KR20110095210A - 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 - Google Patents

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 Download PDF

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KR20110095210A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법에 관한 것이다:

Description

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온인 하기 화학식 (I)의 이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물에 관한 것이다:
Figure pat00001
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥유발(bradycardiac) 특성을 지니며, 이러한 특성으로 인해 상기 화합물들은 심근 허혈의 다양한 임상적 상태, 예컨대 협심증, 심근 경색 및 관련 리듬 장애의 치료 또는 예방에서 유용하고, 또한 리듬 장애, 특히 심실상성(supraventricular) 리듬 장애를 포함하는 다양한 질병 그리고 심부전에서 유용하게 된다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서에는 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발물질로 사용하여, 이러한 화학식 (II)의 화합물을 분해하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이러한 하기 화학식 (V)의 화합물을 촉매 수소화반응시켜서 이바브라딘을 수득한 다음, 이바브라딘을 이의 하이드로클로라이드로 전환시키는 것을 포함하는, 이바브라딘 하이드로클로라이드의 합성 경로가 기재되어 있다:
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
이러한 합성 경로의 단점은 이바브라딘이 단지 1%의 수율로 생성된다는 것이다.
상기 화합물의 약제학적 가치를 고려해 볼 때, 이바브라딘을 양호한 수율로 생성시키는 효과적인 합성 방법에 의해 이바브라딘을 수득할 수 있는 것이 중요해졌다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 합성하는 방법에 관한 것으로서, 이러한 방법은,
하기 화학식 (VI)의 화합물을 유기 용매내에서 티올로 처리하여 하기 화학식 (VII)의 헤미티오아세탈(hemithioacetal)을 형성하고, 이러한 화학식 (VII)의 헤미티오아세탈을 고리화 반응시켜서 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (VIII)의 화합물을 환원 반응시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하는 것을 특징으로 하며, 임의로 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물로 전환될 수 있다:
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
상기 식에서,
R은 치환되거나 치환되지 않고 임의로 과플루오르화된 선형 또는 분지형 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 벤질기 또는 CH2CO2Et 기이다.
상기 화학식 (VII)의 헤미티오아세탈을 형성하기 위한 반응에 사용되는 용매는 바람직하게는 디클로메탄이다.
상기 화학식 (VI)의 화합물과 반응하도록 선택되는 티올은 바람직하게는 티오페놀이다.
화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응에 사용되는 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응은 아세트산 무수물, 티오플루오로아세트산 무수물 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택되는 시약의 존재하에서 수행된다.
더욱 바람직하게는, 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응은 트리플루오로아세트산 무수물의 존재하에서 수행된다.
더욱더 바람직하게는, 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응은 트리플루오로아세트산 무수물 그리고 BF3·OEt2, Sc(OTf)3 및 Yb(OTf)3로부터 선택되는 루이스산의 존재하에서 수행된다.
더욱더 바람직하게는, 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응은 트리플루오로아세트산 무수물과 BF3·OEt2의 존재하에서 수행된다.
화학식 (VIII)의 화합물을 환원시키기 위한 반응은 바람직하게는 에탄올중에서 라니 니켈의 존재하에 수행되거나 테트라히드로푸란중에서 사마륨(II) 요오다이드의 존재하에 수행된다.
상기 화학식 (VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 화학 또는 약학 산업에서, 특히 이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서, 합성 중간체로서 유용한 신규 생성물이며, 따라서 본 발명의 필수적인 부분을 구성한다.
사용된 약어의 목록
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭시드
THF: 테트라히드로푸란
IR: 적외선
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
융점(MP)은 코플러 블록(Kofler block, KB)을 사용하여 측정하였다.
적외선 스펙트럼은 골든 게이트 ATR 액세서리(Golden Gate ATR accessory)를 갖춘 브루커 텐서(Bruker Tensor) 27 적외선 장치로 기록하였다. 물질들은 순수한 형태로 플레이트상에 놓았다.
실시예 1 : 3차-부틸 [2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]카르바메이트
디-3차-부틸 디카르보네이트 (12g; 55.2mmol)을 디클로로메탄 (200mL) 중의 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 (10g; 55.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 접촉시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 펜탄 (100mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 접촉시킨 후에 현탁액을 프릿(frit)으로 여과하였다. 13.2g의 표제 생성물을 고형물 형태로 수득하였다.
수율 = 85%
m.p. = 65±2℃
실시예 2 : 3차-부틸 3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]카르바메이트
40mL의 DMF 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 (7.6g; 27mmol)의 용액에, NaH (오일 중의 60%) (1.14g; 28.5mmol)를 주위 온도에서 소량씩 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 접촉시킨 후, 16mL의 DMF 중의 3-클로로-N-{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸-1-프로판아민 (7.68g; 27mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증류수와 얼음의 혼합물에 부어 넣었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카상에서의 크로마토그래피 (CH2Cl/EtOH : 95/5)에 의해 정제하였고, 9.1g의 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 64%
IR: ν = 3340, 1678, 1519, 1167 cm-1.
실시예 3 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N'-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N-메틸-1,3-프로판디아민
상기 단계에서 수득한 9g (17mmol)의 화합물을 2.8N 에탄올성 HCl 용액에 용해시켰다. 주위 온도에서 2시간 동안 접촉시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 용액에 용해시킨 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에서 농축시킨 후, 6.8g의 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 93%
IR: ν = 3304, 2793, 1261, 1236, 1205, 1153 cm-1.
실시예 4 : N-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-히드록시아세트아미드
단계 1 : 2-{{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노[프로필}-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트
200mL의 디클로로메탄 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 (6.8g; 15.8mmol)의 용액에, 0℃에서 트리에틸아민 (3.1g; 22mmol)을 첨가한 후, 아세트옥시아세틸 클로라이드 (2.1mL; 19mmol)를 적가하였다. 주위 온도에서 0.5시간 동안 접촉시킨 후, 반응 혼합물을 증류수로 세척한 다음, 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 유기상을 감압하에서 농축시킨 후, 8g의 표제 생성물을 오일 형태로 수득하고, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2 : N-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-히드록시아세트아미드
80mL의 물/메탄올 혼합물 (2/1) 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 (8g)의 용액에 K2CO3 (8.3g; 60.4mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 접촉시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 다음, 잔류물을 증류수에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합쳐진 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 6.2g의 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 81% (두 단계)
IR: ν = 3406, 2794, 1641, 1261, 1236, 1205, 1153 cm-1.
실시예 5 : N-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-옥소아세트아미드
25mL의 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드 (0.6mL; 6.77mmol)의 용액에, -78℃에서 5mL의 디클로로메탄 중의 DMSO (0.9ml; 12.32mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 접촉시킨 후, 25mL의 디클로로메탄 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 (3g; 6.16mmol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 접촉시킨 후, 트리에틸아민 (4.3mL; 30.8mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액에 부어 넣었다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 2.7g의 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 89%
IR: ν = 2788, 1645, 1589, 1261, 1236, 1207, 1151 cm-1.
실시예 6 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1-(페닐설파닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
60mL의 디클로로메탄 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 (2.6g; 5.17mmol)의 용액에 티오페놀 (0.53mL; 5.17mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 하룻밤 접촉시킨 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (6.5mL; 47mmol)에 이어 BF3·OEt2 (6.5mL; 26mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액에 부어 넣었다. MgSO4로 유기상을 건조시킨 다음 감압하에서 농축시킨 후에 수득한 잔류물을 실리카상에서의 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH/NH4OH 28% : 97/3/0.3)에 의해 정제하였다. 1.15g의 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 38%
IR: ν = 2790, 1641, 1245, 1205, 1174 cm-1.
실시예 7 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
에탄올 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 (0.8g; 1.39mmol)의 용액에 라니 니켈 (2.5g) (H2O 중의 50%)을 첨가하였다. 환류하에서 1시간 동안 접촉시킨 후, 현탁액을 냉각한 다음, 셀라이트로 여과하였다. 600mg의 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 94%
IR: ν = 2788, 1646, 1519, 1461, 1245, 1105 cm-1.
실시예 8 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 생성물을 출발 물질로 하여 특허 명세서 EP 0 534 859에 기재된 절차 (실시예 2, 단계 E)를 수행함으로써 표제 생성물을 제조하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (VI)의 화합물을 유기 용매내에서 티올로 처리하여 하기 화학식 (VII)의 헤미티오아세탈(hemithioacetal)을 형성하고, 이러한 화학식 (VII)의 헤미티오아세탈을 고리화 반응시켜서 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (VIII)의 화합물을 환원 반응시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 합성하는 방법으로서, 임의로 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘이 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있는, 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 합성하는 방법:
    Figure pat00010

