KR101616434B1 - 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법 및 이바브라딘 합성에서의 적용 - Google Patents

7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법 및 이바브라딘 합성에서의 적용 Download PDF

Info

Publication number
KR101616434B1
KR101616434B1 KR1020140034869A KR20140034869A KR101616434B1 KR 101616434 B1 KR101616434 B1 KR 101616434B1 KR 1020140034869 A KR1020140034869 A KR 1020140034869A KR 20140034869 A KR20140034869 A KR 20140034869A KR 101616434 B1 KR101616434 B1 KR 101616434B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
acid
vii
rti
Prior art date
Application number
KR1020140034869A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140117298A (ko
Inventor
프로힉 알렉산드레 레
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20140117298A publication Critical patent/KR20140117298A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101616434B1 publication Critical patent/KR101616434B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112014028708352-pat00056

상기 식에서,
R은 파라-메톡시벤질 (PMB) 기 또는 하기 기를 나타낸다:
Figure 112014028708352-pat00057

본 발명은 이바브라딘 (ivabradine) 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서 적용에 관한 것이다.

Description

7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2Ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법 및 이바브라딘 합성에서의 적용 {PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 7,8-DIMETHOXY-1,3-DIHYDRO-2H-3-BENZAZEPIN-2-ONE COMPOUNDS, AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법, 및 또한 이바브라딘 (ivabradine) 및 이의 주요 합성 중간체 제조에서 상기 합성 방법의 적용에 관한 것이다:
Figure 112014028708352-pat00001
상기 식에서,
R은 파라-메톡시벤질 (PMB) 기 또는 하기 기를 나타낸다:
Figure 112014028708352-pat00002
하기 화학식 (II)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 더욱 특히, 이의 염산염는 매우 가치있는 약리학적 및 치료적 특성, 특히, 서맥 특성을 가지며, 이러한 특성은 이들 화합물이 협심증 (angina pectoris)과 같은 심근허혈증 (myocardial ischaemia), 심근경색 (myocardial infarction) 및 관련된 리듬 장애 (associated rhythm disorder)의 다양한 임상학적 상태의 치료 또는 예방뿐 아니라, 리듬장애 (rhythm disorder), 특히 상심실 리듬 장애 (supraventricular rhythm disorder)를 포함하는 다양한 병리학, 및 심부전에서 유용하게 한다:
Figure 112014028708352-pat00003
이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 더욱 특히 이의 염산염의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서에는 하기 화학식 (III)의 화합물로부터 시작하는 이바브라딘 염산염의 합성법으로서, 화학식 (III)의 화합물을 분해하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키고, 이를 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키고, 이를 촉매 수소화시켜 이바브라딘을 생성시킨 후, 이를 이의 염산염로 전환시키는 합성법이 기재되어 있다:
Figure 112014028708352-pat00004
Figure 112014028708352-pat00005
Figure 112014028708352-pat00006
Figure 112014028708352-pat00007

