ES2548713T3 - Procedimiento de síntesis de derivados de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona y utilización en la síntesis de ivabradina - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): **Fórmula** donde que R representa un grupo para-metoxibencilo (PMB) o el siguiente grupo: **Fórmula** caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII): **Fórmula** donde R tiene el significado anteriormente definido, se somete a una reacción de reducción, en presencia de LiBH(Et)3, en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (I).
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de síntesis de derivados de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona y utilización en la síntesis de ivabradina
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): 5
donde R representa un grupo para-metoxibencilo (PMB) o el siguiente grupo:
y a la utilización de este procedimiento de síntesis para la preparación de ivabradina y uno de sus productos intermedios clave de síntesis. 10
La ivabradina, de fórmula (II):
o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino] propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente 15 su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular 20 supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.
En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular de su clorhidrato.
Dicha patente describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (III): 5
que se desdobla para obtener el compuesto de fórmula (IV):
el cual se somete a reacción con el compuesto de fórmula (V):
10
para obtener el compuesto de fórmula (VI):
cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina, que se transforma después en su clorhidrato.
El inconveniente de esta vía de síntesis descrita en el documento EP 0 534 859 es que 15 sólo produce ivabradina con un rendimiento de un 1%.
La patente EP 0 534 859 también describe la preparación del compuesto de fórmula (V), producto intermedio de síntesis de ivabradina, a partir de 3-(3-cloropropil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona.
Para la preparación de 3-(3-cloropropil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, 20 dicha patente remite a la publicación de Reiffer M. y col. (J. Med. Chem. 1990; vol. 33 (5),
páginas 1496-1504). Esta publicación describe la síntesis de este derivado clorado a partir de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de la ivabradina, es importante poder acceder al mismo con un procedimiento de síntesis competitivo que facilite un buen rendimiento.
Igualmente, también es particularmente interesante acceder con buenos rendimientos a 5 los derivados de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, precursores de la ivabradina.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):
10
donde R representa un grupo para-metoxibencilo (PMB) o el siguiente grupo:
caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII):
donde R tiene el significado anteriormente definido, 15
se somete a una reacción de reducción,
en presencia de LiBH(Et)3,
en un disolvente orgánico,
para obtener el compuesto de fórmula (I).
La cantidad de LiBH(Et)3 utilizada preferentemente para llevar a cabo la reacción de 20 reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) oscila entre 1 y 3 equivalentes.
Entre los disolventes orgánicos que pueden ser utilizados para llevar a cabo la reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano (Me-THF), diclorometano, tolueno o diisopropil éter.
El disolvente orgánico utilizado preferentemente para llevar a cabo la reacción de 5 reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) es tetrahidrofurano.
La reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre -100ºC y 20ºC.
Cuando R representa el siguiente grupo: 10
la presente invención también se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII), caso particular de los compuestos de fórmula (VII):
15
se somete a una reacción de reducción según el procedimiento arriba descrito,
para obtener el compuesto de fórmula (VI), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
después el compuesto de fórmula (VI) se somete hidrogenación catalítica para obtener la 20 ivabradina, de fórmula (II):
que se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en 5 sus hidratos.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (VIII), caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (IX):
10
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (X):
donde X representa un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato,
en presencia de una base,
en un disolvente orgánico, 15
para obtener el compuesto de fórmula (VIII):
que se transforma en el compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba,
transformándose dicho compuesto de fórmula (VI) en ivabradina, de fórmula (II):
por la reacción de hidrogenación catalítica descrita más arriba. 5
Entre las bases que pueden ser utilizadas para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X) se pueden mencionar, de forma no limitativa, bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio, y bases orgánicas como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina. 10
La base utilizada preferentemente para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X) es carbonato de potasio.
Entre los disolventes orgánicos que pueden ser utilizados para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X) se pueden mencionar, de forma no limitativa, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona (MEK), dimetilformamida 15 (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) y sulfóxido de dimetilo (DMSO).
El disolvente orgánico utilizado preferentemente para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X) es dimetilformamida (DMF).
La reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 20ºC y 150ºC. 20
La presente invención también se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (VIII), caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (XI):
25
que se transforma en el compuesto de fórmula (XII):
mediante una reacción de ciclación en presencia de un agente de acoplamiento,
en un disolvente orgánico,
a continuación haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (XII) con el compuesto 5 de fórmula (XIII):
en presencia de una base,
en un disolvente orgánico,
para obtener el compuesto de fórmula (XIV): 10
que se somete a una reacción de ciclación en presencia de un agente de acoplamiento,
en un disolvente orgánico,
para obtener el compuesto de fórmula (VIII):
15
que se transforma en el compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba,
transformándose dicho compuesto de fórmula (VI) en ivabradina, de fórmula (II):
por la reacción de hidrogenación catalítica descrita más arriba. 5
El compuesto de fórmula (XII) se forma preferentemente in situ, es decir, no se aísla antes de someterlo a reacción con el compuesto de fórmula (XIII).
Entre los agentes de acoplamiento que pueden ser utilizados para la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XI) en el compuesto de fórmula (XII) se pueden mencionar, de forma no limitativa, los siguientes reactivos: cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, N,N-10 diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), N,N-carbonildiimidazol (CDI), anhídrido 1-propanofosfónico cíclico (T3P) y 1-(metilsulfonil)-1H-benzotriazol.
El agente de acoplamiento utilizado preferentemente para la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XI) en el compuesto de fórmula (XII) es cloruro de tionilo. 15
La cantidad de cloruro de tionilo utilizada preferentemente para llevar a cabo la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XI) en el compuesto de fórmula (XII) oscila entre 1 y 5 equivalentes.
Entre los disolventes orgánicos que pueden ser utilizados para llevar a cabo la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XI) en el compuesto de fórmula (XII) se pueden 20 mencionar, de forma no exclusiva, tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano (Me-THF), diclorometano, tolueno o diisopropil éter.
El disolvente orgánico utilizado preferentemente para llevar a cabo la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XI) en el compuesto de fórmula (XII) es tolueno.
La reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XI) en el compuesto de fórmula (XII) 25 se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 20ºC y 110ºC.
Entre las bases que pueden ser utilizadas para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (XII) y el compuesto de fórmula (XIII) se pueden mencionar, de forma no exclusiva, bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio, y bases orgánicas como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina. 5
La base utilizada preferentemente para la reacción entre el compuesto de fórmula (XII) y el compuesto de fórmula (XIII) es trietilamina.
Entre los disolventes orgánicos que pueden ser utilizados para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (XII) y el compuesto de fórmula (XIII) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano (Me-THF), 10 diclorometano, tolueno o diisopropil éter.
El disolvente orgánico utilizado para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (XII) y el compuesto de fórmula (XIII) también puede estar constituido por una mezcla de dos disolventes elegidos entre los disolventes orgánicos anteriormente mencionados. 15
El disolvente orgánico utilizado preferentemente para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (XII) y el compuesto de fórmula (XIII) es una mezcla de tolueno y diclorometano.
La reacción entre el compuesto de fórmula (XII) y el compuesto de fórmula (XIII) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 0ºC y 110ºC. 20
Entre los agentes de acoplamiento que pueden ser utilizados para llevar a cabo la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XIV) se pueden mencionar, de forma no limitativa, los siguientes reactivos: cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), N,N-carbonildiimidazol (CDI), anhídrido 1-propanofosfónico cíclico (T3P) y 1-(metilsulfonil)-1H-25 benzotriazol.
El agente de acoplamiento utilizado preferentemente para llevar a cabo la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XIV) es cloruro de tionilo.
La cantidad de cloruro de tionilo utilizada preferentemente para llevar a cabo la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XIV) oscila entre 1 y 3 equivalentes. 30
Entre los disolventes orgánicos que pueden ser utilizados para llevar a cabo la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XIV) se pueden mencionar, de forma no limitativa,
tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano (Me-THF), diclorometano, tolueno o diisopropil éter.
El disolvente orgánico utilizado para llevar a cabo la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XIV) también puede estar constituido por una mezcla de dos disolventes elegidos entre los disolventes orgánicos anteriormente mencionados. 5
El disolvente orgánico utilizado preferentemente para llevar a cabo la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XIV) es una mezcla de tolueno y diclorometano.
La reacción de ciclación del compuesto de fórmula (XIV) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 0ºC y 110ºC.
Cuando R representa un grupo para-metoxibencilo, la presente invención se refiere 10 también a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (XV):
caracterizado porque el compuesto de fórmula (XVI), caso particular de los compuestos de fórmula (VII):
15
se somete a una reacción de reducción conforme al procedimiento arriba descrito,
para obtener el compuesto de fórmula (XVII), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
y después el compuesto de fórmula (XVII) se desprotege para obtener el compuesto de 20 fórmula (XV).
La desprotección del compuesto de fórmula (XVII) se lleva a cabo preferentemente en ácido trifluoroacético a reflujo.
El compuesto de fórmula (XV) es útil como producto intermedio de síntesis de ivabradina, como el que se detalla en la solicitud EP 2 135 861.
Los compuestos de fórmulas (VIII) y (XIV) son productos nuevos, útiles como productos 5 intermedios de síntesis en la industria química o farmacéutica, en particular en la síntesis de ivabradina, de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos, y como tales son parte integrante de la presente invención.
Lista de abreviaturas utilizadas
DMF: dimetilformamida 10
IR: infrarrojo
RMN: resonancia magnética nuclear
PF: punto de fusión
THF: tetrahidrofurano
La cromatografía flash en columna de sílice se realiza con un aparato cromatográfico 15 automático Buchi Sepacore.
Los espectros RMN se registran en un aparato Brüker a 400 MHz en el caso de los espectros protónicos y a 100 MHz en el caso de los espectros de carbono.
Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (referencia interna TMS).
Para calificar los picos se utilizan las siguientes abreviaturas: singlete (s), doblete (d), 20 doblete de dobletes (dd), triplete (t), cuadruplete (q), multiplete (m).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Preparación A:
Oxalato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-diona 25
En un reactor se introducen 5,9 g de 7,8-dimetoxi-1H-3-benzazepina-2,4(3H,5H)-diona (25,1 mmol), 7,1 g de 3-cloro-N- {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metilpropano-1-amina (25,1 mmol, 1 eq.), 1,5 equivalentes de K2CO3 (37,5 mmol), 0,2 equivalentes de KI (5 mmol) y 60 ml de DMF. El medio de reacción se calienta a 80ºC durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y después se añaden 90 ml de agua 30 helada. El producto se extrae con diclorometano (2 x 60 ml). La fase orgánica se lava con
una disolución acuosa de NaHCO3 al 10% (60 ml) y después con una disolución acuosa saturada de NaCl hasta la eliminación del DMF.
Después de secado se obtiene el producto en forma de un aceite (11,4 g, 23,6 mmol). Éste se disuelve en acetato de etilo (34 ml). El medio se calienta a reflujo y después se añade una solución de ácido oxálico (23,6 mmol) en etanol (34 ml). El medio se enfría a 5 temperatura ambiente, se mantiene durante 2 horas bajo agitación y después se filtra. El filtrado se lava con etanol (20 ml). El producto salificado se seca en una estufa con ventilación 40ºC. Se obtienen 8,4 g del producto indicado en el título en forma de un polvo beige. Rendimiento: 57%
Análisis de la base: 10
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,59 ppm (2H, m) - 1,61 ppm (2H, m) - 2,16 ppm (3H, m) - 2,39 ppm (1H, m) - 2,60 ppm (3H, m) - 3,13 ppm (1H, m) - 3,22 ppm (2H, m) - 3,28 ppm (1H, m) - 3,36 ppm (1H, m) - 3,66 ppm (3H, s) - 3,67 ppm (3H, s) - 3,68 ppm (3H, s) - 3,69 ppm (3H, s) - 3,71 ppm (2H, m) - 6,64 ppm (1H, d) - 6,68 ppm (1H, d) - 6,71 ppm (1H, s)-6,81 ppm (1H, s). 15
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 26,24 ppm (CH2) - 27,55 ppm (CH2) - 36,38 ppm (CH2) - 39,16 ppm (CH2) - 41,54 ppm (CH2) - 41,58 ppm (CH) - 42,90 ppm (CH3) - 56,54 ppm (CH2) - 56,56 ppm (CH3) - 56,70 ppm (CH3) - 56,98 ppm (CH3) - 57,03 ppm (CH3) - 63,15 ppm (CH2) - 108,63 ppm (CH) - 109,30 ppm (CH) - 115,34 ppm (CH) - 115,73 ppm (CH) - 127,08 ppm (Cq) - 128,15 ppm (Cq) - 136,66 ppm (Cq) - 140,30 ppm (Cq) - 149,60 ppm 20 (Cq) - 149,76 ppm (Cq) - 150,99 ppm (Cq) - 151,57 ppm (Cq) - 173,35 ppm (Cq) - 173,95 ppm (Cq).
Preparación B:
Ácido {2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-(metil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]-4,5-dimetoxifenil}acético 25
A una suspensión de ácido 2,2’-(4,5-dimetoxibenceno-1,2-diil)diacético (2,76 g, 10,9 mmol, 1 eq.) en tolueno (50 ml) se añaden 2,1 g de cloruro de tionilo (17,7 mmol, 1,6 eq.). El medio de reacción se lleva a 80ºC y se mantiene durante 4 horas bajo agitación a esta temperatura. Después se añade una sobrecarga de cloruro de tionilo al medio de reacción (519 mg, 4,36 mmol), que se mantiene durante 1 hora y después se enfría a temperatura 30 ambiente.
A esta solución se añade a temperatura ambiente trietilamina (3,31 g, 32,7 mmol, 3 eq.) en solución en diclorometano (5 ml), y después una solución de N-{[(7S)-3,4-
dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metilpropano-1,3-diamina (2,87 g, 10,9 mmol, 1 eq.) en solución en diclorometano (10 ml). Después de 30 minutos de contacto se añaden 6 ml de agua, la fase acuosa se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1N y se extrae con diclorometano (70 ml). Después de secar la fase orgánica, el residuo se purifica por cromatografía flash en columna de sílice 5 (diclorometano/metanol/trietilamina en proporción 80/20/0,1). Se obtienen 1,92 g del producto indicado en el título en forma de un merengue de color beige. Rendimiento: 35%
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,62 ppm (2H, m) - 2,26 ppm (3H, s) - 2,44 (2H, m) - 2,52 ppm (1H, dd) - 2,65 ppm (1H, dd) - 2,79 ppm (1H, m) - 3,13 ppm (2H, m) -3,18 ppm (1H, dd) - 3,44 ppm (2H, m) - 3,46 ppm (2H, s) - 3,49 ppm (2H, s) - 3,72 ppm (2H, m) - 3,73 ppm 10 (3H, s) - 3,74 ppm (3H, s) - 3,77 ppm (3H, s) - 6,59 ppm (1H, s) - 6,63 ppm (1H, s) - 6,67 ppm (1H, s) - 6,72 ppm (1H, s) - 7,62 ppm (NH, t).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 26,1 ppm (CH2) - 35,5 ppm (CH2) - 37,7 ppm (CH2) - 39,6 ppm (CH3) - 40,7 ppm (CH2) - 41,5 ppm (CH) - 42,1 ppm (CH2) - 55,1 ppm (CH2) - 55,8 ppm (CH3) - 55,9 ppm (CH3) - 56,2 (CH3) ppm - 56,3 ppm (CH3) - 60,9 ppm (CH2) - 106,7 15 ppm (CH) - 107,4 ppm (CH) - 112,7 ppm (CH) - 113,7 ppm (CH) -126,5 ppm (C q) - 128,6 ppm (C q) - 134,7 ppm (C q) - 137,6 ppm (C q) - 147,6 ppm (C q) -147,8 ppm (C q)-149,5 ppm (C q) - 150,1 ppm (C q) - 172,3 ppm (C q) -178,2 ppm (C q).
Preparación C:
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-20 7,8-dimetoxi-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-diona
En una suspensión de ácido {2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]-4,5-dimetoxifenil}acético (500 mg, 1 mmol) en una mezcla tolueno/diclorometano (15 ml, 66/33) a 60ºC se introduce cloruro de tionilo (1,68 mmol, 1,68 eq.). Después de tres horas y media de contacto se añaden 0,5 mmol de 25 cloruro de tionilo en solución en 5 ml de diclorometano (0,5 eq.). Después de una hora y media de contacto, el medio de reacción se enfría a 25ºC. Luego se añaden al medio una disolución acuosa de sosa 1N (10 ml) y diclorometano (10 ml). Las dos fases se separan, la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y después se seca. Se obtienen 0,38 g de un aceite rojo oscuro. El producto se puede purificar por cromatografía flash en columna 30 de sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5). Rendimiento: 48%
RMN 1H (CDCl3 400 MHz): 1,59 ppm (2H, m) - 1,61 ppm (2H, m) - 2,16 ppm (3H, m) - 2,39 ppm (1H, m) - 2,60 ppm (3H, m) - 3,13 ppm (1H, m) - 3,22 ppm (2H, m) - 3,28 ppm (1H, m) - 3,36 ppm (1H, m) - 3,66 ppm (3H, s) - 3,67 ppm (3H, s) - 3,68 ppm (3H, s) - 3,69 ppm
(3H, s) - 3,71 ppm (2H, m) - 6,64 ppm (1H, d) - 6,68 ppm (1H, d) - 6,71 ppm (1H, s)-6,81 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 26,24 ppm (CH2) - 27,55 ppm (CH2) - 36,38 ppm (CH2) - 39,16 ppm (CH2) - 41,54 ppm (CH2) - 41,58 ppm (CH) - 42,90 ppm (CH3) - 56,54 ppm (CH2) - 56,56 ppm (CH3) - 56,70 ppm (CH3) - 56,98 ppm (CH3) - 57,03 ppm (CH3) - 63,15 5 ppm (CH2) - 108,63 ppm (CH) - 109,30 ppm (CH) - 115,34 ppm (CH) - 115,73 ppm (CH) - 127,08 ppm (Cq) - 128,15 ppm (Cq) - 136,66 ppm (Cq) - 140,30 ppm (Cq) - 149,60 ppm (Cq) - 149,76 ppm (Cq) - 150,99 ppm (Cq) - 151,57 ppm (Cq) - 173,35 ppm (Cq) - 173,95 ppm (Cq).
Preparación D: 10
7,8-dimetoxi-3-(4-metoxibencil)-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-diona
En un matraz de tres bocas de 100 ml se introducen 3 g de 7,8-dimetoxi-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-diona (12,8 mmol), 2 g de cloruro de 4-metoxibencilo (12,8 mmol, 1 eq.), 2,64 g de K2CO3 (19,1 mmol, 1,5 eq.), 1,06 g de KI (6,4 mmol, 0,5 eq.) y 30 ml de acetonitrilo. El medio de reacción se calienta a 80ºC durante tres horas y media. Luego se 15 añade en tres veces 1 g de cloruro de 4-metoxibencilo y el medio de reacción se mantiene a 80ºC durante 24 horas. Después de volver a temperatura ambiente se añaden 30 ml de agua y 30 ml de diclorometano. Después de extraer y secar la fase orgánica, el aceite rojo oscuro obtenido se purifica por cromatografía flash en columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 99/1) para obtener el producto indicado en el título. Rendimiento: 20 52%
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 3,73 ppm (3H, s) - 3,85 ppm (6H, s) - 4,01 ppm (4H, s) - 4,85 ppm (2H, s) - 6,77 ppm (4H, m) - 7,20 ppm (2H, d).
RMN 13C (CDCl3 100 MHz): 44,71 ppm (2 CH2) - 45,08 ppm (CH2) - 55,18 ppm (CH3) - 56,11 ppm (2 CH3) - 111,80 ppm (2 CH) -113,60 ppm (2 CH) - 123,64 ppm (2 Cq) - 129,69 25 ppm (Cq) - 130,01 ppm (2 CH) - 148,75 ppm (2 Cq) - 158,75 ppm (Cq) - 170,82 ppm (2 Cq).
Ejemplo 1:
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona 30
Una solución de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-diona (0,47 g, 0,97 mmol) en THF (10 ml) se enfría a -78ºC. A continuación se añade lentamente Li-BH(Et)3 (1,3 g,
1,46 mmol, 1,5 eq., en solución 1M en THF) al medio de reacción. Después de 1 h a -78ºC se añaden 15 ml de HCl al medio. El medio de reacción vuelve lentamente a temperatura ambiente y se mantiene así durante 18 horas. El producto se extrae con diclorometano (2 x 10 ml). La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y luego se evapora. Después de purificación por cromatografía flash en columna de sílice (eluyente: 5 diclorometano/metanol 9/1), se obtienen 180 mg del producto esperado. Rendimiento: 34%
RMN 1H (CDCl3 400 MHz): 1,72 ppm (2H, m) - 2,27 ppm (3H, s) - 2,33 ppm (2H, t) - 2,50 ppm (1H, dd) - 2,65 ppm (1H, m) - 2,67 ppm (1H, dd) - 3,21 ppm (1H, dd) - 3,44 ppm (2H, s) - 3,47 ppm (1H, m) - 3,61 ppm (2H, m) - 3,85 ppm (3H, s) - 3,86 ppm (6H, s) - 3,90 ppm 10 (3H, s) - 6,23 ppm (1H, d) - 6,32 ppm (1H, d) - 6,70 ppm (1H, s) - 6,71 ppm (2H, s) - 6,79 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3 100 MHz): 26,3 ppm (CH2) - 35,1 ppm (CH2) - 40,7 ppm (CH) - 42,4 ppm (CH3) - 43,3 ppm (CH2) - 46,2 ppm (CH2) - 54,7 ppm (CH2) - 55,9 ppm (CH3) - 56,2 ppm (CH3) - 56,3 ppm (CH3) - 61,9 ppm (CH3) -106,7 ppm (CH) - 107,4 ppm (CH) - 109,4 ppm 15 (CH) - 111,2 ppm (CH) - 117,0 ppm (CH) - 124,8 ppm (C q) -126,4 ppm (C q) - 128,7 ppm (CH) -135,0 ppm (C q) - 139,1 ppm (C q) - 148,0 ppm (C q) - 149,3 ppm (C q) - 149,7 ppm (C q) - 149,8 ppm (C q) - 167,6 ppm (C q).
Ejemplo 2:
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-20 7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona
En un autoclave de 250 ml, 4 g del producto obtenido en el ejemplo 1 y 2 g de Pd(OH)2 al 20% en carbono (contenido en agua: 50%) se añaden a una solución de etanol (90 ml) y ácido acético (10 ml). Después de 5 horas de contacto a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 5 bar, el medio de reacción se filtra con Celite®. El residuo 25 obtenido después de la concentración bajo presión reducida se recoge en diclorometano (100 ml), después se lava con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El aceite obtenido después del secado de la fase orgánica con MgSO4 y después concentración bajo presión reducida se purifica por cromatografía sobre sílice (diclorometano/ etanol/NH4OH 28%: 95/5/0,5), y obteniéndose 2,6 g del producto indicado 30 en el título en forma de un aceite. Rendimiento: 74%
IR (puro): = 2788, 1646, 1519-1461, 1245-1105 cm-1.
Ejemplo 3:
7,8-dimetoxi-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona
A una solución de 7,8-dimetoxi-3-(4-metoxibencil)-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-diona (300 mg, 0,84 mmol) en THF (4,5 ml) a -78ºC se le añade 1 g de LiBH(Et)3 (1,12 mmol, 1,33 eq., solución 1M en THF). El medio de reacción se mantiene bajo agitación a esta temperatura durante una hora y media y después se hidroliza con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (4 ml). Después de un retorno lento a temperatura 5 ambiente, se añaden 2 ml de agua y 5 ml de diclorometano. La fase acuosa se extrae con 10 ml de diclorometano y la fase orgánica se seca. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en columna de sílice (diclorometano/metanol 98/2) para obtener el producto indicado en el título. Rendimiento: 63%
RMN 1H (CDCl3 400 MHz): 3,48 ppm (2H, s) - 3,75 ppm (3H, s) - 3,85 ppm (3H, s) - 3,89 10 ppm (3H, s) - 4,67 ppm (2H, s) - 6,18 ppm (1H, d) - 6,29 ppm (1H, d) - 6,68 ppm (1H, s) - 6,79 ppm (1H, s) - 6,80 ppm (2H, d) - 7,05 ppm (2H, d).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 43,20 ppm (CH2) - 50,18 ppm (CH2) - 55,22 ppm (CH3) - 55,94 ppm (2 CH3) - 109,42 ppm (CH) - 111,19 ppm (CH) - 113,94 ppm (2CH) - 117,30 ppm (CH) - 124,63 ppm (Cq) - 126,41 ppm (Cq) - 127,86 ppm (1CH) - 128,65 ppm (Cq) - 15 128,96 ppm (2CH) - 147,95 ppm (Cq) - 149,82 ppm (Cq) - 158,92 ppm (Cq) - 167,90 ppm (Cq).
Ejemplo 4:
7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona
640 mg (1,89 mmol) de 7,8-dimetoxi-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-20 ona se calientan a reflujo en 4 ml de ácido trifluoroacético. Después de 8 horas de contacto se añaden 8 ml de agua desmineralizada y el medio de reacción se filtra. El precipitado obtenido se lava sucesivamente con 4 ml de agua desmineralizada y después 2 veces con 4 ml de metanol, para obtener después de secado 401 mg de un polvo verde correspondiente al producto indicado en el título. Rendimiento: 97%; PF: 236ºC 25
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 3,42 ppm (2H, s) - 3,86 ppm (3H, s) - 3,88 ppm (3H, s) - 6,17 ppm (1H, m) - 6,29 ppm (1H, d) - 6,70 ppm (1H, s) - 6,75 ppm (1H, s) - 7,68 ppm (NH).
RMN 13C (CDCl3 100 MHz): 42,65 ppm (CH2) - 55,97 ppm (2 CH3) - 109,78 ppm (CH) - 111,48 ppm (CH) - 116,89 ppm (CH) - 122,69 ppm (CH) - 123,56 ppm (Cq) - 126,77 ppm (Cq) - 148,11 ppm (Cq) - 149,87 ppm (Cq) - 170,18 ppm (Cq). 30
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):donde que R representa un grupo para-metoxibencilo (PMB) o el siguiente grupo:5caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII):donde R tiene el significado anteriormente definido,se somete a una reacción de reducción,en presencia de LiBH(Et)3, 10en un disolvente orgánico,para obtener el compuesto de fórmula (I).
- 2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de LiBH(Et)3 utilizada para llevar a cabo la reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) oscila entre 1 y 3 15 equivalentes.
- 3. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para llevar a cabo la reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano (Me-THF), 20 diclorometano, tolueno o diisopropil éter.
- 4. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 3, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para llevar a cabo la reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) es tetrahidrofurano.
- 5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo a una temperatura entre -100ºC y 20ºC.
- 6. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (II), según la reivindicación 1, donde R representa el siguiente grupo: 5caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII), caso particular de los compuestos de fórmula (VII):se somete a una reacción de reducción según la reivindicación 1, 10para obtener el compuesto de fórmula (VI), caso particular de los compuestos de fórmula (I):después el compuesto de fórmula (VI) se somete hidrogenación catalítica para obtener la ivabradina, de fórmula (II): 15que se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, 20 bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.
- 7. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (IX):que se somete a reacción con el compuesto de fórmula (X):5donde X representa un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato,en presencia de una base,en un disolvente orgánico,para obtener el compuesto de fórmula (VIII):10
- 8. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (XI):que se transforma en el compuesto de fórmula (XII)15en presencia de un agente de acoplamiento,en un disolvente orgánico,a continuación dicho compuesto de fórmula (XII) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XIII):en presencia de una base,en un disolvente orgánico, 5para obtener el compuesto de fórmula (XIV):que se somete a una reacción de ciclación en presencia de un agente de acoplamiento,en un disolvente orgánico, 10para obtener el compuesto de fórmula (VIII):
- 9. Procedimiento según la reivindicación 1, donde R representa un grupo para-metoxibencilo, para la preparación del compuesto de fórmula (XV):15caracterizado porque el compuesto de fórmula (XVI), caso particular de los compuestos de fórmula (VII):se somete a una reacción de reducción según la reivindicación 1,para obtener el compuesto de fórmula (XVII), caso particular de los compuestos de fórmula (I):5y después el compuesto de fórmula (XVII) se desprotege para obtener el compuesto de fórmula (XV).
- 10. Compuesto de fórmula (VIII):
- 11. Compuesto de fórmula (XIV): 10
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