UA116527C2 - Спосіб синтезу сполук 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2н-3-бензазепін-2-ону та застосування в синтезі івабрадину - Google Patents
Спосіб синтезу сполук 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2н-3-бензазепін-2-ону та застосування в синтезі івабрадину Download PDFInfo
- Publication number
- UA116527C2 UA116527C2 UAA201402995A UAA201402995A UA116527C2 UA 116527 C2 UA116527 C2 UA 116527C2 UA A201402995 A UAA201402995 A UA A201402995A UA A201402995 A UAA201402995 A UA A201402995A UA 116527 C2 UA116527 C2 UA 116527C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- neo
- osn
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 135
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000215040 Neso Species 0.000 claims 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMMZSDGGKVRGGP-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylbenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(S(=O)(=O)C)N=NC2=C1 OMMZSDGGKVRGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABCDHERLFZIFBE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=C1 ABCDHERLFZIFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910008457 SnGe Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000654 additive Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- -1 cyclic anhydride Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3a-hydroxy-7-methoxy-1,2,4,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC3(O)N(C(C)=O)CCC3C2=C1 AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000985278 Escherichia coli 5-carboxymethyl-2-hydroxymuconate Delta-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040448 Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб синтезу сполуки формули (І): EMBED ISISServer , (І) в якій R являє собою пара-метоксибензильну (РМВ) групу або наступну групу: EMBED ISISServer , а також застосування в синтезі івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою.
Description
Представлений винахід стосується способу синтезу сполуки формули (1): со шо
М--к нео 9 в якій Е являє собою пара-метоксибензильну (РМВ) групу або наступну групу: осн,
Бе т Ї
Нв, осн, не та, крім того, застосування даного способу синтезу в одержанні івабрадину та його ключової синтетичної проміжної сполуки.
Івабрадин формули (І): осн, осн, нео нео о (й або 3-73-Щ((75)-3,4-диметоксибіцикло(|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|Іметилуметил)аміно|пропіл)- 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он, та його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, та більш конкретно, його гідрохлорид, має дуже цінні фармакологічні та терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, що робить дані сполуки прийнятними в лікуванні або попередженні різних клінічних станів міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду та пов'язаних з ними порушень серцевого ритму, а також при різних патологіях, які включають порушення серцевого ритму, зокрема, суправентикулярні порушення серцевого ритму, та при серцевій недостатності.
Одержання та терапевтичне застосування івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, та більш конкретно, його гідрохлорид, є описаними в описі Європейського патенту ЕР 0 534 859.
Даний опис патенту описує синтез івабрадину гідрохлориду, виходячи зі сполуки формули (ПВ): осн,
М
И- і Щ ; (11) що дозволяє отримати сполуку формули (ІМ): осн,
М--Я | Щ й (М) яку піддають реакції зі сполукою формули (М):
нео шо ше дщ: нео (в) ; (М) одержуючи сполуку формули (МІ):
Осн, осн, нео що нео о , (М) каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин, який потім перетворюють на його гідрохлорид.
Недоліком шляху синтезу, який описаний в ЕР 0 534 859, є те, що він дає івабрадин з виходом тільки 1 95.
Опис патенту ЕР 0 534 859 також наводить одержання сполуки формули (М), проміжної сполуки в синтезі івабрадину, виходячи з 3-(З-хлорпропіл)-7,8-диметокси-1,3-дигідро-2Н-3- бензазепін-2-ону.
Щодо одержання 3-(З-хлорпропіл)-7,8-диметокси-1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, то опис патенту посилається на публікацію КейГег М. еї а. (9). Мед. Спет. 1990; мої. 33 (5), радез 1496- 1504). Дана публікація описує синтез такої хлорованої сполуки, виходячи з 7,8-диметокси-1,3- дигідро-2Н-3-бензазепін-2-ону.
Приймаючи до уваги фармацевтичну цінність івабрадину, важливою є можливість його одержання, використовуючи ефективний спосіб синтезу, що має хороший вихід.
До того ж, особливо важливим є одержання з хорошими виходами 7,8-диметокси-1,3- дигідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, сполуки, яка є попередником івабрадину.
Представлений винахід стосується способу синтезу сполуки формули (1): нео) по
М--к нео шо в якій Е являє собою пара-метоксибензильну (РМВ) групу або наступну групу: осн, те г Ї
Не, осн, не який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ): (в) нео
М--к нео ум) в якій К є таким, як визначено в даному документі вище, піддають реакції відновлення, в присутності ГІВН(ЕОЮз, в органічному розчиннику, одержуючи сполуку формули (І).
Кількість ГІВН(ЕЮз, яку застосовують, щоб здійснити реакцію відновлення сполуки формули (МІ!) з одержанням сполуки формули (І), переважно становить від 1 до З еквівалентів.
Серед органічних розчинників, які можуть застосовувати для здійснення реакції відновлення сполуки формули (МІЇ) з одержанням сполуки формули (І), можуть бути згадані, без передбачення будь-яких обмежень, тетрагідрофуран (ТГФ), метилтетрагідрофуран (Мет Ф), дихлорметан, толуол та діізопропіловий етер.
Органічним розчинником, який застосовують, щоб здійснити реакцію відновлення сполуки формули (МІ) з одержанням сполуки формули (І), переважно є тетрагідрофуран.
Реакцію відновлення сполуки формули (МІЇ) з одержанням сполуки формули (І) переважно виконують при температурі від -100 до 20 "С.
Коли Е являє собою наступну групу: осн, те г Ї
Не, осн, не ; представлений винахід також стосується способу синтезу івабрадину, який відрізняється тим, що сполука формули (МІІІ), окремий випадок сполук формули (МІ):
Осн. о) Осн, нео нео о (МИ) піддають реакції відновлення відповідно до способу, описаному в даному документі вище, одержуючи сполуку формули (МІ), окремий випадок сполук формули (1):
Осн.
Осн, нео що нео о М) та потім сполуку формули (МІ) піддають каталітичній гідрогенізації з одержанням івабрадину формули (ІІ):
Осн.
Осн, нео нео о (в який може бути перетворений в його адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою, вибраною з гідрохлоридної кислоти, гідробромідної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, бурштинової кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти та камфорної кислоти, та її гідратів.
Представлений винахід також стосується способу синтезу івабрадину, виходячи зі сполуки формули (МІ), який відрізняється тим, що зазначену сполуку формули (МІ) одержують виходячи зі сполуки формули (ІХ): (в) нео
МН нео
Ох) яку піддають взаємодії зі сполукою формули (Х): осн,
М- и і Щ ан ;(Х) в якій Х являє собою атом галогену, мезилатну групу або тозилатну групу, в присутності основи, в органічному розчиннику, одержуючи сполуку формули (МІ):
Осн. о Осн, нео нео о у (Мі) яку перетворюють в сполуку формули (МІ) відповідно до способу, описаному в даному документі вище, де зазначену сполуку формули (МІ) перетворюють в івабрадин формули (І):
Осн. осн, нео нео о (1) застосовуючи каталітичну реакцію гідрогенізації, описану в даному документі вище.
Серед основ, які можуть застосовувати для здійснення реакції між сполукою формули (ІХ) та сполукою формули (Х), можуть бути згадані, без передбачення будь-яких обмежень, неорганічні основи, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, гідрокарбонат калію та гідрокарбонат натрію, та органічні основи, такі як триетиламін, діззопропілетиламін та піридин.
Основою, яку застосовують для здійснення реакції між сполукою формули (ІХ) та сполукою формули (Х), переважно є карбонат калію.
Серед органічних розчинників, які можуть застосовувати для здійснення реакції між сполукою формули (ІХ) та сполукою формули (Х), можуть бути згадані, без передбачення будь- яких обмежень, ацетонітрил, ацетон, метилетилкетон (МЕК), диметилформамід (ДМФ), М- метилпіролідон (ММР) та диметилсульфоксид (ДМСО).
Органічним розчинником, який застосовують для здійснення реакції між сполукою формули (ІХ) та сполукою формули (Х), переважно є диметилформамід (ДМФ).
Реакцію між сполукою формули (ІХ) та сполукою формули (Х) переважно виконують при температурі від 20 "С до 150 "С.
Представлений винахід також стосується способу синтезу івабрадину, виходячи зі сполуки формули (МІ), який відрізняється тим, що зазначену сполуку формули (МІ) одержують, виходячи зі сполуки формули (ХІ): нео
СоОон соон ньо
З ; (ХІ) яку перетворюють в сполуку формули (ХІЇ): (в) нео (в) нео о (хи) шляхом реакції циклізації в присутності конденсуючого агента, в органічному розчиннику, де зазначену сполуку формули (ХІЇ) потім піддають взаємодії зі сполукою формули (ХП): осн,
М- и і Щ
А
; (ХІ) в присутності основи, в органічному розчиннику, одержуючи сполуку формули (ХІМ):
Осн, х Х т Ї
М осн он и З
М
(в) нео
Осн, хм яку піддають реакції циклізації в присутності конденсуючого агента, в органічному розчиннику, одержуючи сполуку формули (МІП):
Осн. о осн, нео нео о (МІВ яку перетворюють в сполуку формули (МІ) відповідно до способу, описаному в даному документі вище, де зазначену сполуку формули (МІ) перетворюють в івабрадин формули (І):
осн, осн, нео нео о (1) застосовуючи каталітичну реакцію гідрогенізації, описану в даному документі вище.
Сполука формули (ХІЇ) переважно утворюється іп 5йи, іншими словами, її не виділяють перед тим, як піддати взаємодії зі сполукою формули (ХПП).
Серед конденсуючих агентів, які можуть застосовувати в реакції циклізації сполуки формули (ХІ) з одержанням сполуки формули (ХІІ), можуть бути згадані, без передбачення будь-яких обмежень, наступні реагенти: оксалілхлорид, тіонілхлорид, М, М-дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)укарбодімід (ЕОСІ), М, М-карбонілдіїмідазол (СОЇ), циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (ТЗР) та 1-(метилсульфоніл)-1Н- бензотриазол.
Конденсуючим агентом, який застосовують в реакції циклізації сполуки формули (ХІ), одержуючи сполуку формули (ХІІ), переважно є тіонілхлорид.
Кількість тіонілхлориду, яку застосовують для здійснення реакції циклізації сполуки формули (ХІ) з одержанням сполуки формули (ХІЇ) переважно становить від 1 до 5 еквівалентів.
Серед органічних розчинників, які можуть застосовувати для здійснення реакції циклізації сполуки формули (ХІ) з одержанням сполуки формули (Хі), можуть бути згадані, без передбачення будь-яких обмежень, тетрагідрофуран (ТГФ), метилтетрагідрофуран (Мет Ф), дихлорметан, толуол та діізопропіловий етер.
Органічним розчинником, який застосовують для здійснення реакції циклізації сполуки формули (ХІ) з одержанням сполуки формули (ХІЇ), переважно є толуол.
Реакцію циклізації сполуки формули (ХІ) з одержанням сполуки формули (ХІІ) переважно проводять при температурі від 20 до 110 "б.
Серед основ, які можуть застосовувати для здійснення реакції між сполукою формули (ХІЇ) та сполукою формули (ХІІ), можуть бути згадані, без передбачення будь-яких обмежень, неорганічні основи, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, гідрокарбонат калію та гідрокарбонат натрію та органічні основи, такі як триетиламін, дізопропілетиламін та піридин.
Основами, які застосовують в реакції між сполукою формули (ХІЇ) та сполукою формули (ХІ), переважно є триетиламін.
Зо Серед органічних розчинників, які можуть застосовувати для здійснення реакції між сполукою формули (ХІІ) та сполукою формули (ХІІІ), можуть бути згадані, без передбачення будь-яких обмежень, тетрагідрофуран (ТГФ), метилтетрагідрофуран (МетТГФ), дихлорметан, толуол та діізопропіловий етер.
Органічний розчинник, який застосовують для здійснення реакції між сполукою формули (ХІЇ) та сполукою формули (ХІЇЇ), крім того, може складатися з суміші з двох розчинників з числа органічних розчинників, зазначених в даному документі вище.
Органічний розчинник, який застосовують для здійснення реакції між сполукою формули (ХІЇ) та сполукою формули (ХІІІ) переважно є сумішшю з толуолу та дихлорметану.
Реакцію між сполукою формули (ХІЇ) та сполукою формули (ХІІІ) переважно проводять при температурі від О до 110 "С.
Серед конденсуючих агентів, які можуть застосовувати для здійснення реакції циклізації сполуки формули (ХІМ), можуть бути згадані, без передбачення будь-яких обмежень, наступні реагенти: оксалілхлорид, тіонілхлорид, М,М-дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід (ЕЮОСІ), М, М-карбонілдіїмідазол (СО), циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти (ТЗР) та 1-(метилсульфоніл)-1Н-бензотриазол.
Конденсуючим агентом, який застосовують для здійснення реакції циклізації сполуки формули (ХІМ), переважно є тіонілхлорид.
Кількість тіонілхлориду, який застосовують для здійснення реакції циклізації сполуки формули (ХІМ), переважно становить від 1 до З еквівалентів.
Серед органічних розчинників, які можуть застосовувати для здійснення реакції циклізації сполуки формули (ХІМ), можуть бути згадані, без передбачення будь-яких обмежень,
тетрагідрофуран (ТГФ), метилтетрагідрофуран (МетГФ), дихлорметан, толуол та діізопропіловий етер.
Органічний розчинник, який застосовують для здійснення реакції циклізації сполуки формули (ХІМ), крім того, може складатися з суміші з двох розчинників з числа органічних розчинників, зазначених в даному документі вище.
Органічний розчинник, який застосовують для здійснення реакції циклізації сполуки формули (ХІМ), переважно є сумішшю з толуолу та дихлорметану.
Реакцію циклізації сполуки формули (ХІМ) переважно проводять при температурі від 0 "С до 11076.
Коли ЕК являє собою пара-метоксибензильну групу, представлений винахід також стосується способу синтезу сполуки формули (ХМ): нсо ш--
МН нео ом який відрізняється тим, що сполуку формули (ХМІ), конкретний випадок сполуки формули (МІ):
Осн, (в) нео
М нео о (ХМ) піддають реакції відновлення відповідно до способу, описаному в даному документі вище, одержуючи сполуку формули (ХМІЇ), конкретний випадок сполуки формули (1):
Осн,
Но о о
М нео о (ХМ) та потім знімають захист зі сполуки формули (ХМІЇ), одержуючи сполуку формули (ХМ).
Зняття захисту зі сполуки формули (ХМІЇ) переважно проводять в трифтороцтовій кислоті при кип'ятінні зі зворотним холодильником.
Сполука формули (ХМ) є прийнятною як проміжна сполука в синтезі івабрадину, як розкрито в заявці на патент ЕР 2 135 861.
Сполуки формули (МІ!) та (ХІМ) є новими сполуками, для застосування як синтетичні проміжні сполуки в хімічній або фармацевтичній промисловості, зокрема в синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою та їх гідратів, та в зв'язку з цим вони утворюють невід'ємну складову частину представленого винаходу.
Перелік скорочень, які застосовують:
ДМФ: диметилформамід
Зо ІЧ: інфрачервоний
ЯМР: ядерно-магнітний резонанс т. пл.: температура плавлення
ТГФ: тетрагідрофуран
Флеш хроматографію на силікагелевій колонці здійснюють, використовуючи автоматизований хроматографічний апарат Виспі Ззерасоге.
ЯМР спектри записують на обладнанні ВгиКег 400 МГц для протонних спектрів та 100 МГц для спектрів на вуглеці.
Хімічні зсуви виражали в одиницях виміру м. ч. (внутрішній стандарт: ТМС).
Наступні скорочення застосовують для опису піків: синглет (с), дублет (д), дублет дублетів (дд), триплет (т), квадруплет (кв), мультиплет (м).
Приклади, представлені в даному документі нижче, ілюструють винахід.
Одержання А: 3-3-Ц((75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метилуУметил)аміно|пропіл)- 7,8- диметокси-1Н-3-бензазепін-2,4(ЗН, 5Н)-діону оксалат 5,9 г 7,8-диметокси-1Н-3-бензазепін-2,4(ЗН, 5Н)-діону (25,1 ммоль), 7,1 г З-хлор-М-(1(75)-3,4- диметоксибіцикло/4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-ілметил)-М-метилпропан-1-аміну (25,1 ммоль, Текв.), 1,5 еквівалентів КаСОз (37,5 ммоль), 0,2 еквівалента КІ (5 ммоль) та 60 мл ДМФ вводять в реактор. Реакційну суміш нагрівають при 80 "С протягом 2 годин, охолоджують до температури навколишнього середовища та потім вводять 90 мл крижаної води. Продукт екстрагують дихлорметаном (2х60 мл). Органічну фазу промивають 10 95 водним розчином Мансоз (60 мл) та потім насиченим водним розчином Масі до повного видалення ДМФ.
Після висушування продукт одержують у вигляді олії (11,4 г, 23,6 ммоль), яку розчиняють в етилацетаті (34 мл). Суміш нагрівають до кип'ятіння зі зворотним холодильником та потім вводять розчин щавлевої кислоти (23,6 ммоль) в етанолі (34 мл). Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, перемішують протягом 2 годин та потім фільтрують та фільтрат промивають етанолом (20 мл). Продукт у вигляді солі сушать в канальній печі при 40 "С; 8,4 г названого продукту одержують у вигляді світло-коричневого порошку.
Вихід: 57 96
Аналіз основи:
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 1,59 м. ч. (2Н, м) - 1,61 м. ч. (2Н, м) - 2,16 м. ч. (ЗН, м) - 2,39 м. ч. (ІН, м) - 2,60 м. ч. (ЗН, м) - 3,13 м. ч. (1Н, м) - 3,22 м. ч. (2Н, м) - 3,28 м. ч. (1Н, м) - 3,36 м. ч. (1Н, м) - 3,66 м. ч. (ЗН, с) - 3,67 м. ч. (ЗН, с) - 3,68 м. ч. (ЗН, с) - 3,69 м. ч. (ЗН, с) - 3,71 м. ч. (2Н, м) - 6,64 м.ч. (ІН, д) -6,6в8 м. ч. (ІН, д) -6,71 м. ч. (ІН, с) -6,81 м. ч. (1Н, с). 136 ЯМР (СОСІ», 100М Гу): 26,24 м. ч. (СНге) - 27,55 м. ч. (СНге) - 36,38 м. ч. (Сг) - 39,16 м. ч.
Коо) (СН») - 41,54 м. ч. (СН») - 41,58 м. ч. (СН) - 42,90 м. ч. (СН»з) - 56,54 м. ч. (СН») - 56,56 м. ч. (СН) - 56,70 м. ч. (СНз) - 56,98 м. ч. (СНз) - 57,03 м. ч. (СНз) - 63,15 м. ч. (СН2е) - 108,63 м. ч. (СН) - 109,30 м. ч. (СН) - 115,34 м. ч. (СН) - 115,73 м. ч. (СН) -127,08 м. ч. (С кв) - 128,15 м. ч. (С кв) - 136,66 м. ч. (С кв) - 140,30 м. ч. (С кв) - 149,60 м. ч. (С кв) - 149,76 м. ч. (С кв) - 150,99 м. ч. (С кв) - 151,57 м. ч. (С кв) - 173,35 м. ч. (С кв) - 173,95 м. ч. (С кв). 35 Одержання В: 12-2-Ч3-Ц(75)-3,4-диметоксибіциклої|4.2.ФІокта-1,3,5-триєн-7- іл|ІметилуУметил)аміно|пропіл)аміно)-2-оксоетил|-4,5-диметоксифеніліоцтова кислота 2,1 гтіонілхлориду (17,7 ммоль, 1,6 екв) додають до суспензії 2,2'-(4,5-диметоксибензол-1,2- діїл)діоцтової кислоти (2,76 г, 10,9 ммоль, 1 екв) в толуолі (50 мл). Реакційну суміш нагрівають 40 до 80 "С та витримують при такій температурі протягом 4 годин з перемішуванням. Додаткову загрузку тіонілхлориду (519 мг, 4,36 ммоль) додають до реакційної суміші, витримують протягом 1 години та потім охолоджують до температури навколишнього середовища.
До одержаного в результаті розчину додають, при температурі навколишнього середовища, триєтиламін (3,31 г, 32,7 ммоль, З екв), розчинений в дихлорметані (5 мл), та потім розчин М- 45 ((75)3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метил)-М-метилпропан-1,З-діаміну (2,87 г, 10,9 ммоль, 1 екв), розчинений в дихлорметані (10 мл). Після перебування в контакті протягом хвилин додають 6 мл води, та водну фазу підкислюють 1М розчином гідрохлоридної кислоти та екстрагують дихлорметаном (70 мл). Після висушування органічної фази, залишок чистять, використовуючи флеш хроматографію на силікагелевій колонці (дихлорметан/метанол/триетиламін, співвідношення 80/20/0,1). 1,92 г названого продукту одержують у вигляді світло-коричневої меренги.
Вихід: 35 96
ІН ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): 1,62 м. ч. (2Н, м) - 2,26 м. ч. (ЗН, с) - 2,44 (2Н, м) - 2,52 м. ч. (ІН, дд) - 265 м. ч. (1Н, дд) - 2,79 м. ч. (1Н, м) - 3,13 м. ч. (2Н, м) - 3,18 м. ч. (1Н, дд) - 3,44 м. ч. (2Н, м) - 3,46 м. ч. (2Н, с) - 3,49 м. ч. (2Н, с) - 3,72 м. ч. (2Н, м) - 3,73 м. ч. (ЗН, с) - 3,74 м. ч. (ЗН, с) - 3,77 м. ч. (ЗН, с) -6,59м. ч. (ІН, с) -6,63 м. ч. (ІН, с) -6,67 м. ч. (ІН, с) -6,72 м. ч. (1Н, с) - 7,62 м. ч. (МН, т). 13 ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 26,1 м. ч. (СНг») - 35,5 м. ч. (СНг) - 37,7 м. ч. (СН») - 39,6 м. ч. (СНЗз) - 40,7 м. ч. (СН») - 41,5 м. ч. (СН) - 42,1 м. ч. (СН»е) - 55,1 м. ч. (СНе) -55,8 м. ч. (СНЗз) - 55,9 м. ч. (510) (СНЗз) - 56,2 (СНЗз) м.ч.-56,3 м. ч. (СНвз) - 60,9 м. ч. (СНг) -106,7 м. ч. (СН) - 107,4 м. ч. (СН) - 112,7 м. ч. (СН) - 113,7 м. ч. (СН) - 126,5 м. ч. (С кв) - 128,6 м. ч. (С кв) - 134,7 м. ч. (С кв) - 137,6 м. ч. (С кв) - 147,6 м. ч. (С кв) - 147,8 м. ч. (С кв) - 149,5 м. ч. (С кв) -150,1 м. ч. (С кв) - 172,3 м. ч. (С кв) - 178,2 м. ч. (С кв).
Одержання С: 3-3-Ц((75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метилуУметил)аміно|пропіл)- 7,8- диметокси-1Н-3-бензазепін-2,4(ЗН, 5Н)-діон
Тіонілхлорид (1,68 ммоль, 1,8 екв) додають до суспензії 32-(2-(13-Ц((75)-3,4- диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іліметилуметил)аміно|пропіліаміно)-2-оксоетилі)-4,5- диметоксифенілюцтової кислоти (500 мг, 1 ммоль) в суміші з толуолу/дихлорметану (15 мл, 66/33) при 60 "С. Після перебування в контакті протягом З годин 30 хвилин, додають 0,5 ммоль тіонілхлориду, розчиненого в 5 мл дихлорметану (0,5 екв). Після перебування в контакті протягом 1 години 30 хвилин, реакційну суміш охолоджують до 25 "С. 1М водний розчин гідроксиду натрію (10 мл) та дихлорметан (10 мл) додають до суміші. Дві фази розділяють, та органічну фазу піддають висушуванню над сульфатом натрію та потім сушать. Одержують 0,38 г темно-червоної олії. Продукт можуть очищувати, використовуючи флеш хроматографію на силікагелевій колонці (елюент: дихлорметан/метанол 95/5).
Вихід: 48 96
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 1,59 м. ч. (2Н, м) - 1,61 м. ч. (2Н, м) - 2,16 м. ч. (ЗН, м) - 2,39 м. ч. (ІН, м) - 2,60 м. ч. (ЗН, м) - 3,13 м. ч. (1Н, м) - 3,22 м. ч. (2Н, м) - 3,28 м. ч. (1Н, м) - 3,36 м. ч. (1Н, м) - 3,66 м. ч. (ЗН, с) - 3,67 м. ч. (ЗН, с) - 3,68 м. ч. (ЗН, с) - 3,69 м. ч. (ЗН, с) - 3,71 м. ч. (2Н, м) - 6,64 м.ч. (ІН, д) -6,6в8 м. ч. (ІН, д) -6,71 м. ч. (ІН, с) -6,81 м. ч. (1Н, с). 13 ЯМР (СОСІ», 100 МГу): 26,24 м. ч. (СН»г) - 27,55 м. ч. (СН») - 36,38 м. ч. (СНг) -39,16 м. ч. (СН») - 41,54 м. ч. (СН») - 41,58 м. ч. (СН) - 42,90 м. ч. (СН»з) - 56,54 м. ч. (СН») - 56,56 м. ч. (СН) - 56,70 м. ч. (СНз) - 56,98 м. ч. (СНз) - 57,03 м. ч. (СНз) - 63,15 м. ч. (СН2е) - 108,63 м. ч. (СН) - 109,30 м. ч. (СН) - 115,34 м. ч. (СН) - 115,73 м. ч. (СН) - 127,08 м. ч. (С кв) - 128,15 м. ч. (С кв) - 136,66 м. ч. (С кв) - 140,30 м. ч. (С кв) - 149,60 м. ч. (С кв) - 149,76 м. ч. (С кв) - 150,99 м. ч. (С кв) - 151,57 м. ч. (С кв) - 173,35 м. ч. (С кв) - 173,95 м. ч. (Скв).
Одержання 0: 7,8-диметокси-3-(4-метоксибензил)-1Н-3-бензазепін-2,4(ЗН, 5Н)-діон
Ко) З г 7,8-диметокси-1Н-3-бензазепін-2,4(ЗН, 5Н)-діону (12,8 ммоль), 2 г 4-метоксибензил хлориду (12,8 ммоль, 1 екв), 2,64 г К»СОз (19,1 ммоль, 1,5 екв), 1,06 г КІ (6,4 ммоль, 0,5 екв) та мл ацетонітрилу вводять в 100-мл тригорлу колбу. Реакційну суміш нагрівають при 80 С протягом З годин 30 хвилин. Тричі вводять 1 г 4-метоксибензил хлориду, та реакційну суміш витримують при 80 "С протягом 24 годин. Після повернення до температури навколишнього середовища, вводять 30 мл води та 30 мл дихлорметану. Після екстракції та висушування органічної фази, одержану темно-червону олію очищують, використовуючи флеш хроматографію на силікагелевій колонці (елюент: дихлорметан/метанол 99/1), одержуючи названий продукт.
Вихід; 52 96
ІН ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): 3,73 м. ч. (ЗН, с) - 3,85 м. ч. (6Н, с) - 4,01 м. ч. (АН, с) - 4,85 м. ч. (2Н, с) -6,77 м. ч. (4Н, м) - 7,20 м. ч. (2Н, д). 136 ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 44,71 м. ч. (2 СН») - 45,08 м. ч. (СН?») - 55,18 м. ч. (СНз) - 56,11 м. ч. (2 СН») - 111,80 м. ч. (2 СН) - 113,60 м. ч. (2 СН) - 123,64 м. ч. (2 С кв) - 129,69 м. ч. (С кв) - 130,01 м. ч. (2 СН) - 148,75 м. ч. (2 С кв) - 158,75 м. ч. (С кв) - 170,82 м. ч. (2 С кв).
Приклади: 3-3-Ц((75,)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф0окта-1,3,5-триєн-7-іл|Іметилуметил)аміно|пропіл)- 7,8- диметокси-1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-он
Розчин 3-(3-4((75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7- іл|метилУметил)аміно|пропіл)-7,8-диметокси-1 Н-3-бензазепін-2,4(З3Н, 5Н)-діону (0,47 г, 0,97 ммоль) в ТГФ (10 мл) охолоджують до -78 "С. Потім до реакційної суміші повільно додають
ІГІВН(ЕОз (1,3 г, 1,46 ммоль, 1,5 екв, як 1М розчин в ТГФ). Через 1 годину при -78 "С до суміші додають 15 мл 1М НС. Реакційну суміш повільно повертають до температури навколишнього середовища, при якій її витримують протягом 18 годин. Продукт екстрагують дихлорметаном (2х10 мл). Органічну фазу сушать над сульфатом натрію та потім випаровують. Після очищення з використанням флеш хроматографії на силікагелевій колонці (елюент: дихлорметан/метанол 9/1), одержують 180 мг очікуваного продукту.
Вихід: 34 95
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 1,72 м. ч. (2Н, м) - 2,27 м. ч. (ЗН, с) - 2,33 м. ч. (2Н, т) - 2,50 м. ч. (ІН, дд) - 265 м. ч. (ІН, м) - 2,67 м. ч. (1Н, дд) - 3,21 м. ч. (1Н, дд) - 3,44 м. ч. (2Н, с) - 347 м. ч.
(ІН, м) - 3,61 м. ч. (2Н, м) - 3,85 м. ч. (ЗН, с) - 3,86 м. ч. (6Н, с) - 3,90 м. ч. (ЗН, с) - 6,23 м. ч. (1Н, д)-6,32 м. ч. (ІН, д) -6,70 м. ч. (ІН, с)-6,71 м. ч. (2Н, с) -6,79 м. ч. (1Н, с). 136 ЯМР (СОСІз, 100 МГц): 26,3 м. ч. (СНг) - 35,1 м. ч. (СНг) - 40,7 м. ч. (СН) - 42,4 м. ч. (СНЗз) - 43,3 м. ч. (СН») - 46,2 м. ч. (СН») - 54,7 м. ч. (СН») - 55,9 м. ч. (СНЗз) - 56,2 м. ч. (СНЗз) - 56,3 м. ч. (СН) - 61,9 м. ч. (СНвз) - 106,7 м. ч. (СН) - 107,4 м. ч. (СН) - 109,4 м. ч. (СН) - 111,2 м. ч. (СН) - 117,0 м. ч. (СН) - 124,8 м. ч. (С кв) - 126,4 м. ч. (С кв) - 128,7 м. ч. (СН) - 135,0 м. ч. (С кв) - 139,1 м. ч. (С кв) - 148,0 м. ч. (С кв) - 149,3 м. ч. (С кв) - 149,7 м. ч. (С кв) - 149,8 м. ч. (С кв) - 167,6 м. ч. (С кв).
Приклад 2: 3-3-Ц((75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метил). (метил)аміно|пропіл)-7,8- диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он
В 250-мл автоклав, 4 г продукту, одержаного в прикладі 1, та 2 г РА(ОН)» (20 95, 50 95 змочений) додають до розчину етанолу (90 мл) та оцтової кислоти (10 мл). Після перебування в контакті протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища під тиском водню 5 бар, реакційну суміш фільтрують через ЦелітФ. Залишок, одержаний після концентрування під зниженим тиском, переносять в дихлорметан (100 мл) та потім промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Олію, одержану після висушування органічної фази над МдбО та наступного концентрування під зниженим тиском, очищують, використовуючи хроматографію на силікагелі (дихлорметан/етанол/кнмНаОнН 28 Фо: 95/5/0,5), та одержують 2,6 г названого продукту у вигляді олії.
Вихід: 74 96
ІЧ (чистий): м-2788, 1646, 1519-1461, 1245-1105 см".
Приклад 3: 7,8-диметокси-3-(4-метоксибензил)-1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-он 1 г ІВН(ЕО:з (1,12 ммоль, 1,33 екв, 1М розчин в ТГФ) додають до розчину 7,8-диметокси-3- (4-метоксибензил)-1Н-3-бензазепін-2,4(ЗН, 5Н)-діону (300 мг, 0,84 ммоль) в ТГФф (4,5 мл) при - 7870. Реакційну суміш витримують при такій температурі протягом 1 години 30 хвилин з перемішуванням, та потім гідролізують насиченим водним розчином хлориду амонію (4 мл).
Після повільного повернення до температури навколишнього середовища, вводять 2 мл води та
Зо 5 мл дихлорметану, водну фазу екстрагують 10 мл дихлорметану, та органічну фазу сушать.
Одержаний сирий продукт очищують, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелевій колонці (дихлорметан/метанол 98/2), одержуючи названий продукт.
Вихід: 63 96
І"Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 3,48 м. ч. (2Н, с) - 3,75 м. ч. (ЗН, с) - 3,85 м. ч. (ЗН, с) - 3,89 м. ч. (ЗН, с) -4,67 м. ч. (2Н, с) -6,18м. ч. (1Н, д) - 6,29 м. ч. (1Н, д) - 6,68 м. ч. (1Н, с) -6,79 м. ч. (1Н, с) - 6,80 м. ч. (2Н, д) - 7,05 м. ч. (2Н, д). 13 ЯМР (СОСІз, 100 МГц): 43,20 м. ч. (СН») - 50,18 м. ч. (СН») - 55,22 м. ч. (СНЗз) - 55,94 м. ч. (2 СН») - 109,42 м. ч. (СН) - 111,19 м. ч. (СН) - 113,94 м. ч. (2СН) - 117,30 м. ч. (СН) - 124,63 м. ч. (С кв) - 126,41 м. ч. (С кв) - 127,86 м. ч. (1СН) - 128,65 м. ч. (С кв) - 128,96 м. ч. (2СН) - 147,95 м. ч. (С кв) - 149,82 м. ч. (С кв) - 158,92 м. ч. (С кв) - 167,90 м. ч. (С кв).
Приклад 4: 7,8-Диметокси-1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-он 640 мг (1,89 ммоль) 7,8-диметокси-3-(4-метоксибензил)-1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-ону кип'ятять зі зворотним холодильником в 4 мл трифтороцтової кислоти. Після перебування в контакті протягом 8 годин, додають 8 мл демінералізованої води та реакційну суміш фільтрують. Одержаний осад промивають послідовно 4 мл демінералізованої води та потім двічі 4 мл метанолу, одержуючи, після висушування, 401 мг зеленого порошку відповідного названого продукту.
Вихід: 97 Фо т.пл.: 23670
ІН ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): 3,42 м. ч. (2Н, с) - 3,86 м. ч. (ЗН, с) - 3,88 м. ч. (ЗН, с) -6,17 м. ч. (ІН, м) -6,29м. ч. (ІН, д) -6,70 м. ч. (ІН, с) -6,75 м. ч. (1Н, с) - 7,68 м. ч. (МН). 136 ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 42,65 м. ч. (СНг) - 55,97 м. ч. (2 СНз) - 109,78 м. ч. (СН) - 111,48 м. ч. (СН) - 116,89 м. ч. (СН) - 122,69 м. ч. (СН) - 123,56 м. ч. (С кв) - 126,77 м. ч. (С кв) - 148,11 м. ч. (С кв) - 149,87 м. ч. (С кв) - 170,18 м. ч. (С кв).
Claims (11)
1. Спосіб синтезу сполуки формули (1): несо шо М--к нео но; в якій Е являє собою пара-метоксибензильну (РМВ) групу або наступну групу: Осн, те шо Но й осн, не який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ): (в) нео М--к нео ум) в якій К є таким, як визначено в даному пункті вище, піддають реакції відновлення, в присутності ГІВН(ЕЮз, в органічному розчиннику, одержуючи сполуку формули (І).
2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що кількість ГІВН(ЕОз, яку застосовують для здійснення реакції відновлення сполуки формули (МІЇ) з одержанням сполуки формули (Її), становить від 1 до З еквівалентів.
3. Спосіб синтезу за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який застосовують для здійснення реакції відновлення сполуки формули (МІЇ) з одержанням сполуки формули (І), вибирають з тетрагідрофурану (ТГФ), метилтетрагідрофурану (Мет Ф), дихлорметану, толуолу або діїзопропілового етеру.
4. Спосіб синтезу за п. 3, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який застосовують для здійснення реакції відновлення сполуки формули (МІЇ) з одержанням сполуки формули (1), є тетрагідрофураном.
5. Спосіб синтезу за будь-яким одним з пп. 1-4, який відрізняється тим, що реакцію відновлення сполуки формули (МІї)Ж з одержанням сполуки формули (І) проводять при температурі від -100 "С до 20 "с.
6. Спосіб синтезу івабрадину за п. 1, де К являє собою наступну групу: осн, те шо Нв, осн, не який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ), окремий випадок сполуки формули (МІЇ) осн, о осн, но нео о (МІ)
піддають реакції відновлення відповідно до п. 1, одержуючи сполуку формули (МІ), окремий випадок сполуки формули (1): Осн, осн, нео що нео о ; (М) та потім сполуку формули (МІ) піддають каталітичній гідрогенізації одержуючи івабрадин формули (І): осн, осн, нео нео о (й який можуть перетворювати в його адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою, вибраною з гідрохлоридної кислоти, гідробромідної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, бурштинової кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або камфорної кислоти, або в її гідрат.
7. Спосіб синтезу за п. б, який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ) одержують виходячи зі сполуки формули (ІХ): (в) нео МН нео Ох яку піддають реакції зі сполукою формули (Х): Осн, М-и і Щ ай ;(Х) в якій Х являє собою атом галогену, мезилатну групу або тозилатну групу, в присутності основи, в органічному розчиннику, одержуючи сполуку формули (МІП):
осн, о; осн, нео нео о (МИ)
8. Спосіб синтезу за п. 6, який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ) одержують, виходячи зі сполуки формули (ХІ): нео Соон Соон несо (Хі) яку перетворюють в сполуку формули (ХІЇ): (в) нео) (в) нео о (хи) в присутності конденсуючого агента, в органічному розчиннику, де зазначену сполуку формули (ХІЇ) потім піддають взаємодії зі сполукою формули (ХП): Осн, М- и і Щ ШИ ; (ХІ) в присутності основи, в органічному розчиннику, одержуючи сполуку формули (ХІМ): Осн, х | то Ї М осн ОЙ й М (в) нео Осн, хм яку піддають реакції циклізації в присутності конденсуючого агента, в органічному розчиннику, одержуючи сполуку формули (МІП):
осн, о; осн, нео нео о (МИ)
9. Спосіб синтезу за п. 1, де К являє собою пара-метоксибензильну групу, для одержання сполуки формули (ХМ): нео й МН нео 9 (хм) який відрізняється тим, що сполуку формули (ХМІ), окремий випадок сполуки формули (МІ): Осн, (в) нео М нео о ; М) піддають реакції відновлення відповідно до п. 1, одержуючи сполуку формули (ХМІЇ), окремий випадок сполуки формули (1): Осн, Но я о М нео о (ХМ) та потім знімають захист зі сполуки формули (ХМІІ), одержуючи сполуку формули (ХМ).
10. Сполука формули (МІ): осн, о; осн, нео нео о (МИ)
11. Сполука формули (ХІМ):
осн,
х | т Ї
М он Н осн, М (в) но осн з (ХІМ)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1352741A FR3003859B1 (fr) | 2013-03-26 | 2013-03-26 | "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine" |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA116527C2 true UA116527C2 (uk) | 2018-04-10 |
Family
ID=48613923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201402995A UA116527C2 (uk) | 2013-03-26 | 2014-03-24 | Спосіб синтезу сполук 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2н-3-бензазепін-2-ону та застосування в синтезі івабрадину |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8927708B2 (uk) |
| EP (1) | EP2784066B1 (uk) |
| JP (1) | JP5732159B2 (uk) |
| KR (1) | KR101616434B1 (uk) |
| CN (1) | CN104072420B (uk) |
| AR (1) | AR095722A1 (uk) |
| AU (1) | AU2014201355B2 (uk) |
| BR (1) | BR102014007079A2 (uk) |
| CA (1) | CA2846917C (uk) |
| CY (1) | CY1116535T1 (uk) |
| DK (1) | DK2784066T3 (uk) |
| EA (1) | EA025516B1 (uk) |
| ES (1) | ES2548713T3 (uk) |
| FR (1) | FR3003859B1 (uk) |
| GE (1) | GEP201706731B (uk) |
| HK (2) | HK1198366A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20150924T1 (uk) |
| HU (1) | HUE025550T2 (uk) |
| IN (1) | IN2014DE00793A (uk) |
| JO (1) | JO3132B1 (uk) |
| MA (1) | MA35509B1 (uk) |
| MD (1) | MD4461C1 (uk) |
| ME (1) | ME02213B (uk) |
| MX (1) | MX346640B (uk) |
| MY (1) | MY189537A (uk) |
| NZ (1) | NZ622915A (uk) |
| PL (1) | PL2784066T3 (uk) |
| PT (1) | PT2784066E (uk) |
| RS (1) | RS54186B1 (uk) |
| SA (1) | SA114350383B1 (uk) |
| SG (1) | SG10201400610SA (uk) |
| SI (1) | SI2784066T1 (uk) |
| TW (1) | TWI511957B (uk) |
| UA (1) | UA116527C2 (uk) |
| UY (1) | UY35503A (uk) |
| WO (1) | WO2014154994A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201402072B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104610146A (zh) * | 2015-01-23 | 2015-05-13 | 常州大学 | 一种3-氮杂二环[5,1,0]-7-醛及合成方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE3343801A1 (de) * | 1983-12-03 | 1985-06-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3418270A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3519735A1 (de) * | 1985-06-01 | 1986-12-04 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| GB0412314D0 (en) * | 2004-06-02 | 2004-07-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US8312771B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-11-20 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Transducer array imaging system |
| ES2381771T3 (es) * | 2006-11-30 | 2012-05-31 | Cadila Healthcare Limited | Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina |
| FR2920773B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN101343249A (zh) * | 2008-06-10 | 2009-01-14 | 上海医药工业研究院 | 3－(3－氯丙基)－7,8－二甲氧基－1,3－二氢－2h－3－苯并氮杂－2－酮的制备方法 |
| FR2932800B1 (fr) * | 2008-06-20 | 2015-02-20 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2941695B1 (fr) * | 2009-02-04 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
-
2013
- 2013-03-26 FR FR1352741A patent/FR3003859B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-03-11 MY MYPI2014700574A patent/MY189537A/en unknown
- 2014-03-11 AU AU2014201355A patent/AU2014201355B2/en not_active Ceased
- 2014-03-13 SG SG10201400610SA patent/SG10201400610SA/en unknown
- 2014-03-13 MA MA36830A patent/MA35509B1/fr unknown
- 2014-03-16 JO JOP/2014/0112A patent/JO3132B1/ar active
- 2014-03-18 IN IN793DE2014 patent/IN2014DE00793A/en unknown
- 2014-03-19 CA CA2846917A patent/CA2846917C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-19 MX MX2014003347A patent/MX346640B/es active IP Right Grant
- 2014-03-20 MD MDA20140028A patent/MD4461C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2014-03-20 ZA ZA2014/02072A patent/ZA201402072B/en unknown
- 2014-03-21 GE GEAP201413425A patent/GEP201706731B/en unknown
- 2014-03-24 TW TW103110914A patent/TWI511957B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-24 US US14/223,143 patent/US8927708B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-24 UY UY0001035503A patent/UY35503A/es unknown
- 2014-03-24 UA UAA201402995A patent/UA116527C2/uk unknown
- 2014-03-25 RS RS20150527A patent/RS54186B1/en unknown
- 2014-03-25 EP EP14161388.5A patent/EP2784066B1/fr active Active
- 2014-03-25 JP JP2014061183A patent/JP5732159B2/ja active Active
- 2014-03-25 SI SI201430005T patent/SI2784066T1/sl unknown
- 2014-03-25 PL PL14161388T patent/PL2784066T3/pl unknown
- 2014-03-25 DK DK14161388.5T patent/DK2784066T3/en active
- 2014-03-25 ME MEP-2015-152A patent/ME02213B/me unknown
- 2014-03-25 NZ NZ622915A patent/NZ622915A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-25 AR ARP140101337A patent/AR095722A1/es unknown
- 2014-03-25 BR BR102014007079A patent/BR102014007079A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-25 PT PT141613885T patent/PT2784066E/pt unknown
- 2014-03-25 SA SA114350383A patent/SA114350383B1/ar unknown
- 2014-03-25 ES ES14161388.5T patent/ES2548713T3/es active Active
- 2014-03-25 WO PCT/FR2014/050690 patent/WO2014154994A1/fr active Application Filing
- 2014-03-25 KR KR1020140034869A patent/KR101616434B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-03-25 EA EA201400269A patent/EA025516B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-25 HU HUE14161388A patent/HUE025550T2/en unknown
- 2014-03-26 CN CN201410130182.4A patent/CN104072420B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-24 HK HK14111868A patent/HK1198366A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-03-23 HK HK15102942.8A patent/HK1202532A1/xx unknown
- 2015-07-23 CY CY20151100650T patent/CY1116535T1/el unknown
- 2015-09-03 HR HRP20150924TT patent/HRP20150924T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI706937B (zh) | 製備蛋白質去乙醯酶抑制劑之方法 | |
| JP5306387B2 (ja) | イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法 | |
| UA116527C2 (uk) | Спосіб синтезу сполук 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2н-3-бензазепін-2-ону та застосування в синтезі івабрадину | |
| MX2012009413A (es) | Procedimiento para la preparacion de 2-(ciclohexilmetil)-n-{2[(2s) -1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-su lfonamida. | |
| ES2568057T3 (es) | Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable | |
| IT202000013573A1 (it) | Intermedi e processi per la preparazione di tolvaptan e suoi derivati | |
| EA026170B1 (ru) | Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза |