KR101119296B1 - 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 - Google Patents

7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법, 및 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서의 하기 화합물의 용도에 관한 것이다:

Description

7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2Ｈ-3-벤즈아제핀-2-온의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 {NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 7,8-DIMETHOXY-1,3-DIHYDRO-2H-3-BENZAZEPIN-2-ONE, AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 합성 방법, 및 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서의 하기 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure 112009037204537-pat00002
본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서 유용하다:
Figure 112009037204537-pat00003
이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지니는데, 이는 이들 화합물이 협심증, 심근경색 및 관련 리듬 장애와 같은 심근허혈의 다양한 임상적 상태의 치료 또는 예방에서, 그리고 또한 리듬 장애, 특히 심실위(supraventricular) 리듬 장애를 수반하는 다양한 질병 및 심부전에서 유용해지게 한다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859에 기재되어 있다.
상기 명세서에는 하기 화학식 (III)의 화합물로부터 출발하는 이바브라딘 히드로클로라이드의 합성법이 기재되어 있고, 이러한 화학식 (III)의 화합물의 제법에 대해서는 문헌 [J. Med. Chem 1990, Vol. 33 (5), 1496-1504]이 참조된다:
Figure 112009037204537-pat00004
화학식 (III)의 화합물에 대해 상기 문헌에 기재된 합성 경로는 하기 화학식 (I)의 화합물상에서의 알킬화 반응을 이용한다:
Figure 112009037204537-pat00005
상기 언급된 문헌에는 (3,4-디메톡시페닐)아세트산으로부터 출발하여 수득한 N-(2,2-디메톡시에틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드를 중간체로서 사용함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것이 기재되어 있다. 수득한 페닐아세트아미드의 고리화를 아세트산 중에서 염산의 존재하에서 수행하여, (3,4-디메톡시페닐)아세트산에 대해 58%의 전체 수율로 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
이바브라딘 및 이의 염의 산업적 가치를 고려하면, 특히 화학식 (I)의 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 우수한 수율로 수득하는 것을 가능하게 하는 효율적인 방법을 찾아내는 것이 절실히 필요하다.
본 출원인은 특정 작업 조건을 이용함으로써 92%를 초과하는 수율 및 99.5%를 초과하는 화학적 순도로 화학식 (I)의 화합물을 산업적 규모로 수득하는 것이 가능하다는 것을 의외로 발견하였다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 (3,4-디메톡시페닐)아세트산을 하기 화학식 (V)의 화합물로 전환시키고, 이러한 화학식 (V)의 화합물을 산 매질 중에서 고리화 반응시킴으로써, 분리 후에 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112009037204537-pat00006
Figure 112009037204537-pat00007
Figure 112009037204537-pat00008
상기 식에서, R1 및 R2 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이거나, 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
본 발명의 바람직한 구체예들 중 하나에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 단계는 화학식 (IV)의 화합물을 유기 용매 중에서 하기 화학식 (VI)의 화합물로 예비적으로 전환시킨 후, 이러한 화학식 (VI)의 화합물을 유기 용매 중에서 염기의 존재하에서 하기 화학식 (VII)의 화합물과 축합 반응시킴으로써 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 것에 의해 수행된다:
Figure 112009037204537-pat00009
Figure 112009037204537-pat00010
Figure 112009037204537-pat00011
상기 식에서,
X는 할로겐 원자 또는 OCOR3 기이며, 여기서 R3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 이미다졸기이고,
R1 및 R2 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이거나, 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
또 다른 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 단계는 화학식 (IV)의 화합물을 유기 용매 중에서 커플링제의 존재하에서 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 것에 의해 수행된다:
Figure 112009037204537-pat00012
Figure 112009037204537-pat00013
상기 식에서, R1 및 R2 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이거나, 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물의 축합 반응을 위해 사용될 수 있는 커플링제로는 비제한적으로 하기 시약 또는 시약의 쌍이 언급될 수 있다: EDCI, EDCI/HOBT, EDCI/HOAT, EDCI/NHS, DCC, DCC/HOBT, DCC/HOAT, DCC/NHS, HATU, HBTU, TBTU, BOP, PyBOP, CDI, T3P.
커플링제의 존재하에서 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물의 축합 반응을 위해 사용될 수 있는 유기 용매로는 비제한적으로 톨루엔, 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 디옥산이 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예들 중 하나에 있어서, 화학식 (V)의 화합물은 분리되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예들 중 하나에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물은 분 리되지 않는다.
화학식 (VI)의 화합물에서 X기는 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.
화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키기 위한 반응을 위해 사용될 수 있는 유기 용매로는 비제한적으로 톨루엔, 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 디옥산이 언급될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키기 위한 반응을 위해 바람직한 유기 용매는 디클로로메탄이다.
화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키기 위한 반응의 온도는 바람직하게는 20 내지 40℃이다.
화학식 (IV)의 화합물을 X가 염소 원자인 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키기 위해 바람직하게 사용되는 시약은 티오닐 클로라이드이다.
화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키기 위한 반응을 위해 사용되는 티오닐 클로라이드의 양은 바람직하게는 화학식 (IV)의 화합물 mol 당 1 내지 1.3 mol이다.
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응을 위해 사용될 수 있는 유기 용매로는 비제한적으로 톨루엔, 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 디옥산이 언급될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응을 위해 바람직한 유기 용매는 디클로로메탄이다.
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응의 온도는 바람직하게는 0 내지 40℃이다.
화학식 (VI)의 화합물과의 반응에 사용되는 화학식 (VII)의 화합물의 양은 바람직하게는 화학식 (VI)의 화합물 mol 당 1 내지 1.2 mol이다.
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응에 사용되는 염기의 양은 바람직하게는 화학식 (VI)의 화합물 mol 당 1 내지 1.3 mol 이다.
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응을 위해 사용될 수 있는 염기로는 비제한적으로 피리딘, DMAP 및 3차 아민, 예를 들어 트리에틸아민, DIEA, N-메틸피페리딘, DBU, DABCO, DBN 및 N-메틸모르폴린이 언급될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응을 위해 바람직하게 사용되는 염기는 트리에틸아민이다.
화학식 (I)의 화합물을 형성하도록 화학식 (V)의 화합물의 고리화를 수행하기 위해 사용될 수 있는 산으로는 비제한적으로 농축된 황산, 폴리인산(polyphosphoric acid), 수용액 상태의 농축된 염산, 아세트산 중의 용액 상태의 농축된 염산, 아세트산 중의 용액 상태의 농축된 브롬화수소산 및 메탄설폰산이 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 형성하도록 화학식 (V)의 화합물을 고리화시키기 위한 반응에 사용되는 산의 양은 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물 mol 당 5 내지 15 mol이다.
산 매질 중의 화학식 (V)의 화합물의 고리화를 위한 반응의 온도는 바람직하 게는 0 내지 40℃이다.
화학식 (I)의 화합물을 형성하도록 화학식 (V)의 화합물의 고리화를 수행하기 위해 바람직하게는 사용되는 산은 농축된 황산이다.
반응 중간체가 방법의 수행 과정에서 분리되지 않는 경우, 화학식 (V)의 화합물의 고리화를 위한 반응에 사용되는 농축된 황산의 양은 바람직하게는 화학식 (IV)의 (3,4-디메톡시페닐)아세트산 g 당 1.5 내지 3 ml이다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식 (I)의 화합물은 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서 합성 중간체로서 특히 유용하다.
예로서, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 알킬화시킴으로써 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (IX)의 화합물을 촉매 수소화시켜서 상응하는 하기 수소화된 화학식 (X)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (X)의 화합물의 디아세탈 부분을 탈보호시켜서 하기 화학식 (XI)의 알데히드를 수득하고, 이러한 화학식 (XI)의 알데히드를 환원 아민화 조건하에서 (7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸-메탄아민과 반응시켜서 이바브라딘을 수득하고, 임의로 이러한 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있다:
Figure 112009037204537-pat00014
Figure 112009037204537-pat00015
Figure 112009037204537-pat00016
Figure 112009037204537-pat00017
상기 식에서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이거나, 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 고리를 형성하고, Y는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자, 또는 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트 기이다.
사용된 약어표:
BOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CDI: 카르보닐디이미다졸
DABCO: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DBN: 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC: 디시클로헥실카르보디이미드
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAT: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
NHS: N-히드록시숙신이미드
NMP: N-메틸피롤리돈
PyBOP: O-(벤조트리아졸-1-일)-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
T3P: n-프로판 포스폰산 무수물
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 제조
단계 A : (3,4-디메톡시페닐)아세트산 클로라이드
반응기내에 135 g의 (3,4-디메톡시페닐)아세트산과 270 ml의 디클로로메탄을 장입시킨 후, 반응 혼합물의 온도를 환류 온도가 되게 하고, 90 g의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B : N-(2,2-디메톡시에틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드
반응기내에 225 ml의 디클로로메탄, 44.15 g의 2,2-디메톡시에틸아민 및 44.35 g의 트리에틸아민을 장입시킨 후, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 앞서의 단계에서 수득한 237.4 g의 용액 (75 g의 (3,4-디메톡시페닐)아세트산에 상응함)을 적가하며 물질 온도를 10℃로 유지시켰다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C : 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
앞서의 단계에서 수득한 용액을 함유하는 10℃로 냉각된 반응기에 150 ml의 36N 황산을 첨가하며 온도를 20℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 15 내지 20℃에서 10시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분리하고, 생성물 함유 황산 상(phase)을 수거하였다.
생성물을 물/NMP 혼합물 (4/1)로부터의 침전, 여과 및 건조에 의해 수득하였 는데, 수율은 (3,4-디메톡시페닐)아세트산에 대해 92.9%이었고, 화학적 순도는 99.5%를 초과하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (IV)의 (3,4-디메톡시페닐)아세트산을 하기 화학식 (V)의 화합물로 전환시키고, 이러한 화학식 (V)의 화합물을 분리하지 않고 직접적으로 산 매질 중에서 고리화 반응시킴으로써, 분리 후에 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법:
    Figure 112011043900192-pat00018
    Figure 112011043900192-pat00019
    Figure 112011043900192-pat00020
    상기 식에서, R1 및 R2 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이거나, 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물을 상기 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 단계가 상기 화학식 (IV)의 화합물을 유기 용매 중에서 하기 화학식 (VI)의 화합물로 예비적으로 전환시킨 후, 이러한 화학식 (VI)의 화합물을 유기 용매 중에서 염기의 존재하에서 하기 화학식 (VII)의 화합물과 축합 반응시킴으로써 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 것에 의해 수행되는 합성 방법:
    Figure 112009037204537-pat00021
    Figure 112009037204537-pat00022
    Figure 112009037204537-pat00023
    상기 식에서,
    X는 할로겐 원자 또는 OCOR3 기이며, 여기서 R3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 이미다졸릴기이고,
    R1 및 R2 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이거나, 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물을 상기 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 단계가 상기 화학식 (IV)의 화합물을 유기 용매 중에서 커플링제의 존재하에서 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 것에 의해 수행되는 합성 방법:
    Figure 112009037204537-pat00024
    Figure 112009037204537-pat00025
    상기 식에서, R1 및 R2 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이거나, 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물이 분리되지 않는 합성 방법.
  5. 삭제
  6. 제 2항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물에서 X가 염소 원자인 합성 방법.
  7. 제 2항, 제 4항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물을 상기 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키기 위해 사용되는 용매가 디클로로메탄인 합성 방법.
  8. 제 2항, 제 4항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물을 상기 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키기 위한 반응의 온도가 20 내지 40℃인 합성 방법.
  9. 제 2항, 제 4항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물을 상기 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키기 위해 사용되는 시약이 티오닐 클로라이드인 합성 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물을 상기 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키기 위한 반응에 사용되는 티오닐 클로라이드의 양이 화학식 (IV)의 화합물 mol 당 1 내지 1.3 mol인 합성 방법.
  11. 제 2항, 제 4항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물과 상기 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응을 위한 용매가 디클로로메탄인 합성 방법.
  12. 제 2항, 제 4항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물과 상기 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응의 온도가 0 내지 40℃인 합성 방법.
  13. 제 2항, 제 4항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물과의 반응에 사용되는 상기 화학식 (VII)의 화합물의 양이 화학식 (VI)의 화합물 mol 당 1 내지 1.2 mol인 합성 방법.
  14. 제 2항, 제 4항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물과 상기 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응에 사용되는 염기의 양이 화학식 (VI)의 화합물 mol 당 1 내지 1.3 mol인 합성 방법.
  15. 제 2항, 제 4항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물과 상기 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응에 사용되는 염기가 피리딘, DMAP 또는 3차 아민인 합성 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물과 상기 화학식 (VII)의 화합물 간의 반응에 사용되는 염기가 트리에틸아민인 합성 방법.
  17. 제 1항 내지 제 4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물의 고리화를 위한 반응에 사용되는 산의 양이 화학식 (V)의 화합물 mol 당 5 내지 15 mol인 합성 방법.
  18. 제 1항 내지 제 4항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 산 매질 중에서의 상기 화학식 (V)의 화합물의 고리화를 위한 반응의 온도가 0 내지 40℃인 합성 방법.
  19. 제 1항 내지 제 4항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물의 고리화를 위해 사용되는 산이 농축된 황산인 합성 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물의 고리화를 위한 반응에 사용되는 농축된 황산의 양이 화학식 (IV)의 (3,4-디메톡시페닐)아세트산 g 당 1.5 내지 3 ml인 합성 방법.
  21. 제 1항의 방법에 따라 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨 후, 이러한 화학식 (I)의 화합물을 이바브라딘으로 전환시키고, 임의로 상기 이바브라딘을 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 상기 이바브라딘의 수화물로 전환시키는, 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 방법.
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