JP5306387B2

JP5306387B2 - イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法

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Publication number: JP5306387B2
Application number: JP2011030786A
Authority: JP
Inventors: ジャン−ルイ・ペリヨン; パスカル・カニャール
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2010-02-17
Filing date: 2011-02-16
Publication date: 2013-10-02
Anticipated expiration: 2031-02-16
Also published as: MY147697A; US20110201805A1; FR2956401A1; GEP20135737B; JO2854B1; SA111320199B1; KR20110095210A; EA201100230A1; SG173961A1; RS52529B; NZ590883A; HRP20120955T1; MA32681B1; WO2011101558A1; DK2364972T3; FR2956401B1; PE20120576A1; CN102161642B; CN102161642A; PL2364972T3

Description

本発明は、式（Ｉ）：

で示されるイバブラジンまたは３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成方法に関するものである。

イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩には、非常に価値ある薬理学的な、かつ治療上の特性、特に徐脈特性があり、そのために、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞、および付随する律動障害のような、心筋虚血の様々な臨床的状況の治療または予防はもとより、律動障害、特に上室性律動障害が関与する様々な病態や心不全にも役立つことになる。

イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造、および治療用途は、欧州特許出願公開第０５３４８５９号公報（EP 0 534 859）に記載されている。

その特許明細書は、式（II）：

で示される化合物から出発して、これを分割して、式（III）：

で示される化合物を得て、これを、式（IV）：

で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）：

で示される化合物を得て、これの接触水素化によってイバブラジンを得て、次いで、これをその塩酸塩へと変換する、塩酸イバブラジンの合成を記載している。

この合成経路の短所は、僅か１％にすぎない収量でイバブラジンをもたらすことである。

この化合物の薬学的価値からして、優れた収量でイバブラジンをもたらす効果的な合成法によって、それを得ることが重要になっている。

本発明は、式（Ｉ）：

で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（VI）：

で示される化合物を、有機溶媒中でチオールの作用に付して、式（VII）：

［式中、Ｒは、置換または非置換の、場合によりペルフッ素化された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のベンジル基、あるいは基ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔを表す］
で示されるヘミチオアセタールを形成して、これを環化反応に付して、式（VIII）：

［式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを還元反応に付して、式（Ｉ）のイバブラジンを得て、これを場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびにその水和物に変換してもよいことを特徴とする方法に関するものである。

式（VII）のヘミチオアセタールを形成する反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタンであるのが好ましい。

式（VI）の化合物と反応させるのに選ばれるチオールは、チオフェノールであるのが好ましい。

式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタンであるのが好ましい。

本発明の好適実施態様では、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルから選ばれる試薬の存在下で実施する。

より好ましいのは、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸の存在下で実施することである。

はるかに好ましいのは、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸、ならびにＢＦ₃・ＯＥｔ₂、Ｓｃ（ＯＴｆ）₃およびＹｂ（ＯＴｆ）₃から選ばれるルイス酸の存在下で実施することである。

はるかに好ましいのは、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸およびＢＦ₃・ＯＥｔ₂の存在下で実施することである。

式（VIII）の化合物を還元する反応は、エタノール中のラネーニッケルの存在下、またはテトラヒドロフラン中のヨウ化サマリウム（II）の存在下で実施するのが好ましい。

式（VI）、（VII）および（VIII）の化合物は、化学工業または製薬工業、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物の合成における合成中間体として役立つ新規生成物であり、それ自体が本発明の不可欠の部分を形成する。

用いられる略語のリスト：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＲ：赤外線

下記の実施例は、本発明を例示する。

融点（ＭＰ）は、コフラーブロック（Kofler block）（ＫＢ）を用いて測定した。赤外線スペクトルは、ＧｏｌｄｅｎＧａｔｅＡＴＲアクセサリーを備えたＢｒｕｋｅｒＴｅｎｓｏｒ２７なる赤外線装置にて記録した。物質は、純粋な形態でプレート上に取り付けた。

実施例１：［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２g；５５．２mmol）を、ジクロロメタン（２００ml）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（１０g；５５．２mmol）の溶液に加えた。環境温度で１時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（１００ml）に溶解し、環境温度で１時間接触させた後、懸濁液をフリット越しにろ過した。標記生成物１３．２gを固体の形態で得た。
収量＝８５％
融点＝６５±２℃

実施例２：３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ４０ml中の上記工程で得た化合物（７．６g；２７mmol）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（１．１４g；２８．５mmol）を環境温度で小分けして加えた。環境温度で１時間接触させた後、ＤＭＦ１６ml中の３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン（７．６８g；２７mmol）の溶液を加え、次いで、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。環境温度に冷却した後、反応混合物を蒸留水および氷の混合物に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ：９５／５）によって精製し、標記生成物９．１gを油状物の形態で得た。
収量＝６４％
ＩＲ：ν＝３３４０、１６７８、１５１９、１１６７ｃｍ^−１。

実施例３：Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン
上記工程で得た化合物９g（１７mmol）を２．８NＨＣｌエタノール溶液に溶解した。環境温度で２時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１N水酸化ナトリウム溶液に溶解し、次いで、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した後、標記生成物６．８gを油状物の形態で得た。
収量＝９３％
ＩＲ：ν＝３３０４、２７９３、１２６１、１２３６、１２０５、１１５３ｃｍ^−１。

実施例４：Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
工程１：酢酸２−｛｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル
ジクロロメタン２００ml中の上記工程で得た化合物（６．８g；１５．８mmol）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．１g；２２mmol）を加え、次いで、塩化アセトキシアセチル（２．１ml；１９mmol）を滴加した。環境温度で０．５時間接触させた後、反応混合物を蒸留水で洗浄し、次いで、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮した後、標記生成物８gを油状物の形態で得て、精製せずに次工程で用いた。

工程２：Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
水／メタノール混合物（２／１）８０ml中の上記工程で得た化合物（８g）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（８．３g；６０．４mmol）を加えた。環境温度で１時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、残渣を蒸留水に溶解した。酢酸エチルで抽出した後、併せた有機相を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。標記生成物６．２gを油状物の形態で得た。
収量＝８１％（２工程で）
ＩＲ：ν＝３４０６、２７９４、１６４１、１２６１、１２３６、１２０５、１１５３ｃｍ^−１。

実施例５：Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−オキソアセトアミド
ジクロロメタン２５ml中の塩化オキサリル（０．６ml；６．７７mmol）の溶液に、ジクロロメタン５ml中のＤＭＳＯ（０．９ml；１２．３２mmol）の溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間接触させた後、ジクロロメタン２５ml中の上記工程で得た化合物（３g；６．１６mmol）の溶液を０．５時間にわたって加えた。−７８℃で１時間接触させた後、トリエチルアミン（４．３ml；３０．８mmol）を加え、次いで、反応混合物を、環境温度で３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ込んだ。有機相を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。標記生成物２．７gを油状物の形態で得た。
収量＝８９％
ＩＲ：ν＝２７８８、１６４５、１５８９、１２６１、１２３６、１２０７、１１５１ｃｍ^−１。

実施例６：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１−（フェニルスルファニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
ジクロロメタン６０ml中の上記工程で得た化合物（２．６g；５．１７mmol）の溶液に、チオフェノール（０．５３ml；５．１７mmol）を加えた。環境温度で一晩接触させた後、無水トリフルオロ酢酸（６．５ml；４７mmol）、次いでＢＦ₃・ＯＥｔ₂（６．５ml；２６mmol）を逐次加えた。反応混合物を、環境温度で３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ込んだ。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した後に得られた残渣を、シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ：９７／３／０．３）によって精製した。標記生成物１．１５gを油状物の形態で得た。
収量＝３８％
ＩＲ：ν＝２７９０、１６４１、１２４５、１２０５、１１７４ｃｍ^−１。

実施例７：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
エタノール中の上記工程で得た化合物（０．８g；１．３９mmol）の溶液に、ラネーニッケル（２．５g）（Ｈ₂Ｏ中５０％）を加えた。還流にて１時間接触させた後、懸濁液を冷却し、次いでセライト越しにろ過した。標記生成物６００mgを油状物の形態で得た。
収量＝９４％
ＩＲ：ν＝２７８８、１６４６、１５１９、１４６１、１２４５、１１０５ｃｍ^−１。

実施例８：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
上記工程で得た生成物から出発し、欧州特許出願公開第０５３４８５９号公報（EP 0 534 859）に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従って、標記生成物を製造した。

Claims

式（Ｉ）：

で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（VI）：

で示される化合物を、有機溶媒中でチオールの作用に付して、式（VII）：

［式中、Ｒは、置換または非置換の、場合によりペルフッ素化された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のベンジル基、あるいは基ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔを表す］
で示されるヘミチオアセタールを形成して、これを環化反応に付して、式（VIII）：

［式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、還元反応に付して、式（Ｉ）のイバブラジンを得て、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびにその水和物に変換してもよいことを特徴とする方法。
式（VII）のヘミチオアセタールを形成する反応に用いられる有機溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
式（VI）の化合物と反応させるチオールがチオフェノールであることを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の合成方法。
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応に用いられる溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルから選ばれる試薬の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成方法。
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸、ならびにＢＦ₃・ＯＥｔ₂、Ｓｃ（ＯＴｆ）₃およびＹｂ（ＯＴｆ）₃から選ばれるルイス酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項６記載の合成方法。
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸およびＢＦ₃・ＯＥｔ₂の存在下で実施することを特徴とする、請求項７記載の合成方法。
式（VIII）の化合物を還元する反応を、エタノール中のラネーニッケルの存在下、またはテトラヒドロフラン中のヨウ化サマリウム（II）の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の合成方法。
式（VI）：

で示される化合物。
式（VIII）：

［式中、Ｒは、置換または非置換の、場合によりペルフッ素化された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のベンジル基、あるいは基ＣＨ ₂ ＣＯ ₂ Ｅｔを表す］
で示される化合物。