BRPI1100169A2 - processo para a sÍntese de ivabradina e seus sais de adiÇço com um Ácido farmaceuticamente aceitÁvel - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A SÍNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIÇçO COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL. processo para a síntese de ivabradina da fórmula (I): e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIÇÃO COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL"
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de ivabradina da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)ami- no]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e seus hidratos.
Ivabradina, e seus sais de adição com um ácido farmaceutica- mente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, têm propriedades te- rapêuticas e farmacológicas muito valiosas, especialmente propriedades bradicárdicas, tornando aqueles compostos úteis no tratamento ou preven- ção de várias situações clínicas de isquemia miocárdica tais como angina pectoris, infarto miocárdico e distúrbios de ritmo associados, e também em várias patologias que envolvem distúrbios de ritmo, especialmente distúrbios de ritmo supraventricular, e na falha de coração.
A preparação e uso terapêutico de ivabradina e seus sais de a- dição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, foram descritos no pedido de patente europeu EP 0 534 859.
Aquele relatório de patente descreve a síntese de cloridrato de ivabradina partindo do composto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 2</formula>
que é decomposto para fornecer o composto da fórmula (III): <formula>formula see original document page 3</formula>
que é reagido com o composto da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 3</formula>
para fornecer o composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 3</formula>
cuja hidrogenação catalítica fornece Ivabradina, que é então convertida em seu cloridrato.
A desvantagem daquela rota de síntese é que resulta na Ivabra- dina em um rendimento de apenas 1%.
Em virtude do valor farmacêutico desse composto, foi importante ser capaz de se obtê-lo por um processo de síntese eficaz que resulta em Ivabradina em um bom rendimento.
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de ivabradina da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
processo esse que é caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 4</formula>
é submetido à ação de um tiol em um solvente orgânico para formar o hemi- tioacetal da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R representa um grupo substituído ou não substituído, opcionalmen- te perfluorado, linear ou ramificado, um grupo arila substituído ou não substi- tuído, um grupo benzila substituído ou não substituído ou um grupo CH2CO2Et,
que é submetido a uma reação de ciclização para fornecer o composto da fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R é como definido aqui mais acima,
que é submetido a uma reação de redução para fornecer Ivabradina da fór- mula (I), que pode opcionalmente ser convertida em seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluo- roacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, áci- do glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, áci- do ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfôni- co e ácido canfórico, e hidratos dos mesmos.
Preferência é dada ao solvente usado na reação para a forma- ção do hemitioacetal da fórmula (VII) sendo diclorometano.
Preferência é dada ao tiol selecionado para a reação com o composto da fórmula (VI) sendo tiofenol.
Preferência é dada ao solvente usado para a reação para a cicli- zação do composto da fórmula (VII) para formar o composto da fórmula (VIII) sendo diclorometano.
Em uma concretização preferida da invenção, a reação para a ciclização do composto da fórmula (VII) para formar o composto da fórmula (VIII) é realizada na presença de um reagente selecionado de anidrido acéti- co, anidrido trifluoroacético e trifluorometanossulfonato de trimetilsilila.
Preferência maior é dada à reação para a ciclização do compos- to da fórmula (VII) para formar o composto da fórmula (VIII) sendo realizada na presença de anidrido trifluoroacético.
Ainda preferência maior é dada à reação para a ciclização do composto da fórmula (VII) para formar o composto da fórmula (VIII) sendo realizada na presença de anidrido trifluoroacético e um ácido de Lewis sele- cionado de BF3OEt2, Sc(OTf)3 e Yb(OTf)3.
Ainda preferência maior é dada à reação para a ciclização do composto da fórmula (VII) para formar o composto da fórmula (VIII) sendo realizada na presença de anidrido trifluoroacético e BF3OEt2.
A reação para uma redução do composto da fórmula (VIII) é de preferência realizada na presença de níquel de Raney em etanol ou na pre- sença de iodeto de samário (II) em tetraidrofurano.
Os compostos das fórmulas (VI), (VII) e (VIII) são novos produ- tos que são úteis como intermediários de síntese na indústria química ou farmacêutica, especialmente na síntese de ivabradina, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e seus hidratos, e como tais eles formam um parte integral da presente invenção. Listagem de abreviações
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetil sulfóxido
THF: tetraidrofurano
IR: infravermelho
Os exemplos aqui mais abaixo ilustram a invenção.
Os pontos de fusão (p.f.) foram medidos usando-se um bloco de
Kofler (KB).
Os espectros de infravermelho foram registrados em um apare- lho de infravermelho Bruker Tensor 27 com um acessório Golden Gate ATR. As substâncias são colocadas na placa em forma pura.
EXEMPLO 1: [2-(3,4-dimetoxifenil)etil]carbamato de terc-butila
Dicarbonato de di-terc-butila (12 g; 55,2 mmols) é adicionado a uma solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina (10 g; 55,2 mmols) em diclo- rometano (200 mL). Depois de ser posto em contato por 1 hora a temperatu- ra ambiente, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é colocado em pentano (100 mL) e, depois de ser posto em contato por 1 hora a temperatura ambiente, a suspensão é filtrada sobre uma frita. 13,2 g do produto de título são obtidos na forma de um sólido.
Rendimento = 85%
p.f. = 65±2°C.
EXEMPLO 2: 3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]- metil}(metil)amino]propil-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]carbamato de terc-butila
NaH (60% em óleo) (1,14 g; 28,5 mmols) é adicionado, em pe- quenas frações, a temperatura ambiente, a uma solução do composto obtida na etapa acima (7,6 g; 27 mmols) em 40 mL de DMF. Depois de ser posto em contato por 1 hora a temperatura ambiente, uma solução de 3-cloro-N- {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1- propanamina (7,8 g; 27 mmols) em 16 mL de DMF é adicionada e então a mistura de reação é aquecida a 80°C por 3 horas. Depois do resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação é despejada para dentro de uma mistura de água destilada e gelo. A fase aquosa é extraída com ace- tato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4 e en- tão são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cro- matografia sobre sílica (CH2CI2/EtOH : 95/5) e 9,1 g do produto de título são obtidos na forma de um óleo.
Rendimento = 64%
IV: υ = 3340, 1678, 1519, 1167 cm-1.
EXEMPLO 3: N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N'- [2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N-metil-1,3-propanodiamina
9 g (17 mmols) do composto obtidos na etapa acima são dissol- vidos em uma solução de HCI etanólico a 2,8 N. Depois de ser posto em contato por 2 horas a temperatura ambiente, a mistura de reação é concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo é colocado em solução de hidróxido de sódio a 1 N e então a fase aquosa é extraída com acetato de etila. Depois da secagem da fase orgânica sobre MgSO4 e então a concentração sob pressão reduzida, 6,8 g do produto de título são obtidos na forma de um ó- leo.
Rendimento = 9 %
IV: υ = 3304, 2793, 1261, 1236, 1205, 1153 cm-1.
EXEMPLO 4: N-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}- (metil)amino]propil}-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-hidroxiacetamida
Etapa 1: acetato de 2-{{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino}-2- oxoetila
A uma solução do composto obtido na etapa acima (6,8 g; 15,8 mmols) em 200 mL de diclorometano são adicionados, a 0°C, trietilamina (3,1 g; 22 mmols) e então, gota a gota, cloreto acetoxiacetila (2,1 mL; 19 mmols). Depois de ser posto em contato por 0,5 hora a temperatura ambien- te, a mistura de reação é lavada com água destilada e então a fase orgânica é seca sobre MgSO4. Depois da concentração a fase orgânica sob pressão reduzida, 8 g do produto de título são obtidos na forma de um óleo e são usados na próxima etapa sem purificação.
Etapa 2: N-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il]metil}(metil)amino]propil}-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-hidroxia
K2CO3 (8.3 g; 60,4 mmols) é adicionado a uma solução do com- posto obtido na etapa acima (8 g) em 80 mL de uma mistura de á- gua/metanol (2/1). Depois de ser posto em contato por 1 hora a temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo é colocado em água destilada. Depois da extração com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4 e então são concentradas sob pressão reduzida. 6,2 g do produto de título são obtidos na forma de um óleo.
Rendimento = 81% (2 etapas)
IV: υ = 3406, 2794, 1641, 1261, 1236, 1205, 1153 cm-1.
EXEMPLO 5: N-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}- (metil)amino]propil}-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-oxoacetamida
A uma solução de cloreto de oxalila (0,6 mL; 6,77 mmols) em 25 mL de diclorometano é adicionada, a -78°C, uma solução de DMSO (0,9 mL; 12,32 mmols) em 5 mL de diclorometano. Depois de ser posto em contato por 1 hora a -78°C, uma solução do composto obtida na etapa acima (3 g; 6,16 mmols) em 25 mL de diclorometano é adicionada durante 0,5 hora. De- pois de ser posto em contato por 1 hora a -78°C, trietilamina (4.3 mL; 30,8 mmols) é adicionada; então a mistura de reação é agitada por 3 horas a temperatura ambiente e então é despejada para dentro de solução de NaH- CO3 aquosa saturada. A fase orgânica é seca sobre MgSO4 e então é con- centrada sob pressão reduzida. 2,7 g do produto de título são obtidos na forma de um óleo.
Rendimento = 89%
IV: υ = 2788, 1645, 1589, 1261, 1236, 1207, 1151 cm-1.
EXEMPLO 6: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1-(fenilsulfanil)-1,3,4,5- tetraidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Tiofenol (0.53 mL; 5,17 mmols) é adicionado a uma solução do composto obtida na etapa acima (2,6 g; 5,17 mmols) em 60 mL de dicloro- metano. Depois de ser posto em contato de um dia para o outro a tempera- tura ambiente, são adicionados, em sucessão, anidrido trifluoroacético (6.5 mL; 47 mmols) e então BF3.OEt2 (6,5 mL; 26 mmols). A mistura de reação é agitada por 3 horas a temperatura ambiente e então é despejada para dentro de solução de NaHCO3 aquosa saturada. O resíduo obtido depois da seca- gem a fase orgânica sobre MgSO4 e então concentração sob pressão redu- zida é purificado por cromatografia sobre sílica (CH2CI2ZEtOHZNH4OH 28%: 97/3/0,3). 1,15 g do produto de título são obtidos na forma de um óleo.
Rendimento = 38%
IV: υ = 2790, 1641, 1245, 1205, 1174 cm-1.
EXEMPLO 7: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}- (metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Níquel de Raney (2,5 g) (50% em H2O) é adicionado a uma so- lução do composto obtida na etapa acima (0,8 g; 1,39 mmol) em etanol. De- pois de ser posto em contato por 1 hora em refluxo, a suspensão é resfriada e então é filtrada sobre Celite. 600 mg do produto de título são obtidos na forma de um óleo.
Rendimento = 94%
IV: υ = 2788, 1646, 1519, 1461, 1245, 1105 cm-1.
EXEMPLO 8: cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro-2H-3- benzazepin-2-ona
O produto de título é preparado, partindo do produto obtido na etapa acima, pelo seguinte procedimento descrito no relatório de patente EP 0 534 859 (Exemplo 2, Etapa E).
Claims (13)
1. Processo para a síntese de ivabradina da fórmula (I) <formula>formula see original document page 10</formula> caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VI): <formula>formula see original document page 10</formula> é submetido à ação de um tiol em um solvente orgânico para formar o hemi- tioacetal da fórmula (VII): <formula>formula see original document page 10</formula> em que R representa um grupo substituído ou não substituído, opcionalmen- te perfluorado, linear ou ramificado, um grupo arila substituído ou não substi- tuído, um grupo benzila substituído ou não substituído ou um grupo CH2CO2Et, que é submetido a uma reação de ciclização para fornecer o composto da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 11</formula> em que R é como definido aqui mais acima, que é submetido a uma reação de redução para fornecer Ivabradina da fór- mula (I)1 que pode opcionalmente ser convertida em seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluo- roacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, áci- do glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, áci- do ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfôni- co and ácido canfórico, e hidratos dos mesmos.
2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que o solvente orgânico usado na reação para a forma- ção do hemitioacetal da fórmula (VII) é o diclorometano.
3. Processo de síntese de acordo com qualquer reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o tiol que é reagido com o composto da fórmula (VI) é o tiofenol.
4. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente usado na reação para a ciclização do composto da fórmula (VII) para formar o composto da fórmula (VIII) é o diclorometano.
5. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação para a ciclização do composto da fórmula (VII) para formar o composto da fórmula (VIII) é reali- zado na presença de um reagente selecionado de anidrido acético, anidrido trifluoroacético e trifluorometanossulfonato de trimetilsilila.
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, carac- terizado pelo fato de que a reação para a ciclização do composto da fórmula (VII) para formar o composto da fórmula (VIII) é realizada na presença de anidrido trifluoroacético.
7. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 6, carac- terizado pelo fato de que a reação para a ciclização do composto da fórmula (VII) para formar o composto da fórmula (VIII) é realizada na presença de anidrido trifluoroacético e um ácido de Lewis selecionado de BF3-OEt2, Sc(OTf)3 e Yb(OTf)3.
8. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 7, carac- terizado pelo fato de que a reação para a ciclização do composto da fórmula (VII) para formar o composto da fórmula (VIII) é realizada na presença de anidrido trifluoroacético e BF3OEt2.
9. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a reação para uma redução do composto da fórmula (VIII) é realizada na presença de níquel de Raney em etanol ou na presença de iodeto de samário (II) em tetraidrofurano.
10. Composto da fórmula (VI): <formula>formula see original document page 12</formula>
11. Composto da fórmula (VII): <formula>formula see original document page 12</formula> em que R representa um grupo substituído ou não substituído, opcionalmen- te perfluorado, linear ou ramificado, um grupo arila substituído ou não substi- tuído, um grupo benzila substituído ou não substituído ou um grupo CH2CO2Et.
12.
Composto da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 13</formula> em que R é como definido na reivindicação 11.
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