JP5732159B2

JP5732159B2 - ７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の合成方法及びイバブラジンの合成における適用

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Publication number: JP5732159B2
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Description

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｒは、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基又は下記基：

を表す］の化合物の合成方法に関し、またイバブラジン及びその主要な合成中間体の調製における本合成方法の適用にも関する。

式（ＩＩ）：

のイバブラジン又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、さらに特にはその塩酸塩は、極めて有益な薬理学的及び治療上の特性、特に徐脈性（bradycardic）の特性を有しており、そうした特性により、これら化合物は、様々な臨床状態の心筋虚血症（例えば、狭心症）、心筋梗塞及び関連する調律障害、ならびに調律障害、特に上室性調律障害に関わる様々な病理における、また心不全における治療又は予防において有用となる。

イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、さらに特にはその塩酸塩の調製及び治療上の使用は、欧州特許明細書ＥＰ０５３４８５９に記載されている。

当該特許明細書は、式（ＩＩＩ）：

の化合物から出発し、これを分解して、式（ＩＶ）：

の化合物を得て、これを式（Ｖ）：

の化合物と反応させて、式（ＶＩ）：

の化合物を得て、その接触水素化によりイバブラジンを得て、これを次にその塩酸塩に変換する、イバブラジン塩酸塩の合成について記載している。

ＥＰ０５３４８５９に記載されている合成経路の短所は、それが、イバブラジンをわずか１％の収率でしか生成しない点である。

特許明細書ＥＰ０５３４８５９は、また、３−（３−クロロプロピル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンから出発する、イバブラジンの合成における中間体である式（Ｖ）の化合物の調製についても記載している。

３−（３−クロロプロピル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの調製について、当該特許明細書は、Reiffer M. et al. (J. Med. Chem. 1990; vol. 33(5), pages 1496-1504)の刊行物を引用している。当該刊行物は、７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンから出発する、塩素化化合物の合成について記載している。

イバブラジンの医薬的価値を考えると、良好な収率を有する有効な合成方法を用いて、それを得ることができることは重要である。

良好な収率のイバブラジンの前駆体である７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物を得ることも特に有益である。

本発明は、式（Ｉ）：

を表す］の化合物の合成方法であって、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒは、本明細書において先に定義されたとおりである］
の化合物を、
ＬｉＢＨ（Ｅｔ）_３の存在下、
有機溶媒中で、
還元反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法に関する。

式（ＶＩＩ）の化合物に還元反応を実施して式（Ｉ）の化合物を得るために使用されるＬｉＢＨ（Ｅｔ）_３の量は、好ましくは１〜３当量である。

式（ＶＩＩ）の化合物に還元反応を実施して式（Ｉ）の化合物を得るために使用され得る有機溶媒の中には、如何なる限定をも意味することなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジクロロメタン、トルエン及びジイソプロピルエーテルを挙げ得る。

式（ＶＩＩ）の化合物に還元反応を実施して式（Ｉ）の化合物を得るために使用する有機溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。

式（Ｉ）の化合物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物の還元反応は、好ましくは−１００℃〜２０℃の温度で行われる。

Ｒが、下記基：

を示すとき、
本発明は、イバブラジンの合成方法にも関し、
式（ＶＩＩ）の化合物の特定の例である、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物を、先に記載の方法に従って還元反応に付し、
式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（ＶＩ）：

の化合物を得て、
そして次に式（ＶＩ）の化合物を接触水素化に付して、式（ＩＩ）：

のイバブラジンを得て、これを塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩に、及びその水和物に変換してもよい。

本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から出発するイバブラジンの合成方法であって、該式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）：

の化合物から出発して調製し、これを式（Ｘ）：

［式中、Ｘは、ハロゲン原子、メシラート基又はトシラート基を表す］の化合物と、
塩基の存在下、
有機溶媒中で反応させて、
式（ＶＩＩＩ）：

の化合物を得て、これを先に記載の方法に従って式（ＶＩ）の化合物に変換し、
該式（ＶＩ）の化合物を、先に記載の接触水素化反応により、式（ＩＩ）：

のイバブラジンに変換することを特徴とする方法に関する。

式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応を実施するために使用され得る塩基の中には、如何なる限定をも意味することなく、無機塩基：例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム、ならびに有機塩基：例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンを挙げ得る。

式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応を実施するために使用する塩基は、好ましくは炭酸カリウムである。

式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応を実施するために使用され得る有機溶媒の中には、如何なる限定をも意味することなく、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を挙げ得る。

式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とのとの反応を実施するために使用する有機溶媒は、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。

式（ＩＸ）の化合物及び式（Ｘ）の化合物との反応は、好ましくは２０℃〜１５０℃の温度で行われる。

本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から出発するイバブラジンの合成方法であって、該式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩ）：

の化合物から出発して、これをカップリング剤の存在下、有機溶媒中で、環化反応により、式（ＸＩＩ）：

の化合物に変換し、
該式（ＸＩＩ）の化合物を次に式（ＸＩＩＩ）：

の化合物と、
塩基の存在下、
有機溶媒中で反応させて、
式（ＸＩＶ）：

の化合物を得て、
これを、カップリング剤の存在下、有機溶媒中で
環化反応に付して、
式（ＶＩＩＩ）：

の化合物を得て、
これを、先に記載の方法に従って、式（ＶＩ）の化合物に変換し、
該式（ＶＩ）の化合物を、先に記載の接触水素化反応により、式（ＩＩ）：

のイバブラジンに変換することにより調製することを特徴とする方法にも関する。

式（ＸＩＩ）の化合物は、好ましくはインサイチューで形成される：すなわち、これは、式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応した後で単離される。

式（ＸＩＩ）の化合物を得る式（ＸＩ）の化合物の環化反応に使用され得るカップリング剤の中には、如何なる限定をも意味することなく、下記試薬：塩化オキサリル、塩化チオニル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）及び１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを挙げ得る。

式（ＸＩＩ）の化合物を得る式（ＸＩ）の化合物の環化反応に使用されるカップリング剤は、好ましくは塩化チオニルである。

式（ＸＩＩ）の化合物を得る式（ＸＩ）の化合物の環化反応を実施するために使用される塩化チオニルの量は、好ましくは１〜５当量である。

式（ＸＩＩ）の化合物を得る式（ＸＩ）の化合物の環化反応を実施するために使用され得る有機溶媒の中には、如何なる限定をも意味することなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジクロロメタン、トルエン及びジイソプロピルエーテルを挙げ得る。

式（ＸＩＩ）の化合物を得る式（ＸＩ）の化合物の環化反応を実施するために使用される有機溶媒は、好ましくはトルエンである。

式（ＸＩＩ）の化合物を得る式（ＸＩ）の化合物の環化反応は、好ましくは２０℃〜１１０℃の温度で行われる。

式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を実施するために使用され得る塩基の中には、如何なる限定をも意味することなく、無機塩基：例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム、ならびに有機塩基：例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンを挙げ得る。

式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応に使用される塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。

式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を実施するために使用され得る有機溶媒の中には、如何なる限定をも意味することなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジクロロメタン、トルエン及びジイソプロピルエーテルを挙げ得る。

式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を実施するために使用される有機溶媒は、先に記載した有機溶媒からの２つの溶媒の混合物からなっていてもよい。

式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を実施するために使用される有機溶媒は、好ましくは、トルエンとジクロロメタンとの混合物である。

式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応は、好ましくは０℃〜１１０℃の温度で行われる。

式（ＸＩＶ）の化合物に環化反応を実施するために使用され得るカップリング剤の中には、如何なる限定をも意味することなく、下記試薬：塩化オキサリル、塩化チオニル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）及び１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを挙げ得る。

式（ＸＩＶ）の化合物に環化反応を実施するために使用されるカップリング剤は、好ましくは塩化チオニルである。

式（ＸＩＶ）の化合物に環化反応を実施するために使用される塩化チオニルの量は、好ましくは１〜３当量である。

式（ＸＩＶ）の化合物に環化反応を実施するために使用され得る有機溶媒の中には、如何なる限定をも意味することなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジクロロメタン、トルエン及びジイソプロピルエーテルを挙げ得る。

式（ＸＩＶ）の化合物に環化反応を実施するために使用される有機溶媒は、先に記載した有機溶媒からの２つの溶媒の混合物からなっていてもよい。

式（ＸＩＶ）の化合物に環化反応を実施するために使用される有機溶媒は、好ましくはトルエンとジクロロメタンとの混合物である。

式（ＸＩＶ）の化合物の環化反応は、好ましくは０℃〜１１０℃の温度で行われる。

Ｒが、パラメトキシベンジル基を表す場合、本発明は、式（ＸＶ）：

の化合物の合成方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物の特定の例である、式（ＸＶＩ）：

の化合物を、先に記載の方法に従って還元反応に付し、
式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（ＸＶＩＩ）：

の化合物を得て、
そして次に式（ＸＶＩＩ）の化合物を脱保護して、式（ＸＶ）の化合物を得ることを特徴とする方法にも関する。

式（ＸＶＩＩ）の化合物の脱保護は、好ましくは還流下、トリフルオロ酢酸中で行われる。

式（ＸＶ）の化合物は、特許出願ＥＰ２１３５８６１に開示されているように、イバブラジンの合成における中間体として有用である。

式（ＶＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物は、化学又は医薬の産業における、特にイバブラジン、ならびに薬学的に許容しうる酸とのその付加塩及びその水和物の合成における合成中間体としての使用のための、新規な化合物であり、そしてそのためこれらは、本発明の不可欠な部分である。

使用略語リスト：
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＩＲ：赤外線
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｍ．ｐ．：融点
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーは、自動化Buchi Sepacoreクロマトグラフィー装置を用いて実施される。

ＮＭＲスペクトルは、プロトンスペクトル用には４００MHzで、そして炭素スペクトル用には１００MHzでBruker apparatus上に記録される。

化学シフトは、ppm（内部標準：ＴＭＳ）を単位として表される。

下記略語は、ピークを示すために用いられる：単一項（ｓ）、二重項（ｄ）、二重項の二重項（dd）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、多重項（ｍ）。

以下に記載の実施例は、本発明を説明する。

調製Ａ：
３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンオキサラート
７，８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン５．９ｇ（２５．１mmol）、３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン７．１ｇ（２５．１mmol、１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３１．５当量（３７．５mmol）、ＫＩ０．２当量（５mmol）及びＤＭＦ６０mLを、反応器に入れた。反応混合物を、８０℃で２時間加熱し、周囲温度に冷まし、そして次に氷冷水９０mLを入れた。生成物をジクロロメタン（２ｘ６０mL）で抽出した。有機相を、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０mL）で、そして次に飽和ＮａＣｌ水溶液で、ＤＭＦが除去されるまで洗浄した。

乾燥後、生成物を油状物の形態（１１．４ｇ、２３．６mmol）で得て、これを酢酸エチル（３４mL）に溶解した。混合物を還流加熱し、そして次にエタノール（３４mL）中のシュウ酸の溶液（２３．６mmol）を入れた。混合物を周囲温度に冷まし、２時間撹拌し、次に濾過し、そして濾液をエタノール（２０mL）で洗浄した。塩形態の生成物をファンオーブン（fan oven）中４０℃で乾燥させ；標記生成物８．４ｇをベージュ色の粉体の形態で得た。

収率：５７％

塩基の分析：

調製Ｂ：
｛２−［２−（｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）−アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４，５−ジメトキシフェニル｝酢酸
塩化チオニル２．１ｇ（１７．７mmol、１．６当量）を、トルエン（５０mL）中の２，２’−（４，５−ジメトキシベンゼン−１，２−ジイル）二酢酸（２．７６ｇ、１０．９mmol、１当量）の懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、そして撹拌しながらその温度で４時間維持した。反応混合物に塩化チオニル（５１９mg、４．３６mmol）をさらに投入し、１時間維持し、そして次に周囲温度に冷ました。

得られた溶液に、周囲温度で、ジクロロメタン（５mL）に溶解したトリエチルアミン（３．３１ｇ、３２．７mmol、３当量）そして次にジクロロメタン（１０mL）に溶解したＮ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン（２．８７ｇ、１０．９mmol、１当量）の溶液を加えた。３０分間浸した後、水６mLを加え、そして水相を１N塩酸溶液で酸性化し、そしてジクロロメタン（７０mL）で抽出した。有機相を乾燥した後、残留物をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン、割合：８０／２０／０．１）により精製した。標記生成物１．９２ｇをベージュ色のメレンゲの形態で得た。

収率：３５％

調製Ｃ：
３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
塩化チオニル（１．６８mmol，１．６８当量）を、トルエン／ジクロロメタン（１５mL、６６／３３）の混合物中の｛２−［２−（｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４，５−ジメトキシフェニル｝酢酸（５００mg、１mmol）の懸濁液に、６０℃で加えた。３時間３０分浸した後、ジクロロメタン５mLに溶解した塩化チオニル０．５mmol（０．５当量）を加えた。１時間３０分浸した後、反応混合物を２５℃に冷却した。１N水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）を混合物に加えた。２つの相を分離し、そして有機相を、硫酸ナトリウムでの乾燥に付し、そして次に乾燥させた。暗赤色の油状物０．３８ｇを得た。生成物は、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９５／５）で精製し得る。

収率：４８％

調製Ｄ：
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
７，８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン３ｇ（１２．８mmol）、４−メトキシベンジル塩化物２ｇ（１２．８mmol、１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３２．６４ｇ（１９．１mmol、１．５当量）、ＫＩ１．０６ｇ（６．４mmol、０．５当量）及びアセトニトリル３０mLを、１００mL三つ首フラスコに入れた。反応混合物を８０℃で３時間３０分加熱した。４−メトキシベンジル塩化物１ｇを３回入れ、そして反応混合物を８０℃で２４時間維持した。周囲温度に戻った後、水３０mL及びジクロロメタン３０mLを入れた。有機相の抽出及び乾燥後、暗赤色の油状物を得た。シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９９／１）により精製して、標記生成物を得た。

収率：５２％

実施例１：
３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
ＴＨＦ（１０mL）中の３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）−アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（０．４７ｇ、０．９７mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。次にＬｉＢＨ（Ｅｔ）_３（１．３ｇ、１．４６mmol、１．５当量、ＴＨＦ中の１M溶液として）を、反応混合物に徐々に加えた。−７８℃で１時間後、１N ＨＣｌ１５mLを混合物に加えた。反応混合物が徐々に周囲温度に戻ったところで、１８時間維持した。生成物をジクロロメタン（２ｘ１０mL）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に蒸発させた。シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９／１）後、所望の生成物１８０mgを得た。

収率：３４％

実施例２：
３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
２５０mLオートクレーブ中で、実施例１で得た生成物４ｇ及びＰｄ（ＯＨ）_２２ｇ（２０％、湿度５０％）を、エタノール（９０mL）及び酢酸（１０mL）の溶液に加えた。周囲温度で５時間浸した後、水素圧（５bar）下で反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。減圧下で濃縮後に得られた残留物を、ジクロロメタン（１００mL）に溶解し、そして次に飽和ナトリウム重炭酸塩水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した後、次に減圧下で濃縮して得られた油状物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ_４ＯＨ２８％：９５／５／０．５）により精製して、標記生成物２．６ｇを油状物の形態で得た。

収率：７４％
ＩＲ（純粋な）：σ＝２７８８，１６４６，１５１９−１４６１，１２４５−１１０５cm^-1．

実施例３：
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
ＬｉＢＨ（Ｅｔ）_３１ｇ（１．１２mmol、１．３３当量、ＴＨＦ中１M溶液）を、ＴＨＦ（４．５mL）中の７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３００mg、０．８４mmol）の溶液に、−７８℃で加えた。反応混合物を撹拌しながらその温度で１時間３０分維持し、そして次に飽和塩化アンモニウム水溶液（４mL）で加水分解した。周囲温度に徐々に戻した後、水２mL及びジクロロメタン５mLを入れ、水相をジクロロメタン１０mLで抽出し、そして有機相を乾燥させた。得られた粗生成物を、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製して、標記生成物を得た。

収率：６３％

実施例４：
７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
７，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン６４０mg（１．８９mmol）を、トリフルオロ酢酸４mL中で還流した。８時間浸した後、脱塩水８mLを加え、そして反応混合物を濾過した。得られた沈殿を、脱塩水４mL、そして次にメタノール４mLで２回続けて洗浄し、乾燥させた後、標記生成物に対応する緑色の粉体４０１mgを得た。

収率：９７％
ｍ．ｐ．：２３６℃

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｒは、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基又は下記基：

を表す］の化合物の合成方法であって、
式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒは、先に定義されたとおりである］の化合物を、
ＬｉＢＨ（Ｅｔ）_３の存在下、
有機溶媒中で、
還元反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、方法。
式（ＶＩＩ）の化合物に還元反応を実施して式（Ｉ）の化合物を得るために使用されるＬｉＢＨ（Ｅｔ）_３の量が、１〜３当量であることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
式（ＶＩＩ）の化合物に還元反応を実施して式（Ｉ）の化合物を得るために使用される有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジクロロメタン、トルエン及びジイソプロピルエーテルから選択されることを特徴とする、請求項１又は請求項２のいずれか記載の合成方法。
式（ＶＩＩ）の化合物に還元反応を実施して式（Ｉ）の化合物を得るために使用される有機溶媒が、テトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項３記載の合成方法。
式（Ｉ）の化合物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物の還元反応が、−１００℃〜２０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の合成方法。
イバブラジンの合成のための、Ｒが下記基：

を表す、請求項１記載の方法であって、
式（ＶＩＩＩ）：

の化合物を、請求項１記載の還元反応に付して、
式（ＶＩ）：

の化合物を得て、
そして次に式（ＶＩ）の化合物を接触水素化に付し、式（ＩＩ）：

のイバブラジンを得て、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩に、及びその水和物に変換し得ることを特徴とする、方法。
請求項６記載の合成方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）：

の化合物から出発して、これを、
塩基の存在下、
有機溶媒中で、
式（Ｘ）：

［式中、Ｘは、ハロゲン原子、メシラート基又はトシラート基を表す］の化合物と反応させて、
式（ＶＩＩＩ）：

の化合物を得ることにより調製されることを特徴とする、方法。
請求項６記載の合成方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、
式（ＸＩ）：

の化合物から出発して、これを、
カップリング剤の存在下、
有機溶媒中で、
式（ＸＩＩ）：

の化合物に変換し、該式（ＸＩＩ）の化合物を次に、
塩基の存在下、
有機溶媒中で、
式（ＸＩＩＩ）：

の化合物と反応させて、
式（ＸＩＶ）：

の化合物を得て、これを、カップリング剤の存在下、
有機溶媒中で環化反応に付し、
式（ＶＩＩＩ）：

の化合物を得ることにより調製されることを特徴とする、方法。
式（ＸＶ）：

の化合物の調製のための、Ｒがパラメトキシベンジル基を表す、請求項１記
載の方法であって、式（ＸＶＩ）：

の化合物を、請求項１記載の還元反応に付し、
式（ＸＶＩＩ）：

の化合物を得て、
そして次に式（ＸＶＩＩ）の化合物を脱保護して、式（ＸＶ）の化合物を得ることを特徴とする、方法。
式（ＶＩＩＩ）：

の化合物。
式（ＸＩＶ）：

の化合物。