BR102014007079A2 - processo de síntese de derivados da 7,8-dimetóxi -1,3-di-hidro -2h-3- benzazepin-2- ona e aplicação à síntese da ivabradina - Google Patents
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Abstract
processo de síntese de derivados da 7,8-dimetóxi -1,3-di-hidro -2h-3- benzazepin-2- ona e aplicação à síntese da ivabradina. processo de síntese do composto de fórmula (i): na qual r representa um grupamento para-metóxi benzila (pmb) ou o seguinte grupamento: aplicação à síntese da ivabradina e de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE SÍNTESE DE DERIVADOS DA 7,8-DIMETÓXI -1,3-DI-HIDRO -2H-3- BENZAZEPIN-2- ONA E APLICAÇÃO À SÍNTESE DA IVABRADINA".
[001] A presente invenção se refere a um processo de síntese do composto de fórmula (I): [002] na qual R representa um grupamento para-metóxi benzila (PMB) ou o seguinte grupamento: [003] assim como a aplicação desse processo de síntese ao preparo da ivabradina e de um de seus intermediários chaves de síntese.
[004] A ivabradina de fórmula (II): [005] 3-{3-[{[(7S) -3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil} (metil) amino]propil} -7,8-dimetóxi -1,3,4,5-tetra-hidro -2H-3-benzazepin -2-ona, assim como seus sais de adição a um ácido far-maceuticamente aceitável, e mais particularmente seu cloridrato, possuem propriedades farmacológicos e terapêuticos muito interessantes, notadamente propriedades bradicardisantes, que tornam esses compostos úteis no tratamento ou na prevenção das diferentes situações clínicas de isquemia miocárdica, tais como a angina de peito, o infarto do miocárdio e os distúrbios dos ritmos associados, assim como nas diferentes patologias que comportam distúrbios do ritmo, notadamente supraventriculares e na insuficiência cardíaca.
[006] O preparo e a utilização em terapêutica da ivabradina e de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais particularmente de seu cloridrato, foram descritos na patente européia EP 0 534 859.
[007] Essa patente descreve a síntese do cloridrato da ivabradina a partir do composto de fórmula (III): [008] que é desdobrado para levar ao composto de fórmula (IV): [009] que é colocado em reação com o composto de fórmula (V): [0010] para levar ao composto de fórmula (VI): [0011] cuja hidrogenação catalítica leva à ivabradina, que é então transformada em seu cloridrato.
[0012] O inconveniente da via de síntese descrita em EP 0 534 859 é de levar a ivabradina apenas com rendimento de 1%.
[0013] A patente EP 0 534 859 descreve também o preparo do composto de fórmula (V), intermediário de síntese da ivabradina, a partir da 3-(3-cloro propil) -7,8-dimetóxi -1,3-di-hidro-2H- 3-benzazepin-2-ona.
[0014] A patente remete, para o preparo da 3-(3-cloro propil) -7,8-dimetóxi -1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona, à publicação de Reiffer M. et al. (J. Med. Chem. 1990; vol. 33 (5), páginas 1496-1504). Essa publicação descreve a síntese desse derivado clorado a partir da 7,8-dimetóxi -1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona.
[0015] Considerando-se o interesse farmacêutico da ivabradina, é importante poder aí aceder com um processo de síntese de desempenho, apresentando um bom rendimento.
[0016] É também particularmente interessante aceder com bons rendimentos aos derivados de 7,8-dimetóxi -1,3-di-hidro -2H-3-benzazepin-2-ona, precursores da ivabradina.
[0017] A presente invenção se refere a um processo de síntese do composto de fórmula (I): [0018] na qual R representa um grupamento para-metóxi benzila (PMB) ou o seguinte grupamento: [0019] caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (VII): [0020] na qual R é tal como definido anteriormente, é submetido a uma reação de redução, em presença de LiBH(Et)3, em um solvente orgânico, para levar ao composto de fórmula (I).
[0021] A quantidade de LiBH(Et)3 preferencial mente utilizada para efetuar a reação da redução do composto de fórmula (VII) em composto de fórmula (I) está compreendida entre 1 e 3 equivalentes.
[0022] Dentre os solventes orgânicos que podem ser utilizados para efetuar a reação de redução do composto de fórmula (VII) em composto de fórmula (I), podem-se citar a título não limitativo o tetra-hidro furano (THF), o metil - tetra-hidro furano (Me - THF), o dicloro metano, o tolueno ou o di-isopropil éter.
[0023] O solvente orgânico preferencialmente utilizado para efetuar a reação de redução do composto de fórmula (VII) em composto de fórmula (I) é o tetra-hidro furano.
[0024] A reação de redução do composto de fórmula (VII) em composto de fórmula (I) é preferencialmente conduzida a uma temperatura compreendida entre -100 °C e 20 °C.
[0025] No caso em que R representa o seguinte grupamento: [0026] A presente invenção se refere também a um processo de síntese da ivabradina, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (VIII), caso particular dos compostos de fórmula (VII): [0027] é submetido a uma reação de redução, segundo o processo descrito mais acima, para levar ao composto de fórmula (VI), caso particular dos compostos de fórmula (I): [0028] depois o composto de fórmula (VI) sofre uma hidrogenação catalítica, para levar à ivabradina de fórmula (II): [0029] que pode ser transformada em seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, escolhido dentre os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoro acético, láctico, pi-rúvico, malônico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maléico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano - sulfônico, benzeno sulfônico e canfó-rico e em seus hidratos.
[0030] A presente invenção se refere também a um processo de síntese da ivabradina a partir do composto de fórmula (VIII), caracterizado pelo fato de esse composto de fórmula (VIII) ser preparado a partir do composto de fórmula (IX): [0031] que é colocado em reação com o composto de fórmula (X): [0032] na qual X representa um átomo de halogênio, um grupa- mento mesilato ou um grupamento tosilato, em presença de uma base, em um solvente orgânico para levar ao composto de fórmula (VIII): [0033] o qual é transformado em composto de fórmula (VI), segundo o processo descrito mais acima, esse composto de fórmula (VI) sendo transformado em ivabradina de fórmula (II): [0034] pela reação de hidrogenação catalítica descrita mais acima.
[0035] Dentre as bases que podem ser utilizadas para efetuar a reação entre o composto de fórmula (IX) e o composto de fórmula (X), podem-se citar a título não limitativo bases inorgânicas como o carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de césio, o hidro-geno carbonato de potássio e o hidrogeno carbonato de sódio e bases orgânicas como a trietil amina, a di-isopropil etil amina, e a piridina.
[0036] A base preferencialmente utilizada para efetuar a reação entre o composto de fórmula (IX) e o composto de fórmula (X) é o carbonato de potássio.
[0037] Dentre os solventes orgânicos que podem ser utilizados para efetuar a reação entre o composto de fórmula (IX) e o composto de fórmula (X), podem-se citar a título não limitativo a acetonitrila, a acetona, a metil etil cetona (MEK), a dimetil formamida (DMF), a N-metil pirrolidona (NMP) e o dimetil sulfóxido (DMSO).
[0038] O solvente orgânico preferencialmente utilizado para efetu- ar a reação entre o composto de fórmula (IX) e o composto de fórmula (X) é a dimetil formamida (DMF).
[0039] A reação entre o composto de fórmula (IX) e o composto de fórmula (X) é preferencial mente conduzida a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 150 °C.
[0040] A presente invenção se refere também a um processo de síntese da ivabradina, a partir do composto de fórmula (VIII), caracterizado pelo fato de esse composto de fórmula (VIII) ser preparado a partir do composto de fórmula (XI): [0041] que é transformado em composto de fórmula (XII): [0042] por uma reação de ciclização em presença de um agente de acoplamento, em um solvente orgânico, esse composto de fórmula (XII) sendo em seguida colocado em reação com o composto de fórmula (XIII): [0043] em presença de uma base, em um solvente orgânico, para levar ao composto de fórmula (XIV): [0044] que é submetido a uma reação de ciclização em presença de um agente de acoplamento, em um solvente orgânico, para levar ao composto de fórmula (VIII): [0045] o qual é transformado em composto de fórmula (VI), segundo o processo descrito mais acima, esse composto de fórmula (VI) sendo transformado em ivabradina de fórmula (II): [0046] pela reação de hidrogenação catalítica descrita mais acima.
[0047] O composto de fórmula (XII) é preferencialmente formado in situ, isto é, não é isolado antes de ser colocado em reação com composto de fórmula (XIII).
[0048] Dentre os agentes de acoplamento que podem ser utilizados para a reação de ciclização do composto de fórmula (XI) em composto de fórmula (XII) podem-se citar a título não limitativo os seguintes reagentes: o cloreto de oxalila, o cloreto de tionila, o Ν,Ν-diciclo -hexil carbodi-imida (DCC), o 1-etil -3-(3-dimetil amino propil) carbodi- imida (EDCI), o Ν,Ν-carbonil di-imidazol (CDI), o anidrido cíclico 1-propano fosfônico (T3P) e o 1-(metil sulfonil) -1 H-benzotriazol.
[0049] O agente de acoplamento preferencialmente utilizado para a reação de ciclização do composto de fórmula (XI) em composto de fórmula (XII) é o cloreto de tionila.
[0050] A quantidade de cloreto de tionila preferencialmente utilizada para efetuar a reação de ciclização do composto de fórmula (XI) em composto de fórmula (XII) está compreendida entre 1 e 5 equivalentes.
[0051] Dentre os solventes orgânicos que podem ser utilizados para efetuar a reação de ciclização do composto de fórmula (XI) em composto de fórmula (XII), podem-se citar a título não limitativo, o te-tra-hidro furano (THF), o metil - tetra-hidro furano (Me - THF), o dicloro metano, o tolueno ou o di-iso-propil éter.
[0052] O solvente orgânico preferencialmente utilizado para efetuar a reação de ciclização do composto de fórmula (XI) em composto de fórmula (XII) é o tolueno.
[0053] A reação de ciclização do composto de fórmula (XI) em composto de fórmula (XII) é preferencialmente conduzida a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 110 °C.
[0054] Dentre as bases que podem ser utilizadas para efetuar a reação entre o composto de fórmula (XII) e o composto de fórmula (XI-II), podem-se citar a título não limitativo bases inorgânicas como o carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de césio, o hi-drogeno carbonato de potássio e o hidrogeno carbonato de sódio, e bases orgânicas, como a trietil amina, a di-isopropil etil amina e a piri-dina.
[0055] A base preferencialmente utilizada para a reação entre o composto de fórmula (XII) e o composto de fórmula (XIII) é a trietil a-mina.
[0056] Dentre os solventes orgânicos que podem ser utilizados para efetuar a reação entre o composto de fórmula (XII) e o composto de fórmula (XIII), podem-se citar a título não limitativo o tetra-hidro fu-rano (THF), o metil - tetra-hidro furano (Me - THF), o dicloro metano, o tolueno ou o di-isopropil éter.
[0057] O solvente orgânico utilizado para efetuar a reação entre o composto de fórmula (XII) e o composto de fórmula (XIII) pode também ser constituído por uma mistura de dois solvente, dentre os solventes orgânicos anteriormente citados.
[0058] O solvente orgânico preferencialmente utilizado para efetuar a reação entre o composto de fórmula (XII) e o composto de fórmula (XIII) é uma mistura de tolueno e de diclorometano.
[0059] A reação entre o composto de fórmula (XII) e o composto de fórmula (XIII) é preferencialmente conduzida a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 110 °C.
[0060] Dentre os agentes de acoplamento que podem ser utilizados para efetuar a reação de ciclização do composto de fórmula (XIV), podem-se citar a título não limitativo os seguintes reagentes: o cloreto de oxalila, o cloreto de tionila, o Ν,Ν-diciclo hexil carbodi-imida (DCC), o 1-etil -3- (3-dimetil amino propil) carbodi-imida (EDCI), o N,N-carbonil di-imidazol (CDI), o anidrido cíclico 1-propano fosfônico (T3P) e o 1-(metil sulfonil) -1H- benzotriazol.
[0061] O agente de acoplamento preferencialmente utilizado para efetuar a reação de ciclização do composto de fórmula (XIV) é o cloreto de tionila.
[0062] A quantidade cloreto de tionila preferencialmente utilizada para efetuar a reação de ciclização do composto de fórmula (XIV) está compreendida entre 1 e 3 equivalentes.
[0063] Dentre os solventes orgânicos que podem ser utilizados para efetuar a reação de ciclização do composto de fórmula (XIV), podem-se citar a título não limitativo o tetra-hidro furano (THF), o metil - tetra-hidro furano (Me - THF), o dicloro metano, o tolueno ou o di-isopropil éter.
[0064] O solvente orgânico utilizado para efetuar a reação de cicli-zação do composto de fórmula (XIV) pode também ser constituído por uma mistura de dois solventes dentre os solventes orgânicos anteriormente citados.
[0065] O solvente orgânico preferencialmente utilizado para efetuar a reação ciclização do composto de fórmula (XIV) é uma mistura de tolueno e de dicloro metano.
[0066] A reação de ciclização do composto de fórmula (XIV) é preferencialmente conduzida a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 110 °C.
[0067] No caso em que R representa um grupamento para-metóxi benzila, a presente invenção se refere também a um processo de síntese do composto de fórmula (XV): [0068] caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (XVI), caso particular dos compostos de fórmula (VII): [0069] é submetido a uma reação de redução, segundo o processo descrito mais acima, para levar ao composto de fórmula (XVII), caso particular dos compostos de fórmula (I): [0070] depois o composto de fórmula (XVII) é desprotegido para levar ao composto de fórmula (XV).
[0071] A desproteção do composto de fórmula (XVII) é preferencialmente conduzida no ácido trifluoro acético ao refluxo.
[0072] O composto de fórmula (XV) é útil como intermediário de síntese da ivabradina, conforme foi detalhado no pedido EP 2 135 861.
[0073] Os compostos de fórmula (VIII) e (XIV) são produtos novos, úteis como intermediários de síntese na indústria química ou farmacêutica, notadamente na síntese da ivabradina, de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, e de seus hidratos e fazem, a esse respeito, parte integrante da presente invenção.
[0074] Lista das abreviaturas utilizadas: [0075] DMF: dimetil formamida [0076] IR: infravermelho [0077] RMN: Ressonância Magnética Nuclear [0078] PF: ponto de fusão [0079] THF: tetra-hidro furano [0080] A cromatografia flash sobre coluna de sílica é realizada com um aparelho cromatográfico automatizada Buchi Sepacore.
[0081] Os espectros RMN são registrados sobre um aparelho Brü-ker a 400 MHz para os espectros próton e a 100 MHz para os espectros carbono.
[0082] Os deslocamentos químicos são expressos em ppm (referência interna TMS).
[0083] As abreviaturas seguintes foram utilizadas para qualificar os picos: singular (s), dobro (d), dobro de dobro (dd), triplo (t), quádruplo (q), múltiplo (m).
[0084] Os exemplos abaixo ilustram a invenção. PREPARO A: [0085] Oxalato de 3-{3-[{[(7S) -3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa- 1.3.5- trien-7-il] metil} (metil) amino]propil} -7,8-dimetóxi -1H-3-benzazepina -2,4 (3H,5H)-diona [0086] 5,9 g 7,8-dimetóxi -1 H-3-benzazepina-2,4 (3H,5H)-diona (25,1 mmol), 7,1 g de 3-cloro-N-{[(7S) -3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa- 1.3.5- trien-7-il] metil} -N-metil propan-1- amina (25,1 mmol, 1 equivalente), 1,5 equivalente de K2C03 (37,5 mmol), 0,2 equivalente de K1 (5 mmol) e 60 mL de DMF são introduzidos em um reator. O meio rea-cional é aquecido a 80 °C durante 2 horas, resfriado à temperatura ambiente, 90 mL de água gelada é introduzida. O produto é extraído por diclorometano (2 x 60 mL). A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de NaHC03 a 10% (60 mL) depois uma solução aquosa saturada em NaCI até a eliminação do DMF.
[0087] Após colocação a seco, o produto é obtido sob a forma de um óleo (11,4 g, 23,6 mmol). Este é colocado em solução no acetato de etila (34 mL). O meio é aquecido ao refluxo, depois se introduz uma solução de ácido oxálico (23,6 mmol) no etanol (34 ml). O meio é resfriado à temperatura ambiente, mantido durante 2 horas sob agitação, depois filtrado e o filtrado é lavado com etanol (20 ml). O produto salifi-cado é secado em estufa ventilada a 40 °C, obtém-se 8,4 g de produto do título sob a forma de um pó bege.
[0088] Rendimento: 57% [0089] Análise da base: [0090] 1H RMN (CDCI?, 400MHz): 1.59 ppm (2H, m) - 1.61 ppm (2H, m) - 2.16 ppm (3H, m) - 2.39 ppm (1H, m) - 2.60 ppm (3H, m) -3.13 ppm (1H, m) - 3.22 ppm (2H, m) - 3.28 ppm (1H, m) - 3.36 ppm (1H, m) - 3.66 ppm (3H, s) - 3.67 ppm (3H, s) - 3.68 ppm (3H, s) - 3.69 ppm (3H, s) - 3.71 ppm (2H, m) - 6.64 ppm (1H, d) - 6.68 ppm (1H, d) - 6.71 ppm (1H, s) - 6.81 ppm (1H, s).
[0091] 13C RMN (CDCh, 100MHz): 26.24 ppm (CH2) - 27.55 ppm (CH2) - 36.38 ppm (CH2) - 39.16 ppm (CH2)- 41.54 ppm (CH2) -41.58 ppm (CH) - 42.90 ppm (CH3) - 56.54 ppm (CH2) - 56.56 ppm (CH3) -56.70 ppm (CH3) - 56.98 ppm (CH3) - 57.03 ppm (CH3) - 63.15 ppm (CH2) - 108.63 ppm (CH) - 109.30 ppm (CH) - 115.34 ppm (CH) -115.73 ppm (CH) - 127.08 ppm (C q) - 128.15 ppm (C q) - 136.66 ppm (C q) - 140.30 ppm (C q) - 149.60 ppm (C q) - 149.76 ppm (C q) - 150.99 ppm (C q) - 151.57 ppm (C q) - 173.35 ppm (C q) -173.95 ppm (C q) Preparo B: [0092] Ácido{2-[2-({3-[{[(7S) -3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa - 1,3,5- trien -7-il] metil} (metil) amino] propil} amino) -2-oxoetil] -4,5-dimetóxi fenil} acético [0093] 2,1 g de cloreto de tionila (17,7 mmol, 1,6 equivalente) são adicionados sobre uma suspensão de ácido 2,2'-(4,5-dimetóxi benze-no -1,2-di-il) diacético (2,76 g, 10,9 mmol, 1 equivalente) no tolueno (50 mL). O meio reacional é levado a 80 °C, mantido durante 4 horas sob agitação a essa temperatura. Uma sobrecarga em cloreto de tionila é acrescentada ao meio reacional (519 mg, 4,36 mmol), mantido durante uma hora, depois resfriado à temperatura ambiente.
[0094] A essa solução é adicionada à temperatura ambiente da trietil amina (3,31 g, 32,7 mmol, 3 equivalente) em solução no dicloro-metano (5 mL), depois uma solução uma solução de N-{[(7S) -3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil} -N- metil propano -1,3-diamina (2,87 g, 10,9 mmol, 1 equivalente) em solução no dicloro-metano (10 mL). Após um contato de 30 minutos, 6 mL de água são adicionados, a fase aquosa é acidificada com uma solução de ácido clorídrico 1N e extraída com diclorometano (70 mL). Após colocação a seco da fase orgânica, o resíduo é purificado por flash cromatografia sobre coluna de sílica (diclorometano / metanol / trietil amina proporções 80 / 20 / 0,1). São obtidos 1,92 g do produto do título sob a forma de um merengue bege.
[0095] Rendimento: 35% [0096] 1H RMN (CDCI*, 400MHz): 1.62 ppm (2H, m) - 2.26 ppm (3H, s) - 2.44 (2H, m) - 2.52 ppm (1H, dd) - 2.65 ppm (1H, dd) - 2.79 ppm (1H, m) - 3.13 ppm (2H, m) - 3.18 ppm (1H, dd) - 3.44 ppm (2H, m) - 3.46 ppm (2H, s) - 3.49 ppm (2H, s) - 3.72 ppm (2H, m) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.74 ppm (3H, s) - 3.77 ppm (3H, s) - 6.59 ppm (1H, s) - 6.63 ppm (1H, s) - 6.67 ppm (1H, s) - 6.72 ppm (1H, s) - 7.62 ppm (NH, t).
[0097] 13C RMN (CDCR, 100MHz): 26.1 ppm (CH2) - 35.5 ppm (CH2) - 37.7 ppm (CH2) - 39.6 ppm (CH3) - 40.7 ppm (CH2) - 41.5 ppm (CH) - 42.1 ppm (CH2) - 55.1 ppm (CH2) - 55.8 ppm (CH3) - 55.9 ppm (CH3) - 56.2 (CH3) ppm - 56.3 ppm (CH3) - 60.9 ppm(CH2) -106.7 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 112.7 ppm (CH) - 113.7 ppm (CH) - 126.5 ppm (C q) - 128.6 ppm (C q) - 134.7 ppm (C q) - 137.6 ppm (C q) - 147.6 ppm (C q) - 147.8 ppm (C q) - 149.5 ppm (C q) -150.1 ppm (C q) - 172.3 ppm (C q) - 178.2 ppm (C q).
Preparo C: [0098] 3-{3-[{[(7S) -3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil} (metil) amino]propil} -7,8-dimetóxi -1 Η-3-benzazepina -2,4 (3H,5H)-diona [0099] Cloreto de tionila (1,68 mmol, 1,68 equivalente) é introduzido sobre uma suspensão de ácido (2-[2-({3-[{[(7S) -3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil} (metil) amino]propil} amino) -2-oxoetil] -4,5-dimetóxi fenil} acético (500 mg, 1 mmol) na mistura tolue-no / diclorometano (15 ml, 66 / 33) a 60 °C. Após 3 horas e 30 minutos de contato, 0,5 mmol de cloreto de tionila em solução em 5 ml_ de di- clorometano são acrescentados (0,5 equivalente). Após 1 hora e 30 minutos de contato, o meio reacional é resfriado a 25 °C. Uma solução aquosa de soda 1N (10 mL) e do diclorometano (10 ml_) são acrescentados ao meio. As duas fases são separadas, a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, depois colocada a seco. Obtém-se 0,38 g de um óleo vermelho escuro. O produto pode ser purificado por cromato-grafia flash sobre coluna de sílica (purificador diclorometano / metanol 95/5).
[00100] Rendimento: 48% [00101] 1H RMN (CDCU 400MHz): 1.59 ppm (2H, m) - 1.61 ppm (2H, m) - 2.16 ppm (3H, m) - 2.39 ppm (1H, m) - 2.60 ppm (3H, m) - 3.13 ppm (1H, m) - 3.22 ppm (2H, m) - 3.28 ppm (1H, m) - 3.36 ppm (1H, m) - 3.66 ppm (3H, s) - 3.67 ppm (3H, s) - 3.68 ppm (3H, s) - 3.69 ppm (3H, s) - 3.71 ppm (2H, m) - 6.64 ppm (1H, d) - 6.68 ppm (1H, d) - 6.71 ppm (1H, s) - 6.81 ppm (1H, s).
[00102] 13C RMN (CDCR, 100MHz): 26.24 ppm (CH2) - 27.55 ppm (CH2) - 36.38 ppm (CH2) - 39.16 ppm (CH2)- 41.54 ppm (CH2) -41.58 ppm (CH) - 42.90 ppm (CH3) - 56.54 ppm (CH2) - 56.56 ppm (CH3) -56.70 ppm (CH3) - 56.98 ppm (CH3) - 57.03 ppm (CH3) - 63.15 ppm (CH2) - 108.63 ppm (CH) - 109.30 ppm (CH) - 115.34 ppm (CH) -115.73 ppm (CH) - 127.08 ppm (C q) - 128.15 ppm (C q) - 136.66 ppm (C q) - 140.30 ppm (C q) - 149.60 ppm (C q) - 149.76 ppm (C q) - 150.99 ppm (C q) - 151.57 ppm (C q) - 173.35 ppm (C q) -173.95 ppm (C q).
Preparo D: [00103] 7,8-dimetóxi -3-(4-metóxi benzil)-1H- 3-benzazepina -2,4(3H,5H)-diona [00104] 3 g de 7,8-dimetóxi -1 Η-3-benzazepina -2,4(3H,5H)-diona (12,8 mmol), 2 g de cloreto de 4-metóxi benzila (12,8 mmol, 1 equivalente), 2,64 g de K2C03 (19,1 mmol, 1,5 equivalente), 1,06 g de Kl (6,4 mmol, 0,5 equivalente) e 30 mL de acetonitrila são introduzidos em um tricol de 100 mL. O meio reacional é aquecido a 80 °C durante 3 horas e 30 minutos. Três vezes 1 g de cloreto de 4-metóxi benzila são introduzidos e o meio reacional é mantido a 80 °C durante 24 horas. Após retorno à temperatura ambiente, 30 mL de água e 30 mL de diclorometano são introduzidos. Após extração e colocação a seco da fase orgânica, o óleo vermelho obtido é purificado por cromatografia flash sobre coluna de sílica (purificador: diclorometano / metanol 99/1) para se obter o produto do título.
[00105] Rendimento: 52% [00106] 1H RMN /CDCk 400MHz): 3.73 ppm (3H, s) - 3.85 ppm (6H, s) - 4.01 ppm (4H, s) - 4.85 ppm (2H, s) - 6.77 ppm (4H, m) -7.20 ppm (2H, d).
[00107] 13C RMN rCPCk 100MHz): 44.71 ppm (2 CH2) - 45.08 ppm (CH2) - 55.18 ppm (CH3) -56.11 ppm (2 CH3) - 111.80 ppm (2 CH) -113.60 ppm (2 CH) - 123.64 ppm (2 C q) - 129.69 ppm (C q) - 130.01 ppm (2 CH) - 148.75 ppm (2 C q) - 158.75 ppm (C q) - 170.82 ppm (2 Cq).
[00108] Exemplo 1: 3-{3-[{[(7S) -3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5- trien-7-il] metil} (metil) amino]propil} -7,8-dimetóxi -1,3- di-hidro -2H-3-benzazepin -2-ona [00109] Uma solução de 3-{3-[{[(7S) -3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] oc-ta-1,3,5- trien-7-il] metil} (metil) amino]propil} -7,8-dimetóxi -1H-3-benzazepina -2,4 (3H,5H)-diona (0,47 g, 0,97 mmol) no THF (10 mL) é resfriada a - 78 °C. LiBH(Et)3 (1,3 g, 1,46 mmol, 1,5 equivalentes, em solução 1 M no THF) é seguida adicionado lentamente sobre o meio reacional. Após 1 hora a -78 °C, 15 mL HCI 1N é acrescentado sobre o meio. O meio reacional volta lentamente à temperatura ambiente e é mantido assim durante 18 horas. O produto é extraído com o diclorometano (2x10 mL). A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, depois evaporada. Após purificação por flash cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: diclorometano / metanol 9/1), obtêm-se 180 mg do produto esperado.
[00110] Rendimento: 34% [00111] 1H RMN (CDCIq, 400MHz): 1.72 ppm (2H, m) - 2.27 ppm (3H, s) - 2.33 ppm (2H, t) - 2.50 ppm (1H, dd) - 2.65 ppm (1H, m) -2.67 ppm (1H, dd) - 3.21 ppm (1H, dd) - 3.44 ppm (2H, s) - 3.47 ppm (1H, m) - 3.61 ppm (2H, m) - 3.85 ppm (3H, s) - 3.86 ppm (6H, s) -3.90 ppm (3H, s) - 6.23 ppm (1H, d) - 6.32 ppm (1H, d) - 6.70 ppm (1H, s) - 6.71 ppm (2H, s) - 6.79 ppm (1H, s).
[00112] 13C RMN (CDCU 100MHz): 26.3 ppm (CH2) - 35.1 ppm (CH2) - 40.7 ppm (CH) - 42.4 ppm (CH3) - 43.3 ppm (CH2) - 46.2 ppm (CH2) - 54.7 ppm (CH2) - 55.9 ppm (CH3) - 56.2 ppm (CH3) - 56.3 ppm (CH3) - 61.9 ppm (CH3) - 106.7 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) -109.4 ppm (CH) - 111.2 ppm (CH) - 117.0 ppm (CH) - 124.8 ppm (C q) -126.4 ppm (C q) - 128.7 ppm (CH) - 135.0 ppm (C q) - 139.1 ppm (C q) - 148.0 ppm (C q) - 149.3 ppm (C q) - 149.7 ppm (C q) - 149.8 ppm (C q) - 167.6 ppm (C q).
[00113] Exemplo 2: 3-{3-[{[(7S) -3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5- trien-7-il] metil} (metil) amino]propil} -7,8-dimetóxi -1,3,4,5-tetra-hidro -2H-3-benzazepin -2-ona [00114] Em um autoclave de 250 ml, 4 g de produto obtido no e-xemplo 1 e 2 g de Pd(OH)2 20% sobre carvão (teor em água: 50%) são acrescentados a uma solução de etanol (90 ml_) e de ácido acéti-co (10 ml_). Após 5 horas de contato à temperatura ambiente sob pressão de hidrogênio de 5 bárias, o meio reacional é filtrado sobre Celite®. O resíduo obtido, após concentração, sob pressão reduzida é retomado em diclorometano (100 ml_), depois lavado por uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio. O óleo obtido após secagem da fase orgânica sobre MgS04, depois concentração sobre pres- são reduzida é purificada por cromatografia sobre sílica (diclorometano / etanol / NH40H 28%: 95/5/0,5) e 2,6 g de produto do título são obtidos sob a forma de óleo.
[00115] Rendimento: 74% [00116] IR (puro): o = 2788, 1646, 1519-1461, 1245-1105 cm'1.
[00117] Exemplo 3: [00118] 7,8-dimetóxi -3-(4-metóxi benzil) -1,3-di-hidro -2H-3- benza-zepin -2-ona [00119] 1 g de LiBH (Et)3 (1,12 mmol, 1,33 equivalentes, solução 1M no THF) é adicionado sobre uma solução de 7,8-dimetóxi -3-(4-metóxi benzil) -1H-3- benzazepina-2,4 (4H,5H)-diona (300 mg, 0,84 mmol) no THF (4,5 mL) a -78 °C. O meio reacional é mantido sob agitação durante 1 hora e 30 minutos a essa temperatura, depois é hidro-lisado por uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (4 mL). Após um lento retorno à temperatura ambiente, 2 mL de água e 5 mL de diclorometano são introduzidos, a fase aquosa é extraída por 10 mL de diclorometano e a fase orgânica é colocada a seco. O bruto obtido é purificado por cromatografia flash sobre coluna de sílica (diclorometano / metanol 98 12) para se obter o produto do título.
[00120] Rendimento: 63% [00121] 1H RMN (CDCI?, 400MHz): 3.48 ppm (2H,s) - 3.75 ppm (3H, s) - 3.85 ppm (3H, s) -3.89 ppm (3H, s) - 4.67 ppm (2H, s) - 6.18 ppm (1H, d) - 6.29 ppm (1H, d) - 6.68 ppm (1H, s) - 6.79 ppm (1H, s) - 6.80 ppm (2H, d) - 7.05 ppm (2H, d).
[00122] 13C RMN (CDCh, 100MHz): 43.20 ppm (CH2) - 50.18 ppm (CH2) - 55.22 ppm (CH3) - 55.94 ppm (2 CH3) - 109.42 ppm (CH) - 111.19 ppm (CH) - 113.94 ppm (2CH) - 117.30 ppm (CH) - 124.63 ppm (C q) - 126.41 ppm (C q) - 127.86 ppm (1CH) - 128.65 ppm (C q) - 128.96 ppm (2CH) - 147.95 ppm (C q) - 149.82 ppm (C q) - 158.92 ppm (C q) - 167.90 ppm (C q).
[00123] Exemplo 4: [00124] 7,8-dimetóxi 1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona [00125] 640 mg (1,89 mmol) de 7,8-dimetóxi -3-(4-metóxi benzil) -1,3-di-hidro -2H-3- benzazepin -2-ona são aquecidos ao refluxo em 4 ml de ácido trifluoro acético. Após 8 horas de contato, 8 ml de água desmineralizada são acrescentados e o meio reacional é filtrado. O precipitado obtido é lavado sucessivamente por 4 ml de água desmineralizada, depois duas vezes 4 ml de metanol para serem obtidos, após secagem 401 mg de um pó verde correspondente ao produto do título.
[00126] Rendimento: 97% [00127] PF: 236 °C
[00128] 1H RMN (CDCh. 400MHz): 3.42 ppm (2H, s) - 3.86 ppm (3H, s) - 3.88 ppm (3H, s) - 6.17 ppm (1H, m) - 6.29 ppm (1H, d) - 6.70 ppm (1H, s)-6.75 ppm (1H, s) - 7.68 ppm (NH).
[00129] 13C RMN (CDCl,, 100MHz): 42.65 ppm (CH2) - 55.97 ppm (2 CH3) - 109.78 ppm (CH) -111.48 ppm (CH) - 116.89 ppm (CH) -122.69 ppm (CH) - 123.56 ppm (C q) - 126.77 ppm (C q) - 148.11 ppm (C q) - 149.87 ppm (C q) - 170.18 ppm (C q)/ REIVINDICAÇÕES
Claims (11)
1. Processo de síntese do composto de fórmula (I): na qual R representa um grupamento para-metóxi benxzila (PMB) ou o grupamento a seguir: caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (VII): na qual R é tal como definido anteriormente, e ser submetido a uma reação de redução, em presença de LiBH(Et)3, em um solvente orgânico para levar ao composto de fórmula (I).
2. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a quantidade de LiBH(Et)3 utilizada para efetuar a reação de redução do composto de fórmula (VII) em composto de fórmula (I) estar compreendida entre 1 e 3 equivalentes.
3. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico utilizado para efetuar a reação de redução do composto de fórmula (VII) em composto de fórmula (I) ser escolhido dentre o tetra-hidro furano (THF), o metil -tetra-hidro furano (Me - THF), o diclorometano, o tolueno ou o di-isopropil éter.
4. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico utilizado para efetuar a reação de redução do composto de fórmula (VII) em composto de fór- mula (I) ser o tetra-hidro furano.
5. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de a reação de redução de composto de fórmula (VII) em composto de fórmula (I) ser conduzida a uma temperatura compreendida entre -100 °C e 20 °C.
6. Processo de síntese da ivabradina de fórmula (II), de a-cordo com a reivindicação 1, no qual R representa o seguinte grupamento: caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (VIII), caso particular dos compostos de fórmula (VII): ser submetido a uma reação de redução, de acordo com a reivindicação 1, para levar ao composto de fórmula (VI), caso particular dos compostos de fórmula (I): depois o composto de fórmula (VI) sofre uma hidrogenação catalítica para levar à ivabradina de fórmula (II). que pode ser transformada em seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, escolhido dentre ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoro acético, láctico, pirúvi-co, malônico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maléico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano - sulfônico, benzeno sulfônico e canfórico e em seus hidratos.
7. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (VIII) ser preparado a partir do composto de fórmula (IX): que é colocado em reação com o composto de fórmula (X): na qual X representa um átomo de halogênio, um grupamento mesilato ou um grupamento tosilato, em presença de uma base, em um solvente orgânico, para levar ao composto de fórmula (VIII):
8. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (VIII) ser preparado a partir do composto de fórmula (XI): que é transformado em composto de fórmula (XII) em presença de um agente de acoplamento, em um solvente orgânico, esse composto de fórmula (XII) sendo em seguida colocado em reação com o composto de fórmula (XIII): em presença de uma base, em um solvente orgânico, para levar ao composto de fórmula (XIV): que é submetido a uma reação de ciclização em presença de um agente de acoplamento, em um solvente orgânico, para levar ao composto de fórmula (VIII):
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, para o qual R representa um grupamento para-metóxi benzila, para o preparo do composto de fórmula (XV): caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (XVI), caso particular dos compostos de fórmula (VII): ser submetido a uma reação de redução, de acordo com a reivindicação 1, para levar ao composto de fórmula (XVII), caso particular dos compostos de fórmula (I): depois o composto de fórmula (XVII) é desprotegido para levar ao composto de fórmula (XV).
10. Composto de fórmula (VIII):
11. Composto de fórmula (XIV):
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