    Figure pat00011

    Figure pat00012

    Figure pat00013

    상기 식에서,
    R은 치환되거나 치환되지 않고 임의로 과플루오르화된 선형 또는 분지형 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 벤질기 또는 CH2CO2Et 기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 헤미티오아세탈을 형성하기 위한 반응에 사용되는 유기 용매가 디클로로메탄인, 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물과 반응하는 티올이 티오페놀인, 방법.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응에 사용되는 용매가 디클로로메탄인, 방법.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응이, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 시약의 존재하에서 수행되는, 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응이, 트리플루오로아세트산 무수물의 존재하에서 수행되는, 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응이, 트리플루오로아세트산 무수물 그리고 BF3·OEt2, Sc(OTf)3 및 Yb(OTf)3으로부터 선택되는 루이스산의 존재하에서 수행되는, 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응이, 트리플루오로아세트산 무수물과 BF3·OEt2의 존재하에서 수행되는, 방법.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 환원시키기 위한 반응이, 에탄올중에서 라니 니켈의 존재하에 수행되거나 테트라히드로푸란중에서 사마륨(II) 요오다이드의 존재하에 수행되는, 방법.
  10. 하기 화학식 (VI)의 화합물:
    Figure pat00014
  11. 하기 화학식 (VII)의 화합물:
    Figure pat00015

    상기 식에서, R은 치환되거나 치환되지 않고 임의로 과플루오르화된 선형 또는 분지형 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 벤질기 또는 CH2CO2Et 기이다.
  12. 하기 화학식 (VIII)의 화합물:
    Figure pat00016

    상기 식에서, R은 치환되거나 치환되지 않고 임의로 과플루오르화된 선형 또는 분지형 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 벤질기 또는 CH2CO2Et 기이다.
  13. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응에 사용되는 용매가 디클로로메탄인, 방법.
  14. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응이, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 시약의 존재하에서 수행되는, 방법.
  15. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 고리화시켜서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하기 위한 반응이, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 시약의 존재하에서 수행되는, 방법.
  16. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 환원시키기 위한 반응이, 에탄올중에서 라니 니켈의 존재하에 수행되거나 테트라히드로푸란중에서 사마륨(II) 요오다이드의 존재하에 수행되는, 방법.
  17. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 환원시키기 위한 반응이, 에탄올중에서 라니 니켈의 존재하에 수행되거나 테트라히드로푸란중에서 사마륨(II) 요오다이드의 존재하에 수행되는, 방법.
  18. 제 5항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 환원시키기 위한 반응이, 에탄올중에서 라니 니켈의 존재하에 수행되거나 테트라히드로푸란중에서 사마륨(II) 요오다이드의 존재하에 수행되는, 방법.
  19. 제 6항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 환원시키기 위한 반응이, 에탄올중에서 라니 니켈의 존재하에 수행되거나 테트라히드로푸란중에서 사마륨(II) 요오다이드의 존재하에 수행되는, 방법.
  20. 제 7항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 환원시키기 위한 반응이, 에탄올중에서 라니 니켈의 존재하에 수행되거나 테트라히드로푸란중에서 사마륨(II) 요오다이드의 존재하에 수행되는, 방법.
  21. 제 8항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 환원시키기 위한 반응이, 에탄올중에서 라니 니켈의 존재하에 수행되거나 테트라히드로푸란중에서 사마륨(II) 요오다이드의 존재하에 수행되는, 방법.
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