EP 0 534 859에 기술된 합성 경로의 단점은 단지 1%의 수율로 이바브라딘을 생성시킨다는 점이다.
상기 특허 명세서 EP 0 534 859는 또한, 3-(3-클로로프로필)-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로부터 시작하여, 화학식 (V)의 화합물 즉, 이바브라딘의 합성에서의 중간체의 제법을 기술하고 있다.
3-(3-클로로프로필)-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 제법에 있어서, 상기 특허 명세서는 레이퍼 엠. (Reiffer M.) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1990; vol. 33 (5), pages 1496-1504]을 참조한다. 상기 문헌에는 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로부터 시작하는 염소화된 화합물의 합성법이 기재되어 있다.
이바브라딘의 약학적 가치의 견지에서, 우수한 수율을 갖는 효과적인 합성 방법을 이용하여 이를 수득할 수 있는 것이 중요하다.
또한, 특히 이바브라딘의 전구체인 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 화합물을 우수한 수율로 수득하는 것이 특히 가치있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법으로서, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 유기 용매중에서 LiBH(Et)3의 존재하에 환원 반응으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112014028708352-pat00008
Figure 112014028708352-pat00009
상기 식에서,
R은 파라-메톡시벤질 (PMB) 기 또는 하기 기를 나타낸다.
Figure 112014028708352-pat00010
화학식 (I)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (VII)의 화합물에 대한 환원 반응을 수행하는데 사용된 LiBH(Et)3의 양은 바람직하게는, 1 내지 3 당량이다.
화학식 (I)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (VII)의 화합물에 대한 환원 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 유기 용매중에서, 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸 테트라하이드로푸란 (MeTHF), 디클로로메탄, 톨루엔 및 디이소프로필 에테르가 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
화학식 (I)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (VII)의 화합물에 대한 환원 반응을 수행하는데 사용되는 유기 용매는 바람직하게는, 테트라하이드로푸란이다.
화학식 (I)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (VII)의 화합물에 대한 환원 반응은 바람직하게는, -100℃ 내지 20℃의 온도에서 수행된다.
R이 하기 기를 나타내는 경우,
Figure 112014028708352-pat00011
본 발명은 또한, 이바브라딘의 합성 방법으로서, 화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 상기 기술된 공정에 따라 환원 반응으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (VI)의 화합물을 생성시킨 후, 화학식 (VI)의 화합물을 촉매 수소화로 처리하여 하기 화학식 (II)의 이바브라딘을 생성시키며,
이러한 이바브라딘은 이바브라딘의, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 이바브라딘의 수화물로 전환될 수 있음을 특징으로 하는 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112014028708352-pat00012
Figure 112014028708352-pat00013
Figure 112014028708352-pat00014

본 발명은 또한, 화학식 (VIII)의 화합물로부터 시작하는 이바브라딘의 합성 방법으로서,
상기 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 화합물로 시작되어 제조되는데, 화학식 (IX)의 화합물을 유기 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 생성시키고, 이를 상기 기술된 공정에 따라 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키고, 이러한 화학식 (VI)의 화합물을 상기 기술된 촉매 수소화 반응에 의해 하기 화학식 (II)의 이바브라딘으로 전환시킴을 특징으로 하는 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112014028708352-pat00015
Figure 112014028708352-pat00016
Figure 112014028708352-pat00017
Figure 112014028708352-pat00018
상기 식에서, X는 할로겐 원자, 메실레이트 기 또는 토실레이트 기를 나타낸다.
화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 사이의 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 염기중에서, 무기 염기 예컨대, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 하이드로겐 카보네이트 및 소듐 하이드로겐 카보네이트, 및 유기 염기 예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 사이의 반응을 수행하는데 사용된 염기는 바람직하게는, 포타슘 카보네이트이다.
화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 사이의 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 유기 용매중에서, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 디메틸 설폭시드 (DMSO)가 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 사이의 반응을 수행하는데 사용된 유기 용매는 바람직하게는, 디메틸포름아미드 (DMF)이다.
화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는, 20℃ 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
본 발명은 또한, 화학식 (VIII)의 화합물로부터 시작하는 이바브라딘의 합성 방법으로서,
상기 화학식 (VIII)의 화합물이 하기 화학식 (XI)의 화합물로부터 시작하여 제조되는데, 화학식 (XI)의 화합물을 유기 용매중에서 커플링제의 존재하에 고리화 반응에 의해 하기 화학식 (XII)의 화합물로 전환시키고, 그 후, 이러한 화학식 (XII)의 화합물을 유기 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 생성시키고, 이를 유기 용매중에서 커플링제의 존재하에 고리화 반응으로 처리하여 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 생성시키고, 이를 상기 기술된 공정에 따라 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키고, 이러한 화학식 (VI)의 화합물을 상기 기술된 촉매 수소화 반응에 의해 하기 화학식 (II)의 이바브라딘으로 전환시킴을 특징으로 하는 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112014028708352-pat00019
Figure 112014028708352-pat00020
Figure 112014028708352-pat00021
Figure 112014028708352-pat00022
Figure 112014028708352-pat00023
Figure 112014028708352-pat00024

