EA019465B1 - Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой - Google Patents

Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой Download PDF

Info

Publication number
EA019465B1
EA019465B1 EA201101147A EA201101147A EA019465B1 EA 019465 B1 EA019465 B1 EA 019465B1 EA 201101147 A EA201101147 A EA 201101147A EA 201101147 A EA201101147 A EA 201101147A EA 019465 B1 EA019465 B1 EA 019465B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
formula
compound
vii
accordance
Prior art date
Application number
EA201101147A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101147A1 (ru
Inventor
Жан-Луи Пеглион
Эмея Дессинже
Бернар Серкиз
Жан-Мишель Лерестиф
Жан-Пьер Лекув
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201101147A1 publication Critical patent/EA201101147A1/ru
Publication of EA019465B1 publication Critical patent/EA019465B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Способ синтеза ивабрадина формулы (I)и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

Description

Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0534859.
В этой патентной заявке описан синтез гидрохлорида ивабрадина путем взаимодействия соединения формулы (II)
которое разделяют, получая соединение формулы (III)
которое подвергают реакции с соединением формулы (IV)
получая соединение формулы (V)
при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид.
Недостаток этого пути синтеза состоит в том, что он приводит к получению ивабрадина с выходом только 1%.
Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, является важной возможность получения его путем эффективного процесса синтеза, который приводит к получению ивабрадина с хорошим выходом.
Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (VI), в его рацемической или оптически активной форме:
где А представляет собой Н2С-СН2 или НС=СН, который отличается тем, что соединение формулы (VII), в рацемической или оптически активной форме:
где X представляет собой атом галогена, мезилатную группу или тозилатную группу, подвергают реакции алкилирования с соединением формулы (VIII):
- 1 019465
ГЙ η
О (VIII), где А имеет значения, указанные выше, в присутствии основания, в органическом растворителе.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (VII) находится в оптически активной форме, и более предпочтительно конфигурации (8).
В тех случаях, когда А представляет собой Н2С-СН2, продукт алкилирования соединения формулы (VII) конфигурации (8) с соединением формулы (VIII) представляет собой ивабрадин формулы (I):
который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
В тех случаях, когда А представляет собой НС=СН, продукт алкилирования соединения формулы (VII) конфигурации (8) с соединением формулы (VIII) представляет собой соединение формулы (V)
при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I)
который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (VII) находится в рацемической форме. После реакции алкилирования рацемического соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) осуществляют стадию оптического разделения полученного соединения формулы (VI).
В тех случаях, когда А представляет собой Н2С-СН2, продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой ивабрадин формулы (I)
О который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
В тех случаях, когда А представляет собой НС=СН, продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой соединение формулы (V):
О при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I):
- 2 019465
О который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
Из оснований, которые можно использовать для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат натрия.
Предпочтительным основанием для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) является карбонат калия.
Из растворителей, которые можно использовать для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими, ацетонитрил, ацетон или бутан-2-он.
Предпочтительным растворителем для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) является ацетонитрил.
Соединения формулы (УПа), в их рацемических или оптически активных формах, которые представляют собой частные случаи соединений формулы (VII), где X представляет собой атом галогена или мезилатную группу, представляют собой новые продукты, которые пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, в особенности при синтезе ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов, и, как таковые, они составляют неотъемлемую часть настоящего изобретения.
Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение.
Перечень используемых сокращений:
ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид;
ИК: инфракрасный.
Точки плавления (I пл) измеряли на приборе Кофлера.
Пример 1. 7,8-Диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
Растворяли 50 г (0,18 моль) 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-бензо[й]азепин-3-ил)пропиональдегида в 625 мл метанола. Охлаждали полученный раствор до 0°С. Затем добавляли 62,5 мл (0,81 моль; 4,5 эквивалента) 40% водного раствора метиламина. Перемешивали в течение одного часа при 0°С, и после этого добавляли 7,5 г (0,2 моль; 1,1 эквивалента) ΝαΒΗ4. Перемешивали в течение 30 мин при 0°С и после этого перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Упаривали метанол. Остаток ресуспендировали в водном растворе соляной кислоты (1н.), промывали этилацетатом и после этого водную фазу доводили до рН 8 путем добавления 20% раствора гидроксида натрия и экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу промывали водой, высушивали над М§804, фильтровали и после этого упаривали насухо, получая 52 г масла.
Полученное масло очищали путем флэш-хроматографии через 1,5 кг диоксида кремния (элюант: дихлорметан/этанол/ΝΗ^Η: 80/20/2). Получали 42 г ожидаемого продукта в форме белого твердого вещества.
Выход = 80% I пл = 68-70°С.
Пример 2. 7,8-Диметокси-3 - [3-(метиламино)пропил] -1,3-Дигидро-2Н-3 -бензазепин-2-он.
Стадия 1. трет-Бутил [3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-3-бензазепин-3-ил)пропил]метил карбамат.
Суспендировали 1,7 г (7,8 ммоль) 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она в 35 мл ДМФА и после этого добавляли 374 мг (9,35 ммоль, 1,2 эквивалента) гидрида натрия (60% суспензия в масле). Получали прозрачный светло-желтый раствор, который перемешивали в течение одного часа при 25°С. После этого, 1,94 г (9,35 ммоль, 1,2 эквивалента) трет-бутил (3-хлорпропил)метилкарбамата, растворенного в 10 мл ДМФА, добавляли по каплям. Нагревание осуществляли при 50°С в течение ночи и после этого растворитель упаривали насухо. Остаток ресуспендировали в воде и экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу высушивали над М§804, фильтровали и после этого упаривали насухо. Таким образом получали 4,2 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии через 200 г диоксида кремния (элюант: дихлорметан/этилацетат: 80/20). После этого получали 2,3 г указанного в заголовке продукта в форме бесцветного масла.
Выход = 77%.
ИК (чистый): ν= 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 см-1.
Стадия 2. 7,8-Диметокси-3-[3-(метиламино)пропил] - 1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
Растворяли 1,9 г (4,86 ммоль) продукта, полученного на стадии 1, в 30 мл этанола, и к полученному
- 3 019465 раствору добавляли 7 мл (24,3 ммоль, 5 эквивалента) этанольной НС1 (3,5Ν). Нагревали в течение ночи при 60°С и реакционную смесь упаривали насухо. Полученный остаток ресуспендировали в воде, и после этого водную фазу доводили до рН 8 путем добавления 20% раствора гидроксида натрия и экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд804, фильтровали и после этого упаривали насухо. 1,1 г указанного в заглавии продукта получали в форме бесцветного масла.
Выход = 78%.
ИК (чистый): ν= 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 см-1.
Пример 3. (В,8)-7-(Йодметил)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен.
К 60 мл дихлорметана добавляли, в указанном порядке: 4,8 г Р(Рй)3 (18,5 ммоль; 1,2 эквивалента), 1,2 г имидазола (18,5 ммоль; 1,2 эквивалента), ожидали, пока образуется прозрачный раствор, и после этого добавляли 4,7 г йода (18,5 ммоль; 1,2 эквивалента). Наблюдали образование мелкодисперсного осадка имидазола йодгидрата. После этого к полученной смеси добавляли, по каплям, 3 г (15,4 ммоль) (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метанола, растворенного в 15 мл дихлорметана; наблюдали повышение экзотермической температуры от 20 до 28°С. Перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды.
Нерастворимое вещество отфильтровали; после этого упаривали насухо, получая 15 г остатка в форме масла.
Полученный продукт очищали путем флэш-хроматографии через 500 г диоксида кремния (элюант = дихлорметан/циклогексан: 80/20). Таким образом получали 4 г йодированного соединения в форме зеленого масла, которое кристаллизовалось при температуре окружающей среды.
Выход = 85%. 1 пл= 55-60°С.
Пример 4. (В,8)-(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) метил метансульфонат.
Растворяли 4 г (20,6 ммоль) (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метанола в 50 мл дихлорметана. Охлаждали до 0°С и добавляли 4,3 мл (31,0 ммоль, 1,5 эквивалента) триэтиламина. Затем добавляли по каплям 1,9 мл мезилхлорида (24,7 ммоль, 1,2 эквивалента), растворенного в 10 мл дихлорметана. Перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Органическую фазу промывали водным раствором НС1 (1 н.) и после этого водой, и высушивали над Мд804, фильтровали и упаривали насухо, получая 4,7 г указанного в заглавии продукта в форме бежевого твердого вещества.
Выход = 84%. 1 пл = 98-100°С.
Пример 5. (В, 8)-3-(3-( [(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил](метил)амино} пропил)-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
г (3,28 ммоль) 7-(йодметил)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триена растворяли в 20 мл ацетонитрила. Туда добавляли 907 мг (2 эквивалента) К2С03 и 959 мг (3,28 ммоль) 7,8-диметокси-3-[3(метиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч.
Охлаждали, нерастворимое вещество отфильтровали и после этого упаривали насухо, получая 2 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии через 100 г диоксида кремния (элюант = дихлорметан/этанол/ΝΗ-ιΟΗ: 90/10/1). Таким образом получали 780 мг ожидаемого продукта в форме бесцветного масла, которое кристаллизовалось при температуре окружающей среды.
Выход = 51%. 1 пл= 98-100°С.
Альтернативный метод.
г (3,67 ммоль) (В,8)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил метансульфоната, полученного в примере 4, растворяли в 20 мл ацетонитрила. Туда добавляли 1 г (7,34 ммоль, 2 эквивалента) К2С03 и 1,07 г (3,67 ммоль) 7,8-диметокси-3-(3-метиламинопропил-1,3,4,5-тетрагидробензо[б] азепин-2-она). Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 48 ч. Охлаждали, нерастворимое вещество отфильтровали и после этого упаривали насухо, получая 1,8 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии сначала через 100 г диоксида кремния (элюант = дихлорметан/этаиол/НН40Н: 90/10/1) и после этого через 100 г диоксида кремния (элюант = дихлорметан/этанол/NΗ4ΟΗ: 95/5/0,5), получая указанный в заглавии продукт.
Пример 6. 3-{3-[{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино] пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид (оптическое разделение).
2,1 г рацемического соединения, полученного в примере 5, разделяли на 60 см х 60 мм колонке, упакованной с помощью 2,1 кг СЫта1рак® АО фазы (размер частиц: 20 мкм). Используемый элюант представлял собой смесь этанола/ацетонитрила/диэтиламина (10/90/0,1 по объему) при скорости потока 50 мл/мин. Ассоциированный ультрафиолетовый детектор использовали при длине волны 280 нм. Таким образом получали 0,95 г энантиомера конфигурации (В) в форме белой меренги и после этого 0,95 г энантиомера конфигурации (8) также в форме белой меренги.
Затем получали гидрохлорид энантиомера конфигурации (8) с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).
Пример 7. 3-{3-[[(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил](метил)амино]пропил}
- 4 019465
7,8 - диметокси-1,3 -дигидро-2Н-3 -бензазепин-2 -он.
г (3,28 ммоль) 7-(йодметил)-3,4-диметокси[4.2.0]окта-1,3,5-триена растворяли в 20 мл ацетонитрила. Туда добавляли 907 мг (2 эквивалента) К2СО3 и 952 мг (3,28 ммоль) 7,8-диметокси-3-[3(метиламино)пропил]-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлаждали, нерастворимое вещество отфильтровали и после этого упаривали насухо, получая 2 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии через 100 г диоксида кремния (элюант: дихлорметан/этанол/ХН4ОН: 90/10/1). Таким образом получали 700 мг указанного в заглавии продукта в форме масла.
Выход = 47%.
ИК (чистый): ν= 1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1101, 836, 760 см-1.
Альтернативный метод.
г (3,67 ммоль) (3,4-диметокси[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил метансульфоната растворяли в 20 мл ацетонитрила. Туда добавляли 1 г (7,34 ммоль, 2 эквивалента) К2СО3 и 1,06 г (3,67 ммоль) (7,8диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 12 ч. Охлаждали, нерастворимое вещество отфильтровали и после этого упаривали насухо, получая 1,9 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии сначала через 100 г диоксида кремния (элюант: дихлорметан/этанол/ИН4ОН: 90/10/1) и после этого через 100 г диоксида кремния (элюант: дихлорметан/этанол/ИИ4ОН: 95/5/0,5), получая указанный в заглавии продукт.
Пример 8. 3-{3-[{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино] пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид 1,4 г рацемического соединения, полученного в примере 7, разделяли на а 60 см х 60 мм колонке, упакованной с помощью 3 кг СЫта1рак® Т101 фазы (размер частиц: 20 мкм). Используемый элюант представлял собой смесь этанола/ацетонитрила/диэтиламина (10/90/0,1 по объему) при скорости потока 100 мл/мин. Ассоциированный ультрафиолетовый детектор использовали при длине волны 280 нм.
0,56 г энантиомера конфигурации (К) получали в форме бесцветного масла и после этого 0,62 г энантиомера конфигурации (8) также в форме бесцветного масла.
Соединение конфигурации (8) затем гидрировали с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 1, стадия Ό). Гидрохлорид полученного соединения приготавливали с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).
Пример 9. 3-{3-[{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино] пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид.
Обработку осуществляли, как описано в примере 5, используя в качестве исходных веществ (78)(йодметил)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен (или (78)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-
1.3.5- триен-7-ил)метил метансульфонат) и 7,8-диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро2Н-3-бензазепин-2-он, таким образом получали основание ивабрадина, которое затем превращали в его гидрохлорид с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0 534 859 (пример 2, стадия Е).
Пример 10: 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино] пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид.
Обработку осуществляли, как описано в примере 7, используя в качестве исходных веществ (78)(йодметил)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен (или (78)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-
1.3.5- триен-7-ил) метил метансульфонат) и 7,8-диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3-дигидро-2Н-3бензазепин-2-он, таким образом получали соединение, которое гидрировали с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0 534 859 (пример 1, стадия Ό), получая основание ивабрадина, которое затем превращали в его гидрохлорид с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза соединения формулы (VI) в его рацемической или оптически активной форме где А представляет собой Н2С-СН2 или НС=СН, который отличается тем, что соединение формулы (VII) в рацемической или оптически активной форме где X представляет собой атом галогена, мезилатную группу или тозилатную группу, подвергают
    - 5 019465 реакции алкилирования с соединением формулы (VIII) где А имеет значения, указанные выше, в присутствии основания в органическом растворителе.
  2. 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, который отличается тем, что соединение формулы (VII) находится в оптически активной форме и более предпочтительно конфигурации (8).
  3. 3. Способ синтеза в соответствии с п.2, который отличается тем, что группа А представляет собой Н2С-СН2 и что продукт реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) представляет собой ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
  4. 4. Способ синтеза в соответствии с п.2, который отличается тем, что группа А представляет собой НС=СН и что продукт реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) представляет собой соединение формулы (V) при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
  5. 5. Способ синтеза в соответствии с п.1, который отличается тем, что соединение формулы (VII) находится в рацемической форме и что после реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) осуществляют стадию оптического разделения рацемического полученного соединения формулы (VI).
  6. 6. Способ синтеза в соответствии с п.5, который отличается тем, что А представляет собой Н2С-СН2 и что продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой ивабрадин формулы (I) о
    (I), который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
  7. 7. Способ синтеза в соответствии с п.5, который отличается тем, что А представляет собой НС=СН и что продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой соединение формулы (V)
    - 6 019465 при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
  8. 8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-7, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), выбирают из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, гидрокарбоната калия и гидрокарбоната натрия.
  9. 9. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-8, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), представляет собой карбонат калия.
  10. 10. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-9, который отличается тем, что растворитель, который используют для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), выбирают из ацетонитрила, ацетона и бутан-2-она.
  11. 11. Соединение формулы (УИа), частный случай соединений формулы (VII), в его рацемической или оптически активной форме
EA201101147A 2009-02-04 2010-02-03 Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой EA019465B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0900457A FR2941695B1 (fr) 2009-02-04 2009-02-04 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
PCT/FR2010/000080 WO2010089475A1 (fr) 2009-02-04 2010-02-03 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101147A1 EA201101147A1 (ru) 2012-03-30
EA019465B1 true EA019465B1 (ru) 2014-03-31

Family

ID=40800462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101147A EA019465B1 (ru) 2009-02-04 2010-02-03 Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8415468B2 (ru)
EP (1) EP2393784A1 (ru)
JP (1) JP5563600B2 (ru)
KR (1) KR20110112467A (ru)
CN (1) CN102300849A (ru)
AR (1) AR075227A1 (ru)
AU (1) AU2010210054B2 (ru)
BR (1) BRPI1008841A2 (ru)
CA (1) CA2750089C (ru)
EA (1) EA019465B1 (ru)
FR (1) FR2941695B1 (ru)
GE (1) GEP20135960B (ru)
MA (1) MA33027B1 (ru)
MX (1) MX2011007978A (ru)
MY (1) MY156630A (ru)
NZ (1) NZ594087A (ru)
SG (1) SG172913A1 (ru)
UA (1) UA101091C2 (ru)
WO (1) WO2010089475A1 (ru)
ZA (1) ZA201105172B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101478855B1 (ko) 2007-05-30 2015-01-02 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법
FR2971507B1 (fr) * 2011-02-14 2013-01-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
US10177698B1 (en) 2017-11-06 2019-01-08 The Boeing Company Counter-field winding in electrical generator
CN113372273B (zh) * 2020-03-10 2023-05-09 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊伐布雷定中间体化合物iv
CN113372274B (zh) * 2020-03-10 2023-03-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
US20050228177A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Jean-Michel Lerestif Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2008125006A1 (fr) * 2007-04-12 2008-10-23 Utopharm (Shanghai) Co., Ltd Procédés de préparation du chlorhydrate d'ivabradine et de sa forme cristalline stable

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3640641A1 (de) * 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
US20050228177A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Jean-Michel Lerestif Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2008125006A1 (fr) * 2007-04-12 2008-10-23 Utopharm (Shanghai) Co., Ltd Procédés de préparation du chlorhydrate d'ivabradine et de sa forme cristalline stable

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110112467A (ko) 2011-10-12
EP2393784A1 (fr) 2011-12-14
BRPI1008841A2 (pt) 2020-05-26
NZ594087A (en) 2013-03-28
MX2011007978A (es) 2011-08-15
WO2010089475A1 (fr) 2010-08-12
JP2012516880A (ja) 2012-07-26
AR075227A1 (es) 2011-03-16
FR2941695B1 (fr) 2011-02-18
UA101091C2 (ru) 2013-02-25
US8415468B2 (en) 2013-04-09
CN102300849A (zh) 2011-12-28
AU2010210054A1 (en) 2011-08-04
JP5563600B2 (ja) 2014-07-30
SG172913A1 (en) 2011-08-29
AU2010210054B2 (en) 2012-03-22
EA201101147A1 (ru) 2012-03-30
MA33027B1 (fr) 2012-02-01
ZA201105172B (en) 2012-09-26
FR2941695A1 (fr) 2010-08-06
MY156630A (en) 2016-03-15
CA2750089C (fr) 2013-10-08
CA2750089A1 (fr) 2010-08-12
US20110294999A1 (en) 2011-12-01
GEP20135960B (en) 2013-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019465B1 (ru) Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
TWI385153B (zh) 依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽的新合成方法
KR101166632B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법
KR101416595B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법
JP5107382B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新たな合成方法
JP5475813B2 (ja) イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の新規合成方法
JP5306387B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU