JP4932805B2 - 1,2,4,5−テトラヒドロ−3h−ベンゾアゼピン化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 - Google Patents
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Description
R1は、水素原子、又はC3−C7シクロアルキル、ベンジル及び直鎖若しくは分岐C1−C6アルキル(アルキル基は、飽和又は不飽和であり、かつ場合によりヒドロキシ若しくはC3−C7シクロアルキル基によって、又は1個以上のハロゲン原子によって置換されている)から選択される基を表し、
R2、R3、R4及びR5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はヒドロキシ基;メチル基;−OSO2R10基;−OCOR10基;又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のC1−C6アルコキシ基(場合によりメトキシ又は−(CO)−NR12R’12基によって置換されている)を表すか;あるいはR2及びR3、又はR3及びR4、又はR4及びR5は、一緒になって基:−O−(CH2)q−O−、−O−CH=CH−O−又は−O−CH=CH−を形成し、
R6、R7、R8及びR9は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のC1−C6アルコキシ基を表すか、あるいはR6及びR7、又はR7及びR8、又はR8及びR9は、一緒になって−O−(CH2)q−O−基を形成し、
R10は、直鎖又は分岐C1−C6アルコキシ、NR11R’11及び直鎖又は分岐C1−C6アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子によって置換されている)から選択される基を表し、
R11及びR’11は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐C1−C6アルキル基を表すか、あるいはR11及びR’11は、これらを有する窒素原子と一緒になって、場合によりO及びNから選択される別のヘテロ原子を含む、単環又は二環式の5員〜8員の窒素含有複素環(該複素環は、場合により1個以上のハロゲン原子によって置換されている)を形成し、
R12及びR’12は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐C1−C6アルキル基を表し、
Xは、O、NH又はCH2を表し、
m及びpは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ0又は1を表し、
n及びqは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ1又は2を表す]で示される化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
− N−{[3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N−メチル−3−オキソプロパン−1−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩;
− N−{[3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロパン−1−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩;
− N−[2−(5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロパン−1−アミン、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩;
− N−{[3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N−メチル−4−オキソブタン−1−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩;
− N−{[3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−4−オキソブタン−1−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩;
− 7−{[[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル]−(メチル)アミノ]メチル}ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルジメチルカルバマート、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
これを水素化反応に付すことにより、式(III):
これを還元することにより、式(IV):
mが、ゼロを表す、式(I)の化合物を得ようとするとき、これを塩化アクリロイルと反応させることにより、式(V):
これを式(VI):
(X)mが、O又はNHを表す、式(I)の化合物を得ようとするとき、式(IV)の化合物をジホスゲンと反応させることにより、式(VII):
これを式(VIII):
(X)mが、CH2を表す、式(I)の化合物を得ようとするとき、式(IV)の化合物をガンマ−ブチロラクトンと反応させることにより、式(IX):
これを酸化することにより、式(X):
これを式(VI)の化合物と反応させることにより、mが、1を表し、そしてXが、CH2を表す、式(I)の化合物の特定の場合である、式(Ic):
・ 希釈剤として:乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・ 滑沢剤として:シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・ 結合剤として:ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・ 崩壊剤として:寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
略語:
BINAP 2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル
TLC 薄層クロマトグラフィー
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq. 当量
IR 赤外線
PEG 300 平均分子量300g/molを有するポリエチレングリコール
THF テトラヒドロフラン
工程1: 8,8−ジエトキシ−2,3−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン
ブロモベラトロール24g(107mmol)を、トルエン10ml中のナトリウムアミド8.4g(215mmol)/2当量)に注ぎ入れ、続いて1,1−ジエトキシエチレン25g(215mmol/2当量)を注いだ。加熱を80℃で4時間30分行い;−10℃への冷却を行い、水50ml、次にトルエン50mlを注いだ。相を分離し、水相をトルエンで再び抽出した。合わせたトルエン相を水で洗浄して中性のpHにし、次に濃縮した。残留物をシリカ600gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)に付して、所望の生成物を得た。
THF 120mlに溶解した前記化合物7.5g(29.7mmol)に、1M塩酸水溶液30mlを加えた。撹拌を周囲温度で19時間行い、次にTHFの最大量を蒸発した。得られた白色の塊を水150mlに取り、5℃で1時間撹拌した。濾過した後、水15mlで3回洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を回収した。
メタノール138mlに懸濁した前記化合物4.73g(26.5mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム1.21g(31.8mmol)を0℃で5分間かけて2回加えた。0℃で1時間撹拌した後、混合物を水350mlに注ぎ、次にジクロロメタン100mlで3回抽出した。合わせた有機相を水50mlで2回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。
エーテル150ml中の前記化合物4.55g(25.3mmol)、トリフェニルホスフィン11.9g(45.5mmol/1.8当量)及びテトラブロモメタン10.05g(30.3mmol/1.2当量)を、2時間30分加熱還流した。冷却した後、不溶性物質をフリットで濾過し、エーテル50mlで5回すすいだ。濾液を濃縮した後、残留物をシリカ550gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)に付して、所望の生成物を得た。
THF 125ml中の前記化合物6.0g(24.8mmol)及びシアン化テトラブチルアンモニウム8.64g(32.2mmol/1.3当量)を、周囲温度で21時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残留物をシリカ350gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)に付して、所望の生成物を得た。
メタノール60ml及び7Nアンモニア性メタノール60m中に溶解した前記化合物4.01g(21.2mmol)に、ラネーニッケル2mlを加えた。水素化を、周囲温度で常圧下にて6時間30分間行った。次に混合物をセライトで濾過し、メタノールですすぎ、濃縮し、所望の生成物を得た。
工程1: 3−(2,6−ジブロモフェニル)−2−クロロ−プロパンニトリル
アセトニトリル475ml中の塩化第二銅62.4g(464mmol/1.2当量)、亜硝酸tert−ブチル76ml(580mmol/1.5当量)及びアクリロニトリル483ml(7.34moles/19当量)に、アセトニトリル380mlに溶解した2,6−ジブロモアニリン100g(386mmol)を周囲温度で1時間かけて滴下して注いだ。撹拌を周囲温度で更に1時間行い、次に反応混合物を20%塩酸水溶液1Lに注いだ。水相をトルエンで抽出し、合わせたトルエン相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。濃縮した後、所望の生成物を得て、次の工程にそのまま使用した。
前記化合物を、酢酸1400mlに溶解した。粉末亜鉛68g(1.04moles/2.7当量)を全部一度に加えた。58℃へ発熱がゆっくりと起こった。混合して1時間後、反応混合物を氷3kgに注いだ。得られた水相をトルエン1Lで、次にトルエン500mlで抽出した。合わせたトルエン相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。濃縮した後、残留物をシリカのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を得た。
固体形態の前記化合物138g(477mmol)を、液体アンモニア3L中のナトリウムアミド(1.91moles/4当量)に加えた。アンモニアの還流下で2時間撹拌した後、固体塩化アンモニウム102g(4当量)を加えて反応を停止し、次にアンモニアを蒸発するにまかせた。残留物をエーテル1Lに取り、撹拌した;固体を濾別し、エーテルですすいだ。合わせた濾液を濃縮した後、残留物をシリカ2kgのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)に付して、所望の生成物を得た。
エタノール375ml中の前記化合物75g(360mmol)に、水125mlに溶解した水酸化カリウム38g(612mmol:1.7当量)の溶液を周囲温度で加えた。還流を16時間行い、次にエタノールを蒸発した。水1Lを加え、水相をエーテル250mlで2回洗浄し、次に濃塩酸を使用してpH 1に酸性化を行った。形成された沈殿物を濾別し、水ですすぎ、乾燥させて、所望の生成物を得た。
キシレン800ml中の前記化合物79g(348mmol)と1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルアミン39g(417mmol/1.2当量)を一緒に混合した。混合物を140℃で6時間加熱し、水の共沸エントレインメントを行った。次に混合物を冷えるにまかせ、周囲温度での撹拌を一晩維持した。形成された沈殿物(実質的に出発酸)を濾別し、トルエンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。
周囲温度で、前記化合物48g(171mmol)、ベンゾフェノン−イミン37.3g(205mmol/1.2当量)、ジ−パラジウムトリス(ジベンジリデン−アセトン)1.57g(1.71mmol/0.01当量)、BINAP 3.2g(5.14mmol/0.03当量)及びナトリウムtert−ブチラート23g(240mmol/1.4当量)を、トルエン800ml中に混合した。85℃での加熱を24時間行い、4時間後、ベンゾフェノン−イミン9.3g(0.3当量)を加えた。加熱を停止した後、不溶性物質を約50℃で濾別し、次に濾液を濃縮し、所望の生成物を得て、それを次の工程にそのまま使用した。
濃硫酸200mlを含有するエタノール2400ml中の前記化合物117g(約171mmol)を、1時間30分還流した。溶媒を最大まで濃縮し、物質を水1.5Lに取った。水相をエーテルで洗浄し、炭酸カリウムナトリウムを使用して塩基性にし、次にエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、合わせたエーテル相を濃縮した後、所望の生成物を回収した。
温度を15℃未満に維持しながら、冷却状態で、濃硫酸18.6ml(345mmol/6当量)を、水220mlに懸濁した前記化合物11g(57.5mmol)に注いだ。約0℃〜5℃に15分間かけて冷却を行い、水25ml中の亜硝酸ナトリウム4.36g(63.3mmol/1.1当量)の溶液を滴下して注いだ;撹拌を、0℃で5分間、次に温度を10℃未満に維持しながら10分間かけて行い、1M硫酸水溶液166ml中の硫酸銅五水和物144mg(0.57mmol/0.01当量)の溶液を滴下して注いだ。次に80℃で加熱を1時行い、次に撹拌を周囲温度で一晩行った。水相をエーテルで抽出し、合わせたエーテル相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカ500gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール:90/10)に付して、所望の生成物を得た。
炭酸ジメチル330ml中の前記化合物6g(33mmol)及び炭酸セシウム2.7g(8.3mmol/0.25当量)を、130℃で45時間加熱した。反応混合物を濾過して濃縮した後、所望の生成物を回収した。
THF 50ml中の前記化合物6g(31mmol)に、28%水酸化アンモニウム120mlを0℃で滴下した。撹拌を周囲温度で2日間行い、次にTHFを最大まで蒸発した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。
ボラン−ジメチルスルフィド1.39ml(14.7mmol/3当量)を、THF 20mlに溶解した前記化合物0.87g(4.9mmol)に周囲温度で10分間かけて滴下して注ぎ、次に70℃で加熱を24時間行った。混合物を周囲温度に戻し、無水メタノール7.5mlを使用して加溶媒分解に付し、1時間再び加熱還流した。蒸発の後、残留物(0.99g)をシリカ50gのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:95/5/0.5)に付して、所望の生成物の第1の画分及び同じ生成物の別の画分をホウ素錯体の形態で得た。後者の画分を、エタノール性HClで、次に酸塩基抽出物で処理した後、所望の生成物の追加の画分を得た。
工程1: 3−ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル
ジクロロメタン1500mlに溶解した3−メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル68.7g(431.6mmol)を、0℃にした。次にそこに、ジクロロメタン(863mmol/2当量)中の三臭化ホウ素の1M溶液863mlを1時間15分かけて滴下した。次に混合物を一晩、周囲温度に戻るにまかせた。混合物を約0℃に戻し、氷1kgに注いだ。撹拌を周囲温度で30分間行い、相を分離し、水相を再びジクロロメタン500mlで2回抽出した。合わせた有機相を水600mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウム乾燥させた。濾過して濃縮した後、所望の生成物を得た。
メタノール170ml及び7Nアンモニアメタノール170mlに溶解した前記ニトリル8.0g(55.1mmol)に、ラネーニッケル8mlを加えた。水素の理論的量が吸収されるまで、水素化を周囲温度及び常圧で行った。次に混合物を、メタノールですすぎながらセライトで濾過し、濃縮して、所望のアミンを得た。
手順は調製例3の生成物に関するものと同様にしたが、4−メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルから出発した。
工程1: 3−エトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル:
調製例3工程1の生成物1.5g(10.19mmoles)を、ジメチルホルムアミド(DMF)15mlに溶解した。炭酸カリウム2.8g(2当量)、次にエチルブロミド2.3ml(3当量)及びヨウ化カリウム100mg(1当量の0.06)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。次に冷却を行い、ロータリエバポレーターを使用してDMFを蒸発した。得られた残留物を水に取り、ジクロロメタン(CH2Cl2)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次に蒸発して、油状物1.8gを得た。油状物を、シリカ100gのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2 100%)により精製して、目的生成物を得て、それを囲温度で結晶化した。
融点=50〜52℃
工程1の生成物1.5g(8.65mmoles)を、メタノール(MeOH)30mlに溶解した。(7N)アンモニアメタノール溶液30ml及びラネーニッケル0.5gを加えた。次に反応混合物を、1barの圧力下、周囲温度で一晩水素化した。次に触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固した。抽出した生成物を油状物の形態で得た。
工程1: 3−tert−ブトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル
調製例3工程1の生成物2.0g(13.59mmoles)を、ジクロロメタン(CH2Cl2)100mlに溶解した。0℃への冷却を行い、イソブテンを溶液が飽和するまで泡立て入れた。次に濃硫酸0.2mlを加え、周囲温度での撹拌を24時間行った。NaOH(1N)を加えて溶液を中和した。CH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥を行い、続いて濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を得て、それをシリカ150gのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2 100%)により精製して、目的生成物を油状物の形態で得た。
工程1の生成物1.1g(5.46mmoles)を、メタノール(MeOH)30mlに溶解した。(7N)アンモニアメタノール溶液30ml及びラネーニッケル0.5gを加えた。反応混合物を、1barの圧力下、周囲温度で一晩水素化した。次に触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固した。目的生成物を油状物の形態で得た。
工程1: (5,6−ジヒドロシクロブタ[4,5]ベンゾ[1,2−d][1,3]ジオキソール−5−イル−メチル)カルバミン酸エチル:
(5,6−ジヒドロシクロブタ[4,5]ベンゾ[1,2−d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミン7.9g(44.6mmoles)を、ジクロロメタン80mlに溶解した。水80ml及び(12N)水酸化ナトリウム水溶液6ml(1.6当量)を加えた。そこにクロロギ酸エチル3.95ml(1.1当量)を15分間かけて加え、撹拌を25℃で2時間行った。混合物を分離し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過そして蒸発乾固を行った。目的生成物を褐色の固体の形態で得た。
工程1の生成物7.5g(30mmoles)を、無水テトラヒドロフラン15mlに溶解した。溶液を、無水テトラヒドロフラン38mlに懸濁したAlLiH4 1.48g(1.3当量)を含む懸濁液に滴下して注いだ。撹拌を25℃で2時間行った。混合物を、水2.7ml、NaOH(20%)2.7ml、次に水2.7mlを使用して、冷却状態で加水分解した。濾過し、濾液の蒸発乾固を行った。残留物2.4gを得て、それをシリカのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/エタノール/NH4OH:95/5/0.5)により精製した。目的生成物を褐色の油状物の形態で得た。
(5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトニトリル5g(2.3mmoles)を、メタノール50mlに溶解した。次に(7N)MeOH−NH3溶液50ml及びラネーニッケル0.5gを加えた。水素化を5barの圧力下、25℃で4日間行った。セライトで濾過し、濾液の蒸発乾固を行った。残留物を、HCl(1N)50mlに取り、酢酸エチルで洗浄した;次にNaOH(20%)を加えて水相をpH=10にした。Et2Oで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固を行った。目的生成物を油状物の形態で得た。
メタノール45ml中の5−メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル3g(19mmol)及び7Mアンモニアメタノール溶液45mlを、水中の50%ラネーニッケル1.5gの存在下、大気圧で水素化した。2時間反応させた後、反応混合物を濾別し、蒸発して、目的生成物を得た。
調製例9の生成物と同じ方法で、しかし2,3−ジメトキシビシクロ−[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルを使用して得た。
調製例9の生成物と同じ方法で、しかし2,3,4−トリメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルを使用して得た。
工程1: {[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}シクロプロパン−カルボキサミド
ジクロロメタン60ml中の{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}アミン塩酸塩4.6g(20mmol)に、周囲温度で、トリエチルアミン6.1ml(44mmol/2.2当量)を一度に全部加え、撹拌を約30分間行った。次にそこにシクロプロパンカルボン酸クロリド2ml(22mmol/1.1当量)を40分間かけて滴下した。次に混合物を周囲温度で1時間30分撹拌し、次に分液漏斗に移した;ジクロロメタン60mlを加え、水40ml、1N塩酸40ml量の2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液40ml量の2回及び水40mlでの連続洗浄を行った。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後で、所望の生成物を回収した。
THF 40mlに懸濁した水素化アルミニウムリチウム1.2g(30mmol)に、周囲温度で、THF 80ml中の前記化合物5.2g(20mmol)の溶液を滴下し、続いて4時間30分加熱還流した。約0℃への冷却を行い、次にそこに連続して、水0.79ml、20%水酸化ナトリウム水溶液0.63ml及び水2.9mlを注意深く加えた。撹拌を周囲温度で行い、次に塩をフリットで濾別し、THFですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。
手順は、調製例12工程A及びBと同様にしたが、しかしシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに工程Aでアセチルクロリドを使用した。
手順は、調製例12工程A及びBと同様にしたが、しかしシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに工程Aでベンゾイルクロリドを使用した。
手順は、調製例12工程A及びBと同様にしたが、しかしシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに、工程Aでシクロペンタンカルボン酸クロリドを使用した。
手順は、調製例12工程A及びBと同様にしたが、しかしシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに、工程Aでシクロブタンカルボン酸クロリドを使用した。
工程1: N−{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
メタノール7.5ml中の{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}アミン2.9g(15mmol)に、周囲温度で、トリエチルアミン2.1ml(15mmol/1当量)を一度に全部加え、次にトリフルオロ酢酸エチル2.3ml(19mmol/1.25当量)を20分間かけて滴下した。撹拌を周囲温度で2時間行い、続いて蒸発乾固した。残留物をジクロロメタン100mlに取り、1N塩酸50ml、次に水50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムでの乾燥を行った。濾過して濃縮した後で、所望の生成を回収した。
THF 28ml中の工程1の化合物4.07g(14.0mmol)に、約0℃で、THF中のボランの1M溶液21ml(21mmol/1.5当量)を10分間かけて滴下し、次に加熱還流を18時間行った。混合物を冷めるにまかせ、2.6Nエタノール性HCl溶液14mlを滴下した;次に混合物を2時間再び加熱還流した。混合物を冷めるにまかせ、固体をフリットで濾別し、エーテルですすぎ、減圧下で乾燥させて塩酸塩を得、塩基性溶剤中で処理した後で、目的生成物を得た。
アセトン40ml中の{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}アミン3.9g(20mmol)に、周囲温度で、炭酸カリウム4.1g(30mmol/1.5当量)を一度に全部加え、次に臭化アリル1.9ml(22mmol/1.1当量)をすばやく滴下した。撹拌を周囲温度で60時間行った;次に塩を濾別し、濾液を濃縮した。残留物(4.8g)をシリカ300gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:98/2/0.2)に付して、所望の生成物を得た。
周囲温度で、{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}アミン2.9g(15mmol)及びシクロペンタノン1.3ml(15mmol/1当量)を、ジクロロメタン60ml中に混合した。次にそこへ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.8g(22.5mmol/1.5当量)を、次に酢酸0.86ml(15mmol/1当量)を加え、撹拌を周囲温度で4時間行った。次に1N水酸化ナトリウム溶液90mlを注ぎ入れた;次にエーテル120ml量の2回での抽出を行った。合わせた有機相を水90mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液90mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、所望の生成物を回収した。
手順は調製例19と同様にしたが、しかしシクロペンタノンの代わりにシクロブタノンを使用した。
工程1: 7−シアノビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルトリフルオロメタンスルホナート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物2.4ml(1.2当量)を、ジクロロメタン40ml及びトリエチルアミン3.9ml(2当量)中の3−ヒドロキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル2g(13.8mmoles)の溶液中に、0℃で1時間かけて注いだ。撹拌を25℃で3日間行った。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発して、油状物3.8gを得た。この残留物を、シリカ150g;溶離剤100%トルエンのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で得た。
工程1の生成物2.7g(9.74mmoles)を、メタノール40mlに溶解した。(7N)MeOH−NH3溶液40ml及びラネーニッケル1gを加えた。水素化を5barの圧力下、25℃で4日間行った。セライトで濾過し、濾液の蒸発乾固を行った。目的生成物を油状物の形態で得た。
工程1: 7−シアノビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルジメチルスルファメート
3−ヒドロキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル2g(13.8mmoles)を、ジクロロメタン40ml、トリエチルアミン3.9g(2当量)及びジメチルスルファモイルクロリド1.63ml 1.1当量)中に混合した。撹拌を25℃で4日間行った。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発して、油状物を得た。この残留物を、シリカ70gのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/トルエン:50/50)により精製した。目的生成物を白色の固体の形態で得た。
融点(M.K.)=78〜79℃。
工程1の生成物1.8g(7.1mmoles)を、メタノール40mlに溶解した。(7N)MeOH−NH3溶液40ml及びラネーニッケル1gを加えた。水素化を5barの圧力下、25℃で4日間行った。セライトで濾過し、濾液の蒸発乾固を行った。そこで油状物を得て、これをシリカ50gのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール:90/10)により精製して、目的生成物を油状物の形態で得た。
5,6−ジヒドロシクロブタ[4,5]ベンゾ[1,2−b]フラン−6−カルボニトリル7g(41.3mmoles)を、エタノール490mlに溶解した。28%NH4OH溶液70ml及びラネーニッケル1gを加えた。水素化を5barの圧力下、25℃で3日間行った。セライトで濾過し、濾液の蒸発乾固を行った。目的生成物を黄色の油状物の形態で得た。
(5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メタノール1g(4.8mmoles)を、ジクロロメタン20ml及びトリエチルアミン1mlに溶解した。0℃への冷却を行い、塩化メシル0.41ml(1.1当量)を注ぎ入れた。撹拌を25℃で1時間行った。氷30gを使用して、加水分解を行った。分離を行い、HCl(1N)で、次にH2Oで洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過及び蒸発を行った。ベージュ色の固体1.2gを得て、それをアセトン30mlに溶解した。LiBr(2当量)0.83gを加え、撹拌を25℃で12時間行った。アセトンを蒸発し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発した。目的生成物を油状物の形態で得た。
周囲温度で、{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミン1.04g(5mmol)、2−ブロモエタノール0.44ml(6mmol/1.2当量)及び炭酸カリウム2.07g(15mmol/3当量)を、アセトニトリル10ml中に混合した。還流を一晩行い、続いて乾燥させた。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥させて、濃縮した後、所望の生成物を得た。
調製例25と同様にするが、しかし{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンを、{[(7R)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンに代えて得た。
工程1: [{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]−アセトニトリル.
周囲温度で、{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミン1.04g(5mmol)、ブロモアセトニトリル0.35ml(5mmol/1当量)及び炭酸ナトリウム2.16g(20mmol/4当量)を、メチルイソブチルケトン16ml中に混合した。還流を一晩行い、続いて乾燥した。残留物を水に取り、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した後、目的生成物を得た。
THF10ml中の工程1の化合物1.1g(4.5mmol)の溶液を、THF 5mlに懸濁した水素化アルミニウムリチウム0.21g(5.4mmol)に周囲温度で滴下して注ぎ、次に周囲温度で5時間撹拌した。約0℃への冷却を行い、次にそこへ連続して、水0.14ml、20%水酸化ナトリウム水溶液0.11ml及び水0.51mlを注意深く加えた。撹拌を周囲温度で一晩行い、次に塩をフリットで濾別し、THFですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。
調製例27と同様にするが、しかし{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンを、{[(7R)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンに代えて得た。
工程1: 3−(3−ブロモ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)プロパンニトリル
3−(4−メトキシ−5−メチルフェニル)プロパンニトリル62.8g(358.4mmol)を、酢酸390mlに溶解した。次にそこに酢酸ナトリウム58.8g(716.8mmol/2当量)を全て一度に加え、次に臭素20.2ml(394.2mmol/1.1当量)を滴下し、撹拌を周囲温度で一晩行った。次に反応混合を水2Lに注ぎ、水相をジクロロメタン500mlで3回抽出した。合わせた有機相を、連続して、水500ml、炭酸水素ナトリウム水溶液500ml、及び水500mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、目的生成物を回収した。
エーテル230mlに溶解した前記化合物94g(370mmol)を、液体アンモニア1850ml中のナトリウムアミド(925mmol/2.5当量)に注いだ。アンモニアの還流下、撹拌を3時間を行った後、固体塩化アンモニウム99g(5当量)を加えて反応を停止させ、次にアンモニアを蒸発するにまかせた。残留物を水500ml及びジクロロメタン500mlに取り、撹拌を行い、相を分離し、水相をジクロロメタン500mlで2回再び抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物(68g)を、シリカ800gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/シクロヘキサン:50/50)に付し、イソプロピルエーテル150mlからの再結晶化の後で、所望の生成物を得た。
メタノール75ml及び7Nアンモニアメタノール75mlに溶解した前記化合物4.0g(23.1mmol)に、ラネーニッケル3.3mlを加えた。水素化を周囲温度で常圧にて2時間行った、セライトで濾過し、メタノールですすぎ、濃縮を行って、所望の生成物を得た。
工程1: 5−メトキシ−4−メチルベンズアルデヒド
周囲温度で、(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−メタノール36.35g(238.8mmol)及び酸化マンガン207.6g(2.4moles/10当量)を、ジクロロメタン730ml中に混合した。撹拌を周囲温度で一晩行い、続いてセライトで濾過し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を濃縮した後、所望の生成物を得た。
周囲温度で、前記化合物35.5g(238.7mmol)をジクロロメタン290mlに溶解し、酢酸ナトリウム29.4g(358mmol/1.5当量)を全部一度に加え、次にジクロロメタン130ml中の臭素15ml(286.4mmol/1.2当量)の溶液を滴下して注いだ。撹拌を周囲温度で4時間行い、不溶性物質を濾別した;濾液を1Nチオ硫酸ナトリウムナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物をヘプタン130mlから再結晶化して、所望の生成物を得た。
ナトリウム4.22g(183.6mmol/1当量)を、無水エタノール180mlに溶解し、溶液を約0℃にした。次にそこにジエトキシホスホノアセトニトリル29.7ml(183.6mmol/1当量)を滴下した。撹拌を0℃で30分間行った;前記化合物42.05g(183.6mmol)を少量ずつ加え、次に撹拌を0℃で30分間再び行い、次に周囲温度で1時間行った。反応混合物を水1800ml中に注ぎ、撹拌を30分間行った;次に固体物質を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を得た。
周囲温度で、前記化合物46g(182.5mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム27.7g(730mmol/4当量)を、イソプロパノール380ml中に混合し、次に加熱還流を2日間(水素化ホウ素ナトリウム1当量を、1日後に加えた)行った。混合物を冷めるにまかせ、次に濃縮した。残留物を、水と氷の混合物630mlに取り、次に濃塩酸90mlを注意深く加えてpH 1に酸性化した。この水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物をヘプタン100mlから再結晶化して、所望の生成物を得た。
手順は調製例29工程2と同様に行って、目的生成物を得た。
手順は調製例29工程3と同様に行って、目的生成物を得た。
工程1: 7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン
周囲温度で、7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン35g(159.6mmol)を、エタノール525mlと酢酸エチル175mlの混合物に溶解した。次にそこに、10%パラジウム担持炭素7g(20重量%)を加え、水素化を65℃で3.5barにて22時間行った。触媒をセライトで濾別し;エタノール/酢酸エチルの混合物ですすぎ、蒸発乾固を行って、所望の生成物を得た。
THF 250mlに懸濁した、工程1で得られた生成物22.13g(100mmol)を、0℃に冷却した。次にそこへ、ボラン/THF(THF中の1M)250mlを15分間かけて滴下し、加熱を80℃で24時間行った。冷却を行い、次にそこへエタノール250ml、次に2.6Nエタノール性HClを滴下した。加熱還流を40分間行った;幾分明るい色の不溶性物質を濾別し、蒸発乾固を行った。それにより得られた残留物を、イソプロパノール150mlと水20mlの混合物から再結晶化して、所望の生成物を得た。
周囲温度で、工程2で得られた生成物70g(287.2mmol)を、ジクロロメタン1200mlに溶解し、次にトリエチルアミン100ml(718mmol/2.5当量)を全部一度に加えた。混合物を0℃にし、ジクロロメタン270ml中のアクリロイルクロリド25.8ml(315.9mmol/1.1当量)の溶液を、温度を約0℃に維持しながら、滴下して注いだ。0℃で2時間後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水750ml、1N塩酸750ml及び水750mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥を行った。濾過して蒸発した後、残留物をシリカ3.2kgのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール:95/5)に付し、続いてイソプロパノールから再結晶化した。フリットで濾過した後、減圧下で50℃にて乾燥して、所望の生成を得た。
工程3で得られた生成物1.05g(4.0mmol)及び{[(7R,S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミン0.82g(4.0mmol)を、THF 5mlに溶解した。溶媒が徐々に蒸発するように、加熱還流(油浴90℃で)を窒素流下で一晩行った。得られた残留物を速やかにシリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:95/5/0.5)に付した。イソプロパノールに溶解した後、エーテル性HCl 1.1当量での処理を行い、沈殿が起こるまで撹拌を続けた。乾燥の後、得られた固体を、酢酸エチル(10ml)とアセトニトリル(20ml)の混合物中でより堅固な固体にし、濾過して乾燥した後で、目的生成物を得た。
融点(M.K.):176〜179℃。
実施例1の生成物と同様の方法で、しかし工程4のラセミ体[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンを、{[(7R)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンに代えて得た。
融点(M.K.):155〜158℃。
旋光度:溶媒:DMSO、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−1.46。
実施例1の生成物と同様の方法で、しかし工程4のラセミ体[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンを{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンに代えて得た。
融点(M.K.):157〜160℃。
旋光度:溶媒:DMSO、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=+1.6。
IR(cm−1):2438(NH+)、1625(C=O)、1234−1203−1179(C−O−C)、865−846(CH−Ar)。
目的生成物は、N−{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N−メチル−3−オキソプロパン−1−アミン(実施例3aで得られた塩酸塩を塩基に戻して得た)を、フマル酸を使用して塩に変換して得た。
元素分析:
%C %H %N
計算値 63.68 6.90 4.79
実測値 63.40 6.88 4.90
目的生成物は、N−{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N−メチル−3−オキソプロパン−1−アミン(実施例3aで得られた塩酸塩を塩基に戻して得た)を、パモ酸を使用して塩に変換して得た。
元素分析:
%C %H %N
計算値 69.77 6.69 4.23
実測値 69.38 6.56 3.91
目的生成物は、N−{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N−メチル−3−オキソプロパン−1−アミン(実施例3aで得られた塩酸塩を塩基に戻して得た)を、1,5−ナフタレンジスルホン酸を使用して塩に変換して得た。
実施例1の生成物と同様の方法で、しかし工程4のラセミ体[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンを、{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}アミンに代え、そしてTHFをジオキサンに代えて得た。
融点(M.K.):177〜180℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.011g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−4.15。
IR(cm−1):2723(NH+)、1645(C=O)。
実施例1の生成物と同様の方法で、しかし工程4の[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンを調製例1の生成物に代え、そしてTHFをジオキサンに代えて得た。
融点(M.K.):199〜201℃。
IR(cm−1):1645(C=O)、3000〜2400(NH2 +)。
実施例1の生成物と同様の方法で、しかし工程4の[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンを、[2−(5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エチル]メチルアミンに代えて得た。
融点(M.K.)=193〜199℃
実施例1の生成物と同様の方法で、しかし工程4の[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンを、[(5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]メチルアミンに代えて得た。
融点(M.K.)=194〜197℃
実施例1の生成物と同様の方法で、しかし工程4の[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンを調製例10の生成物に代えて得た。
融点(M.K.)=220〜222℃
実施例1の生成物と同様の方法で、しかし工程4の[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンを調製例11の生成物に代えて得た。塩への変換をフマル酸の存在下で行った。
融点(M.K.)=155〜157℃
実施例1の生成物と同様の方法で、しかし工程4の[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンを調製例9の生成物に代え、そしてTHFをジオキサンに代えて得た。
融点(M.K.)=185〜187℃
実施例1の生成物と同様の方法で、しかし工程1においては、7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンを8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンに代え、工程4においては、ラセミ体(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンを{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−アミンに代え、そしてTHFをジオキサンに代えて得た。
融点(M.K.)=171〜173℃
IR(cm−1):1636(C=O)、3000〜2400(NH2 +)。
工程1: N−ベンジル−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロパン−1−アミン
手順は実施例1の工程4と同様にしたが、しかし[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]メチルアミンをベンジルアミンに代えた。
融点(M.K.)=100−102℃。
工程1の生成物1.7g(4.6mmole)及び調製例24の生成物1.25g(1当量)を、アセトニトリル20mlに溶解した。K2CO3 5.1g(8当量)を加え、加熱還流を24時間行った。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発した。残留物を得て、それをシリカのクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/エタノール:95/5)により精製して、目的生成物を油状物の形態で得た。
工程2で得られた生成物2.3g(4.1mmole)を、エタノール46mlに溶解した。5%Pd/C 230mgを加え、水素化を1barの圧力下、周囲温度で24時間行った。混合物をセライトで濾過し、エタノールですすぎ、濾液を蒸発乾固した。残留物1.95gを得て、それをエタノール15mlに溶解した。(2M)Et2O−HCl溶液2.5mlを加えた。生成物を晶出させ、それを濾別し、乾燥させた。目的生成物を白色の固体の形態で得た。
融点(M.K.)=198〜204℃
周囲温度で、実施例1工程3の生成物0.93g(3.6mmol/1当量)、調製例2の生成物0.58g(3.6mmol)及びイッテルビウムトリフラート0.11g(0.18mmol/0.05当量)を、トルエン10ml中に混合した。反応の終了(TLCにより評価した)まで、加熱を100℃で行い、次に蒸発乾固を行った。得られた残留物を迅速にシリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:95/5/0.5)に付して、目的生成物を塩基の形態で得た。アセトニトリル10mlに溶解した後、3.5Nエタノール性HCl 0.56ml(1.1当量)での処理を行い、濾過して乾燥させた後で、目的生成物を得た。
融点(M.K.):202〜204℃。
IR(cm−1):1641(C=O)、3000〜2500(NH2 +)。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例5の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):221〜225℃
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例6の生成物に代え、そして塩形成剤として塩酸の代わりにフマル酸を使用して得た。
融点(M.K.)=189〜191℃
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例7の生成物に代えて得た。
融点=180〜184℃
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を、(5,6−ジヒドロシクロブタ[4,5]ベンゾ[1,2−d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミンに代えて得た。
融点(M.K.)=201〜207℃。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例8の生成物に代えて得た。
融点(M.K.)=186〜189℃
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例21の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):162〜168℃
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例22の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):228〜235℃
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例23の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):245〜255℃
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例12の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。
融点(M.K.)=88〜92℃
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−13.25
IR(cm−1):1632(C=O)、3420(H2O)、3000〜2200(NH+)。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例18の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。
融点(M.K.)=74〜80℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−4.6
IR(cm−1):1631(C=O)、3400(H2O)、3000〜2000(NH+)。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例13の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。塩はフマル酸を使用して形成した。
融点(M.K.)=71〜73℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−6.67
IR(cm−1):2200〜2700(NH+/OH)、1701−1631(C=O)、1276−1203(C−O−C)。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例17の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。
融点(M.K.)=68〜70℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−8.04
IR(cm−1):1633(C=O)、2800〜1900(−NH+)、1107〜1206(−CF3)。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例14の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。塩はフマル酸を使用して形成した。
融点(M.K.):146〜148℃
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.011g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=+2.07IR(cm−1):1708及び1646(C=O)、3000〜2500(−OH)。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例19の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。
融点(M.K.):79〜82℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−10.54
IR(cm−1):1701及び1635(C=O)、3000〜2500(−OH)。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例15の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。
融点(M.K.):87〜90℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.008g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−19.07
IR(cm−1):2454(−NH+)、1633(C=O)、1279−1205(C−O−C)。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし調製例2の生成物を調製例16の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。塩形成は、フマル酸の存在下で行った。
融点(M.K.):68〜71℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−12.04
IR(cm−1):1703及び1634(C=O)、1279−1072(C−O−C)。
周囲温度で、N−{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロパン−1−アミン(実施例4の化合物を遊離塩基に戻して得た)1g(2.2mmol)、及びシクロブタノン0.17ml(2.2mmol/1当量)を、ジクロロメタン7ml中に混合した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.7g(3.3mmol/1.5当量)を、次に酢酸0.13ml(2.2mmol/1当量)を加え、撹拌を周囲温度で5時間行った。反応が完了していない場合、そこにシクロブタノン0.08ml(0.5当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム350mg(0.75当量)を更に加え、撹拌を周囲温度で更に1時間45分行った。次にそこへ、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、次に抽出をエーテル15mlで2回行った。合わせた有機相を、水10mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物(1g)をシリカ50gのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:98/2/0.2)に付して、所望の生成物を塩基の形態で得た。後者を、酢酸エチル9ml及びエーテル12mlに溶解し、2Nエーテル性HCl 0.63mlを使用して塩に変換して、目的生成物を得た。
融点(M.K.):93〜95℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−5.63
IR(cm−1):2424(−NH+)、1633(C=O)、1205−1107(C−O−C)。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし実施例1工程3の生成物を3−アクリロイル−6,7,8−トリメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピンに代え、及び調製例2の生成物を{[(7R)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンに代え、そしてトルエンをTHFに代えて得た。
融点(M.K.):83〜86℃。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし実施例1工程3の生成物を3−アクリロイル−6,7,8−トリメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピンに代え、及び調製例2の生成物を{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンに代え、そしてトルエンをTHFに代えて得た。
融点(M.K.):83〜87℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−3.00
IR(cm−1):1633(C=O)、3100〜2000(−NH+)、3600〜3100(−OH)。
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし実施例1工程3の生成物を3−アクリロイル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピンに代え、及び調製例2の生成物を{[(7R)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンに代え、そしてトルエンをTHFに代えて得た。
融点(M.K.):126〜129℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.0126g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=+2.67
実施例13の生成物と同様の方法で、しかし実施例1工程3の生成物を3−アクリロイル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピンに代え、及び調製例2の生成物を{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンに代え、そしてトルエンをTHFに代えて得た。
融点(M.K.):127〜129℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−2.7
IR(cm−1):1629(C=O)、3000〜1800(−NH+)、3500(−OH)(弱)。
実施例1工程3の生成物10g(38.3mmol/0.95当量)、調製例3の生成物6g(40.2mmol)及びルテニウムトリクロリド42mg(0.2mmol/0.05当量)を、PEG 300 19gに溶解した。溶液を40℃で4時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン600mlに取り、水500mlで2回、次に水800mlで2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物をシリカ500gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 95/5/0.5)に付して、目的生成物を塩基の形態で得た。純粋な塩基1gを、エタノール9ml中でより堅固な固体にし、次にアセトニトリル9ml中の2Nエーテル性HCl 1.1当量を使用して塩に変換し、次にエタノール(27ml)と水(4ml)の混合物から最終的に再結晶化させて、濾過して乾燥させた後で、目的生成物を塩酸塩の形態で得た。
融点(M.K.):212〜215℃。
IR(cm−1):1633(C=O)、3400〜2400(−NH2 +/OH)。
実施例35の生成物と同様の方法で、しかし調製例3の生成物を調製例4の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):193〜195℃
IR(cm−1):1627(C=O)、3700〜2200(−NH2 +/OH)。
実施例35の生成物と同様の方法で、しかし調製例3の生成物を(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル−メチル)アミンに代えて得た。
融点(M.K.):189〜193℃
実施例35の生成物と同様の方法で、しかし調製例3の生成物を調製例29の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):166〜168℃
実施例35の生成物と同様の方法で、しかし調製例3の生成物を調製例30の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):211〜214℃
工程1: 4−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−4−オキソブタン−1−オール
THF 30ml中の7,8−ジメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン6.0g(29mmol)に、0℃で、ヘキサン中の2.6M n−ブチルリチウム溶液11.6ml(29mmol/1当量)を15分間かけて滴下した。次に,混合物を約−78℃に冷却し、THF 15ml中のγ−ブチロラクトン2.7ml(34.8mmol/1.2当量)の溶液に10分間かけて滴下して注いだ。撹拌を−78℃で30分間行い、次に温度を−30℃にし、そこで1時間維持した;次に温度を周囲温度に戻るままにし、そこで撹拌を48時間行った。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液75mlに注ぎ、次に酢酸エチル120mlで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液150mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル300mlに取り、1M塩酸水溶液75mlで2回洗浄した。合わせた水性酸相をジクロロメタン100mlで2回再抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。
DMSO 3.3ml(46mmol/6当量)を、ジクロロメタン45ml中の塩化オキサリル2.0ml(23mmol/3当量)に−60℃で滴下した。混合物を約−25℃にし、ジクロロメタン22ml中の工程1の化合物2.25g(7.7mmol)の溶液を滴下した。撹拌を−25℃で15分間行った;次にトリエチルアミン6.5ml(46mmol/6当量)を滴下し、混合物をそっと周囲温度に戻るにまかせた。次にジクロロメタン75ml及び水75mlを加えた;撹拌し、相を分離し、有機相を連続して、1N塩酸水溶液75ml、水75ml、1N水酸化ナトリウム水溶液75ml及び水75mlで洗浄を行った。硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した後、所望の生成物を回収した。
周囲温度で、{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミン2.53g(12.2mmol)と工程2の化合物3.95g(12.2mmol/1当量)を、ジクロロメタン90ml中に混合した。次にそこに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.88g(18.3mmol/1.5当量)を加え、撹拌を周囲温度で4時間行った。次にそこに1N水酸化ナトリウム水溶液60mlを加え、続いて酢酸エチル150mlで2回抽出した。合わせた有機相を水100mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物をシリカ300gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:97/3/0.3)に付して、所望の生成物を塩基形態で得た。後者をイソプロパノール13mlに溶解し、4.8Nエタノール性HCl 0.67mlを使用して塩に変換し、次に酢酸エチル25mlから再結晶化し、目的生成物を得た。
融点(M.K.):132〜136℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.012g/cm3、T=20℃、L=578nm、αD=+4.28。
IR(cm−1):3500(OH)、2441(NH+)、1610(C=O)、1278−1234−1204(C−O−C)、865−845(CH−Ar)。
実施例40の生成物と同様の方法で、しかし工程3では、{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンを、{[(7R)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミン(2当量)に代えて得た。
融点(M.K.):106〜137℃。
実施例40の生成物と同様の方法で、しかし工程3では、{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}メチルアミンを、{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}アミンに代えて得た。
融点(M.K.):169〜171℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.009g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−0.9。
IR(cm−1):2719(NH2 +)、1630(C=O)、1276−1202−1177(C−O−C)、862−832−781(CH−Ar)。
周囲温度で、実施例35の生成物3.2g(7.8mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液6.4ml(78mmol/10当量)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.98g(15.6mmol)を、アセトニトリル145ml中に混合した。撹拌を周囲温度で1時間40分行い、続いて蒸発乾固した。残留物を水250mlに取り、水相をジクロロメタン150mlで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、シリカ200gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:95/5/0.5)に付して、目的生成物を塩基の形態で得た。アセトニトリルに溶解した塩基を、エーテル性HClを使用して塩に変換した結果、目的生成物である塩酸塩を得た。
融点(M.K.):167〜170℃
IR(cm−1):3600、2000(OH/NH+)、1616(C=O)。
トルエン30ml中の実施例43の化合物0.7g(1.65mmol)に、周囲温度で、オートクレーブ中で、メチルイソシアナート0.2ml(3.3mmol/2当量)を加え、加熱を90℃で48時間行った。濃縮した後、残留物をシリカ130gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 95/5/0.5)に付して、目的生成物を塩基の形態で得た。後者をエタノール6mlに溶解し、3Nエタノール性HCl 0.5mlで処理して、目的生成物を得た。
融点(M.K.):185〜188℃。
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例36の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):201〜205℃
IR(cm−1):3071(OH)、2672(NH+)、1634(C=O)、1250−1228−1196(C−O−C)、885−749−741(CH−Ar)。
実施例44の生成物と同様の方法で、しかし実施例45の生成物を実施例43の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):107〜110℃。
周囲温度で、ピリジン5ml中の実施例43の化合物0.7g(1.65mmol)に、トリエチルアミン0.3ml(2.06mmol/1.25当量)を全部一度に加え、次にジメチルカルバモイルクロリド0.2ml(2.06mmol/1.25当量)を滴下した。撹拌を周囲温度で一晩行い、次に混合物を濃縮した。残留物をシリカ130gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:95/5/0.5)に付して、目的生成物を、塩基の形態で得た。それをエタノール7mlに溶解し、3Nエタノール性HCl 0.5mlで処理して、塩酸塩を得た。
融点(M.K.):176〜180℃。
実施例47の化合物1.9gを、キラル相のクロマトグラフィーにより分離した;移動相:MeOH/DEA:1000/1。溶出した第一生成物は目的生成物に相当し、3Nエタノール性HClを使用してこれを塩に変換した。
融点(M.K.):132〜137℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.012g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−6.72
実施例48で溶出した第二生成物は、目的生成物に相当し、実施例48の生成物と同じ条件下でこれを塩に変換した。
融点(M.K.):164〜167℃。
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=+7.15。
実施例47の化合物と同じ方法で、しかし実施例43の化合物の代わりに、実施例45の化合物を使用して得た。
融点(M.K.):108〜112℃。
ジクロロメタン20ml中の実施例43の化合物0.95g(2.24mmol)に、周囲温度で、トリエチルアミン0.33ml(2.35mmol/1.05当量)を全部一度に加えた。混合物を約0℃にし、クロロギ酸エチル0.23ml(2.46mmol/1.1当量)を滴下した。撹拌を0℃で1時間30分行い、次に温度を周囲温度に戻るにまかせた。有機相を水20mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物(0.96g)をシリカ130gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 95/5/0.5)に付して、目的生成物を塩基の形態で得て、それをエタノール9mlに溶解し、3Nエタノール性HCl 0.65mlで処理して、塩酸塩を得た。
融点(M.K.):149〜152℃。
工程1: [3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル−3−オキソプロピル]−[(4−ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル
周囲温度で、実施例36の生成物1.93g(4.7mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート1.03g(4.7mmol/1当量)を、ジクロロメタン20ml中に混合した。周囲温度で2時間撹拌した後、ジクロロメタン50mlを加えた;水40mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥を行った。濃縮した後で、目的生成物を回収した。
融点(M.K.):150〜154℃。
手順は実施例44と同様にしたが、しかし実施例43の生成物を上記工程1の生成物に代えた。
酢酸エチル中の3N HCl 2.8ml(8.4mmol/10当量)を、酢酸エチル8mlに溶解した上記工程2の化合物0.48g(0.84mmol)に加えた。撹拌を周囲温度で一晩行った;次に形成した固体を濾別し、酢酸エチルですすぎ、減圧下で乾燥させて、目的生成物を得た。
融点(M.K.):150〜154℃。
工程1: 8−({(tert−ブトキシカルボニル−[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル]アミノ}メチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イル)ジメチルカルバマート
実施例47の化合物に関する同様の手順を使用したが、しかし実施例43の生成物を実施例52の工程1の生成物に代えた。
エタノール9mlに溶解した工程1の化合物0.93g(1.6mmol)に、3Nエタノール性HCl 2.4ml(7.2mmol/4.5当量)を加えた。撹拌を周囲温度で一晩行った;次に形成した固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、目的生成物を得た。
融点(M.K.):220〜222℃。
工程1: 7−({(tert−ブトキシカルボニル−[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル]アミノ}メチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イル)ジメチルカルバマート
[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル][(3−ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル3.6g(8.8mmole)を、ジクロロメタン50mlに溶解した。0℃で、そこにN,N−ジメチルカルバモイルクロリド2.1g(1.1当量)を加えた。撹拌を25℃で3日間行った。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留を、シリカ70gのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/エタノール:98/2〜90/10)により精製して、目的生成物を得た。
工程1で得られた生成物0.8g(1.37mmoles)を、エタノール4mlに溶解し、3.2Nエタノール性HCl 2mlを加えた。加熱を60℃で2時間行った。混合物を周囲温度に冷めるにまかせ、撹拌を2時間行った。固体を濾別し、それを還流下、エタノール6mlから再結晶化した。混合物を25℃で結晶化するにまかせ、濾過し、乾燥させた。目的生成物を白色の固体の形態で得た。
融点(M.K.)=217〜230℃
実施例54の化合物に関する同様の手順を使用したが、しかし工程1において、N,N−ジメチルカルバモイルクロリドをモルホリニル−4−カルボニルクロリドに代えた。
融点(M.K.)=217〜220℃
実施例54の化合物に関する同様の手順を使用したが、しかし工程1において、N,N−ジメチルカルバモイルクロリドをN,N−ジエチルカルバモイルクロリドに代えた。
融点(M.K.)=197〜200℃
実施例54の化合物に関する同様の手順を使用したが、しかし工程1において、N,N−ジメチルカルバモイルクロリドをピロリジニル−1−カルボニルクロリドに代えた。
融点(M.K.)=220〜222℃
工程1: 8−({(tert−ブトキシカルボニル−[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル]アミノ}メチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イル)エチルカルボナート
実施例51の合成と同様にして、しかし実施例43の生成物を、実施例52の工程1で得られた[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル][(4−ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチルに代えて得た。
酢酸エチル50mlに溶解した工程1の化合物2.55g(4.4mmol)に、酢酸エチル中の3N HCl 14.5ml(44mmol/10当量)を加えた。撹拌を周囲温度で4日間行った;次に形成した固体を濾別し、酢酸エチルですすぎ、減圧下で乾燥させて、残留物2.15gを得て、それをシリカ(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:95/5/0.5)で精製した。エタノール中のエタノール性HClを使用して塩に変換した後、目的生成物を得た。
融点(M.K.):164〜167℃。
実施例58の生成物と同様の方法で、しかし工程1において、実施例52の工程1の生成物を、[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル][3−ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチルに代えて得た。
融点(M.K.):208〜212℃。
工程1: 8−({(tert−ブトキシカルボニル−[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル]アミノ}メチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イル)アセタート
ジクロロメタン20ml中の実施例52工程で得られた[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル][4−ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル3.25g(6.4mmol)に、周囲温度で、トリエチルアミン0.33ml(6.7mmol/1.05当量)を全部一度に加えた。混合物を約0℃にし、アセチルクロリド0.45ml(6.4mmol/1当量)を滴下で注いだ。撹拌を0℃で1時間行い、混合物を周囲温度に戻るにまかせた。有機相を水20mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物をシリカ200gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル:97/3)に付して、所望の生成物を得た。
酢酸エチル45mlに溶解した工程1で得られた化合物2.2g(4.0mmol)に、酢酸エチル中の3N HCl 13.5ml(40mmol/10当量)を加えた。撹拌を周囲温度で4日間行い、反応混合物をエーテル300mlに注いだ;次に形成された固体を濾別し、エーテルですすぎ、減圧下で乾燥させて、残留物を得て、それをシリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:95/5/0.5)に付した。エタノール中のエタノール性HClを使用して塩に変換した後、目的生成物を塩酸塩の形態で得た。
融点(M.K.):176〜179℃。
工程1: 7−({(tert−ブトキシカルボニル)−[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)3−オキソプロピル]アミノ}メチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル][3−ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル1.5g(2.94mmol)、トリエチルアミン4.1ml及び4−ニトロフェニルクロリドカルボナート2.37g(11.74mmol)を、THF 210mlに溶解した。撹拌を周囲温度で1時間行い、次にオクタヒドロペンタ[c]ピロール0.65g(5.87mmol)及びトリエチルアミン2.9mlを加えた。周囲温度で2時間後、そこに再びオクタヒドロペンタ[c]ピロール0.65gを加え、混合物を周囲温度で1時間放置した。反応混合物を酢酸エチル700mlで希釈し、次に水で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発した。残留物をシリカのクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/エタノール/NH4OH:99/1/0.1)に付して、目的生成物を得た。
工程1で得られた生成物を10倍量のエタノール及び10倍量の3Nエタノール性HCl溶液に溶解した。撹拌を周囲温度で24時間行い、目的生成物に相当する沈殿物を得て、濾別した。
融点(M.K.):214〜217℃。
実施例61と同様にして、しかし工程1においては、オクタヒドロペンタ[c]ピロールの代わりに4,4−ジフルオロピペリジンを使用して得た。
融点(M.K.):212〜216℃。
工程1: [3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル]−[(3−ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル
実施例35の生成物3.6g(8.8mmole)を、ジクロロメタン60mlに溶解した。次にそこにジ−tert−ブチルジカルボナート2.1g(1.1当量)を加え、撹拌を周囲温度で3時間(気体の発生がなくなるまで)行った。ジクロロメタンを蒸発し、ベーン真空ポンプでの乾燥を行い、目的生成物を得た。
工程1の生成物1.4g(2.7mmole)を、DMF 15mlに溶解した。次にそこに炭酸カリウム740mg(2当量)、炭酸セシウム160mg(0.18当量)及びヨウ化イソプロピル0.54ml(2当量)を加えた。次に加熱を40℃で24時間行った。ロータリエバポレーターを使用してDMFを蒸発した。次に得られた残留物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。油状物を得て、それをシリカ100gのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/酢酸エチル:80/20)により精製して、目的生成物を粘着性メレンゲの形態で得た。
工程2の生成物1.1g(1.99mmoles)を、エタノール10mlに溶解した。次にエタノール性HCl溶液(2.6N)14ml(18当量)を加えた。撹拌を周囲温度で一晩行った。生成物を晶出させ、それを濾別し、乾燥させて、生成物800mgを得た。この固体物質を水に溶解した;NaOH(1N)を加えてpHを9にした;CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固を行って、油状物650mgを得た。次に後者を、シリカ100gのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/エタノール/NH4OH:95/5/0.5)により精製して、目的生成物を塩基の形態で得て、それをエタノール10mlに溶解した。エタノール(M=0.172)中の2%フマル酸溶液8.1ml(1当量)を加えた。撹拌を周囲温度で30分間行い、次に蒸発乾固を行った。得られた残留物をアセトニトリルから25℃で結晶化した。結晶を濾別した;固体物質314mgを得て、それを還流下、アセトニトリルから再結晶化した。熱い状態で濾過を行い、次に周囲温度で1時間、結晶化が起こるにまかせた。固体物質を濾別し、乾燥させて、目生成物を白色の結晶の形態で得た。
融点(M.K.)=208〜211℃
工程1: 7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−カルボニルクロリド
ジクロロメタン20ml中のジホスゲン1.2ml(10mmol/1当量)に、約0℃で、
ジクロロメタン22ml中の7,8−ジメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン3.55g(20mmol)の溶液を、次にトリエチルアミン4.2ml(30mmol/1.5当量)を滴下した。周囲温度で撹拌を一晩行い、次に濃縮を行った。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した後、所望の生成物を得た。
周囲温度で、水素化ナトリウム(60%)0.23g(5.7mmol/1.25当量)を、ペンタンで浄化し、次にTHF 7mlを加えた。次にそこにTHF 7ml中の調製例25の化合物1.14g(4.5mmol/1当量)の溶液を滴下した;撹拌を1時間行った;上記工程1の化合物1.02g(3.8mmol/0.85当量)を少しずつ加え、撹拌を周囲温度で一晩行った。反応混合物を1N塩酸水溶液50mlに注いだ。ジクロロメタンで抽出を行い、次に合わせた有機相を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮した後、残留物をシリカ150gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:98/2/0.2)に付した。それにより得られた塩基をイソプロパノールに溶解し、エタノール性HClを使用して塩に変換して、目的生成物を得た。
融点(M.K.):147〜150℃
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=+7.1.
実施例64と同様の方法で、しかし工程2においては、調製例25の生成物の代わりに調製例26の生成物を使用して得た。
融点(M.K.):144〜147℃
旋光度:溶媒:MeOH、C=0.01g/cm3、T=20℃、L=589nm、αD=−6.94。
周囲温度で、ジクロロメタン40mlに溶解した調製例27の化合物1.06g(4.5mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン2.34ml(13.4mmol/3当量)を全部一度に加え、次に実施例64の工程1の化合物1.02g(3.8mmol/0.85当量)を少しずつ加え、撹拌を周囲温度で一晩行った。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカ140gのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア:95/5/0.5)に付した。精製した生成物を、酢酸エチル中のメタンスルホン酸を使用して塩に変換し、蒸発の後、エーテルからより堅固な固体を作り、目的生成物を得た。
融点(M.K.):65〜85℃
実施例66と同様の方法で、しかし調製例27の生成物の代わりに調製例28の生成物を使用して得た。
融点(M.K.):65〜85℃
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例8の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):185〜186℃。
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例9の生成物に代えて得た。フマル酸を使用して、塩への変換を行った。
融点(M.K.):158〜160℃
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例10の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):130〜132℃
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例56の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):175〜178℃
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例55の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):196〜198℃
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例57の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):174〜177℃
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例39の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):172〜175℃
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例58の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):156〜159℃
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例38の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):191〜193℃
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例37の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):110〜113℃
実施例43の生成物と同様の方法で、しかし実施例35の生成物を実施例61の生成物に代えて得た。
融点(M.K.):110〜113℃
(7S)−N−[(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メチル]−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロパン−1−アミン(実施例4の化合物を塩基に戻して得た)1g(2.2mmol)、1,4−ジオキサン−2,5−ジオール0.4g(3.3mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.7g(3.3mmol)及びメチレンクロリド8mlを、一緒に混合した。周囲温度で45分間後、1N水酸化ナトリウム溶液10mlで反応混合物を塩基性にし、撹拌を30分間行った。相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、水で、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発した後、残留物を単離し、それをシリカのクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOH/NH4OH 95/5/0.5)に付して、目的化合物を得て、それを2Nエーテル性HCl溶液を使用して塩酸塩に変換した。
融点(M.K.):75〜79℃。
工程A.: [3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル][3-ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン7−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル
実施例35の化合物を塩基に戻して得られた、ジクロロメタン120ml中に懸濁した7−({[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル]アミノ}メチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−オール10g(24.4mmol)に、周囲温度でエタノール20mlを加えて一部溶解させ、次にジ−tert−ブチルジカルボナート6.4g(29.3mmol)を加えた。撹拌を周囲温度で2時間行い、次にジクロロメタン250mlを加え、水200mlを使用して2回洗浄を行った。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させた後、次に濃縮して残留物を得て、それをシリカによる濾過(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール 97/3)により精製した。
周囲温度で、工程Aで得られた化合物1.33g(2.6mmol)、ヨウ化カリウム43mg(0.26mmol)、炭酸セシウム1.27g(3.9mmol)及びメトキシプロピルクロリド0.40ml(3.7mmol)を、DMF 2.6ml中に混合し、次に加熱を60℃で24時間行った。次に混合物を氷−冷水50mlに注ぎ、酢酸エチル50mlで2回抽出した。合わせた有機相を水30mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をアルミナ100gのクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル 75/25)に付して、化合物を得て、それを無水エタノール8mlに溶解し、3.7Nエタノール性HCl 1.55ml(5.0mmol)を用いて周囲温度で処理した。次に撹拌を周囲温度で45時間行った。形成した固体を濾別し、所望の化合物を塩酸塩の形態で得た。
融点(M.K.):155〜159℃。
周囲温度で、7−({[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)3−オキソプロピル](メチル)アミノ}メチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−オール(実施例43の化合物を塩基に戻して得た)1.06g(2.5mmol)、ヨウ化カリウム42mg(0.25mmol)、炭酸セシウム0.98g(3.0mmol)、及びメトキシプロピルクロリド0.35ml(3.25mmol)を、DMF 2.5ml中に混合し、次に加熱を50℃で3日間行った。次に混合物を氷−冷水50mlに注ぎ、酢酸エチル50mlを使用して2回抽出した。合わせた有機相を水30mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物(1.21g)をシリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール 95/5)に付して、所望の化合物1.07gを塩基の形態で得た。それをアセトニトリル5mlに溶解し、2Nエーテル性HCl 1.2mlで周囲温度にて処理した。次に撹拌を周囲温度で2時間行った。形成した固体を濾別して、所望の化合物0.91gを塩酸塩の形態で得た。
融点(M.K.):142〜147℃。
手順は実施例80と同様にしたが、しかし工程Bにおいて、メトキシプロピルクロリドの代わりにメトキシエチルクロリドを使用した。
融点(M.K.):159−170℃。
手順は実施例81と同様にしたが、しかしメトキシプロピルクロリドの代わりにメトキシエチルクロリドを使用した。
融点(M.K.):129〜131℃。
工程A: {[7−({(tert−ブトキシカルボニル)[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル]アミノ}メチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イル)オキシ]カルボン酸エチルエステル
実施例80の工程Aで得られた化合物6.8g(13.3mmol)、炭酸カリウム2.3g(16.6mmol)及びブロモ酢酸エチル2.21ml(20.0mmol)を、DMF 13.3ml中に混合した。反応混合物を周囲温度で25時間撹拌し、次に氷−冷水250mlに注ぎ、酢酸エチル150mlで2回抽出した。合わせた有機相を水100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を得た。
周囲温度で、エタノール20mlに溶解した上記工程Aで得られた化合物2.6g(4.4mmol)を、40%モノメチルアミン水溶液20mlと混合した。撹拌を周囲温度で3日間行い、次に濃縮を行った。残留物を、トルエン、エタノール、及び次にトルエンに連続して取り、濃縮し、所望の生成物を得た。
周囲温度で、上記工程Bで得られた化合物2.63g(4.5mmol)を、3.7Nエタノール性HCl 25mlと一緒に、エタノール120ml中に混合した。周囲温度で1日間撹拌した後、形成した固体を濾別し、エタノール及びエーテルですすぎ、減圧下で乾燥させて、所望の化合物を塩酸塩の形態で得た。
融点(M.K.):145〜146℃。
周囲温度にて、実施例84工程Cで得られた、アセトニトリル32mlに溶解した化合物0.83g(1.72mmol)に、37%ホルムアルデヒド水溶液1.4ml(17.2mmol)を全部一度に加え、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.22g(3.44mmol)を加えた。周囲温度で45分間撹拌して濃縮を行った後、残留物を水30mlに取った;水相をジクロロメタン30mlで2回抽出した;有機相を合わせた、水30mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物をシリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 95/5/0.5)に付して、所望の化合物を塩基の形態で得た。
融点(M.K.):147〜153℃
実施例86: ラットの右心房の自発的な心拍数に及ぼす化合物の効果
体重325〜375gのオスのウィスター(WISTAR)ラットに、ペントバルビタールナトリウム(30mg/kg)の腹腔内注射により麻酔をかけた。心臓を迅速に摘出して、以下(単位:mM):NaCl 120.3、KCl 4.8、CaCl2 2.5、KH2PO4 1.0、MgSO4 1.3、NaHCO3 24.2、グルコース 11.1、Ca−EDTA 0.016を含み、そして酸素処理(カルボゲン(carbogene);95% O2+5% CO2)した、pH7.4の4℃の生理食塩水に入れた。自発的に拍動する右心房(RA)を分離して、20mlの生理食塩水を含み、等尺性張力センサー(モデルIT−25、EMKAテクノロジーズ(EMKA Technologies)、パリ、フランス)に繋いだ、35℃にサーモスタットで制御された洗面器に入れた。初期張力は、0.4gにセットした。自発的な心拍数は、IOXソフトウェア(EMKA Technologies, Paris, France)により測定した。自発的な心拍数が、1分間に200〜300回の間でない標本は除外した。
それぞれ10mgの活性成分を含む1000錠の調剤用の処方:
実施例1〜85の1つの化合物 10g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
コムギデンプン 10g
乳糖 100g
ステアリン酸マグネシウム 3g
タルク 3g
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素原子、又はC3−C7シクロアルキル、ベンジル及び直鎖若しくは分岐C1−C6アルキル(アルキル基は、飽和又は不飽和であり、かつ場合によりヒドロキシ若しくはC3−C7シクロアルキル基によって、又は1個以上のハロゲン原子によって置換されている)から選択される基を表し、
R2、R3、R4及びR5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はヒドロキシ基;メチル基;−OSO2R10基;−OCOR10基;又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のC1−C6アルコキシ基(場合によりメトキシ又は−(CO)−NR12R’12基によって置換されている)を表すか、あるいはR2及びR3、又はR3及びR4、又はR4及びR5は、一緒になって基:−O−(CH2)q−O−、−O−CH=CH−O−又は−O−CH=CH−を形成し、
R6、R7、R8及びR9は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のC1−C6アルコキシ基を表すか、あるいはR6及びR7、又はR7及びR8、又はR8及びR9は、一緒になって−O−(CH2)q−O−基を形成し、
R10は、直鎖又は分岐C1−C6アルコキシ、NR11R’11及び直鎖又は分岐C1−C6アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子によって置換されている)から選択される基を表し、
R11及びR’11は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐C1−C6アルキル基を表すか、あるいはR11及びR’11は、これらを有する窒素原子と一緒になって、場合によりO及びNから選択される別のヘテロ原子を含む、単環又は二環式の5員〜8員の窒素含有複素環(該複素環は、場合により1個以上のハロゲン原子によって置換されている)を形成し、
R12及びR’12は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐C1−C6アルキル基を表し、
Xは、O、NH又はCH2を表し、
m及びpは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ0又は1を表し、
n及びqは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ1又は2を表す]で示される化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。 - R1が、水素原子又は直鎖若しくは分岐C1−C6アルキル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
- R1が、C3−C7シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基(ここで、シクロアルキル部分は、3〜7個の炭素原子を含み、そしてアルキル部分は、1〜6個の炭素原子を含み、かつ直鎖又は分岐である)を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
- R2、R3、R4及びR5が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のC1−C6アルコキシ基又は−OCOR10(ここで、R10は、請求項1と同義のNR11R’11基を表す)を表す、請求項1〜3のいずれか1項記載の式(I)の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
- R6、R7、R8及びR9が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のC1−C6アルコキシ基を表す、請求項1〜4のいずれか1項記載の式(I)の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
- mが、0を表す、請求項1〜5のいずれか1項記載の式(I)の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
- mが、1を表し、そしてXが、CH2を表す、請求項1〜5のいずれか1項記載の式(I)の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
- pが、0を表す、請求項1〜7のいずれか1項記載の式(I)の化合物、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
- pが、1を表す、請求項1〜7のいずれか1項記載の式(I)の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
- R1が、水素原子又は直鎖若しくは分岐C1−C6アルキル基を表し、R2、R3、R4及びR5が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のC1−C6アルコキシ基を表し、R6、R7、R8及びR9が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のC1−C6アルコキシ基を表し、mが、0を表し、nが、1を表し、そしてpが、0を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
- − N−{[3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N−メチル−3−オキソプロパン−1−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩;
− N−{[3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロパン−1−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩;
− N−[2−(5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロパン−1−アミン、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩;
− N−{[3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N−メチル−4−オキソブタン−1−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩;
− N−{[3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−4−オキソブタン−1−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩;並びに
− 7−{[[3−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−3−オキソプロピル]−(メチル)アミノ]メチル}ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルジメチルカルバマート、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩
から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 式(II):
[式中、R6、R7、R8及びR9は、請求項1と同義である]で示される化合物から出発する、請求項1記載の式(I)の化合物の合成方法であって、
これを水素化反応に付すことにより、式(III):
[式中、R6、R7、R8及びR9は、請求項1と同義である]で示される化合物を得ること、そして
これを還元することにより、式(IV):
[式中、R6、R7、R8及びR9は、請求項1と同義である]で示される化合物を得ること、そして
mが、ゼロを表す、式(I)の化合物を得ようとするとき、これを塩化アクリロイルと反応させることにより、式(V):
[式中、R6、R7、R8及びR9は、請求項1と同義である]で示される化合物を得ること、そして
これを式(VI):
[式中、n、p、R1、R2、R3、R4及びR5は、請求項1と同義である]で示される化合物とのカップリング反応に付すことにより、mが、ゼロを表す、式(I)の化合物の特定の場合である、式(Ia):
[式中、n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、請求項1と同義である]で示される化合物を得ること、あるいは
(X)mが、O又はNHを表す、式(I)の化合物を得ようとするとき、式(IV)の化合物をジホスゲンと反応させることにより、式(VII):
[式中、R6、R7、R8及びR9は、請求項1と同義である]で示される化合物を得ること、そして
これを式(VIII):
[式中、n、p、R1、R2、R3、R4及びR5は、請求項1と同義であり、そしてX’は、O又はNHを表す]で示される化合物と反応させることにより、mが、1を表し、そしてXが、O又はNHを表す、式(I)の化合物の特定の場合である、式(Ib):
[式中、n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、請求項1と同義であり、そしてX’は、O又はNHを表す]で示される化合物を得ること、あるいは
(X)mが、CH2を表す、式(I)の化合物を得ようとするとき、式(IV)の化合物をガンマ−ブチロラクトンと反応させることにより、式(IX):
[式中、R6、R7、R8及びR9は、請求項1と同義である]で示される化合物を得ること、そして
これを酸化することにより、式(X):
[式中、R6、R7、R8及びR9は、請求項1と同義である]で示される化合物を生成すること、そして
これを式(VI)の化合物と反応させることにより、mが、1を表し、そしてXが、CH2を表す、式(I)の化合物の特定の場合である、式(Ic):
[式中、n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、請求項1と同義である]で示される化合物を得ることを特徴とする方法。 - 活性成分として請求項1〜11のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、1種以上の薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤又は担体と合わせて含む薬剤組成物。
- 心拍数の増加が引き金として作用するか、又は悪化させる役割を有する、病気の治療又は予防において使用するための、請求項13記載の薬剤組成物。
- 虚血性心臓病、収縮期/拡張期を問わず、かつ慢性型/急性型を問わず心不全、心室性若しくは上室性リズム異常、又は血管危険因子を構成する病気の治療又は予防において使用するための、請求項14記載の薬剤組成物。
- 安定狭心症、不安定狭心症、脅威症候群、心筋梗塞又は梗塞後の治療又は予防において使用するための、請求項15記載の薬剤組成物。
- 動脈性高血圧、糖尿病又は高コレステロール血症の治療又は予防において使用するための、請求項15記載の薬剤組成物。
- 疼痛、膀胱過活動又は目の乾燥感の治癒的又は予防的処置において使用するための、請求項13記載の薬剤組成物。
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