JP2011168590A - イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法 - Google Patents
イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011168590A JP2011168590A JP2011030786A JP2011030786A JP2011168590A JP 2011168590 A JP2011168590 A JP 2011168590A JP 2011030786 A JP2011030786 A JP 2011030786A JP 2011030786 A JP2011030786 A JP 2011030786A JP 2011168590 A JP2011168590 A JP 2011168590A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- viii
- vii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CN(CCC*(CCc(c(C1)c2)cc(O)c2OC)C1=O)C[C@@](C1)C(CC2C=O)=C1C=C2OC Chemical compound CN(CCC*(CCc(c(C1)c2)cc(O)c2OC)C1=O)C[C@@](C1)C(CC2C=O)=C1C=C2OC 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
【課題】式（Ｉ）で示されるイバブラジン及び薬学的に許容される酸との塩の合成方法。
【解決手段】式（VI）で示される化合物を出発物質として三工程でイバブラジンを合成する方法。
【選択図】なし
【解決手段】式（VI）で示される化合物を出発物質として三工程でイバブラジンを合成する方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンまたは３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成方法に関するものである。
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩には、非常に価値ある薬理学的な、かつ治療上の特性、特に徐脈特性があり、そのために、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞、および付随する律動障害のような、心筋虚血の様々な臨床的状況の治療または予防はもとより、律動障害、特に上室性律動障害が関与する様々な病態や心不全にも役立つことになる。
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造、および治療用途は、欧州特許出願公開第０ ５３４ ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載されている。
その特許明細書は、式（II）：
で示される化合物から出発して、これを分割して、式（III）：
で示される化合物を得て、これを、式（IV）：
で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）：
で示される化合物を得て、これの接触水素化によってイバブラジンを得て、次いで、これをその塩酸塩へと変換する、塩酸イバブラジンの合成を記載している。
この合成経路の短所は、僅か１％にすぎない収量でイバブラジンをもたらすことである。
この化合物の薬学的価値からして、優れた収量でイバブラジンをもたらす効果的な合成法によって、それを得ることが重要になっている。
本発明は、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（VI）：
で示される化合物を、有機溶媒中でチオールの作用に付して、式（VII）：
［式中、Ｒは、置換または非置換の、場合によりペルフッ素化された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のベンジル基、あるいは基ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔを表す］
で示されるヘミチオアセタールを形成して、これを環化反応に付して、式（VIII）：
［式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを還元反応に付して、式（Ｉ）のイバブラジンを得て、これを場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびにその水和物に変換してもよいことを特徴とする方法に関するものである。
式（VII）のヘミチオアセタールを形成する反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタンであるのが好ましい。
式（VI）の化合物と反応させるのに選ばれるチオールは、チオフェノールであるのが好ましい。
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタンであるのが好ましい。
本発明の好適実施態様では、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルから選ばれる試薬の存在下で実施する。
より好ましいのは、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸の存在下で実施することである。
はるかに好ましいのは、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸、ならびにＢＦ3・ＯＥｔ2、Ｓｃ（ＯＴｆ）3およびＹｂ（ＯＴｆ）3から選ばれるルイス酸の存在下で実施することである。
はるかに好ましいのは、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸およびＢＦ3・ＯＥｔ2の存在下で実施することである。
式（VIII）の化合物を還元する反応は、エタノール中のラネーニッケルの存在下、またはテトラヒドロフラン中のヨウ化サマリウム（II）の存在下で実施するのが好ましい。
式（VI）、（VII）および（VIII）の化合物は、化学工業または製薬工業、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物の合成における合成中間体として役立つ新規生成物であり、それ自体が本発明の不可欠の部分を形成する。
用いられる略語のリスト：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＲ：赤外線
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＲ：赤外線
下記の実施例は、本発明を例示する。
融点（ＭＰ）は、コフラーブロック（Kofler block）（ＫＢ）を用いて測定した。赤外線スペクトルは、Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ ＡＴＲアクセサリーを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ２７なる赤外線装置にて記録した。物質は、純粋な形態でプレート上に取り付けた。
実施例１：［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２g；５５．２mmol）を、ジクロロメタン（２００ml）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（１０g；５５．２mmol）の溶液に加えた。環境温度で１時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（１００ml）に溶解し、環境温度で１時間接触させた後、懸濁液をフリット越しにろ過した。標記生成物１３．２gを固体の形態で得た。
収量＝８５％
融点＝６５±２℃
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２g；５５．２mmol）を、ジクロロメタン（２００ml）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（１０g；５５．２mmol）の溶液に加えた。環境温度で１時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（１００ml）に溶解し、環境温度で１時間接触させた後、懸濁液をフリット越しにろ過した。標記生成物１３．２gを固体の形態で得た。
収量＝８５％
融点＝６５±２℃
実施例２：３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ４０ml中の上記工程で得た化合物（７．６g；２７mmol）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（１．１４g；２８．５mmol）を環境温度で小分けして加えた。環境温度で１時間接触させた後、ＤＭＦ１６ml中の３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン（７．６８g；２７mmol）の溶液を加え、次いで、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。環境温度に冷却した後、反応混合物を蒸留水および氷の混合物に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９５／５）によって精製し、標記生成物９．１gを油状物の形態で得た。
収量＝６４％
ＩＲ：ν＝３３４０、１６７８、１５１９、１１６７ｃｍ−１。
ＤＭＦ４０ml中の上記工程で得た化合物（７．６g；２７mmol）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（１．１４g；２８．５mmol）を環境温度で小分けして加えた。環境温度で１時間接触させた後、ＤＭＦ１６ml中の３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン（７．６８g；２７mmol）の溶液を加え、次いで、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。環境温度に冷却した後、反応混合物を蒸留水および氷の混合物に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９５／５）によって精製し、標記生成物９．１gを油状物の形態で得た。
収量＝６４％
ＩＲ：ν＝３３４０、１６７８、１５１９、１１６７ｃｍ−１。
実施例３：Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン
上記工程で得た化合物９g（１７mmol）を２．８NＨＣｌエタノール溶液に溶解した。環境温度で２時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１N水酸化ナトリウム溶液に溶解し、次いで、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した後、標記生成物６．８gを油状物の形態で得た。
収量＝９３％
ＩＲ：ν＝３３０４、２７９３、１２６１、１２３６、１２０５、１１５３ｃｍ−１。
上記工程で得た化合物９g（１７mmol）を２．８NＨＣｌエタノール溶液に溶解した。環境温度で２時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１N水酸化ナトリウム溶液に溶解し、次いで、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した後、標記生成物６．８gを油状物の形態で得た。
収量＝９３％
ＩＲ：ν＝３３０４、２７９３、１２６１、１２３６、１２０５、１１５３ｃｍ−１。
実施例４：Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
工程１：酢酸２−｛｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル
ジクロロメタン２００ml中の上記工程で得た化合物（６．８g；１５．８mmol）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．１g；２２mmol）を加え、次いで、塩化アセトキシアセチル（２．１ml；１９mmol）を滴加した。環境温度で０．５時間接触させた後、反応混合物を蒸留水で洗浄し、次いで、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮した後、標記生成物８gを油状物の形態で得て、精製せずに次工程で用いた。
工程１：酢酸２−｛｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル
ジクロロメタン２００ml中の上記工程で得た化合物（６．８g；１５．８mmol）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．１g；２２mmol）を加え、次いで、塩化アセトキシアセチル（２．１ml；１９mmol）を滴加した。環境温度で０．５時間接触させた後、反応混合物を蒸留水で洗浄し、次いで、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮した後、標記生成物８gを油状物の形態で得て、精製せずに次工程で用いた。
工程２：Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
水／メタノール混合物（２／１）８０ml中の上記工程で得た化合物（８g）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８．３g；６０．４mmol）を加えた。環境温度で１時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、残渣を蒸留水に溶解した。酢酸エチルで抽出した後、併せた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。標記生成物６．２gを油状物の形態で得た。
収量＝８１％（２工程で）
ＩＲ：ν＝３４０６、２７９４、１６４１、１２６１、１２３６、１２０５、１１５３ｃｍ−１。
水／メタノール混合物（２／１）８０ml中の上記工程で得た化合物（８g）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８．３g；６０．４mmol）を加えた。環境温度で１時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、残渣を蒸留水に溶解した。酢酸エチルで抽出した後、併せた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。標記生成物６．２gを油状物の形態で得た。
収量＝８１％（２工程で）
ＩＲ：ν＝３４０６、２７９４、１６４１、１２６１、１２３６、１２０５、１１５３ｃｍ−１。
実施例５：Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−オキソアセトアミド
ジクロロメタン２５ml中の塩化オキサリル（０．６ml；６．７７mmol）の溶液に、ジクロロメタン５ml中のＤＭＳＯ（０．９ml；１２．３２mmol）の溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間接触させた後、ジクロロメタン２５ml中の上記工程で得た化合物（３g；６．１６mmol）の溶液を０．５時間にわたって加えた。−７８℃で１時間接触させた後、トリエチルアミン（４．３ml；３０．８mmol）を加え、次いで、反応混合物を、環境温度で３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ込んだ。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。標記生成物２．７gを油状物の形態で得た。
収量＝８９％
ＩＲ：ν＝２７８８、１６４５、１５８９、１２６１、１２３６、１２０７、１１５１ｃｍ−１。
ジクロロメタン２５ml中の塩化オキサリル（０．６ml；６．７７mmol）の溶液に、ジクロロメタン５ml中のＤＭＳＯ（０．９ml；１２．３２mmol）の溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間接触させた後、ジクロロメタン２５ml中の上記工程で得た化合物（３g；６．１６mmol）の溶液を０．５時間にわたって加えた。−７８℃で１時間接触させた後、トリエチルアミン（４．３ml；３０．８mmol）を加え、次いで、反応混合物を、環境温度で３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ込んだ。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。標記生成物２．７gを油状物の形態で得た。
収量＝８９％
ＩＲ：ν＝２７８８、１６４５、１５８９、１２６１、１２３６、１２０７、１１５１ｃｍ−１。
実施例６：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１−（フェニルスルファニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
ジクロロメタン６０ml中の上記工程で得た化合物（２．６g；５．１７mmol）の溶液に、チオフェノール（０．５３ml；５．１７mmol）を加えた。環境温度で一晩接触させた後、無水トリフルオロ酢酸（６．５ml；４７mmol）、次いでＢＦ3・ＯＥｔ2（６．５ml；２６mmol）を逐次加えた。反応混合物を、環境温度で３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ込んだ。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した後に得られた残渣を、シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／２８％ＮＨ4ＯＨ：９７／３／０．３）によって精製した。標記生成物１．１５gを油状物の形態で得た。
収量＝３８％
ＩＲ：ν＝２７９０、１６４１、１２４５、１２０５、１１７４ｃｍ−１。
ジクロロメタン６０ml中の上記工程で得た化合物（２．６g；５．１７mmol）の溶液に、チオフェノール（０．５３ml；５．１７mmol）を加えた。環境温度で一晩接触させた後、無水トリフルオロ酢酸（６．５ml；４７mmol）、次いでＢＦ3・ＯＥｔ2（６．５ml；２６mmol）を逐次加えた。反応混合物を、環境温度で３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ込んだ。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した後に得られた残渣を、シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／２８％ＮＨ4ＯＨ：９７／３／０．３）によって精製した。標記生成物１．１５gを油状物の形態で得た。
収量＝３８％
ＩＲ：ν＝２７９０、１６４１、１２４５、１２０５、１１７４ｃｍ−１。
実施例７：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
エタノール中の上記工程で得た化合物（０．８g；１．３９mmol）の溶液に、ラネーニッケル（２．５g）（Ｈ2Ｏ中５０％）を加えた。還流にて１時間接触させた後、懸濁液を冷却し、次いでセライト越しにろ過した。標記生成物６００mgを油状物の形態で得た。
収量＝９４％
ＩＲ：ν＝２７８８、１６４６、１５１９、１４６１、１２４５、１１０５ｃｍ−１。
エタノール中の上記工程で得た化合物（０．８g；１．３９mmol）の溶液に、ラネーニッケル（２．５g）（Ｈ2Ｏ中５０％）を加えた。還流にて１時間接触させた後、懸濁液を冷却し、次いでセライト越しにろ過した。標記生成物６００mgを油状物の形態で得た。
収量＝９４％
ＩＲ：ν＝２７８８、１６４６、１５１９、１４６１、１２４５、１１０５ｃｍ−１。
実施例８：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
上記工程で得た生成物から出発し、欧州特許出願公開第０ ５３４ ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従って、標記生成物を製造した。
上記工程で得た生成物から出発し、欧州特許出願公開第０ ５３４ ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従って、標記生成物を製造した。
Claims (12)
- 式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（VI）：
で示される化合物を、有機溶媒中でチオールの作用に付して、式（VII）：
［式中、Ｒは、置換または非置換の、場合によりペルフッ素化された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のベンジル基、あるいは基ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔを表す］
で示されるヘミチオアセタールを形成して、これを環化反応に付して、式（VIII）：
［式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、還元反応に付して、式（Ｉ）のイバブラジンを得て、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびにその水和物に変換してもよいことを特徴とする方法。 - 式（VII）のヘミチオアセタールを形成する反応に用いられる有機溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
- 式（VI）の化合物と反応させるチオールがチオフェノールであることを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の合成方法。
- 式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応に用いられる溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルから選ばれる試薬の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
- 式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸、ならびにＢＦ3・ＯＥｔ2、Ｓｃ（ＯＴｆ）3およびＹｂ（ＯＴｆ）3から選ばれるルイス酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項６記載の合成方法。
- 式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸およびＢＦ3・ＯＥｔ2の存在下で実施することを特徴とする、請求項７記載の合成方法。
- 式（VIII）の化合物を還元する反応を、エタノール中のラネーニッケルの存在下、またはテトラヒドロフラン中のヨウ化サマリウム（II）の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式（VI）：
で示される化合物。 - 式（VII）：
［式中、Ｒは、置換または非置換の、場合によりペルフッ素化された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のベンジル基、あるいは基ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔを表す］
で示される化合物。 - 式（VIII）：
［式中、Ｒは、請求項１１に定義されたとおりである］
で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1000657A FR2956401B1 (fr) | 2010-02-17 | 2010-02-17 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR10/00657 | 2010-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011168590A true JP2011168590A (ja) | 2011-09-01 |
| JP5306387B2 JP5306387B2 (ja) | 2013-10-02 |
Family
