EA020735B1 - Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
EA020735B1
EA020735B1 EA201200123A EA201200123A EA020735B1 EA 020735 B1 EA020735 B1 EA 020735B1 EA 201200123 A EA201200123 A EA 201200123A EA 201200123 A EA201200123 A EA 201200123A EA 020735 B1 EA020735 B1 EA 020735B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
acid
compound
synthesis method
reaction
Prior art date
Application number
EA201200123A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200123A1 (ru
Inventor
Жан-Луи Пеглион
Айме Дессанж
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43901397&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020735(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201200123A1 publication Critical patent/EA201200123A1/ru
Publication of EA020735B1 publication Critical patent/EA020735B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton

Abstract

Способ синтеза ивабрадина формулы (I)и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I)
или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей и его гидратов.
Ивабрадин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и в особенности его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, особенно брадикардическими свойствами, делающими данные соединения пригодными для лечения или предотвращения различных клинических ситуаций миокардиальной ишемии, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и связанное с этим нарушение сердечного ритма, а также при различных патологиях, касающихся нарушения ритма, особенно при наджелудочковом нарушении ритма и сердечной недостаточности.
Приготовление и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и в особенности его гидрохлорида, были раскрыты в описании к европейскому патенту ЕР 0534859.
В указанном описании к патенту описан синтез гидрохлорида ивабрадина, где исходным является соединение формулы (II)
которое разделяют с получением соединения формулы (III)
которое вводят в реакцию с соединением формулы (IV) (Ш),
с получением соединения формулы (V)
каталитическое гидрирование которого дает ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид.
Недостатком такого пути синтеза является то, что выход полученного в результате ивабрадина составляет только 1%.
Ввиду фармацевтической ценности данного соединения возникла необходимость в возможности получать его с помощью эффективного способа синтеза с получением хорошего выхода ивабрадина.
Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I)
который отличается тем, что соединение формулы (VI)
где К1 и К2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой линейные или раз- 1 020735 ветвленные (С1-Сб)алкоксигруппы или вместе с атомом углерода, несущим их, образуют 1,3диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (VII)
,осн3 (VII) осн3 в присутствии восстанавливающего агента в органическом растворителе, смеси органических растворителей или смеси органического(их) растворителя(ей) и воды с получением соединения формулы (VIII)
где К1 и К2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции конденсации с соединением формулы (IX)
в присутствии основания в органическом растворителе с получением соединения формулы (X)
где К1 и К2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции циклизации в кислой среде с получением соединения формулы (V)
которое подвергают реакции гидрирования с получением ивабрадина формулы (I), который можно необязательно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где кислоту выбирают из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
Список восстанавливающих агентов, которые можно использовать для проведения реакции восстановительного аминирования, есть в справочных работах СотргсНсгтдус Отдаше ТгапкГоттайоиз (Кюкатй С. Ьатоек, ХСН РиЬйккегк 1989, рр 421-425) и Абтаисеб Отдаше Скет181ту Роийк Εάίίίοη Цепу Матск, \УПеу Щсгешепсе 1992, рр 898-900).
Среди восстанавливающих агентов, которые могут быть использованы для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и водород в присутствии катализатора, такого как палладий, платина, никель, рутений, родий и их соединения, особенно на носителе или в виде оксидов.
Предпочтительным восстанавливающим агентом, используемым для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), является водород в присутствии палладия-на-угле.
Предпочтительно, реакцию восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) проводят при давлении водорода от 0,5 до 1,5 бар.
Среди растворителей, которые могут быть использованы для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, ацетаты, спирты, предпочтительно этанол, метанол или изопропанол, толуол и ксилол.
Предпочтительным растворителем, используемым для проведения реакции восстановительного
- 2 020735 аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), является растворитель, который включает смесь этанола и воды.
Реакцию восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) предпочтительно проводят при температуре от 0 до 40°С.
Среди органических растворителей, которые могут быть использованы в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, толуол, дихлорметан, 2-метилтетрагидрофуран, хлорбензол, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и диоксан.
Предпочтительным органическим растворителем, используемым для проведения реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), является дихлорметан.
Реакцию между соединениями формул (VIII) и (IX) предпочтительно проводят при температуре от 0 до 40°С.
Среди оснований, которые могут быть использованы в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, пиридин, ΌΜΛΡ и третичные амины, например триэтиламин, □!ЕЛ. Ν-метилпиперидин, ИВИ, ЭЛВСО. ΌΒΝ и Ν-метилморфолин.
Предпочтительным основанием, используемым в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX) , является триэтиламин.
Среди кислот, которые могут быть использованы для проведения циклизации соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, концентрированную серную кислоту, полифосфорную кислоту, концентрированную соляную кислоту в водном растворе, концентрированную соляную кислоту в растворе в уксусной кислоте, концентрированную бромисто-водородную кислоту в растворе в уксусной кислоте и метансульфоновую кислоту.
Предпочтительной кислотой, используемой для проведения циклизации соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V), является концентрированная соляная кислота в растворе в уксусной кислоте.
Реакцию циклизации соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V) в кислой среде предпочтительно проводят при температуре от 0 до 40°С.
Соединения формул (VIII) и (X) представляют собой новые продукты, пригодные в качестве промежуточных соединений для синтеза в химической или фармацевтическом промышленности, особенно в синтезе ивабрадина, его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и его гидратов, и в качестве таковых они составляют важную часть настоящего изобретения.
Список используемых сокращений
ЭЛВСО - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;
ΌΒΝ - 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен;
ИВИ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ИГЕЛ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ΌΜΛΡ - 4-диметиламинопиридин;
ИК - инфракрасный.
Нижеуказанные примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Инфракрасные спектры записывали на инфракрасном приборе Вгикег Тепзог 27 с дополнительным приспособлением Оо1йеи Са1е ЛТК. Вещества помещают на планшет в чистом виде.
Пример 1. 2-{3-[{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
5,3 г (25,5 ммоль) 1-[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-Н-метилметанамина и 6,8 г (25,5 ммоль) 2-(3-бромпропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона растворяют в 230 мл ацетона. К полученному раствору добавляют 13 г (95 ммоль, 3,7 экв.) карбоната калия. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. После возвращения к температуре внешней среды карбонат калия отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над М§§04, фильтруют и упаривают досуха. 9,7 г ожидаемого продукта получают в виде масла бледно-желтого цвета. Выход 97%.
ИК: Ό = 2782, 1770, 1704, 1206, 836, 718 см-1.
Пример 2. №{[(78)-3,4-диметокси6ицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-Н-метилпропан-1,3диамин.
9,7 г (24,58 ммоль) фталимидного соединения из предыдущей стадии растворяют в 100 мл этанола. Добавляют 2,7 мл (36,87 ммоль, 1,5 экв.) гидразингидрата и в течение 4 ч проводят нагревание с обратным холодильником. После возвращения к температуре внешней среды добавляют 100 мл водного раствора соляной кислоты (4н.); смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре внешней среды и фильтруют над фриттой. Затем фильтрат упаривают (удаление этанола). Затем водную фазу дважды промывают эфиром и доводят до рН значения 9 с помощью добавления концентрированного раствора гидроксида натрия в холодном состоянии. Экстрагирование дихлорметаном проводят 3 раза и затем объединенные органические фазы промывают водой, сушат над М§§04, фильтруют и упаривают досуха. Получают 4,9 г ожидаемого продукта в виде масла бледно-желтого цвета. Выход 75%.
ИК: ν = 3366, 3302, 1591 см-1.
- 3 020735
Пример 3. Ы-{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-№-(2,2-диметоксиэтил)-Ы-метилпропан- 1,3-диамин.
г (3,7 ммоль) Ы-{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-Н-метилпропан1,3-диамина растворяют в 20 мл этанола. Добавляют 520 мг (0,45 мл) 60% раствора 1,1-диметилацеталя глиоксаля в воде и затем 100 мг Рб/С 10%. Реакционную смесь гидрируют при атмосферном давлении и температуре внешней среды в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Получают 1,2 г ожидаемого продукта в виде масла. Выход 90%.
ИК: ν = 1207, 1508, 834 см-1.
Пример 4. Ы-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-Ы-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид.
Приготавливают раствор 6,3 г (17,9 ммоль) ацеталя из предыдущей стадии в 80 мл СН2С12. К полученному раствору добавляют 5 мл триэтиламина (35,8 ммоль, 2 экв.), который затем охлаждают до 0°С. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 3,8 г (17,9 ммоль) гомовератрилхлорида в 40 мл дихлорметана. Затем осуществляют перемешивание в течение 3 ч при температуре внешней среды. Смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над М§§04, фильтруют и упаривают досуха. Получают 10 г масла, которое очищают на 500 г силикагеля (элюант = СН2С12/ЕЮН: 90/10). Получают 8,5 г ожидаемого продукта в виде масла коричневого цвета. Выход 90%.
ИК: ν = 1627, 1207, 1124, 1071, 1049, 1027 см-1.
Пример 5. 3-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси- 1,3-дигидро-2Н-3 -бензазепин-2-он.
К смеси 10 мл уксусной кислоты и 10 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 1 г (1,9 ммоль) ацеталя из предыдущей стадии при температуре внешней среды. Перемешивание осуществляют при 25°С в течение 1 ч. Раствор доводят до рН значения 9 с помощью добавления льда и водного раствора гидроксида натрия (20%). Затем смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над М§§04, фильтруют и упаривают досуха. Получают 1 г масла, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на 40 г силикагеля (колонка Мегск™, элюант = СН2С12/ЕЮН: 95/5). Получают 270 мг ожидаемого продукта в виде масла с оптической чистотой более 99%. Выход 31%.
ИК: ν= 1656, 836, 760 см-1.
Пример 6. 3-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают путем воспроизведения стадии Ό примера 1 из описания к патенту ЕР 0534859, где исходным является вышеуказанное соединение примера 5.

Claims (17)

1. Способ синтеза ивабрадина формулы (I) который отличается тем, что соединение формулы (VI) где К! и К2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой линейные или разветвленные (С1-С6)алкоксигруппы или вместе с атомом углерода, несущим их, образуют 1,3диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (VII) в присутствии восстанавливающего агента в органическом растворителе, смеси органических растворителей или смеси органического(их) растворителя(ей) и воды с получением соединения формулы (VIII)
- 4 020735 где Κι и К2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции конденсации с соединением формулы (IX) в присутствии основания в органическом растворителе с получением соединения формулы (X) где Κι и К2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции циклизации в кислой среде, с получением соединения формулы (V) которое подвергают реакции гидрирования с получением ивабрадина формулы (I), который можно необязательно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где кислоту выбирают из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
2. Способ синтеза по п.1, который отличается тем, что восстанавливающий агент, используемый для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), выбирают из триацетоксиборогидрида натрия, цианоборогидрида натрия и водорода в присутствии катализатора, такого как палладий, платина, никель, рутений, родий, и их соединения, особенно на носителе или в виде оксидов.
3. Способ синтеза по п.2, который отличается тем, что восстанавливающий агент, используемый для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), представляет собой водород в присутствии палладия-на-угле.
4. Способ синтеза по п.3, который отличается тем, что реакцию восстановительного аминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) проводят при давлении водорода от 0,5 до 1,5 бар.
5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, который отличается тем, что растворитель, используемый для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), выбирают из тетрагидрофурана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, ацетатов и спиртов, предпочтительно этанола, метанола или изопропанола, толуола и ксилола.
6. Способ синтеза по п.5, который отличается тем, что растворитель, используемый для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), включает смесь этанола и воды.
7. Способ синтеза по любому из пп.1-6, который отличается тем, что реакцию восстановительного аминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) проводят при температуре от 0 до 40°С.
8. Способ синтеза по любому из пп.1-7, который отличается тем, что органический растворитель, используемый в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), выбирают из толуола, дихлорметана, 2-метилтетрагидрофурана, хлорбензола, 1,2-дихлорэтана, хлороформа и диоксана.
9. Способ синтеза по п.8, который отличается тем, что органический растворитель, используемый в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), представляет собой дихлорметан.
10. Способ синтеза по любому из пп.1-9, который отличается тем, что реакцию между соединениями формул (VIII) и (IX) проводят при температуре от 0 до 40°С.
11. Способ синтеза по любому из пп.1-10, который отличается тем, что основание, используемое в
- 5 020735 реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), выбирают из пиридина, 4-диметиламинопиридина (ΌΜΆΡ) и третичного амина.
12. Способ синтеза по п.11, который отличается тем, что основание, используемое в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), представляет собой триэтиламин.
13. Способ синтеза по любому из пп.1-12, который отличается тем, что кислоту, используемую для проведения циклизации соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V), выбирают из концентрированной серной кислоты, полифосфорной кислоты, концентрированной соляной кислоты в водном растворе, концентрированной соляной кислоты в растворе в уксусной кислоте, концентрированной бромисто-водородной кислоты в растворе в уксусной кислоте и метансульфоновой кислоты.
14. Способ синтеза по п.13, который отличается тем, что кислота, используемая для проведения циклизации соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V), представляет собой концентрированную соляную кислоту в растворе в уксусной кислоте.
15. Способ синтеза по любому из пп.1-14, который отличается тем, что циклизацию соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V) проводят при температуре от 0 до 40°С.
16. Промежуточное соединение формулы (VIII) где К! и К2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой линейные или разветвленные (С1-С6)алкоксигруппы или вместе с атомом углерода, несущим их, образуют 1,3диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.
17. Промежуточное соединение формулы (X) где К! и К2 имеют значения, указанные в п.16.
EA201200123A 2011-02-14 2012-02-10 Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей EA020735B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1100446A FR2971507B1 (fr) 2011-02-14 2011-02-14 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200123A1 EA201200123A1 (ru) 2012-11-30
EA020735B1 true EA020735B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=43901397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200123A EA020735B1 (ru) 2011-02-14 2012-02-10 Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8476426B2 (ru)
EP (1) EP2487158B1 (ru)
JP (1) JP5475813B2 (ru)
KR (1) KR101372389B1 (ru)
CN (1) CN102633720B (ru)
AR (1) AR085344A1 (ru)
AU (1) AU2012200439B2 (ru)
BR (1) BR102012003254A2 (ru)
CA (1) CA2767893C (ru)
CL (1) CL2012000270A1 (ru)
CY (1) CY1113983T1 (ru)
DK (1) DK2487158T3 (ru)
EA (1) EA020735B1 (ru)
ES (1) ES2408213T3 (ru)
FR (1) FR2971507B1 (ru)
GE (1) GEP20135970B (ru)
HR (1) HRP20130368T1 (ru)
IN (1) IN2012DE00289A (ru)
JO (1) JO2930B1 (ru)
MA (1) MA34990B1 (ru)
ME (1) ME01479B (ru)
MX (1) MX337997B (ru)
MY (1) MY171954A (ru)
NZ (1) NZ598138A (ru)
PE (1) PE20121741A1 (ru)
PL (1) PL2487158T3 (ru)
PT (1) PT2487158E (ru)
RS (1) RS52699B (ru)
SA (1) SA112330272B1 (ru)
SG (1) SG183607A1 (ru)
SI (1) SI2487158T1 (ru)
TW (1) TWI430993B (ru)
UA (1) UA110326C2 (ru)
UY (1) UY33893A (ru)
WO (1) WO2012110716A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827019B (zh) * 2012-09-12 2014-12-10 江苏宇田生物医药科技有限公司 一组新的苯并环丁烷化合物及其在化学合成中的应用
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN104447553B (zh) * 2013-09-22 2017-02-01 广东众生药业股份有限公司 伊伐布雷定及其中间体的制备方法
CN104829470B (zh) * 2015-04-20 2017-08-25 江苏宇田医药有限公司 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用
KR200488336Y1 (ko) 2017-01-04 2019-01-15 한전케이피에스 주식회사 저압터빈의 구동기 커플링용 분해 조립 작업대

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007745B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения ивабрадина
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2008146308A2 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof
WO2010072930A1 (fr) * 2008-12-24 2010-07-01 Les Laboratoires Servier Procede de synthese de l ' ivabradine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US179316A (en) * 1876-06-27 Improvement in processes of preparing and producing colored photographs on glass
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
CN101723897B (zh) * 2008-10-31 2011-11-16 齐鲁制药有限公司 伊伐布雷定的合成方法
ES2402765T3 (es) * 2008-12-22 2013-05-08 Krka, D.D., Novo Mesto Procedimiento de preparación de ivabradina
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2943668B1 (fr) * 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007745B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения ивабрадина
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2008146308A2 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof
WO2010072930A1 (fr) * 2008-12-24 2010-07-01 Les Laboratoires Servier Procede de synthese de l ' ivabradine

Also Published As

Publication number Publication date
FR2971507B1 (fr) 2013-01-18
SG183607A1 (en) 2012-09-27
GEP20135970B (en) 2013-11-11
SA112330272B1 (ar) 2014-06-25
HRP20130368T1 (en) 2013-05-31
CN102633720A (zh) 2012-08-15
WO2012110716A1 (fr) 2012-08-23
ES2408213T3 (es) 2013-06-19
CA2767893A1 (fr) 2012-08-14
MA34990B1 (fr) 2014-04-03
EP2487158A1 (fr) 2012-08-15
PT2487158E (pt) 2013-03-07
JO2930B1 (en) 2015-09-15
UY33893A (es) 2012-08-31
JP5475813B2 (ja) 2014-04-16
MY171954A (en) 2019-11-08
KR20120093105A (ko) 2012-08-22
MX2012001722A (es) 2012-08-29
TWI430993B (zh) 2014-03-21
RS52699B (en) 2013-08-30
AU2012200439B2 (en) 2015-02-19
EA201200123A1 (ru) 2012-11-30
CA2767893C (fr) 2014-02-04
IN2012DE00289A (ru) 2015-04-10
TW201307293A (zh) 2013-02-16
CN102633720B (zh) 2014-04-16
AR085344A1 (es) 2013-09-25
BR102012003254A2 (pt) 2013-07-23
MX337997B (es) 2016-03-30
FR2971507A1 (fr) 2012-08-17
KR101372389B1 (ko) 2014-03-11
US20120208996A1 (en) 2012-08-16
CY1113983T1 (el) 2016-07-27
NZ598138A (en) 2012-11-30
EP2487158B1 (fr) 2013-02-20
UA110326C2 (uk) 2015-12-25
SI2487158T1 (sl) 2013-06-28
US8476426B2 (en) 2013-07-02
ME01479B (me) 2014-04-20
DK2487158T3 (da) 2013-05-21
CL2012000270A1 (es) 2014-08-18
AU2012200439A1 (en) 2012-08-30
PE20121741A1 (es) 2012-12-22
JP2012167091A (ja) 2012-09-06
PL2487158T3 (pl) 2013-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009245875B2 (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
KR101119296B1 (ko) 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도
EA019465B1 (ru) Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
EA007743B1 (ru) Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2н-3-бензазепин-2-она
EA020735B1 (ru) Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
AU2010201035B2 (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
KR101416595B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법
AU2010201058B2 (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
EA007744B1 (ru) Способ получения производных 1,3-дигидро-2н-3-бензазепин-2-она
EA027080B1 (ru) Способ синтеза (2e)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еннитрила, применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU