BRPI1008841A2 - Processo de síntese da ivabradina e de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents
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Abstract
processo de síntese da ivabradina e de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável a presente invenção refere-se ao processo de síntese da ivabradina de fórmula (1), e de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO DE SÍNTESE DA IVABRADINA E DE SEUS SAIS DE ADIÇÃO A UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL.
A presente invenção refere-se a um processo de síntese da ivabradina de fórmula (I):
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/7-3-benzapin-2-ona, de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável e de seus hid ratos.
A ivabradina, assim como seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, notadamente propriedades bradicardisantes, que tornam esses compostos úteis no tratamento ou na prevenção das diferentes situações clínicas de isquemia miocárdica tais como a angina de peito, o enfarto do miocárdio e as perturbações do ritmo associadas, assim como nas diferentes patologias que compreendem perturbações do ritmo, notadamente supraventriculares, e na insuficiência cardíaca.
A preparação e a utilização em terapêutica da ivabradina e de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente de seu cloridrato, foram descritas na patente europeia EP 0 534 859.
Essa patente descreve a síntese do cloridrato da ivabradina a partir do composto de fórmula (II)
que é desdobrado para levar ao composto de fórmula (III):
2/11
(ΠΙ) que é colocado em reação com o composto de fórmula (IV):
para levar ao composto de fórmula (V):
cuja hidrogenação catalítica leva à ivabradina, que é então transformada em seu cloridrato.
O inconveniente dessa via de síntese é de só levar à ivabradina com um rendimento de 1%.
Considerando-se o interesse farmacêutico desse composto, era importante poder ter acesso a ele com um processo de síntese de bom desempenho, que leva à ivabradina com um bom rendimento.
A presente invenção refere-se a um processo de síntese do composto de fórmula (VI), em sua forma racêmica ou opticamente ativa:
em que A representa H2C-CH2 ou HC=CH, caracterizado pelo fato de que submete-se o composto de fórmula (VII), sob forma racêmica ou opticamente ativa:
3/11
och3 em que X representa um átomo de halogênio, um grupamento mesilato ou um grupamento tosilato, a uma reação de alquilação pelo composto de fórmula (VIII):
em que A é tal como definido precedentemente, em presença de uma base, em um solvente orgânico.
Em um modo de realização preferido da invenção, o composto de fórmula (VII) está sob a forma opticamente ativa, e mais especialmente de configuração (S).
No caso em que A representa H2C-CH2, o produto da alquilação do composto de fórmula (VII) de configuração (S) pelo composto de fórmula (VIII) é a ivabradina de fórmula (I):
que pode eventualmente ser transformada em seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, escolhido entre os ácidos clorídrico, bromí15 drico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfônico, benzenossulfônico e canfórico, e em seus hidratos.
No caso em que A representa HC=CH, o produto da alquilação do composto de fórmula (VII) de configuração (S) pelo composto de fórmula
4/11 (VIII) é o composto de fórmula (V):
(V) cuja hidrogenação catalítica leva à ivabradina de fórmula (I):
(D que pode eventualmente ser transformada em seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, escolhido entre os ácidos clorídrico, bromí5 drico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfônico, benzenossulfônico e canfórico, e em seus hidratos.
Em um outro modo de realização preferido da invenção, o composto de fórmula (VII) está sob a forma racêmica. A reação de alquilação do 10 composto de fórmula (VII) racêmico pelo composto de fórmula (VIII) é então seguida por uma etapa de resolução óptica do composto de fórmula (VI) obtido.
No caso em que A representa H2C-CH2, o produto obtido depois da etapa de resolução óptica do composto de fórmula (VI) é a ivabradina de 15 fórmula (I):
que pode eventualmente ser transformada em seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, escolhido entre os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico,
5/11 metanossulfônico, benzenossulfônico e canfórico, e em seus hidratos.
No caso em que A representa HC=CH, o produto obtido depois da etapa de resolução óptica do composto de fórmula (VI) é o composto de fórmula (V):
o cuja hidrogenação catalítica leva à ivabradina de fórmula (I):
que pode eventualmente ser transformada em seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, escolhido entre os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfônico, benzenossulfônico e canfórico, e em seus hidratos.
Entre as bases que podem ser utilizadas para efetuar a reação de alquilação do composto de fórmula (VII) pelo composto de fórmula (VIII), podem ser citados a título não limitativo o carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de césio, o hidrogenocarbonato de potássio e o hidrogenocarbonato de sódio.
A base preferencialmente utilizada para efetuar a reação de alquilação do composto de fórmula (VII) pelo composto de fórmula (VIII) é o carbonato de potássio.
Entre os solventes que podem ser utilizados para efetuar a reação de alquilação do composto de fórmula (VII) pelo composto de fórmula (VIII), podem ser citados a título não limitativo a acetonitrila, a acetona ou a butan-2-ona.
O solvente preferencialmente utilizado para efetuar a reação de alquilação do composto de fórmula (VII) pelo composto de fórmula (VII) é a
6/11 acetonitrila.
Os compostos de fórmula (Vila) em sua forma racêmica ou opticamente ativa, casos especiais dos compostos de fórmula (VII) para os quais X representa um átomo de halogênio ou um grupamento mesilato, são produtos novos, úteis como intermediários de síntese na indústria química ou farmacêutica, notadamente na síntese da ivabradina, de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável e de seus hidratos, e são a esse título parte integrante da presente invenção.
Os exemplos abaixo ilustram a invenção.
Lista das abreviações utilizadas:
DMF: A/,A/-dimetilformamida
IV: infravermelho
Os pontos de fusão (PF) foram medidos no banco Kõfler. EXEMPLO 1: 7,8-dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil1-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3benzazepin-2-ona
Solubilizar 50 g (0,18 mol) de 3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-propionaldeído em 625 mL de metanol. Resfriar essa solução a 0°C. E depois adicionar 62,5 mL (0,18 mol; 4,5 equivalentes) de uma solução aquosa a 40% de metilamina. Agitar uma hora a 0°C, e depois adicionar 7,5 g (0,2 mol; 1,1 equivalente) de NaBH4. Agitar 30 minutos a 0°C e depois agitar 12 horas em temperatura ambiente. Evaporar o metanol. O resíduo é coletado com uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 N), lavado com acetato de etila e depois a fase aquosa é lavada a pH = 8 por adição de soda a 20% e extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e depois evaporada a seco para obter 52 g de um óleo.
Esse óleo é purificado por cromatografia rápida em 1,5 kg de silica (eluente: diclorometano/etanol/NH4OH: 80/20/2). Obtém-se 42 g de produto esperado sob a forma de um sólido branco.
Rendimento = 80%
PF = 68-70°C
Exemplo 2: 718-dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil1-1,3-di-hidro-2/-/-3-benzaze7/11 pin-2-ona
Estágio 1: [3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,2-di-hidro-3/7-3-benzazepin-3-il)propil1metil carbamato de terc-butila
Colocar em suspensão 1,7 g (7,8 mmols) de 7,8-dimetóxi-1,3-dihidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona em 35 mL de DMF e depois adicionar 374 mg (9,35 mmols, 1,2 equivalente) de hidreto de sódio (suspensão a 60% no óleo). Obtém-se uma solução amarelo-pálida límpida que é agitada uma hora a 25°C. E depois, adiciona-se gota a gota, 1,94 g (9,35 mmols, 1,2 equivalente) de (3-cloropropil) metilcarbamato de terc-butila em solução em 10 mL de DMF, Aquece-se a 50°C durante uma noite e depois evapora-se a seco o solvente. O resíduo é coletado na água e extraído com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e depois evaporada a seco. Obtém-se 4,2 g de um óleo que é purificado por cromatografia rápida em 200 g de silica (eluente: diclorometano/acetato de etila: 80/20). Obtém se então 2,3 g de produto do título sob a forma de óleo incolor.
Rendimento = 77%
IV (puro): v= 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 cm’1.
Estágio 2: 7,8-dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil1-1,3-di-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona
Solubilizar em 30 mL de etanol 1,9 g (4,86 mmols) de produto obtido no estágio 1 e adicionar a essa solução 7 mL (24,3 mmols, 5 equivalentes) de etanol clorídrico (3,5 N). Aquecer uma noite a 60°C e evaporar a seco o meio de reação. O resíduo obtido é coletado com água, a fase aquosa é em seguida levada a pH = 8 por adição de soda a 20% e extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre MgSO4, filtrada e depois evaporada a seco. Obtém-se 1,1 g de produto do título sob a forma de um óleo incolor.
Rendimento = 78%
IV (puro): v= 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 cm’1.
EXEMPLO 3: (/?,S)-7-(iodometil)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0locta-1,3,5-trieno
Adicionar na ordem em 60 mL de diclorometano: 4,8 g de P(Ph)3 (18,5 mmols; 1,2 equivalente), 1,2 g de imidazol (18,5 mmols; 1,2 equivalen
8/11 te), esperar a obtenção de uma solução límpida, e depois adicionar 4,7 g de iodo (18,5 mmols; 1,2 equivalente). Observa-se a formação de um fino precipitado de iodidrato de imidazol. E depois sobre essa mistura adiciona-se gota a gota 3 g (15,4 mmols) de (3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7il)metanol em solução em 15 mL de diclorometano, observa-se uma exotermia de 20°C até 28°C. Deixa-se agitar 12 horas em temperatura ambiente.
Filtra-se um insolúvel, e depois evapora-se a seco para obter 15 g de um resíduo sob a forma de óleo. Esse produto é purificado por cromatografia rápida em 500 g de silica (eluente = diclorometano/ciclo-hexano: 80/20). Obtém-se 4 g de derivado iodado sob a forma de óleo verde que cristaliza em temperatura ambiente.
Rendimento = 85%
PF = 55 a 60°C.
EXEMPLO 4: metanossulfonato de (/?,S)-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa1,3,5-trien-7-il) metila
Solubilizar 4 g (20,6 mmols) de (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa1,3,5-trien-7-il)metanol em 50 mL de diclorometano. Resfria-se a 0°C e adiciona-se 4,3 mL (31,0 mmols, 1,5 equivalente) de trietilamina. E depois verte-se gota a gota 1,9 mL de cloreto de mesila (24,7 mmols, 1,2 equivalentes) em solução em 10 mL de diclorometano. Agita-se uma noite em temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de HCI (1 N) e depois com água, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada a seco para obter 4,7 g de produto do título sob a forma de um sólido bege.
Rendimento = 84%
PF = 98 a 100°C.
EXEMPLO 5: (/?1S)-3-(3-{r(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7il)metil1(metil)amino)propil)-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/7-3-benzazepin2-ona
Solubiliza-se 1 g (3,28 mmols) de 7-(iodometil)-3,4dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trieno em 20 mL de acetonitrila. Adicionamse 907 mg (2 equivalentes) de K2CO3 e 959 mg (3,28 mmols) de 7,8dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil]-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona.
9/11
Esse meio de reação é aquecido em refluxo durante 4 horas.
Resfria-se, filtra-se um insolúvel e depois evapora-se a seco para obter 2 g de um óleo que é purificado por cromatografia rápida em 100 g de silica (eluente = diclorometano/etanol/NH4OH: 90/10/1). Obtêm-se 780 mg de produto esperado sob a forma de um óleo incolor que cristaliza em temperatura ambiente.
Rendimento = 51%
PF = 98 a 100°C.
Método alternativo
Solubiliza-se 1 g (3,67 mmols) de metanossulfonato de (R,S)~ (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) metila obtido no exemplo 4 em 20 mL de acetonitrila. Adiciona-se 1 g (7,34 mmols, 2 equivalentes) de K2CO3 e 1,07 g (3,67 mmols) de 7,8-dimetóxi-3-(3-metilamino-propil-1,3,4,5tetra-hidro-benzo[d] azepin-2-ona. Esse meio de reação é aquecido em refluxo durante 48 horas. Resfria-se, filtra-se um insolúvel e depois evapora-se a seco para obter 1,8 g de um óleo que é purificado por cromatografia rápida primeiro em 100 g de silica (eluente = diclorometano/etanol/NhUOH: 90/10/1) e depois em 100 g de silica (eluente = diclorometano/etanol/NH4OH: 95/5/0,5) para obter o produto do título.
EXEMPLO 6: Cloridrato de S-fS-RTíySl-S^-dimetoxibicicloRl^.Olocta-I.S.Strien-7-il1metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3benzazepin-2-ona (resolução óptica)
2,1 g do composto racêmico obtido no exemplo 5 são separados em uma coluna de 60 cm x 60 mm, carregada com 2,1 kg de fase Chiralpak ® AD (granulometria a 20 pm). O eluente utilizado é uma mistura etanol / acetonitrila / dietilamina (10/90/0,1 em volume) a uma vazão de 50 mL/min. O detector ultravioleta associado é utilizado a um comprimento de onda de 280 nm.
Obtém-se 0,95 g do enantiômero de configuração (/?) sob a forma de suspiro branco e depois 0,95 g do enantiômero de configuração (S) também sob a forma de suspiro branco.
O cloridrato do enantiômero de configuração (S) é em seguida
10/11 obtido seguindo-se o modo de operação descrito na patente EP 0 534 859 (exemplo 2, estágio E).
EXEMPLO 7: 3-{3-|[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0locta-1,3,5-trien-7-il)metill(metil)amino1propil}7,8-dimetóxi-1,3-di-hidro-2/7-3-benzazepin-2-ona
Solubiliza-se 1 g (3,28 mmols) de 7-(iodometil)-3,4dimetóxi[4.2.0]octa-1,3,5-trieno em 20 mL de acetonitrila. Adicionam-se 907 mg (2 equivalentes) de K2CO3 e 952 mg (3,28 mmols) de 7,8-dimetóxi-3-[3(metilamino)propil]1,3-di-hidro-2/7-3-benzazepin-2-ona. O meio de reação é aquecido em refluxo durante 4 horas. Resfria-se, filtra-se um insolúvel e depois evapora-se a seco para obter 2 g de um óleo que é purificado por cromatografia rápida em 100 mg de silica (eluente: diclorometano/etanol/NH4OH: 90/10/1). Obtêm-se 700 mg de produto do título sob a forma de um óleo.
Rendimento = 47%
IV (puro): v= 1656, 1607, 1511, 1723, 1206, 1101,836, 760 cm’1. Método alternativo
Solubiliza-se 1 g (3,67 mmols) de metanossulfonato de (3,4dimetóxi [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) metila em 20 mL de acetonitrila. Adiciona-se 1 g (7,34 mmols, 2 equivalentes) de K2CO3 e 1,06 g (3,67 mmols) de 7,8-dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil]-1,3-di-hidro-2/7-3-benzazepin-2-ona. O meio de reação é aquecido em refluxo durante 12 horas. Resfria-se, filtra-se um insolúvel e depois evapora-se a seco para obter 1,9 g de um óleo que é purificado por cromatografia rápida primeiro em 100 g de silica (eluente: diclorometano/etanol/NH4OH: 90/10/1) e depois em 100 g de silica (eluente: diclorometano/etanol/NH4OH: 95/5/0,5) para obter o produto do título. EXEMPLO 8: Cloridrato de 3-{3-r{f(7S)-3,4-dimetoxibiciclor4.2.0locta-1,3,5trien-7-illmetil)(metil)amino1propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/7-3benzazepin-2-ona
1,4 g do composto racêmico obtido no exemplo 7 é separado em uma coluna de 60 cm x 60 mm, carregada com 3 kg de fase Chiralpak ® T101 (granulometria a 20 μηη). O eluente utilizado é uma mistura etanol/acetonitrila/dietilamina (10/90/0,1 em volume) a uma vazão de 100
11/11 mL/min. O detector ultravioleta associado é utilizado a um comprimento de onda de 280 nm.
Obtém-se 0,56 g do enantiômero de configuração (/?) sob a forma de um óleo incolor e depois 0,62 g do enantiômero de configuração (S) também sob a forma de um óleo incolor.
O composto de configuração (S) é em seguida hidrogenado seguindo-se o modo de operação descrito na patente EP 0 534 859 (exemplo 1, estágio D). O cloridrato obtido é preparado seguindo-se o modo de operação descrito na patente EP 0 534 859 (exemplo 2, estágio E).
EXEMPLO 9: Cloridrato de 3-{3-fn(7S)-314-dimetoxibiciclo[4.2.01octa-1,3,5trien-7-il]metil}(metil)aminolpropil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/7-3benzazepin-2-ona
Operando-se como no exemplo 5 a partir de (7S)-(iodometil)-3,4dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trieno (ou de metanossulfonato de (7S)-(3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) metila) e de 7,8-dimetóxi-3-[3(metilamino)propil]-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona, obtém-se a ivabradina base, que é em seguida transformada em seu cloridrato seguindo-se o modo de operação descrito na patente EP 0 534 859 (exemplo 2, estágio E).
EXEMPLO 10: Cloridrato do 3-(3-[H(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5trien-7-illmetil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3benzazepin-2-ona
Operando-se como no exemplo 7 a partir de (7S)-(iodometil)-3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno (ou de metanossulfonato de (7S)-(3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) metila) e de 7,8-dimetóxi-3-[3(metilamino)propil]-1,3-di-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona, obtém-se um composto que é hidrogenado seguindo-se o modo de operação descrito na patente EP 0 534 859 (exemplo 1, estágio D) para levar à ivabradina base, que é em seguida transformada em seu cloridrato seguindo-se o modo de operação descrito na patente EP 0 534 859 (exemplo 2, estágio E).
Claims (11)
1. Processo de síntese do composto de fórmula (VI), em sua
(VI) em que A representa H2C-CH2 ou HC=CH, caracterizado pelo fato de que submete-se o composto de fórmula (VII), sob forma racêmica ou opticamente ativa:
OCH3
OCH3 (VH) em que X representa um átomo de halogênio, um grupamento mesilato ou um grupamento tosilato, a uma reação de alquilação pelo composto de fórmula (VIII):
(vm) em que A é tal como definido precedentemente, em presença de uma base, em um solvente orgânico.
2. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 composto de fórmula (VII) está sob a forma opticamente ativa e mais especialmente de configuração (S).
3. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que 0 grupamento A representa H2CH2 e que o produto da reação de alquilação do composto de fórmula (VII) pelo composto de fór-
2/4 mula (VIII) é a ivabradina de fórmula (I):
(D que pode eventualmente ser transformada em seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, escolhido entre os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malônico,
5 succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfônico, benzenossulfônico e canfórico, e em seus hidratos.
4. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o grupamento A representa HC=CH, e que o produto da alquilação do composto de fórmula (VII) pelo composto de fórmula
10 (VIII) é o composto de fórmula (V):
cuja hidrogenação catalítica leva à ivabradina de fórmula (I):
que pode eventualmente ser transformada em seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, escolhido entre os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malônico, 15 succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfônico, benzenossulfônico e canfórico, e em seus hidratos.
5. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VII) está sob a forma racêmica e que a reação de alquilação do composto de fórmula (VII) pelo
3/4 composto de fórmula (VIII) é seguida por uma etapa de resolução óptica do composto racêmico de fórmula (VI) obtido.
6. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A representa H2C-CH2 e que o produto obtido de-
5 pois da etapa de resolução óptica do composto de fórmula (VI) é a ivabradi-
que pode eventualmente ser transformada em seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, escolhido entre os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malônico,
10 succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfônico, benzenossulfônico e canfórico, e em seus hidratos.
7. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A representa HC=CH e que o produto obtido depois da etapa de resolução óptica do composto de fórmula (VI) é o composto
cuja hidrogenação catalítica leva à ivabradina de fórmula (I):
(I) que pode eventualmente ser transformada em seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, escolhido entre os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malônico,
4/4 succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfônico, benzenossulfônico e canfórico, e em seus hidratos.
8. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a base utilizada para efetuar a 5 reação de alquilação do composto de fórmula (VII) pelo composto de fórmula (VIII) é escolhida entre o carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de césio, o hidrogenocarbonato de potássio ou o hidrogenocarbonato de sódio.
9. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivin-
10 dicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a base utilizada para efetuar a reação de alquilação do composto de fórmula (VII) pelo composto de fórmula (VIII) é o carbonato de potássio.
10. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o solvente utilizado para efetuar a reação de alquilação do composto de fórmula (VII) pelo composto de fórmula (VI11) é escolhido entre a acetonitrila, a acetona ou a butan-2-ona.
11. Composto de fórmula (Vila), caso especial dos compostos de fórmula (VII), em sua forma racêmica ou opticamente ativa:
OCH3 (VHa)
OCH3 em que X representa um átomo de halogênio ou um grupamento mesilato.
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