ID=42133409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011030786A Active JP5306387B2 (ja) | 2010-02-17 | 2011-02-16 | イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法 |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8278440B2 (ja) |
| EP (1) | EP2364972B1 (ja) |
| JP (1) | JP5306387B2 (ja) |
| KR (1) | KR101310683B1 (ja) |
| CN (3) | CN102161642B (ja) |
| AR (1) | AR080178A1 (ja) |
| AU (1) | AU2011200403B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI1100169A2 (ja) |
| CA (1) | CA2731315C (ja) |
| CL (1) | CL2011000297A1 (ja) |
| CY (1) | CY1113338T1 (ja) |
| DK (1) | DK2364972T3 (ja) |
| EA (1) | EA019373B1 (ja) |
| ES (1) | ES2396042T3 (ja) |
| FR (1) | FR2956401B1 (ja) |
| GE (1) | GEP20135737B (ja) |
| HK (3) | HK1162021A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20120955T1 (ja) |
| JO (1) | JO2854B1 (ja) |
| MA (1) | MA32681B1 (ja) |
| ME (1) | ME01464B (ja) |
| MX (1) | MX2011001465A (ja) |
| MY (1) | MY147697A (ja) |
| NZ (1) | NZ590883A (ja) |
| PE (1) | PE20120576A1 (ja) |
| PL (1) | PL2364972T3 (ja) |
| PT (1) | PT2364972E (ja) |
| RS (1) | RS52529B (ja) |
| SA (1) | SA111320199B1 (ja) |
| SG (1) | SG173961A1 (ja) |
| SI (1) | SI2364972T1 (ja) |
| TW (1) | TWI395738B (ja) |
| UA (1) | UA106208C2 (ja) |
| UY (1) | UY33211A (ja) |
| WO (1) | WO2011101558A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201100964B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013203740A (ja) * | 2012-03-27 | 2013-10-07 | Lab Servier | イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩を合成するための新規方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2950343B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-11-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CN102566619B (zh) * | 2012-02-07 | 2013-12-25 | 宁波市镇海华泰电器厂 | 噪声式水温控制装置 |
| CN103848789B (zh) * | 2012-11-29 | 2016-05-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05213890A (ja) * | 1991-09-27 | 1993-08-24 | Adir | 新規（ベンゾシクロアルキル）アルキルアミン化合物 |
| WO2003099206A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole compounds useful as impdh inhibitors |
| WO2005110993A1 (fr) * | 2004-04-13 | 2005-11-24 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| WO2008146308A2 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| WO2002051232A2 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| TW200817334A (en) * | 2005-02-07 | 2008-04-16 | Servier Lab | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
| EP2097383B1 (en) * | 2006-11-30 | 2012-02-08 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of ivabradine hydrochloride |
| CN101284813B (zh) * | 2007-04-12 | 2012-08-15 | 上海优拓医药科技有限公司 | 伊伐布雷定的制备方法 |
| CN101544605A (zh) * | 2008-03-24 | 2009-09-30 | 北京深蓝海生物医药科技有限公司 | 伊伐布雷定及其药学上可接受的加成盐的制备方法 |
| FR2932800B1 (fr) | 2008-06-20 | 2015-02-20 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| WO2010072409A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Krka, D. D., Novo Mesto | Process for preparation of ivabradine |
-
2010
- 2010-02-17 FR FR1000657A patent/FR2956401B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-01-30 JO JO201130A patent/JO2854B1/en active
- 2011-01-31 UY UY33211A patent/UY33211A/es unknown
- 2011-01-31 MY MYPI2011000487A patent/MY147697A/en unknown
- 2011-01-31 AU AU2011200403A patent/AU2011200403B2/en not_active Ceased
- 2011-01-31 SG SG2011006848A patent/SG173961A1/en unknown
- 2011-01-31 PE PE2011000106A patent/PE20120576A1/es active IP Right Grant
- 2011-02-02 NZ NZ590883A patent/NZ590883A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-07 ZA ZA2011/00964A patent/ZA201100964B/en unknown
- 2011-02-08 MX MX2011001465A patent/MX2011001465A/es active IP Right Grant
- 2011-02-09 CA CA2731315A patent/CA2731315C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-11 CL CL2011000297A patent/CL2011000297A1/es unknown
- 2011-02-14 UA UAA201101721A patent/UA106208C2/ru unknown
- 2011-02-15 MA MA33624A patent/MA32681B1/fr unknown
- 2011-02-15 AR ARP110100451A patent/AR080178A1/es unknown
- 2011-02-15 US US12/931,961 patent/US8278440B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-15 GE GEAP201112105A patent/GEP20135737B/en unknown
- 2011-02-15 EA EA201100230A patent/EA019373B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-02-16 SA SA111320199A patent/SA111320199B1/ar unknown
- 2011-02-16 ES ES11290091T patent/ES2396042T3/es active Active
- 2011-02-16 CN CN201110038835.2A patent/CN102161642B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-16 CN CN201310167930.1A patent/CN103265491B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-16 SI SI201130005T patent/SI2364972T1/sl unknown
- 2011-02-16 EP EP11290091A patent/EP2364972B1/fr active Active
- 2011-02-16 BR BRPI1100169-0A patent/BRPI1100169A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-02-16 JP JP2011030786A patent/JP5306387B2/ja active Active
- 2011-02-16 CN CN201310168300.6A patent/CN103232360B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-16 DK DK11290091.5T patent/DK2364972T3/da active
- 2011-02-16 RS RS20120511A patent/RS52529B/en unknown
- 2011-02-16 TW TW100105145A patent/TWI395738B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-02-16 PT PT11290091T patent/PT2364972E/pt unknown
- 2011-02-16 ME MEP-2012-139A patent/ME01464B/me unknown
- 2011-02-16 PL PL11290091T patent/PL2364972T3/pl unknown
- 2011-02-16 WO PCT/FR2011/000092 patent/WO2011101558A1/fr active Application Filing
- 2011-02-17 KR KR1020110014201A patent/KR101310683B1/ko active IP Right Grant
-
2012
- 2012-02-23 HK HK12101805.9A patent/HK1162021A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-11-13 CY CY20121101086T patent/CY1113338T1/el unknown
- 2012-11-21 HR HRP20120955AT patent/HRP20120955T1/hr unknown
-
2013
- 2013-09-16 HK HK13110667.6A patent/HK1183295A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2013-09-25 HK HK13110938.9A patent/HK1183488A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05213890A (ja) * | 1991-09-27 | 1993-08-24 | Adir | 新規（ベンゾシクロアルキル）アルキルアミン化合物 |
| WO2003099206A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole compounds useful as impdh inhibitors |
| WO2005110993A1 (fr) * | 2004-04-13 | 2005-11-24 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| WO2008146308A2 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN7013001402; Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ． ４４, 2005, ｐｐ．４５２-４５５ * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013203740A (ja) * | 2012-03-27 | 2013-10-07 | Lab Servier | イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩を合成するための新規方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5563600B2 (ja) | イバブラジン及びその薬学的に許容しうる酸付加塩の新規の合成方法 | |
| CA2697563C (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| JP5306387B2 (ja) | イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法 | |
| WO2011033194A1 (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| TWI419879B (zh) | 合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法 | |
| TWI500596B (zh) | 合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110329 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130416 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130418 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130521 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130618 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130625 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5306387 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |