TW201522313A - 合成７，８－二甲氧基－１，３－二氫－２ｈ－３－苯氮呯－２－酮化合物之方法及其於依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）之合成中之應用 - Google Patents

合成７，８－二甲氧基－１，３－二氫－２ｈ－３－苯氮呯－２－酮化合物之方法及其於依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）之合成中之應用 Download PDF

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Abstract

本發明係關於合成式(I)化合物之方法： □ 其中R表示對甲氧基苄基(PMB)或以下基團： □ 及其於依伐布雷定(ivabradine)及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之合成中之應用。

Description

合成7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯氮呯-2-酮化合物之方法及其於依伐布雷定(IVABRADINE)之合成中之應用
本發明係關於一種合成式(I)化合物之方法： 其中R表示對甲氧基苄基(PMB)或以下基團： 及亦關於其於製備依伐布雷定(ivabradine)及其重要合成中間物之此合成方法中之應用。
式(II)依伐布雷定： 或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯氮呯-2-酮及其與醫藥上可接受酸之加成鹽(及更特定言之其鹽酸鹽)具有非常重要的藥理及治療特性(尤其係心搏徐緩特性)，其使得彼等化合物可有效 治療或預防心肌局部缺血之各種臨床病症(例如心絞痛、心肌梗塞及相關節律紊亂)及包括節律紊亂(尤其係室上性節律紊亂)之各種病狀及心臟衰竭。
歐洲專利說明書EP 0 534 859已描述依伐布雷定及其與醫藥上可接受酸之加成鹽(及更特定言之其鹽酸鹽)之製法及治療用途。
該專利說明書描述自式(III)化合物開始來合成依伐布雷定鹽酸鹽： 其係經拆分以產生式(IV)化合物： 其與式(V)化合物：
反應以產生式(VI)化合物： 其經催化性氫化反應以產生依伐布雷定，然後將依伐布雷定轉化成其鹽酸鹽。
EP 0 534 859中所述之合成途徑之缺點係其產生僅1%產率之依伐布雷定。
專利說明書EP 0 534 859亦描述自3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3- 二氫-2H-3-苯氮呯-2-酮開始來製備式(V)化合物(依伐布雷定合成中之中間物)。
就製備3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯氮呯-2-酮而言，該專利說明書提及Reiffer M.等人之公開案(J.Med.Chem.1990；第33(5)卷，第1496-1504頁)。該公開案描述自7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯氮呯-2-酮開始合成該氯化化合物。
鑒於依伐布雷定之醫藥價值，能夠使用具有良好產率之有效合成方法來獲得依伐布雷定係重要。
獲得良好產率之7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯氮呯-2-酮化合物(其係依伐布雷定之前驅物)亦尤其有價值。
本發明係關於一種合成式(I)化合物之方法： 其中R表示對甲氧基苄基(PMB)或以下基團： 該方法之特徵為：使式(VII)化合物： 其中R係如前文所定義，在LiBH(Et)3之存在下，於有機溶劑中，進行還原反應，以產生式(I)化合物。
用於進行式(VII)化合物之還原反應(其產生式(I)化合物)之LiBH(Et)3量較佳係1至3當量。
在可用於進行式(VII)化合物之還原反應(其產生式(I)化合物)的有機溶劑中，可提及(不意味任何限制)四氫呋喃(THF)、甲基四氫呋喃(MeTHF)、二氯甲烷、甲苯及異丙醚。
用於進行式(VII)化合物之還原反應(其產生式(I)化合物)的有機溶劑較佳係四氫呋喃。
式(VII)化合物之還原反應(其產生式(I)化合物)較佳係在-100℃至20℃的溫度下進行。
當R表示以下基團時： 本發明係關於一種合成依伐布雷定之方法，該方法之特徵為：根據前文所述之方法，使式(VIII)化合物(式(VII)化合物之一特定實例)：
進行還原反應，以產生式(VI)化合物(式(I)化合物之一特定實例)：
及隨後使式(VI)化合物進行催化性氫化反應，以產生式(II)依伐布雷定： 其可轉化成其與醫藥上可接受酸之加成鹽，且其可轉化成水合物，該等酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
本發明亦關於一種自式(VIII)化合物開始合成依伐布雷定之方法，該方法之特徵為：該式(VIII)化合物係自式(IX)化合物開始製備： 使該式(IX)化合物與式(X)化合物： 其中X表示鹵原子、甲磺酸根基團或甲苯磺酸根基團，在鹼之存在下，於溶劑中反應，以產生式(VIII)化合物： 其根據前文所述方法轉化成式(VI)化合物，該式(VI)化合物藉由前文所述之催化性氫化反應轉化成式(II)依伐布雷定：
在可用於進行式(IX)化合物與式(X)化合物之反應之鹼中，可提及(不意味任何限制)無機鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀及碳酸氫鈉)及有機鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶)。
用於進行式(IX)化合物與式(X)化合物之反應之鹼較佳係碳酸鉀。
在可用於進行式(IX)化合物與式(X)化合物之反應之有機溶劑中，可提及(不意味任何限制)乙腈、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)及二甲亞碸(DMSO)。
用於進行式(IX)化合物與式(X)化合物之反應之有機溶劑較佳係二甲基甲醯胺(DMF)。
式(IX)化合物與式(X)化合物之反應較佳係在20℃至150℃之溫度下進行。
本發明亦關於一種自式(VIII)化合物開始合成依伐布雷定之方法，該方法之特徵為：該式(VIII)化合物係自式(XI)化合物開始製備： 使式(XI)化合物在偶合劑之存在下於有機溶劑中藉由環化反應轉化成式(XII)化合物： 隨後使該式(XII)化合物與式(XIII)化合物：
在鹼之存在下，於有機溶劑中反應，以產生式(XIV)化合物： 使其在偶合劑之存在下於有機溶劑中進行環化反應，以產生式(VIII)化合物： 其根據前文所述方法轉化成式(VI)化合物，使該式(VI)化合物藉由前文所述之催化性氫化反應轉化成式(II)依伐布雷定：
式(XII)化合物較佳係原位形成，亦即，其未經分離即與式(XIII)化合物反應。
在可用於式(XI)化合物之環化反應(其產生式(XII)化合物)之偶合劑中，可提及(不意味任何限制)以下試劑：草醯氯、亞硫醯氯、N,N- 二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、1-丙烷膦酸環酐(T3P)及1-(甲基磺醯基)-1H-苯并三唑。
用於式(XI)化合物之環化反應(其產生式(XII)化合物)之偶合劑較佳係亞硫醯氯。
用於進行式(XI)化合物之環化反應(其產生式(XII)化合物)之亞硫醯氯之量較佳係1至5當量。
在可用於進行式(XI)化合物之環化反應(其產生式(XII)化合物)之有機溶劑中，可提及(不意味任何限制)四氫呋喃(THF)、甲基四氫呋喃(MeTHF)、二氯甲烷、甲苯及異丙醚。
用於進行式(XI)化合物之環化反應(其產生式(XII)化合物)之有機溶劑較佳係甲苯。
進行式(XI)化合物之環化反應(其產生式(XII)化合物)較佳係在20℃至110℃的溫度下進行。
在可用於進行式(XII)化合物與式(XIII)化合物之反應之鹼中，可提及(不意味任何限制)無機鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀及碳酸氫鈉)及有機鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶)。
用於進行式(XII)化合物與式(XIII)化合物之反應之鹼較佳係三乙胺。
在可用於進行式(XII)化合物與式(XIII)化合物之反應之有機溶劑中，可提及(不意味任何限制)四氫呋喃(THF)、甲基四氫呋喃(MeTHF)、二氯甲烷、甲苯及異丙醚。
用於進行式(XII)化合物與式(XIII)化合物之反應之有機溶劑亦可由兩種選自前文所述之有機溶劑中之溶劑之混合物組成。
用於進行式(XII)化合物與式(XIII)化合物之反應之有機溶劑較佳係甲苯及二氯甲烷之混合物。
式(XII)化合物與式(XIII)化合物之反應較佳係在0℃至110℃的溫度下進行。
在可用於進行式(XIV)化合物之環化反應之偶合劑中，可提及(不意味任何限制)以下試劑：草醯氯、亞硫醯氯、N,N-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、1-丙烷膦酸環酐(T3P)及1-(甲基磺醯基)-1H-苯并三唑。
用於進行式(XIV)化合物之環化反應之偶合劑較佳係亞硫醯氯。
用於進行式(XIV)化合物之環化反應之亞硫醯氯之量較佳係1至3當量。
在可用於進行式(XIV)化合物之環化反應之有機溶劑中，可提及(不意味任何限制)四氫呋喃(THF)、甲基四氫呋喃(MeTHF)、二氯甲烷、甲苯及異丙醚。
用於進行式(XIV)化合物之環化反應之有機溶劑亦可由兩種選自前文所述之有機溶劑中之溶劑之混合物組成。
用於進行式(XIV)化合物之環化反應之有機溶劑較佳係甲苯及二氯甲烷之混合物。
式(XIV)化合物之環化反應較佳係在0℃至110℃的溫度下進行。
當R表示對甲氧基苄基時，本發明亦關於一種合成式(XV)化合物之方法： 該方法之特徵為：根據前文所述方法，使式(XVI)化合物(式(VII)化合物之一特定情況)：
進行還原反應，以產生式(XVII)化合物(式(I)化合物之一特定實例)： 及隨後使式(XVII)化合物脫除保護基以產生式(XV)化合物。
式(XVII)化合物之脫除保護基較佳係在三氟乙酸中於回流下進行。
式(XV)化合物可用作依伐布雷定之合成中之中間物，如專利申請案EP 2 135 861中已揭示。
式(VIII)及(XIV)化合物係在化學或醫藥工業中(尤其在依伐布雷定、其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物之合成中)用作合成中間物之新穎化合物，且因此其形成本發明之主要部分。
所使用的縮寫列表：
DMF：二甲基甲醯胺
IR：紅外線
NMR：核磁共振
m.p.：熔點
THF：四氫呋喃
使用自動Buchi Sepacore層析裝置於矽石柱上進行急驟層析。
於Bruker裝置上對質子譜而言於400MHz下及對碳譜而言於100 MHZ下記錄NMR譜。
化學位移係以ppm表示(內標物：TMS)。
以下縮寫係用於描述峰：單重峰(s)、雙重峰(d)、雙二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)。
下文實例說明本發明。
製法A：
3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1H-3-苯氮呯-2,4(3H,5H)-二酮草酸鹽
將5.9g 7,8-二甲氧基-1H-3-苯氮呯-2,4(3H,5H)-二酮(25.1mmol)、7.1g 3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺(25.1mmol，1當量)、1.5當量K2CO3(37.5mmol)、0.2當量KI(5mmol)及60mL DMF引入反應器中。於80℃下加熱反應混合物2小時，冷卻至環境溫度且隨後引入90mL冰冷水。用二氯甲烷(2 x 60mL)萃取產物。先後用10% NaHCO3水溶液(60mL)及飽和NaCl水溶液沖洗有機相，直至已移除DMF。
乾燥後，獲得呈油形式的產物(11.4g，23.6mmol)，將其溶解在乙酸乙酯(34mL)中。加熱該混合物以回流且隨後引入草酸(23.6mmol)之乙醇(34ml)溶液。使該混合物冷卻至環境溫度，攪拌2小時且隨後過濾，並用乙醇(20mL)沖洗濾液。將呈鹽形式的產物於風爐中於40℃下乾燥；獲得8.4g呈灰棕色粉末形式的標題產物。
產率：57%
基本分析：
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz)：1.59ppm(2H,m)-1.61ppm(2H,m)-2.16ppm(3H,m)-2.39ppm(1H,m)-2.60ppm(3H,m)-3.13ppm(1H,m)-3.22ppm(2H,m)-3.28ppm(1H,m)-3.36ppm(1H,m)-3.66ppm(3H,s)-3.67ppm(3H,s)-3.68ppm(3H,s)-3.69ppm(3H, s)-3.71ppm(2H,m)-6.64ppm(1H,d)-6.68ppm(1H,d)-6.71ppm(1H,s)-6.81ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz)：26.24ppm(CH2)-27.55ppm(CH2)-36.38ppm(CH2)-39.16ppm(CH2)-41.54ppm(CH2)-41.58ppm(CH)-42.90ppm(CH3)-56.54ppm(CH2)-56.56ppm(CH3)-56.70ppm(CH3)-56.98ppm(CH3)-57.03ppm(CH3)-63.15ppm(CH2)-108.63ppm(CH)-109.30ppm(CH)-115.34ppm(CH)-115.73ppm(CH)-127.08ppm(C q)-128.15ppm(C q)-136.66ppm(C q)-140.30ppm(C q)-149.60ppm(C q)-149.76ppm(C q)-150.99ppm(C q)-151.57ppm(C q)-173.35ppm(C q)-173.95ppm(C q)。
製法B：
{2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}胺基]-2-側氧基乙基]-4,5-二甲氧基苯基}乙酸
將2.1g亞硫醯氯(17.7mmol，1.6當量)添加至2,2'-(4,5-二甲氧基苯-1,2-二基)二乙酸(2.76g，10.9mmol，1當量)之甲苯(50mL)懸浮液中。將反應混合物加熱至80℃並在該溫度下維持攪拌4小時。再將亞硫醯氯料(519mg，4.36mmol)添加至該反應混合物中，維持1小時且隨後冷卻至環境溫度。
在環境溫度下，將溶解於二氯甲烷(5mL)中之三乙胺(3.31g，32.7mmol，3當量)及隨後N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1,3-二胺(2.87g，10.9mmol，1當量)之二氯甲烷(10mL)溶液添加至該所得溶液中。在維持接觸30分鐘後，添加6mL水，並用1N鹽酸溶液酸化水相及用二氯甲烷(70mL)萃取。使有機相乾燥後，藉由矽石管柱急驟層析法(二氯甲烷/甲醇/三乙胺。比例80/20/0.1)純化殘餘物。獲得1.92g呈灰棕色蛋糖霜形式的標題產物。
產率：35%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz)：1.62ppm(2H,m)-2.26ppm(3H,s)-2.44(2H,m)-2.52ppm(1H,dd)-2.65ppm(1H,dd)-2.79ppm(1H,m)-3.13ppm(2H,m)-3.18ppm(1H,dd)-3.44ppm(2H,m)-3.46ppm(2H,s)-3.49ppm(2H,s)-3.72ppm(2H,m)-3.73ppm(3H,s)-3.74ppm(3H,s)-3.77ppm(3H,s)-6.59ppm(1H,s)-6.63ppm(1H,s)-6.67ppm(1H,s)-6.72ppm(1H,s)-7.62ppm(NH,t)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz)：26.1ppm(CH2)-35.5ppm(CH2)-37.7ppm(CH2)-39.6ppm(CH3)-40.7ppm(CH2)-41.5ppm(CH)-42.1ppm(CH2)-55.1ppm(CH2)-55.8ppm(CH3)-55.9ppm(CH3)-56.2(CH3)ppm-56.3ppm(CH3)-60.9ppm(CH2)-106.7ppm(CH)-107.4ppm(CH)-112.7ppm(CH)-113.7ppm(CH)-126.5ppm(C q)-128.6ppm(C q)-134.7ppm(C q)-137.6ppm(C q)-147.6ppm(C q)-147.8ppm(C q)-149.5ppm(C q)-150.1ppm(C q)-172.3ppm(C q)-178.2ppm(C q)。
製法C：
3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1H-3-苯氮呯-2,4(3H,5H)-二酮
於60℃下，將亞硫醯氯(1.68mmol，1.68當量)添加至{2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}胺基)-2-側氧基乙基]-4,5-二甲氧基苯基}乙酸(500mg，1mmol)之甲苯/二氯甲烷(15ml，66/33)混合物之懸浮液中。維持接觸3小時30分鐘後，添加溶解於5mL二氯甲烷中之0.5mmol亞硫醯氯(0.5當量)。維持接觸1小時30分鐘後，使該反應混合物冷卻至25℃。將1N氫氧化鈉水溶液(10mL)及二氯甲烷(10mL)添加至混合物中。使兩相分離，並使有機相於硫酸鈉上乾燥且隨後變乾。獲得0.38g暗紅色 油。該產物可藉由矽石管柱急驟層析法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇95/5)純化。
產率：48%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz)：1.59ppm(2H,m)-1.61ppm(2H,m)-2.16ppm(3H,m)-2.39ppm(1H,m)-2.60ppm(3H,m)-3.13ppm(1H,m)-3.22ppm(2H,m)-3.28ppm(1H,m)-3.36ppm(1H,m)-3.66ppm(3H,s)-3.67ppm(3H,s)-3.68ppm(3H,s)-3.69ppm(3H,s)-3.71ppm(2H,m)-6.64ppm(1H,d)-6.68ppm(1H,d)-6.71ppm(1H,s)-6.81ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz)：26.24ppm(CH2)-27.55ppm(CH2)-36.38ppm(CH2)-39.16ppm(CH2)-41.54ppm(CH2)-41.58ppm(CH)-42.90ppm(CH3)-56.54ppm(CH2)-56.56ppm(CH3)-56.70ppm(CH3)-56.98ppm(CH3)-57.03ppm(CH3)-63.15ppm(CH2)-108.63ppm(CH)-109.30ppm(CH)-115.34ppm(CH)-115.73ppm(CH)-127.08ppm(C q)-128.15ppm(C q)-136.66ppm(C q)-140.30ppm(C q)-149.60ppm(C q)-149.76ppm(C q)-150.99ppm(C q)-151.57ppm(C q)-173.35ppm(C q)-173.95ppm(C q)。
製法D：
7,8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1H-3-苯氮呯-2,4(3H,5H)-二酮
將3g 7,8-二甲氧基-1H-3-苯氮呯-2,4(3H,5H)-二酮(12.8mmol)、2g 4-甲氧基苄基氯(12.8mmol，1當量)、2.64g K2CO3(19.1mmol，1.5當量)、1.06g KI(6.4mmol，0.5當量)及30mL乙腈引入100-mL三頸燒瓶中。在80℃下加熱反應混合物3小時30分鐘。引入1g 4-甲氧基苄基氯三次並將反應混合物維持在80℃下達24小時。恢復至環境溫度後，引入30mL水及30mL二氯甲烷。萃取並乾燥有機相後，藉由矽石管柱急驟層析法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇99/1)純化獲得的暗紅色 油，以獲得該標題產物。
產率：52%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz)：3.73ppm(3H,s)-3.85ppm(6H,s)-4.01ppm(4H,s)-4.85ppm(2H,s)-6.77ppm(4H,m)-7.20ppm(2H,d)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz)：44.71ppm(2 CH2)-45.08ppm(CH2)-55.18ppm(CH3)-56.11ppm(2 CH3)-111.80ppm(2 CH)-113.60ppm(2 CH)-123.64ppm(2 C q)-129.69ppm(C q)-130.01ppm(2 CH)-148.75ppm(2 C q)-158.75ppm(C q)-170.82ppm(2 C q)。
實例1：
3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯氮呯-2-酮
使3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1H-3-苯氮呯-2,4(3H,5H)-二酮(0.47g，0.97mmol)之THF(10mL)溶液冷卻至-78℃。將LiBH(Et)3(1.3g，1.46mmol，1.5當量，呈含於THF中之1M溶液)隨後緩慢添加至反應混合物中。在-78℃下達1小時後，將15mL 1N HCl添加至該混合物中。使該反應混合物緩慢恢復至環境溫度，在該環境溫度下維持18小時。用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取產物。於硫酸鈉上乾燥有機相並隨後蒸發。藉由矽石管柱急驟層析法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇9/1)純化後，獲得180mg預期產物。
產率：34%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz)：1.72ppm(2H,m)-2.27ppm(3H,s)-2.33ppm(2H,t)-2.50ppm(1H,dd)-2.65ppm(1H,m)-2.67ppm(1H,dd)-3.21ppm(1H,dd)-3.44ppm(2H,s)-3.47ppm(1H,m)-3.61ppm(2H,m)-3.85ppm(3H,s)-3.86ppm(6H,s)-3.90ppm(3H, s)-6.23ppm(1H,d)-6.32ppm(1H,d)-6.70ppm(1H,s)-6.71ppm(2H,s)-6.79ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz)：26.3ppm(CH2)-35.1ppm(CH2)-40.7ppm(CH)-42.4ppm(CH3)-43.3ppm(CH2)-46.2ppm(CH2)-54.7ppm(CH2)-55.9ppm(CH3)-56.2ppm(CH3)-56.3ppm(CH3)-61.9ppm(CH3)-106.7ppm(CH)-107.4ppm(CH)-109.4ppm(CH)-111.2ppm(CH)-117.0ppm(CH)-124.8ppm(C q)-126.4ppm(C q)-128.7ppm(CH)-135.0ppm(C q)-139.1ppm(C q)-148.0ppm(C q)-149.3ppm(C q)-149.7ppm(C q)-149.8ppm(C q)-167.6ppm(C q)。
實例2：
3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯氮呯-2-酮
在250-ml高壓釜中，將4g實例1中獲得之產物及2g Pd(OH)2(20%，50%水分)添加至乙醇(90mL)及乙酸(10mL)之溶液中。在環境溫度下於5bar氫壓下維持接觸達5小時後，使反應混合物濾過Celite®。將於減壓下濃縮後獲得之殘餘物溶於二氯甲烷(100mL)中並隨後用飽和碳酸氫鈉溶液沖洗。於MgSO4上乾燥有機相並隨後於減壓下濃縮後獲得的油係藉由矽石層析法(二氯甲烷/乙醇/NH4OH 28%：95/5/0.5)純化，並獲得2.6g呈油形式的標題產物。
產率：74%
IR(純)：σ=2788,1646,1519-1461,1245-1105cm-1。
實例3：
7,8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫-2H-3-苯氮呯-2-酮
在-78℃下，將1g LiBH(Et)3(1.12mmol，1.33當量，含於THF中之1M溶液)添加至7,8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1H-3-苯氮呯- 2,4(3H,5H)-二酮(300mg，0.84mmol)之THF(4.5mL)溶液中。使反應混合物在該溫度下維持攪拌1小時30分鐘且隨後利用飽和氯化銨水溶液(4mL)水解。在緩慢恢復至環境溫度後，引入2mL水及5mL二氯甲烷，用10mL二氯甲烷萃取水相，並乾燥有機相。藉由矽石管柱急驟層析法(二氯甲烷/甲醇98/2)純化獲得的粗製產物，以獲得該標題產物。
產率：63%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz)：3.48ppm(2H,s)-3.75ppm(3H,s)-3.85ppm(3H,s)-3.89ppm(3H,s)-4.67ppm(2H,s)-6.18ppm(1H,d)-6.29ppm(1H,d)-6.68ppm(1H,s)-6.79ppm(1H,s)-6.80ppm(2H,d)-7.05ppm(2H,d)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz)：43.20ppm(CH2)-50.18ppm(CH2)-55.22ppm(CH3)-55.94ppm(2 CH3)-109.42ppm(CH)-111.19ppm(CH)-113.94ppm(2CH)-117.30ppm(CH)-124.63ppm(C q)-126.41ppm(C q)-127.86ppm(1CH)-128.65ppm(C q)-128.96ppm(2CH)-147.95ppm(C q)-149.82ppm(C q)-158.92ppm(C q)-167.90ppm(C q)。
實例4：
7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯氮呯-2-酮
使640mg(1.89mmol)7,8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫-2H-3-苯氮呯-2-酮於4mL三氟乙酸中回流。維持接觸8小時後，添加8mL脫礦質水並過濾反應混合物。用4mL脫礦質水連續沖洗獲得的沉澱物且隨後用4mL甲醇沖洗兩次，以獲得(乾燥後)401mg對應標題產物的綠色粉末。
產率：97%
熔點：236℃
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz)：3.42ppm(2H,s)-3.86ppm(3H,s)-3.88ppm(3H,s)-6.17ppm(1H,m)-6.29ppm(1H,d)-6.70ppm(1H,s)-6.75ppm(1H,s)-7.68ppm(NH)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz)：42.65ppm(CH2)-55.97ppm(2 CH3)-109.78ppm(CH)-111.48ppm(CH)-116.89ppm(CH)-122.69ppm(CH)-123.56ppm(C q)-126.77ppm(C q)-148.11ppm(C q)-149.87ppm(C q)-170.18ppm(C q)/。

Claims (11)

  1. 一種合成式(I)化合物之方法， 其中R表示對甲氧基苄基(PMB)或以下基團： 其特徵為：使式(VII)化合物： 其中R係如上所定義，在LiBH(Et)3之存在下，於有機溶劑中，進行還原反應，以產生式(I)化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該用於進行式(VII)化合物之還原反應(其產生式(I)化合物)之LiBH(Et)3量係1至3當量。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該用於進行式(VII)化合物之還原反應(其產生式(I)化合物)的有機溶劑係選自四氫呋喃(THF)、甲基四氫呋喃(MeTHF)、二氯甲烷、甲苯及異丙醚。
  4. 如請求項3之方法，其中該用於進行式(VII)化合物之還原反應(其產生式(I)化合物)的有機溶劑係四氫呋喃。
  5. 如請求項1或2之方法，其中該式(VII)化合物之還原反應(其產生式(I)化合物)係在-100℃至20℃的溫度下進行。
  6. 一種自如請求項1之方法開始合成依伐布雷定(ivabradine)之方法，其中R表示以下基團： 其特徵為：使式(VIII)化合物(式(VII)化合物之一特定實例)： 如請求項1進行還原反應，以產生式(VI)化合物(式(I)化合物之一特定實例)： 及隨後使式(VI)化合物進行催化性氫化反應，以產生式(II)依伐布雷定： 其可使用選自下列之醫藥上可接受之酸轉化成其加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸，且可轉化成其水合物。
  7. 如請求項6之方法，其中該式(VIII)化合物係自式(IX)化合物開始製備： 使該式(IX)化合物與式(X)化合物： 其中X表示鹵原子、甲磺酸根基團或甲苯磺酸根基團，在鹼之存在下，於溶劑中反應，以產生式(VIII)化合物：
  8. 如請求項6之方法，其中該式(VIII)化合物係自式(XI)化合物開始製備： 使式(XI)化合物在偶合劑之存在下，於有機溶劑中，轉化成式(XII)化合物： 隨後使該式(XII)化合物與式(XIII)化合物： 在鹼之存在下，於有機溶劑中反應，以產生式(XIV)化合物： 使其在偶合劑之存在下，於有機溶劑中，進行環化反應，以產生式(VIII)化合物：
  9. 如請求項1之方法，其中R表示對甲氧基苄基，該方法係用於製備式(XV)化合物： 其中使式(XVI)化合物(式(VII)化合物之一特定實例)： 如請求項1進行還原反應，以產生式(XVII)化合物(式(I)化合物之一特定實例)： 及隨後使式(XVII)化合物脫除保護基，以產生式(XV)化合物。
  10. 一種式(VIII)化合物，
  11. 一種式(XIV)化合物，
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