ES2408213T3 - Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I): **Fórmula** caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI): **Fórmula** en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o junto con el átomo de carbono que los porta forman un anillo de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepan, se somete a una reacción de aminación reductora con el compuesto de fórmula (VII): **Fórmula**
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):
o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
La ivabradina y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su
10 clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de insuficiencia cardíaca.
15 En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, en particular de su clorhidrato.
Esta patente describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (II):
que se desdobla para obtener el compuesto de fórmula (III):
el cual se somete a reacción con el compuesto de fórmula (IV):
para obtener el compuesto de fórmula (V):
cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina, que se transforma después en su clorhidrato.
El inconveniente de esta vía de síntesis es que sólo produce ivabradina con un rendimiento de un 1%.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al mismo con un
procedimiento de síntesis competitivo, que produjera ivabradina con un alto rendimiento.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):
caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI):
10 donde R1 y R2, idénticos o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o junto con el átomo de carbono que los porta forman un anillo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepan,
se somete a una reacción de aminación reductora con el compuesto de fórmula (VII):
en presencia de un agente reductor,
15 en un disolvente orgánico, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de uno o más disolventes orgánicos y agua, para obtener el compuesto de fórmula (VIII):
en la que R1 y R2 tienen los significados arriba definidos, y este compuesto se somete a una reacción de condensación con el compuesto de fórmula (IX):
en presencia de una base en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (X):
en la que R1 y R2 tienen los significados arriba definidos,
y este compuesto se somete a una reacción de ciclación en medio ácido para obtener el compuesto de fórmula (V):
10 que se somete a una reacción de hidrogenación para obtener la ivabradina de fórmula (I), la cual se puede transformar en caso dado en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.
15 Las obras de referencia Comprehensive Organic Transformations (Richard C. Larock, VCH Publishers 1989, pp 421-425) y Advanced Organic Chemistry Fourth Edition (Jerry March, Wiley Interscience 1992, pp 898-900) incluyen una lista de agentes reductores que pueden ser utilizados para llevar a cabo la reacción de aminación reductora.
Entre los agentes reductores que se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del
20 compuesto de fórmula (VI) con el compuesto de fórmula (VII) se pueden mencionar, de forma no limitativa, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio e hidrógeno molecular en presencia de un catalizador tal como paladio, platino, níquel, rutenio, rodio, así como sus derivados, en particular en forma soportada o en forma de óxidos.
Preferentemente el agente reductor para la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) con 25 el compuesto de fórmula (VII) es dihidrógeno en presencia de paladio sobre carbono.
La reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) con el compuesto de fórmula (VII) se lleva a cabo preferentemente a una presión de hidrógeno entre 0,5 y 1,5 bar.
Entre los disolventes que se pueden utilizar para la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula
(VI) con el compuesto de fórmula (VII) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tetrahidrofurano,
30 diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetatos, alcoholes, preferentemente etanol, metanol o isopropanol, tolueno y xileno.
Preferentemente el disolvente utilizado para la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) con el compuesto de fórmula (VII) es una mezcla de etanol y agua.
La reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) con el compuesto de fórmula (VII) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de entre 0ºC y 40ºC.
Entre los disolventes orgánicos que pueden ser utilizados en la reacción entre los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tolueno, diclorometano, 2-metiltetrahidrofurano, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, cloroformo y dioxano.
El disolvente orgánico utilizado preferentemente en la reacción entre los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) es diclorometano.
La reacción entre los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 0 y 40ºC.
Entre las bases que se pueden utilizar en la reacción entre los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) se pueden mencionar, de forma no limitativa, piridina, DMAP y aminas terciarias, por ejemplo trietilamina, DIEA, Nmetilpiridina, DBU, DABCO, DBN y N-metilmorfolina.
La base utilizada preferentemente en la reacción entre los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) es trietilamina.
Entre los ácidos que se pueden utilizar para la ciclación del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (V) se pueden mencionar, de forma no limitativa, ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico, ácido clorhídrico concentrado en solución acuosa, ácido clorhídrico concentrado en solución en ácido acético, ácido bromhídrico concentrado en solución en ácido acético y ácido metanosulfónico.
El ácido utilizado preferentemente para la ciclación del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (V) es ácido clorhídrico concentrado en solución en ácido acético.
La reacción de ciclación en medio ácido del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 0 y 40ºC.
Los compuestos de fórmulas (VIII) y (X) son productos nuevos, útiles como productos intermedios de síntesis en la industria química o farmacéutica, en particular en la síntesis de la ivabradina, de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos, y por esta razón son parte integrante de la presente invención.
Lista de abreviaturas utilizadas:
DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBN: 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIEA: N,N-diisopropiletilamina
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
IR: infrarrojo
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Los espectros infrarrojos se registran en un aparato Infra-rouge Bruker, tensor 27, accesorio ATR Golden Gate. Los productos se depositan puros sobre la pletina.
Ejemplo 1: 2-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
En 230 ml de acetona se solubilizan 5,3 g (25,5 mmol) de 1-[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-Nmetilmetanoamina y 6,8 g (25,5 mmol) de 2-(3-bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. A esta solución se le añaden 13 g (95 mmol, 3,7 equivalentes) de carbonato de potasio. La mezcla se calienta durante 24 horas a reflujo. Después de vuelta a temperatura ambiente, el carbonato de potasio se filtra y el filtrado se evapora en seco. El residuo se recoge en agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca mediante MgSO4, se filtra y se evapora en seco. Se obtienen 9,7 g del
producto esperado en forma de un aceite amarillo pálido. Rendimiento = 97% IR: = 2782, 1770, 1704, 1206, 836, 718 cm-1.
En 100 ml de etanol se solubilizan 9,7 g (24,58 mmol) del derivado ftalamida de la etapa anterior en 100 ml de etanol. Luego se añaden 2,7 ml (36,87 mmol, 1,5 equivalentes) de hidrato de hidrazina y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de vuelta a temperatura ambiente, se añaden 100 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico (4N), la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtra con frita. Luego se evapora el filtrado (eliminación del etanol). A continuación, la fase acuosa se lava dos veces con éter y se ajusta a pH = 9 por adición en frío de una disolución de hidróxido de sodio concentrada. Se extrae 3 veces con diclorometano, después las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan mediante MgSO4, se filtran y se evaporan en seco. Se obtienen 4,9 g del producto esperado en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento = 75% IR: = 3366, 3302, 1591 cm-1.
Ejemplo 3: N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N’-(2,2-dimetoxietil)-Nmetilpropano-1,3-diamina
En 20 ml de etanol se disuelve 1 g (3,7 mmol) de N-{[(7S)-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-Nmetilpropano-1,3-diamina. Luego se añaden 520 mg (0,45 ml) de una solución de glioxal-1,1-dimetil acetal al 60% en agua y después 100 mg de Pd/C al 10%. El medio de reacción se hidrogena a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 12 horas. Después se filtra el catalizador y el filtrado se evapora en seco. Se obtienen 1,2 g del producto esperado en forma de un aceite. Rendimiento = 90%
IR:
= 1207, 1508, 834 cm-1.
Ejemplo 4: N-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-N-(2,2dimetoxietil)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetamida
Se prepara una solución de 6,3 g (17,9 mmol) del acetal de la etapa anterior en 80 ml de CH2Cl2. Luego se añaden 5 ml de trietilamina (35,8 mmol, 2 equivalentes) a esta solución, que después se enfría a 0ºC. Después se añade gota a gota una solución de 3,8 g (17,9 mmol) de cloruro de homoveratril en 40 ml de diclorometano. A continuación, la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El medio se diluye con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca mediante MgSO4, se filtra y se evapora en seco. Se obtienen 10 g de un aceite, que se purifica sobre 500 g de gel de sílice (eluyente = CH2Cl2/ EtOH: 90/10). Se obtienen 8,5
g del producto esperado en forma de un aceite marrón. Rendimiento = 90% IR: = 1627, 1207, 1124, 1071, 1049, 1027 cm-1.
Ejemplo 5: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
A una mezcla de 10 ml de ácido acético y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado se añade 1 g (1,9 mmol) del acetal de la etapa anterior a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 1 hora a 25ºC. La solución se ajusta a pH = 9 por adición de hielo y una disolución acuosa de hidróxido de sodio (20%). A continuación, el medio se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca mediante MgSO4, se filtra y se evapora en seco. Se obtiene 1 g de un aceite, que se purifica mediante cromatografía flash sobre 40 g de sílice (columna MerckTM, eluyente = CH2Cl2/EtOH: 95/5). Se obtienen 270 mg del producto esperado en forma de un
aceite con una pureza óptica superior al 99%. Rendimiento = 31% IR: = 1656, 836, 760 cm-1.
Ejemplo 6: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-(metil)amino]propil}-7,8dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona
El compuesto indicado en el título se obtiene reproduciendo la fase D del Ejemplo 1 de la patente EP 0 534 859 a partir del compuesto del Ejemplo 5.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI):en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o junto con el átomo de carbono que los porta forman un anillo de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepan,se somete a una reacción de aminación reductora con el compuesto de fórmula (VII):en presencia de un agente reductor,en un disolvente orgánico, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de uno o más disolventes orgánicos y agua, para obtener el compuesto de fórmula (VIII):en la que R1 y R2 tienen los significados arriba definidos, y este compuesto se somete a una reacción de condensación con el compuesto de fórmula (IX):en presencia de una base en un disolvente orgánico,para obtener el compuesto de fórmula (X):en la que R1 y R2 tienen los significados arriba definidos,y este compuesto se somete a una reacción de ciclación en un medio ácido para obtener el compuesto de fórmula (V):que se somete a una reacción de hidrogenación para obtener la ivabradina de fórmula (I), que se puede transformar en caso dado en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético,10 láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.
- 2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente reductor utilizado para la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) con el compuesto de fórmula(VII) se selecciona de entre triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y dihidrógeno en15 presencia de un catalizador tal como paladio, platino, níquel, rutenio, rodio, así como sus derivados, en particular en forma soportada o en forma de óxidos.
- 3. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque el agente reductor utilizado para la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) con el compuesto de fórmula(VII) es dihidrógeno en presencia de paladio sobre carbono.20 4. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 3, caracterizado porque la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) se lleva a cabo a una presión de hidrógeno de entre 0,5 y 1,5 bar.
- 5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente utilizado para la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) con el25 compuesto de fórmula (VII) se selecciona de entre tetrahidrofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetatos y alcoholes, preferentemente etanol, metanol o isopropanol, tolueno o xileno.
- 6. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 5, caracterizado porque el disolvente para la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) con el compuesto de fórmula (VII) está constituido por una mezcla de etanol y agua.30 7. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y 40ºC.
- 8. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado en la reacción entre los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) se selecciona35 de entre tolueno, diclorometano, 2-metiltetrahidrofurano, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, cloroformo y dioxano.
-
- 9.
- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado en la reacción entre los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) es diclorometano.
-
- 10.
- Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la
reacción entre los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) se lleva a cabo a una temperatura entre 0 y 5 40ºC. - 11. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la base utilizada en la reacción entre los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) se selecciona de entre piridina, 4dimetilaminopiridina (DMAP) y una amina terciaria.
- 12. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 11, caracterizado porque la base utilizada en la 10 reacción entre los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) es trietilamina.
- 13. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el ácido utilizado para la ciclación del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (V) se selecciona de entre ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico, ácido clorhídrico concentrado en solución acuosa, ácido clorhídrico concentrado en solución en ácido acético, ácido bromhídrico concentrado en solución15 en ácido acético y ácido metanosulfónico.
-
- 14.
- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 13, caracterizado porque el ácido utilizado para la ciclación del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (V) es ácido clorhídrico concentrado en solución en ácido acético.
-
- 15.
- Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la
20 ciclización del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo a una temperatura entre 0 y 40ºC. - 16. Compuesto de fórmula (VIII):en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o junto con el átomo de carbono que los porta forman un anillo de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepan.
- 17. Compuesto de fórmula (X):en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 16.
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