화학식 (XII)의 화합물은 바람직하게는, 동일계에서 형성되는데, 이는 말하자면, 화학식 (XIII)의 화합물과 반응하기 전에 분리되지 않는다.
화학식 (XII)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (XI)의 화합물에 대한 고리화 반응에 사용될 수 있는 커플링제중에서, 하기 시약들이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다: 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, N,N-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDCI), N,N-카보닐디이미다졸 (CDI), 1-프로판포스폰산 시클릭 언하이드라이드 (T3P) 및 1-(메틸설포닐)-1H-벤조트리아졸.
화학식 (XII)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (XI)의 화합물에 대한 고리화 반응에 사용된 커플링제는 바람직하게는, 티오닐 클로라이드이다.
화학식 (XII)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (XI)의 화합물에 대한 고리화 반응을 수행하는데 사용된 티오닐 클로라이드의 양은 바람직하게는, 1 내지 5 당량이다.
화학식 (XII)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (XI)의 화합물에 대한 고리화 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 유기 용매중에서, 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸 테트라하이드로푸란 (MeTHF), 디클로로메탄, 톨루엔 및 디이소프로필 에테르가 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
화학식 (XII)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (XI)의 화합물에 대한 고리화 반응을 수행하는데 사용된 유기 용매는 바람직하게는, 톨루엔이다.
화학식 (XII)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (XI)의 화합물에 대한 고리화 반응은 바람직하게는, 20℃ 내지 110℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물 사이의 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 염기중에서, 무기 염기 예컨대, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 하이드로겐 카보네이트 및 소듐 하이드로겐 카보네이트, 및 유기 염기 예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물 사이의 반응에 사용된 염기는 바람직하게는, 트리에틸아민이다.
화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물 사이의 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 유기 용매중에서, 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸 테트라하이드로푸란 (MeTHF), 디클로로메탄, 톨루엔 및 디이소프로필 에테르가 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물 사이의 반응을 수행하는데 사용된 유기 용매는 또한, 상기 언급된 유기 용매중 2개의 용매의 혼합물로 이루어질 수 있다.
화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물 사이의 반응을 수행하는데 사용된 유기 용매는 바람직하게는, 톨루엔과 디클로로메탄의 혼합물이다.
화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는, 0℃ 내지 110℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (XIV)의 화합물에 대한 고리화 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 커플링제중에서, 하기 시약들이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다: 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, N,N-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDCI), N,N-카보닐디이미다졸 (CDI), 1-프로판포스폰산 시클릭 언하이드라이드 (T3P) 및 1-(메틸설포닐)-1H-벤조트리아졸.
화학식 (XIV)의 화합물에 대한 고리화 반응을 수행하는데 사용된 커플링제는 바람직하게는, 티오닐 클로라이드이다.
화학식 (XIV)의 화합물에 대한 고리화 반응을 수행하는데 사용된 티오닐 클로라이드의 양은 바람직하게는, 1 내지 3 당량이다.
화학식 (XIV)의 화합물에 대한 고리화 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 유기 용매중에서, 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸 테트라하이드로푸란 (MeTHF), 디클로로메탄, 톨루엔 및 디이소프로필 에테르가 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
화학식 (XIV)의 화합물에 대한 고리화 반응을 수행하는데 사용된 유기 용매는 또한, 상기 언급된 유기 용매중 2개의 용매의 혼합물로 이루어질 수 있다.
화학식 (XIV)의 화합물에 대한 고리화 반응을 수행하는데 사용된 유기 용매는 바람직하게는, 톨루엔과 디클로로메탄의 혼합물이다.
화학식 (XIV)의 화합물에 대한 고리화 반응은 바람직하게는, 0℃ 내지 110℃의 온도에서 수행된다.
R이 파라-메톡시벤질 기를 나타내는 경우, 본 발명은 또한 하기 화학식 (XV)의 화합물의 합성 방법으로서,
화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 상기 기술된 공정에 따라 환원 반응으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 생성시키고, 그 후, 화학식 (XVII)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (XV)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112014028708352-pat00025
Figure 112014028708352-pat00026
Figure 112014028708352-pat00027
화학식 (XVII)의 화합물의 탈보호는 바람직하게는, 환류하에 트리플루오로아세트산중에서 수행된다.
화학식 (XV)의 화합물은 특허 출원 EP 2 135 861에 기술된 바와 같이, 이바브라딘의 합성에서 중간체로서 유용하다.
화학식 (VIII) 및 (XIV)의 화합물은 화학적 또는 약학적 산업 분야, 특히 이바브라딘, 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물의 합성에서 합성 중간체로서 사용하기 위한 신규한 화합물이며, 이렇게 해서 이들은 본 발명의 일부를 형성한다.
사용된 약어 목록:
DMF: 디메틸포름아미드
IR: 적외선
NMR: 핵자기공명
m.p.: 용융점
THF: 테트라하이드로푸란
실리카 칼럼상의 플래쉬 크로마토그래피는 자동화된 부치 세파코어 크로마토그래피 (Buchi Sepacore chromatography) 장치를 사용하여 수행된다.
NMR 스펙트럼은 양성자 스펙트럼에 있어서는 400MHz 및 탄소 스펙트럼에 있어서는 100MHz에서 브루커 (Bruker) 장치에 기록된다.
화학적 이동은 단위를 ppm으로 하여 표현된다 (내부 기준: TMS).
하기 약어는 피크를 설명하는데 이용된다: 단일항 (s), 이중항 (d), 이중항의 이중항 (dd), 삼중항 (t), 사중항 (q), 다중항 (m).
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
제법 A:
3-{3-[{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }( 메틸 )아미노]-프로필}-7,8- 디메톡시 -1 H -3- 벤즈아제핀 -2,4(3 H ,5 H )- 디온 옥살레이트
5.9g의 7,8-디메톡시-1H-3-벤즈아제핀-2,4(3H,5H)-디온 (25.1 mmol), 7.1g의 3-클로로-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸프로판-1-아민 (25.1 mmol, 1 eq), 1.5 당량의 K2CO3 (37.5 mmol), 0.2 당량의 KI (5 mmol) 및 60 mL의 DMF을 반응기에 넣었다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하고, 주위 온도로 식히고, 그 후 90 mL의 빙냉수를 넣었다. 생성물을 디클로로메탄 (2 x 60 mL)으로 추출하였다. 유기상을 10% NaHCO3 수용액 (60 mL)으로 세척한 후, DMF가 제거될 때까지 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다.
건조 후, 생성물을 오일 형태 (11.4 g, 23.6 mmol)로 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (34 mL)중에 용해시켰다. 혼합물을 가열하여 환류시킨 후, 에탄올 (34 ml)중의 옥살산 (23.6 mmol) 용액을 넣었다. 혼합물을 주위 온도로 식히고, 2시간 동안 교반한 후, 여과하고, 여과물을 에탄올 (20mL)로 세척하였다. 염 형태의 생성물을 팬 오븐에서 40℃하에 건조시키고; 8.4g의 표제 생성물을 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
수율: 57%
염기 분석:
Figure 112014028708352-pat00028

제법 B:
{2-[2-({3-[{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }( 메틸 )-아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]-4,5- 디메톡시페닐 }아세트산
2.1g의 티오닐 클로라이드 (17.7 mmol, 1.6 eq)를 톨루엔 (50 mL)중의 2,2'-(4,5-디메톡시벤젠-1,2-디일)디아세트산 (2.76 g, 10.9 mmol, 1 eq) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하면서 유지하였다. 추가분의 티오닐 클로라이드 (519 mg, 4.36 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 유지시킨 후, 주위 온도로 식혔다.
생성된 용액에, 주위 온도에서 디클로로메탄 (5 mL)중에 용해된 트리에틸아민 (3.31 g, 32.7　mmol, 3 eq)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (10 mL)중에 용해된 N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸프로판-1,3-디아민 (2.87 g, 10.9 mmol, 1 eq) 용액을 첨가하였다. 30분 동안 접촉한 채 유지시킨 후, 6mL의 물을 첨가하고, 수성상을 1N 염산 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (70 mL)으로 추출하였다. 유기상을 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 칼럼 (디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민, 비율 80/20/0.1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1.92g의 표제 생성물을 베이지색 머랭 형태로 수득하였다.
수율: 35%
Figure 112014028708352-pat00029

제법 C:
3-{3-[{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }( 메틸 )아미노]-프로필}-7,8- 디메톡시 -1 H -3-벤즈아제핀-2,4(3 H ,5 H )- 디온
티오닐 클로라이드 (1.68 mmol, 1.68 eq)를 60℃하에 톨루엔/디클로로메탄의 혼합물 (15ml, 66/33)중의 {2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}아미노)-2-옥소-에틸]-4,5-디메톡시페닐}아세트산 (500 mg, 1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 3시간 30분 동안 접촉된 채 유지시킨 후, 5mL 디클로로메탄중에 용해된 0.5mmol의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다 (0.5 당량). 1시간 30분 동안 접촉된 채 유지시킨 후, 반응 혼합물을 25℃로 식혔다. 1N 수산화나트륨 수용액 (10mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조 처리한 후, 건조시켰다. 0.38g의 암적색 오일을 수득하였다. 생성물은 실리카 칼럼 (용리제: 디클로로메탄/메탄올 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제될 수 있다.
수율: 48%
Figure 112014028708352-pat00030

제법 D:
7,8- 디메톡시 -3-(4-메톡시벤질)-1 H -3-벤즈아제핀-2,4(3 H ,5 H )- 디온
3 g의 7,8-디메톡시-1H-3-벤즈아제핀-2,4(3H,5H)-디온 (12.8 mmol), 2 g의 4-메톡시-벤질 클로라이드 (12.8 mmol, 1 eq), 2.64g의 K2CO3 (19.1 mmol, 1.5 eq), 1.06 g의 KI (6.4　mmol, 0.5 eq) 및 30 mL의 아세토니트릴을 100-mL 삼구 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 3시간 30분 동안 80℃에서 가열하였다. 1 g의 4-메톡시벤질 클로라이드를 3회 넣고, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 30 mL의 물 및 30 mL의 디클로로메탄을 넣었다. 유기 상을 추출하고 건조시킨 후, 수득된 암적색 오일을 실리카 칼럼 (용리제: 디클로로메탄/메탄올 99/1)상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
수율: 52 %
Figure 112014028708352-pat00031

실시예 1:
3-{3-[{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }( 메틸 )아미노]-프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3- 디하이드로 -2 H -3-벤즈아제핀-2-온
THF (10 mL)중의 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)-아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1H-3-벤즈아제핀-2,4(3H,5H)-디온 (0.47 g, 0.97 mmol) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후, LiBH(Et)3 (1.3 g, 1.46 mmol, 1.5 eq, THF중의 1M 용액)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 15 mL의 1N HCl를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 서서히 주위 온도로 복귀시키고, 여기서 18시간 동안 유지하였다. 생성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 실리카 칼럼 (용리제: 디클로로메탄/메탄올 9/1)상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 180 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
수율: 34%
Figure 112014028708352-pat00032

실시예 2:
3-{3-[{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }( 메틸 )아미노]-프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -3-벤즈아제핀-2-온
250-ml 오토클레이브에서, 실시예 1에서 수득한 4g의 생성물 및 2g의 Pd(OH)2 (20　%, 50% 수분)는 에탄올 (90 mL) 및 아세트산 (10 mL)의 용액에 첨가하였다. 5bar의 수소 압력하에 주위 온도에서 5시간 동안 접촉된 채 유지시킨 후, 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 감압하에 농축시킨 후 얻은 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)중에 취하고, 그 후 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨 후 얻어진 오일을 실리카 (디클로로메탄/에탄올/NH4OH 28 %: 95/5/0.5)상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 2.6 g의 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
수율: 74%
Figure 112014028708352-pat00033

실시예 3:
7,8- 디메톡시 -3-(4-메톡시벤질)-1,3- 디하이드로 -2 H -3-벤즈아제핀-2-온
1 g의 LiBH(Et)3 (1.12 mmol, 1.33 eq, THF중의 1M 용액)을 THF (4.5 mL)중의 7,8-디메톡시-3-(4-메톡시벤질)-1H-3-벤즈아제핀-2,4(3H,5H)-디온 (300 mg, 0.84 mmol) 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 반응 혼합물을 교반시키면서 1시간 30분 동안 유지시킨 후, 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (4mL)으로 가수분해하였다. 주위 온도로 서서히 복귀시킨 후, 2mL의 물 및 5mL의 디클로로메탄을 넣고, 수성상을 10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 칼럼 (디클로로메탄/메탄올 98/2)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
수율: 63 %
Figure 112014028708352-pat00034

실시예 4:
7,8- 디메톡시 -1,3- 디하이드로 -2 H -3-벤즈아제핀-2-온
640 mg (1.89 mmol)의 7,8-디메톡시-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 4 mL의 트리플루오로아세트산에서 환류시켰다. 8시간 동안 접촉된 채 유지시킨 후, 8 mL의 탈염수를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 얻어진 침전물을 연속하여 4mL의 탈염수 및 그 후, 4mL의 메탄올로 2회 세척하고 건조시킨 후, 표제 생성물에 상응하는 401mg의 녹색 분말을 수득하였다.
수율: 97 %
Figure 112014028708352-pat00035

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법으로서, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 유기 용매중에서 LiBH(Et)3의 존재하에 환원 반응으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112014028708352-pat00036

    Figure 112014028708352-pat00037

    상기 식에서,
    R은 파라-메톡시벤질 (PMB) 기 또는 하기 기를 나타낸다.
    Figure 112014028708352-pat00038
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (VII)의 화합물에 대한 환원 반응을 수행하는데 사용된 LiBH(Et)3의 양이 1 내지 3 당량임을 특징으로 하는 합성 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (VII)의 화합물에 대한 환원 반응을 수행하는데 사용된 유기 용매가 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸 테트라하이드로푸란 (MeTHF), 디클로로메탄, 톨루엔 및 디이소프로필 에테르로 부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (VII)의 화합물에 대한 환원 반응을 수행하는데 사용된 유기 용매가 테트라하이드로푸란임을 특징으로 하는 합성 방법.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (VII)의 화합물에 대한 환원 반응이 -100℃ 내지 20℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  6. R이 기
    Figure 112014028708352-pat00039
    를 나타내는 제 1항에 따른 이바브라딘의 합성 방법으로서,
    화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제 1항에 따른 환원 반응으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (VI)의 화합물을 생성시킨 후, 화학식 (VI)의 화합물을 촉매 수소화 처리하여 하기 화학식 (II)의 이바브라딘을 생성시키며,
    이러한 이바브라딘은 이바브라딘의, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 이바브라딘의 수화물로 전환될 수 있음을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112014028708352-pat00040

    Figure 112014028708352-pat00041

    Figure 112014028708352-pat00042
  7. 제 6항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물이 하기 화학식 (IX)의 화합물로 시작되어 제조되는데, 화학식 (IX)의 화합물을 유기 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112014028708352-pat00043

    Figure 112014028708352-pat00044

    Figure 112014028708352-pat00045

    상기 식에서,
    X는 할로겐 원자, 메실레이트 기 또는 토실레이트 기를 나타낸다.
  8. 제 6항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물이 하기 화학식 (XI)의 화합물로부터 시작하여 제조되는데, 화학식 (XI)의 화합물을 유기 용매중에서 커플링제의 존재하에 하기 화학식 (XII)의 화합물로 전환시키고, 그 후, 이러한 화학식 (XII)의 화합물을 유기 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 생성시키고, 이를 유기 용매중에서 커플링제의 존재하에 고리화 반응으로 처리하여 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112014028708352-pat00046

    Figure 112014028708352-pat00047

    Figure 112014028708352-pat00048

    Figure 112014028708352-pat00049

    Figure 112014028708352-pat00050
  9. 제 1항에 있어서, R이 파라-메톡시벤질 기를 나타내는 경우, 하기 화학식 (XV)의 화합물의 제조에 있어서,
    화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 제 1항에 따른 환원 반응으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 생성시키고, 그 후, 화학식 (XVII)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (XV)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112014028708352-pat00051

    Figure 112014028708352-pat00052

    Figure 112014028708352-pat00053
    .
  10. 하기 화학식 (VIII)의 화합물:
    Figure 112014028708352-pat00054
  11. 하기 화학식 (XIV)의 화합물:
    Figure 112014028708352-pat00055

  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (VII)의 화합물에 대한 환원 반응을 수행하는데 사용된 유기 용매가 테트라하이드로푸란 (THF)이고 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는, 화학식 (VII)의 화합물에 대한 환원 반응이 -100℃ 내지 20℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 합성 방법.
KR1020140034869A 2013-03-26 2014-03-25 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법 및 이바브라딘 합성에서의 적용 KR101616434B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1352741A FR3003859B1 (fr) 2013-03-26 2013-03-26 "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
FR13/52741 2013-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140117298A KR20140117298A (ko) 2014-10-07
KR101616434B1 true KR101616434B1 (ko) 2016-04-28

Family

ID=48613923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140034869A KR101616434B1 (ko) 2013-03-26 2014-03-25 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법 및 이바브라딘 합성에서의 적용

Country Status (37)

Country Link
US (1) US8927708B2 (ko)
EP (1) EP2784066B1 (ko)
JP (1) JP5732159B2 (ko)
KR (1) KR101616434B1 (ko)
CN (1) CN104072420B (ko)
AR (1) AR095722A1 (ko)
AU (1) AU2014201355B2 (ko)
BR (1) BR102014007079A2 (ko)
CA (1) CA2846917C (ko)
CY (1) CY1116535T1 (ko)
DK (1) DK2784066T3 (ko)
EA (1) EA025516B1 (ko)
ES (1) ES2548713T3 (ko)
FR (1) FR3003859B1 (ko)
GE (1) GEP201706731B (ko)
HK (2) HK1198366A1 (ko)
HR (1) HRP20150924T1 (ko)
HU (1) HUE025550T2 (ko)
IN (1) IN2014DE00793A (ko)
JO (1) JO3132B1 (ko)
MA (1) MA35509B1 (ko)
MD (1) MD4461C1 (ko)
ME (1) ME02213B (ko)
MX (1) MX346640B (ko)
MY (1) MY189537A (ko)
NZ (1) NZ622915A (ko)
PL (1) PL2784066T3 (ko)
PT (1) PT2784066E (ko)
RS (1) RS54186B1 (ko)
SA (1) SA114350383B1 (ko)
SG (1) SG10201400610SA (ko)
SI (1) SI2784066T1 (ko)
TW (1) TWI511957B (ko)
UA (1) UA116527C2 (ko)
UY (1) UY35503A (ko)
WO (1) WO2014154994A1 (ko)
ZA (1) ZA201402072B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610146A (zh) * 2015-01-23 2015-05-13 常州大学 一种3-氮杂二环[5,1,0]-7-醛及合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE3343801A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3519735A1 (de) * 1985-06-01 1986-12-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
GB0412314D0 (en) * 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
US8312771B2 (en) 2006-11-10 2012-11-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Transducer array imaging system
EP2097383B1 (en) * 2006-11-30 2012-02-08 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101343249A (zh) * 2008-06-10 2009-01-14 上海医药工业研究院 3－(3－氯丙基)－7,8－二甲氧基－1,3－二氢－2h－3－苯并氮杂－2－酮的制备方法
FR2932800B1 (fr) * 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Also Published As

Publication number Publication date
TWI511957B (zh) 2015-12-11
EP2784066B1 (fr) 2015-07-01
SI2784066T1 (sl) 2015-10-30
AR095722A1 (es) 2015-11-04
GEP201706731B (en) 2017-09-11
MD4461B1 (ro) 2017-01-31
EP2784066A1 (fr) 2014-10-01
EA025516B1 (ru) 2016-12-30
FR3003859A1 (fr) 2014-10-03
ZA201402072B (en) 2015-03-25
WO2014154994A1 (fr) 2014-10-02
SA114350383B1 (ar) 2015-10-08
RS54186B1 (en) 2015-12-31
CN104072420B (zh) 2016-09-28
MA35509B1 (fr) 2014-10-02
MD20140028A2 (ro) 2014-09-30
MY189537A (en) 2022-02-16
CN104072420A (zh) 2014-10-01
AU2014201355B2 (en) 2017-08-24
ME02213B (me) 2016-02-20
HRP20150924T1 (hr) 2015-10-09
UY35503A (es) 2014-10-31
ES2548713T3 (es) 2015-10-20
FR3003859B1 (fr) 2015-03-13
KR20140117298A (ko) 2014-10-07
PT2784066E (pt) 2015-08-31
JO3132B1 (ar) 2017-09-20
DK2784066T3 (en) 2015-10-05
US8927708B2 (en) 2015-01-06
NZ622915A (en) 2015-05-29
HUE025550T2 (en) 2016-02-29
SG10201400610SA (en) 2014-10-30
AU2014201355A1 (en) 2014-10-16
BR102014007079A2 (pt) 2015-10-20
MX346640B (es) 2017-03-27
HK1202532A1 (en) 2015-10-02
EA201400269A1 (ru) 2014-09-30
MD4461C1 (ro) 2017-08-31
MX2014003347A (es) 2014-09-25
IN2014DE00793A (ko) 2015-06-12
CY1116535T1 (el) 2017-03-15
CA2846917C (fr) 2016-02-09
PL2784066T3 (pl) 2015-11-30
US20140296512A1 (en) 2014-10-02
HK1198366A1 (en) 2015-04-10
UA116527C2 (uk) 2018-04-10
JP5732159B2 (ja) 2015-06-10
JP2014196299A (ja) 2014-10-16
CA2846917A1 (fr) 2014-09-26
TW201522313A (zh) 2015-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6392436B2 (ja) 置換された５−フルオロ−１ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための方法
JP2014516072A (ja) アピキサバン製造方法
WO2014026657A2 (en) A process for the preparation of a derivative of 2-methyl-2'-phenylpropionic acid using new intermediates
TW201625634A (zh) 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成
WO2016200930A1 (en) Methods of making protein deacetylase inhibitors
TWI430993B (zh) 合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法
KR101616434B1 (ko) 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법 및 이바브라딘 합성에서의 적용
EP1572672B1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
JP5306387B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法
WO2010004198A2 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2020171073A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
Attia et al. Synthesis, NMR conformational analysis and pharmacological evaluation of 7, 7a, 13, 14-tetrahydro-6 H-cyclobuta [b] pyrimido [1, 2-a: 3, 4-a′] diindole analogues as melatonin receptor ligands
JP2020518573A (ja) ２−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の製造
KR20090028682A (ko) 1-할로-2,7-나프티리디닐 유도체를 제조하는 방법
EP3848361A1 (en) Method of producing tetracyclic compound
HRP20020471A2 (en) Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates
CN111471041A (zh) 一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法
AU2013201622A1 (en) New Process for the Synthesis of Ivabradine and Addition Salts thereof with a Pharmaceutically Acceptable Acid
AU2023216305A1 (en) N3-substituted uracil compounds as trpa1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee