PT2036892E - Derivados de 1,2,4,5-tetra-hidro-3h-benzazepinas, o seu processo de preparação e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS DE 1,2,4,5-TETRA-HIDRO-3H-BENZAZEPINAS, O SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM A presente invenção tem por objecto, novos derivados de 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-benzazepinas, o seu processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos da presente invenção bloqueiam os canais "NCH, canais liqados a nucleótidos ciclicos activados por hiperpolarização". 0 bloqueio dos canais NCH induzido pelos derivados da presente invenção permite a sua utilização em tratamentos curativos ou preventivos de todas as patologias nas quais a actividade ou a expressão dos canais NCH está exacerbada e é anormal.

Os compostos da presente invenção podem ser úteis, nomeadamente, no tratamento curativo ou preventivo de dores, em particular, de dores neuropáticas e inflamatórias (Chaplan SR, Guo HQ, Lee DH, Luo L, Liu C, Kuei C, Velumian AA, Butler MP, Brown SM, Dubin AE. Neuronal hyperpolarization-activated pacemaker channels drive neuropathic pain. J Neurosci 2003; 23 (4) : 1169-78; Luo L, Chang L, Brown SM, Ao H, Lee DH, Higuera ES, Dubin AE, Chaplan SR. Role of peripheral hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-modulated channel pacemaker channels in acute and chronic pain models in the rat. Neuroscience 2007; 144 (4): 1477-85; Jiang YQ, Sun Q, Tu HY, Wan Y Characteristics of HCN Channels and Their Participation in Neuropathic Pain. Neurochem Res. 2008 Maio 1

Heretis I 7), da bexiga hiperactiva (Stamatiou K,

Skoumbourdis E. Does ivabradine exhibit a role in the reduction of bladder overactivity? Int Urol Nephrol. 1 de Fev de 2008) e da sensação de secura ocular (Ingram SL, Williams JT. Modulation of the hyperpolarization-activated current (Ih) by cyclic nucleotides in guinea-pig primary afferent neurons. J Physiol. 1996; 492: 97-106; Belmonte C. Eye dryness sensations after refractive surgery: impaired tear secretion or "phantom" cornea? J Refract Surg 2007; 23 (6) : 598-602) .

Os compostos da presente invenção reduzem de maneira directa e selectiva a actividade cardiaca do estimulador cardiaco (pacemaker). A redução selectiva da frequência cardiaca induzida pelos derivados da presente invenção permite a sua utilização a titulo curativo ou preventivo em diferentes patologias nas quais uma aceleração da frequência cardiaca desempenha um papel que a vai desencadear ou agravar. Estes produtos, em particular, podem melhorar o tratamento e o prognóstico a longo prazo das cardiopatias isquémicas (Dyer AR, Persky V, Stamler J, e al. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies. Am J Epidemiol. 1980; 112: 736-749; Kannel WB, Kannel C, Paffengarger RS Jr, e al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J. 1987; 113:1489-1494; Gillum RF, Makuc DM, Feldman JJ. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I epidemiologic follow-up study. Am Heart J. 1991; 121:172-177; Greenland P, Daviglus ML, Dyer AR, e al. Resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Chicago Heart Association Detection Project in Industry. Am J Epidemiol 1999; 149: 853- 2 862; Kristal-Boneh E, Silber H, Harari G, e al. The association of resting heart rate with cardiovascular, câncer and all-cause mortality. Eight year follow-up of 3527 male Israeli employees (the CORDIS Study). Eur Heart J 2000; 21:116-124; Palatini P. Heart rate as a cardiovascular risk factor: do women differ from men? Ann Med. 2001; 33:213-221; Aronow WS, Ahn C, Mercando AD, e al. Association of average heart rate on 24-hour ambulatory electrocardiograms with incidence of new coronary events at 48-month follow-up in 1,311 patients (mean age 81 years) with heart disease and sinus rhythm. Am J Cardiol. 1996; 78:1175-1176) nas suas diferentes expressões clinicas: angina de peito estável (Borer JS, Fox K, Jaillon P, e al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina. A randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107: 817-23; Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC: Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26:967- 974), angina de peito instável, enfarte do miocárdio (Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J, Schieman G, Nicod P, Henning H, Ross J Jr: Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 65: 547-553; Disegni E, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, Kaplinsky E, Zion M, Boyko V, Behar S: The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J Clin Epidemiol 1995; 48:1197-1205; Zuanetti G, Mantini L,

Hernandez-Bernal F, Barlera S, di Gregorio D, Latini R, Maggioni AP: Relevance of heart rate as a prognostic factor in patients with acute myocardial infarction: insights from the GISSI-2 study. Eur Heart J 1998; 19(suppl F):F19-F26; Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ, Weaver WD, Betriu A, Col J, 3

Simoons M, Aylward P, Van de Werf F, Califf RM: Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an International trial of 41, 021 patients. GUSTO-I Investigators. Circulation 1995; 91:1659-1668; Steffenino G, Santoro GM, Maras P, Mauri F, Ardissino D, Violini R, Chiarella F, Lucci D, Marini M, Baldasseroni S, Maggioni AP: In-hospital and one-year outcomes of patients with high-risk acute myocardial infarction treated with thrombolysis or primary coronary angioplasty. Ital Heart J 2004; 5:136-145; Mauss O, Klingenheben T, Ptaszynski P, Hohnloser SH: Bedside risk stratification after acute myocardial infarction: prospective evaluation of the use of heart rate and left ventricular function. J Electrocardiol 2005; 38:106-112), pós enfarte; insuficiências cardíacas tanto sistólicas como diastólicas (Aaronson KD, Schwartz JS, Chen TM, Wong KL, Goin JE, Mancini DM: Development and prospective validation of a clinicai index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation 1997; 95:2660-2667; CIBIS-II Investigators and Committees: The cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II) : a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13; Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, e al. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation 2004; 109: 1674-9); perturbações do ritmo ventricular ou supra-ventricular (James R, Arnold J, Allen J, e al. The effects of heart rate, myocardial ischemia and vagai stimulation on the threshold of ventricular fibrillation. Circulation. 1977; 55: 311-7; Bernier M, Curtis JM, Hearse DJ. Ischemia-induced and reperfusion-induced arrhythmias: importance of heart rate. Am J Physiol 1989; 256: H21-H31), patologias que constituem um factor de risco vascular: hipertensão arterial, diabetes, 4 hipercolesterolémia, reduzindo nomeadamente o desenvolvimento de lesões de ateroscleroses e as suas complicações (Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science 1984; 226: 180-2; Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB. The influence of heart rate on coronary atherosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10:S100-S102; Beere PA, Glagov S, Zarins CK Experimental atherosclerosis at the carotid bifurcation of the cynomolgus monkey. Localization, compensatory enlargement, and the sparing effect of lowered heart rate. Atheroscler Thromb 1992; 12: 1245-53; Perski A, Hamsten A, Linvall K e al. Heart rate correlates with severity of coronary artery atherosclerosis in young postinfarction patients. Am Heart J 1988; 116:1369-73; Perski A Ollson G, Landou C e al. Minimum heart rate and coronary atherosclerosis: Independent relations to global severity and rate of progression of angiographic lesions in men with myocardial infarction at a young age. Am Heart J 1992; 123: 609-16; Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation. 2001; 104: 1477-82).

Os compostos que reduzem a frequência cardiaca de forma directa e selectiva são conhecidos, nomeadamente, a partir do pedido de patente EP 0 534 859.

Os derivados de benzazepinas foram descritos no pedido de patente EP 0 161 604 para o tratamento de doenças cardiovasculares e na patente US 6.514.964 para o tratamento de doenças em relação com os receptores de integrinas. O problema da presente invenção consistia em obter novos produtos que reduzam a frequência cardiaca, que sejam ao mesmo tempo potentes, selectivos e seguros na sua aplicação. 5

Sob este ponto de vista é interessante ter compostos que apresentem poucos riscos de interacção medicamentosa. A presente invenção tem por objecto, mais especificamente, compostos de fórmula (I) :

em que:

Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C7, benzilo e alquilo C1-C6 linear ou ramificado, estando o grupo alquilo saturado ou insaturado e eventualmente substituído por um grupo hidroxilo, cicloalquilo C3-C7 ou por um ou vários átomos de halogéneo, R2, R3, R4 e R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, metilo, -OSO2R10Í -OCOR10, alcoxi Ci-C6 linear ou ramificado, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por um grupo metoxi ou - (CO) -NR12R' 12 ou ainda R2 e R3 ou R3 e R4 ou R4 e R5 formam, em conjunto, um grupo -0-(CH2) q-0-, -0-CH=CH-0- ou -0-CH=CH-,

Rg, r7, R8 e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C1-C6 linear ou ramificado, saturado ou insaturado ou ainda Rô e R7 ou R7 e R8 ou R8 e Rg formam, em conjunto, um grupo -0- (CH2)q-0-, 6

Rio representa um grupo escolhido entre alcoxi Ci-Cõ linear ou ramificado, NRnR'n e alquilo Ci-Ce linear ou ramificado, eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo,

Rn e R'ii, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado ou ainda Rn e R'n formam, em conjunto com um átomo de azoto a que estão ligados, um heterociclo azotado, mono- ou bicíclico, comportando de 5 a 8 cadeias e comportando, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado entre 0 e N, estado o referido heterociclo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, R12 e R'12, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cí-Ce linear ou ramificado, X representa 0, NH ou CH2, m e p, iguais ou diferentes, representam, cada um, 0 ou 1, n e q, iguais ou diferentes, representam, cada um, 1 ou 2, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, benzeno-sulfónico, canfórico, pamóico, 1,5-naftalenodisulfónico. 7

Um aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula (I) para os quais Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula (I) para os quais Ri representa um grupo cicloalquilo C3-C7 ou cicloalquilalquilo, no qual a parte cicloalquilo compreende de 3 a 7 átomos de carbono e a parte alquilo compreende de 1 a 6 átomos de carbono e é linear ou ramificada, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula (I) para os quais R2, R3, R4 e R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C1-C6 linear ou ramificado, saturado ou insaturado ou -OCOR10 em que Rio representa um grupo NRnR'n tal como definido antes, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Rn e R'n representam, cada um, preferencialmente, um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) para os quais R6, R7, Rs e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C1-C6 linear ou ramificado, saturado ou insaturado, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) para os quais m representa 0, os seus isómeros ópticos, quando existem, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) para os quais m representa 1 e X representa CH2, os seus isómeros ópticos, quando existem, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) para os quais p representa 0, os seus isómeros ópticos, quando existem, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) para os quais p representa 1, os seus isómeros ópticos, quando existem, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos nos quais Ri representa um átomo de hidroqénio ou um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, R2, R3, R4 e R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C1-C6 linear ou ramificado, saturado ou insaturado, R6, R7, Rs e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo 9 alcoxi C±-Ce linear ou ramificado, saturado ou insaturado, m representa 0, n representa 1 e p representa 0, os seus isómeros ópticos, quando existem, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito aos seguintes compostos: a N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzaze-pin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina, os seus isómeros ópticos, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; a N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzaze-pin-3-il)-3-oxopropan-l-amina, os seus isómeros ópticos, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; a N-[2-(5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina, os seus isómeros ópticos, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; a N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzaze-pin-3-il)-N-metil-4-oxobutan-l-amina, os seus isómeros ópticos, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; a N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzaze-pin-3-il)-4-oxobutan-l-amina, os seus isómeros ópticos, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; 10 o dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3ií-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil] - (metil) -amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-3-ilo, os seus isómeros ópticos, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção tem igualmente por objecto o processo de preparação dos compostos de fórmula (I), a partir de um composto de fórmula (II):

"i (Π) em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos para a fórmula (I), que se submete a uma reacção de hidrogenação, para se obter o composto de fórmula (III):

em que Rõ, R7, Rs e R9 têm os significados definidos antes, que se reduz para se obter um composto de fórmula (IV): 11 «6

ΝΗ (ΓΥ) em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos antes, que se faz reagir: • quer quando se deseja aceder aos compostos de fórmula (I) para os quais m representa 0, com o cloreto de acriloilo, para se obter um composto de fórmula (V):

(V) em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos antes, que se submete a uma reacção de acoplamento com um composto de fórmula (VI):

12 em que n, p, Ri, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos para a fórmula (I), para se obter os compostos de fórmula (Ia), caso particular dos compostos de fórmula (I), para os quais m representa 0:

R3 (Ia) em que n, p, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos para a fórmula (I), • quer quando se deseja aceder aos compostos de fórmula (I) para os quais (X)m representa 0 ou NH, com difosgénio, para se obter um composto de fórmula (VII):

(ΥΠ) em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos antes, que se faz reagir com um composto de fórmula (VIII): 13

em que n, p, Ri, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos para a fórmula (I), e X' representa 0 ou NH, para se obter os compostos de fórmula (Ib), caso particular dos compostos de fórmula (I), para os quais m representa 1 e X representa 0 ou NH:

(Ib) em que n, p, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos para a fórmula (I) e X' representa 0 ou NH, quer quando se deseja aceder aos compostos de fórmula (I) para os quais (X) m representa CH2, com a gama- butirolactona, para se obter um composto de fórmula (IX) : 14

em que Rê, R7, Rs e R9 têm os significados definidos antes, que se oxida, para se obter o composto de fórmula (X):

(X) em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos antes, que se faz reagir com um composto de fórmula (VI), para se obter os compostos de fórmula (Ic), caso particular dos compostos de fórmula (I), para os quais m representa 1 e X representa CH2:

(Ic) 15 em que n, p, Ri, R2, R3, R4, Rs^ Rôí R7, Rs e R9 têm os significados definidos para a fórmula (I).

As formas opticamente activas dos compostos de fórmula (I) obtêm-se quer a partir de formas opticamente activas dos produtos intermédios de síntese de fórmulas (VI) e (VIII), quer por desdobramento das formas racémicas dos compostos de fórmula (I), de acordo com processos conhecidos da literatura.

Os compostos da presente invenção bloqueiam os canais "NCH, canais ligados a nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarização". 0 bloqueio dos canais NCH, induzido pelos derivados da presente invenção, permite a sua utilização em tratamentos curativos ou preventivos de todas as patologias nas quais a actividade ou a expressão dos canais NCH está exacerbada e é anormal. Estes compostos da presente invenção podem, ser úteis, nomeadamente, no tratamento curativo ou preventivo de dores, em particular dores neuropáticas e inflamatórias, da bexiga hiperactiva e da sensação de secura ocular.

Os compostos da presente invenção reduzem de maneira indirecta e selectiva a actividade cardíaca do estimulador cardiaco (pacemaker). A redução selectiva da frequência cardíaca induzida pelos derivados da presente invenção permite a sua utilização a título curativo ou preventivo em diferentes patologias nas quais uma aceleração da frequência cardíaca desempenha um papel desencadeador ou agravante. Estes produtos podem, em particular, melhorar o tratamento e o prognóstico a longo prazo de cardiopatias isquémicas nas suas diferentes expressões clínicas: angina de peito estável, síndromes coronárias agudas: angina de peito instável, síndromes de ameaça e enfarte do miocárdio, pós-enfarte; 16 insuficiências cardíacas tanto sistólicas como diastólicas e as suas formas crónica ou aguda; perturbações do ritmo ventricular ou supra-ventricular, patologias que constituem um factor de risco vascular: hipertensão arterial, diabetes, hipercolesterémia, reduzindo nomeadamente a disfunção endotelial, o desenvolvimento de lesões de ateroscleroses e as suas complicações. Estes produtos podem permitir assegurar uma protecção miocárdica em pacientes com risco, durante a cirurgia ou durante o choque séptico. A redução da frequência cardíaca pode, por sua vez, fazer parte do tratamento de doenças, tais como, a hipertiróidite, que se acompanham de uma taquicárdia sinusal. A presente invenção tem igualmente por objecto composições farmacêuticas que contêm como princípio activo um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, pode-se citar, mais particularmente, aquelas que são convenientes para administração oral, parentérica (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), per-ou transcutânea, nasal, rectal, per-lingual, ocular ou respiratória e, nomeadamente, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as cápsulas de gelatina, as cápsulas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os géis dérmicos, as preparações injectáveis ou bebíveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais.

Para além do composto de fórmula (I), as composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, contêm um ou vários excipientes ou veículos, tais como, diluentes, 17 lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração, absorventes, corantes e edulcorantes. A título de exemplo de excipientes ou veículos, pode-se citar: ♦ para os diluentes: lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicerina, ♦ para os lubrificantes: sílica, talco, ácido esteárico e os seus sais de magnésio e de cálcio, polietileno-glicol, ♦ para os ligantes: silicato de alumínio e magnésio, amido, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio polivinilpirrolidona, ♦ para os desintegrantes: agar, ácido algínico e o seu sal de sódio, misturas efervescentes. A percentagem de princípio activo da fórmula (I) na composição farmacêutica está compreendida, preferencialmente, entre 5 % e 50 % em peso. A posologia útil varia com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza e a severidade da doença e a eventual toma de tratamentos associados e escalona-se entre 0,5 mg a 500 mg numa ou várias tomas por dia.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. As estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram determinadas segundo as técnicas espectrofotométricas usuais (infravermelho, ressonância magnética nuclear, espectometria de massa).

As preparações descrevem a preparação de produtos intermédias de síntese. 18

Abreviaturas :

ΒΙΝΑΡ C.C.F. DMF DMSO eq. IV PEG 300 THF 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo cromatografia em camada fina N,N-dimetilformamida dimetilsulfóxido equivalente infra-vermelho polietileno-glicol, com um peso molecular médio de 300 g/mole tetra-hidrofurano PREPARAÇÃO 1: [(4,5-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il)-metil]-amina

Etapa 1: 8,8-Dietoxi-2,3-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5- trieno

Verteu-se em 8,4 g (215 mmoles/2 eq.) de amideto de sódio, em 10 mL de tolueno, 24 g (107 inmoles) de bromoveratrol, mais 25 g (215 mmoles/2 eq.) de 1,1-dietoxi- etileno. Levou-se a 80 °C, durante 4 h e 30 m, arrefeceu-se para -10 °C e verteu-se 50 mL de água, mais 50 mL de tolueno. Separaram-se as fases e extraiu-se novamente a fase aquosa com tolueno. Combinaram-se as fases de tolueno, lavaram-se com água até um pH neutro, depois concentraram-se. Fez-se a cromatografia do resíduo em 600 g de sílica (eluente: diclorometano), para se obter o produto desejado.

Etapa 2: 4, 5-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7-ona

Adicionou-se a 7,5 g (29,7 mmoles) do composto anterior, em solução de 120 mL de THF, 30 mL de uma solução aquosa molar de ácido clorídrico. Manteve-se sob agitação à 19 temperatura ambiente, durante 19 h, depois evaporou-se ao máximo o THF. Recolheu-se a massa branca obtida em 150 mL de água e agitou-se, durante 1 h, a 5 °C. Após filtração e 3 lavagens em 15 mL de água e secagem em vácuo, recuperou-se o produto desejado.

Etapa 3: 4, 5-Dimetoxibiciclo[4.2.0]-octa-1,3, 5-trien-7-ol

Adicionou-se, por 2 vezes, em 5 minutos, 1,21 g (31,8 mmoles) de boro-hidreto de sódio, a 4,73 g (26,5 mmoles) do composto anterior, em suspensão em 138 mL de metanol, a 0 °C. Passada 1 h, sob agitação, a 0 °C, verteu-se em 350 mL de água, depois extraiu-se, 3 vezes, com 100 mL de diclorometano. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas, 2 vezes, com 50 mL de água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se, para se obter o produto desejado.

Etapa 4: 8-Bromo-2,3-dimetoxibiciclo[4.2.0]-octa-1,3, 5-trieno

Levou-se à temperatura de refluxo, durante 2 h 30 m, 4,55 g (25,3 mmoles) do composto anterior, 11,9 g (45,5 mmoles/1,8 eq.) de trifenilfosfina e 10,05 g (30,3 mmoles/1,2 eq.) de tetrabromometano, em 150 mL de éter. Após arrefecimento, filtrou-se o produto insolúvel num material vitreo e lavou-se 5 vezes com 50 mL de éter. Após a concentração dos filtrados, fez-se a cromatografia do residuo em 550 g de silica (eluente: diclorometano), para se obter o produto desejado.

Etapa 5: 4,5-Dimetoxibiciclo[4.2.0]-octa-1, 3, 5-trien-7-carbo-nitrilo

Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 21 h, 6,0 g (24,8 mmoles) do composto anterior e 8,64 g (32,2 mmoles/1,3 20 eq.) de cianeto de tetrabutilamónio, em 125 mL de THF. Após a concentração do meio reaccional, fez-se a cromatografia do residuo em 350 g de silica (eluente: diclorometano), para se obter o produto desejado.

Etapa 6: [ (4, 5-Dimetoxibiciclo[4.2.0]-octa-1, 3, 5-trien-7-il)- metil]amina A 4,01 g (21,2 mmoles) do composto anterior em solução de 60 mL de metanol e 60 mL de metanol amoniacal 7 N, adicionou-se 2 mL de níquel de Raney. Hidrogenou-se à temperatura ambiente e a pressão normal, durante 6 h 30 m. Filtrou-se através de celite, lavou-se em metanol e concentrou-se, para se obter o produto desejado. PREPARAÇÃO 2: ((2-Metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)- metil]amina

Etapa 1: 3-(2, 6-Dibromofenil)-2-cloro-propanonitrilo

Adicionou-se, gota a gota, durante 1 h, 100 g (386 mmoles) de 2, 6-dibromo-anilina, em solução em 380 mL de acetonitrilo, a 62,4 g (464 mmoles/1,2 eq.) de cloreto cúprico, 76 mL (580 mmoles/1,5 eq.) de nitrito de terc-butilo e 483 mL (7,34 moles/19 eq.) de acrilonitrilo, em 475 mL de acetonitrilo, à temperatura ambiente. Manteve-se ainda 1 h sob agitação, à temperatura ambiente, depois verteu-se o meio reaccional em 1 L de uma solução aquosa a 20 % de ácido clorídrico. Extraiu-se a fase aquosa com tolueno e lavaram-se as fases combinadas de tolueno com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após concentração, obteve-se o produto desejado, que é utilizado tal qual na etapa seguinte. 21

Etapa 2: 3-(2, 6-Dibromofenil)-propanonitrilo

Dissolveu-se o composto anterior em 1.400 mL de ácido acético. Adicionou-se, de uma só vez, 68 g (1,04 moles/2,7 eq.) de zinco em pó. Desenvolveu-se lentamente uma reacção exotérmica até 58 °C. Após 1 h de contacto, verteu-se o meio reaccional sobre 3 kg de gelo. Extraiu-se a fase aquosa obtida com 1 L, depois 500 mL de tolueno. Lavaram-se as fases combinadas de tolueno com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após concentração, fez-se a cromatografia do residuo em silica, para se obter o produto desej ado.

Etapa 3: 2-Bromobiciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trieno-7-carbonitri-lo

Adicionou-se 138 g (477 mmoles) do composto anterior, sob forma sólida, a amideto de sódio (1,91 moles/4 eq.), em 3 L de amoníaco líquido. Após 2 h, sob agitação, à temperatura de refluxo do amoníaco, bloqueou-se a reacção adicionando-lhe 102 g (4 eq.) de cloreto de amónio sólido, depois deixou-se o amoníaco evaporar-se. Recolheu-se o resíduo em 1 L de éter, agitou-se, depois filtrou-se o sólido e lavou-se com éter. Após a concentração dos filtrados combinados, fez-se a cromatografia do resíduo em 2 kg de sílica (eluente: diclorometano), para se obter o produto desejado.

Etapa 4: Ácido 2-bromobiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-car-boxílico

A 75 g (360 mmoles) do composto anterior, em 375 mL de etanol, à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 38 g (612 mmoles : 1,7 eq.) de potassa em solução, em 125 mL 22 de água. Levou-se à temperatura de refluxo durante 16 h, depois evaporou-se o etanol. Adicionou-se 1 L de água, lavou-se a fase aquosa, 2 vezes, com 250 mL de éter, depois acidificou-se até um pH 1 com ácido clorídrico concentrado. Filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com água e secou-se, para se obter o produto desejado.

Etapa 5: 2- (2-Bromobiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il)-4, 4- dimetil-4, 5-di-hidro-oxazole

Mistura-se 79 g (348 mmole) do composto anterior e 39 g (417 mmole/1,2 eq.) de 1,l-dimetil-2-hidroxi-etilamina, em 800 mL de xileno. Aquece-se até 140 °C, durante 6 h, realizando um impulso azeotrópico com água. Deixa-se em seguida arrefecer e mantém-se sob agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Filtra-se o precipitado que se forma (essencialmente o ácido inicial) e lava-se com tolueno. Concentram-se os filtrados combinados, para se obter o produto desejado.

Etapa 6: [7- (4, 4-Dimetil-4, 5-di-hidro-l, 3-oxazol-2-il)bi- ciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-2-il] (difenilmetileno)-amina

Em 800 mL de tolueno, à temperatura ambiente, mistura-se 48 g (171 mmoles) do composto anterior, 37,3 g (205 mmoles/1,2 eq.) de benzofenona-imina, 1,57 g (1,71 mmoles/0,01 eq.) de di-paládio-tris-(dibenzilideno-acetona), 3,2 g (5,14 mmoles/0,03 eq.) de BINAP e 23 g (240 mmoles/1,4 eq.) de terc-butilato de sódio. Aqueceu-se até 85 °C, durante 24 h, adicionou-se 9,3 g (0,3 eq.) de benzofenona-imina, após 4 h. Depois de se parar o aquecimento, filtram-se os produtos insolúveis próximo de 50 °C, depois concentra-se o filtrado, para se obter o produto desejado, que é utilizado tal qual na etapa seguinte. 23

Etapa 7: Ester etílico do ácido 2-aminobiciclo[4.2.0]octa 1, 3, 5~trieno-7-carboxílico

Leva-se à temperatura de refluxo, durante 1 h 30 m, 117 g (cerca de 171 mmoles) do composto anterior, em 2.400 mL de etanol, contendo 200 mL de ácido sulfúrico concentrado. Concentra-se ao máximo o dissolvente, depois recolhe-se em 1,5 L de água. Lava-se a fase aquosa com éter, alcaliniza-se com carbonato de potássio sólido, depois extrai-se com éter. Após a secagem sobre sulfato de magnésio e concentração das fases etéreas combinadas, recolhe-se o produto desejado.

Etapa 8: Ácido 2-hidroxibiciclo[4.2. 0]octa-1,3,5-trieno-7- carboxílico

Verte-se 18,6 mL (345 mmoles/6 eq.) de ácido sulfúrico concentrado, a frio, em 11 g (57,5 mmoles) do composto anterior em suspensão em 220 mL de água, mantendo a temperatura inferior a 15 °C. Arrefece-se para 0 a 5 °C e verte-se, gota a gota, durante 15 min, uma solução de 4,36 g (63,3 mmoles/1,1 eq.) de nitrito de sódio, em 25 mL de água, agita-se durante 5 min, a 0 °C, depois verte-se, gota a gota, durante 10 min, mantem-se a temperatura inferior a 10 °C, uma solução de 144 mg (0,57 mmoles/0,01 eq.) de sulfato de cobre penta-hidratado em 166 mL de ácido sulfúrico aquoso 1 M. Aquece-se em seguida até 80 °C, durante 1 h, depois mantém-se sob agitação durante noite, à temperatura ambiente. Extrai-se a fase aquosa com éter, lavam-se as fases etéreas combinadas com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Faz-se a cromatografia do residuo em 500 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol: a 90/10), para se obter o produto desej ado. 24

Etapa 9: Éster etílico do ácido 2-metoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trieno-7-carboxílico

Leva-se até 130 °C, durante 45 h, 6 g (33 mmoles) do composto anterior e 2,7 g (8,3 mmoles/0,25 eq.) de carbonato de césio, em 330 mL de carbonato de dimetilo. Após filtração e concentração do meio reaccional, recolhe-se o produto desej ado.

Etapa 10: 2-Metoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trieno-7-carboxa-mida A 6 g (31 mmoles) do composto anterior, em 50 mL de THF, a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, 120 mL de uma solução aquosa a 28 % de amoníaco. Manteve-se sob agitação, à temperatura ambiente, durante 2 dias, depois evaporou-se ao máximo o THF. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentrou-se, para se obter o produto desejado.

Etapa 11: 1- (2-Metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)me-tanamina A 0,87 g (4,9 mmoles) do composto anterior, numa solução em 20 mL de THF, à temperatura ambiente, verteu-se, gota a gota, durante 10 min, 1,39 mL (14,7 mmoles/3 eq.) de dimetilsulfureto de borano, depois levou-se a 70 °C, durante 24 h. Voltou-se para a temperatura ambiente e fez-se a solvólise com 7,5 mL de metanol anidro e leva-se de novo à temperatura de refluxo, durante 1 h. Após evaporação, fez-se a cromatografia do resíduo (0,99 g) numa coluna de sílica de 50 g (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco: a 95/5/0,5), para se obter uma primeira fracção do produto esperado e uma outra fracção do mesmo produto, sob a forma de complexos de 25 boro. Esta última fracção, após tratamento com cloridrato de etanol e depois uma passagem por ácido-base, originou uma fracção suplementar do produto desejado. PREPARAÇÃO 3: 7-(Aminometil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol

Etapa 1: 3-Hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboni-trilo

Levou-se a 0 °C, 68,7 g (431,6 mmoles) de 3-metoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieno-7-carbonitrilo em solução, em 1.500 mL de diclorometano. Adicionou-se então, gota a gota, durante 1 h 15 m, 863 mL de uma solução molar de tribrometo de boro, em diclorometano (863 mmoles/2 eq.). Deixou-se em seguida subir até à temperatura ambiente, durante a noite. Voltou-se para 0 °C e verteu-se sobre 1 kg de gelo. Agitou-se durante 30 min, à temperatura ambiente, separaram-se as fases e extraiu-se novamente a fase aquosa por 2 vezes, com 500 mL de diclorometano. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com 600 mL de água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração, obteve-se o produto procurado.

Etapa 2: 7- (Aminometil)biciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-3-ol A 8,0 g (55,1 mmoles) do nitrilo anterior, em solução em 170 mL de metanol e 170 mL de metanol amoniacal 7 N, adicionou-se 8 mL de niquel de Raney. Hidrogenou-se à temperatura ambiente e à pressão normal, até à absorção do volume teórico de hidrogénio. Filtrou-se então através de celite, lavou-se com metanol e concentrou-se, para se obter a amina procurada. 26 PREPARAÇÃO 4: 8-(Aminometil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol

Procedeu-se da mesma maneira que para o produto da preparação 3, mais a partir do 4-metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo. PREPARAÇÃO 5: [(3-Etoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)- metil]amina

Etapa 1: 3-Etoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-triene-7-carbonitri-lo

Solubiliza-se 1,5 g (10,19 mmoles) do produto da etapa 1, da preparação 3, em 15 mL de dimetilformamida (DMF) . Adiciona-se 2,8 g (2 equivalentes) de carbonato de potássio, depois 2,3 mL (3 equivalentes) de brometo de etilo e 100 mg (0,06 equivalentes) de iodeto de potássio. Aquece-se o meio reaccional até 80 °C, durante 3 horas. Depois arrefece-se e evapora-se a DMF com um evaporador rotativo. Recolhe-se o residuo obtido em água e extrai-se com diclorometano (CH2C12) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e depois evapora-se, para se obter 1,8 g de um óleo. Purifica-se este óleo por cromatograf ia rápida em 100 g de silica (eluente: CH2C12 a 100 %), para se obter o produto esperado, que cristaliza à temperatura ambiente.

Ponto de fusão = 50-52 °C.

Etapa 2: [(3-Etoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-amina

Prepara-se uma solução de 1,5 g (8,65 mmoles) do produto da etapa 1 em 30 mL de metanol (MeOH) . Adiciona-se 30 mL de uma solução de metanol amoniacal (7 N) e 0,5 g de niquel de 27

Raney. Hidrogena-se o meio reaccional a uma pressão de 1 bar, à temperatura ambiente, durante uma noite. Depois filtra-se o catalisador e evapora-se a seco o filtrado. Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um óleo. PREPARAÇÃO 6 : [(3-terc-Butoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien- 7-il)metil]amina

Etapa 1: 3-terc-Butoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trieno-7- carbonitrilo

Solubiliza-se 2,0 g (13,59 mmoles) do produto da etapa 1, da preparação 3, em 100 mL de diclorometano (CH2CI2) . Arrefece-se até 0 °C e faz-se borbulhar isobuteno através da solução até à saturação. Depois, adiciona-se 0,2 mL de ácido sulfúrico concentrado e agita-se à temperatura ambiente, durante 24 horas. Neutraliza-se a solução adicionando NaOH (1 N) . Extrai-se com CH2CI2, lava-se com água, seca-se sobre MgS04, depois filtra-se e evapora-se a seco o filtrado. Obteve-se um resíduo que se purifica por cromatografia rápida em 150 g de sílica (eluente: CH2C12 a 100 %), para se obter o produto esperado, sob a forma de um óleo.

Etapa 2: [(3-terc-Butoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il)-metil]amina

Prepara-se uma solução de 1,1 g (5,46 mmoles) do produto da etapa 1, em 30 mL de metanol (MeOH) . Adiciona-se 30 mL de uma solução de metanol amoniacal (7 N) e 0,5 g de níquel de Raney. Hidrogena-se o meio reaccional a uma pressão de 1 bar, à temperatura ambiente, durante uma noite. Depois, filtra-se o catalisador e evapora-se a seco o filtrado. Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um óleo. 28 PREPARAÇÃO 7 : 5,6-Di-hidrociclobuta[f] [1,3]benzodioxol-5-il- metilamina

Etapa 1: (5, 6-Di-hidrociclobuta [4,5]benzo [1,2-d] [1,3] dioxol- 5-il-metil)carbamato de etilo

Prepara-se uma solução de 7,9 g (44,6 mmoles) de (5,6-di-hidrociclobuta[4,5]benzo[1,2-d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-amina, em 80 mL de diclorometano. Adiciona-se 80 mL de água e 6 mL (1,6 eguivalentes) de uma solução aguosa de soda (12 N). Adiciona-se, durante 15 minutos, 3,95 mL (1,1 equivalente) de cloroformiato de etilo e agitou-se a 25 °C, durante 2 horas. Decanta-se, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa, saturada de NaHC03. Seca-se sobre MgSCh, filtra-se e evapora-se a seco. Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um sólido castanho.

Etapa 2: 5, 6-Di-hidrociclobuta[f][1,3]benzodioxol-5-ilmetil- amina

Solubiliza-se 7,5 g (30 mmoles) do produto da etapa 1, em 15 mL de tetra-hidrofurano anidro. Verte-se esta solução, gota a gota, numa suspensão de 1,48 g (1,3 equivalentes) de AlLiH4 em suspensão em 38 mL de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se durante 2 horas, a 25 °C. Hidrolisa-se a frio com 2,7 mL de água, 2,7 mL de NaOH (20 %), depois 2,7 mL de água. Filtra-se e evapora-se a seco o filtrado. Obtém-se 2,4 g de um residuo, que se purifica por cromatografia em coluna de silica (eluente: CBbC^/etanol/NlUOH: 95/5/0,5). Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um óleo castanho. PREPARAÇÃO 8 : [2- (5,6-Dimetoxi-2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il) - etil]amina 29

Solubiliza-se 5 g (2,3 inmoles) de (5, 6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il)-acetonitrilo, em 50 mL de metanol. Adiciona-se 50 mL de uma solução de MeOH-NH3 (7 N) e 0,5 g de níquel de Raney. Hidrogena-se a 5 bar de pressão, a 25 °C, durante 4 dias. Filtra-se através de celite, evapora-se a seco o filtrado. Recolhe-se o resíduo em 50 mL de HC1 (1 N), lava-se com acetato de etilo, depois leva-se a fase aquosa a pH = 10 adiciona-se NaOH (20 %) . Extrai-se então com Et2<0, lava-se com água, seca-se sobre MgS04, filtra-se e evapora-se a seco. Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um óleo. PREPARAÇÃO 9 : 2-(5-Metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il)metilamina

Hidrogena-se 3 g (19 mmoles) de 5-metoxibiciclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo, em 45 mL de metanol e 45 mL de uma solução 7 M de metanol amoniacal, na presença de 1,5 g de níquel de Raney a 50 %, em água, à pressão atmosférica. Após duas horas de reacção, filtra-se o meio reaccional e evapora-se, para se obter o produto esperado. PREPARAÇÃO 10: 2-(2,3-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metilamina

Obteve-se da mesma maneira que o produto da preparação 9, mas utilizando o 2,3-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo. PREPARAÇÃO 11: 2-(2,3,4-Trimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trien-7-il)metilamina

Obteve-se da mesma maneira que o produto da preparação 9, mas utilizando o 2,3, 4-trimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo. 30 PREPARAÇÃO 12: (Ciclopropilmetil){[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina

Etapa 1: {[ (7S)-3, 4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7-ilJmetil}ciclopropano-carboxamida A 4,6 g (20 mmoles) de cloridrato de { [ (7S)—3,4 — dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil}amina, em 60 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, adicionou-se, de uma só vez, 6,1 mL (44 mmoles/2,2 eq.) de trietilamina e deixou-se em agitação durante cerca de 30 min. Adicionou-se então, gota a gota, durante 40 min, 2 mL (22 mmoles/1,1 eq.) do cloreto de ácido ciclopropano-carboxílico. Deixou-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 1 h 30 m, depois transvazou-se para uma ampola de decantação, adicionou-se 60 mL de diclorometano e lavou-se, sucessivamente, com 40 mL de água, 2 vezes com 40 mL de ácido clorídrico 1 N, 2 vezes com 40 mL de uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 40 mL de água. Após secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e concentração, recolheu-se o produto desej ado.

Etapa 2: (Ciclopropilmetil){[(7S)-3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]- octa-1, 3, 5-trien-7-il]-metil}-amina A 1,2 g (30 mmoles) de alumino-hidreto de lítio, em suspensão em 40 mL de THF, à temperatura ambiente, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 5,2 g (20 mmoles) do composto anterior, em 80 mL de THF, depois leva-se à temperatura de refluxo, durante 4 h 30 m. Arrefece-se então para 0 °C, adiciona-se, com precaução, sucessivamente, 0,79 mL de água, 0,63 mL de uma solução aquosa a 20 % de soda e 2,9 mL de água. Deixa-se em agitação durante a noite, à temperatura ambiente, depois filtram-se os sais em matéria vítrea e lava- 31 se com THF. Concentram-se os filtrados combinados, para se obter o produto desejado. PREPARAÇÃO 13: {[(7S) -3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trien-7-il]metil}etanamina

Procede-se como na preparação 12, etapas A e B, mas utilizando na etapa A o cloreto de acetilo em vez do cloreto do ácido ciclopropano-carboxílico. PREPARAÇÃO 14: N-Benzil-1-[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-il]metanamina

Procede-se como na preparação 12, etapas A e B, mas utilizando na etapa A o cloreto de benzoilo em vez do cloreto do ácido ciclopropano-carboxilico. PREPARAÇÃO 15: (Ciclopentilmetil){[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina

Procede-se como na preparação 12, etapas A e B, mas utilizando na etapa A cloreto de ácido ciclopentano- carboxílico em vez de cloreto do ácido ciclopropano- carboxilico . PREPARAÇÃO 16: (Ciclobutilmetil){[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina

Procede-se como na preparação 12, etapas A e B, mas utilizando na etapa A cloreto de ácido ciclobutano-carboxilico em vez do cloreto de ácido ciclopropano- carboxilico . 32 PREPARAÇÃO 17: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-2,2,2-trifluoroetanamina

Etapa 1: N- {[ (7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]-metil}-2,2,2-trifluoroacetamida A 2,9 g (15 irimoles) de {[ (7Sj-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina, em 7,5 mL de metanol, à temperatura ambiente, adiciona-se, de uma só vez, 2,1 mL (15 mmoles/1 eq.) de trietilamina, depois 2,3 mL (19 mmoles/1,25 eq.) de trifluoroacetato de etilo, gota a gota, durante 20 mn. Deixa-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 2 h, depois evapora-se a seco. Recolhe-se em 100 mL de diclorometano, lava-se com 50 mL de ácido clorídrico 1 N, depois com 50 mL de água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração, recolhe-se o produto desejado.

Etapa 2: N- {[ (7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il] -metil}-2, 2, 2-trifluoroetanamina A 4,07 g (14,0 mmoles) do composto da etapa 1, em 28 mL de THF, próximo dos 0 °C, adiciona-se, gota a gota, durante 10 min, 21 mL (21 mmoles/1,5 eq.) de uma solução molar de borano, em THF, depois leva-se à temperatura de refluxo, durante 18 h. Deixa-se arrefecer e adiciona-se, gota a gota, 14 mL de uma solução de etanol clorídrico 2,6 N, depois leva-se novamente à temperatura de refluxo, durante 2 h. Deixa-se arrefecer, filtra-se o sólido em material vítreo, lava-se com éter e seca-se em vácuo, para se obter o cloridrato e, após tratamento em meio básico, o produto desejado. PREPARAÇÃO 18: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}prop-2-eno-1-amina 33 A 3,9 g (20 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina, em 40 mL de acetona, à temperatura ambiente, adiciona-se, de uma só vez, 4,1 g (30 mmoles/1,5 eq.) de carbonato de potássio, depois adiciona-se, gota a gota, rapidamente, 1,9 mL (22 mmoles/1,1 eq.) de brometo de alilo. Deixa-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 60 h, depois filtram-se os sais e concentra-se o filtrado. Faz-se a cromatografia do resíduo (4,8 g) em 300 g de sílica (eluente: diclorometano/-etanol/amoníaco: 98/2/0,2), para se obter o produto desejado. PREPARAÇÃO 19: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}ciclopentanamina

Em 60 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, mistura-se 2,9 g (15 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina e 1,3 mL (15 mmoles/1 eq.) de ciclopentanona. Adiciona-se, em seguida, 4,8 g (22,5 mmoles/1,5 eq.) de triacetoxiboro-hidreto de sódio, depois 0,86 mL (15 mmoles/1 eq.) de ácido acético e deixa-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 4 h. Verte-se então 90 mL de uma solução aquosa, normal de soda, depois extrai-se 2 vezes com 120 mL de éter. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com 90 mL de água, depois com 90 mL de uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, depois seca-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração, recolhe-se o produto desejado. PREPARAÇÃO 20: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}ciclobutanamina

Procede-se como na preparação 19, mas utilizando a ciclobutanona em vez da ciclopentanona. 34 PREPARAÇÃO 21: Triflurometilsulfonato de (7-aminometil)-bici-clo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Etapa 1: Trifluorometano-sulfonato de 7-cianobiciclo[4.2.0]-octa-1,3, 5-trien-3-ilo

Verte-se, a 0 °C, durante 1 hora, 2,4 mL de anidrido tríflico (1,2 equivalentes), numa solução de 2 g (13,8 mmoles) de 3-hidroxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo, em 40 mL de diclorometano e 3,9 mL (2 equivalentes) de trietilamina. Deixa-se em agitação durante 3 dias, a 25 °C. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com diclorometano, seca-se sobre MgS04, filtra-se e evapora-se, para se obter 3,8 g de um óleo. Purifica-se este resíduo por cromatografia rápida em 150 g de sílica; eluente = tolueno a 100 %. Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um óleo.

Etapa 2: Triflurometilsulfonato de (7-aminometil)biciclo- [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-ilo

Solubiliza-se 2,7 g (9,74 mmoles) do produto da etapa 1 em 40 mL de metanol. Adiciona-se 40 mL de uma solução de MeOH-NH3 (7 N) e 1 g de níquel de Raney. Hidrogena-se a 5 bar de pressão, a 25 °C, durante 4 dias. Filtra-se através de celite, evapora-se a seco o filtrado. Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um óleo. PREPARAÇÃO 22: Dimetilsulfamato de (7-aminometil)biciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ilo

Etapa 1: Dimetilsulfamato de 7-cianobiciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-3-ilo 35

Mistura-se, a 25 °C, 2 g (13,8 mmoles) de 3-hidroxi- biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo, em 40 mL de diclorometano, 3,9 g (2 equivalentes) de trietilamina e 1,63 mL (1,1 equivalentes) de cloreto de dimetilsulfamoilo. Deixa-se em agitação, durante 4 dias, a 25 °C. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com diclorometano, seca-se sobre MgSC>4, filtra-se e evapora-se, para se obter um óleo. Purifica-se o residuo por cromatografia rápida em 70 g de silica (eluente: diclorometano/tolueno: 50/50). Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão (M.K.) = 78-79 °C.

Etapa 2: Dimetilsulfamato de (7-aminometil)biciclo[4.2. 0]-octa-1, 3,5-trien-3-ilo

Solubiliza-se 1,8 g (7,1 mmoles) do produto da etapa 1, em 40 mL de metanol. Adiciona-se 40 mL de uma solução de MeOH-NH3 (7 N) e 1 g de niquel de Raney. Hidrogena-se a 5 bar de pressão, a 25 °C, durante 4 dias. Filtra-se através de celite, evapora-se a seco o filtrado. Obtém-se um óleo, que se purifica por cromatografia rápida em 50 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol: 90/10). Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um óleo. PREPARAÇÃO 23: (5,6-Di-hidrociclobuta[4,5]benzo[1,2-b]furan- 6-il-metil)-amina

Solubiliza-se 7 g (41,3 mmoles) de 5,6-di-hidro-ciclobuta[4,5]benzo[1,2-b]furan-6-carbonitrilo, em 490 mL de etanol. Adiciona-se 70 mL de uma solução a 28 % de NH4OH e 1 g de níquel de Raney. Hidrogena-se a 5 bar de pressão, a 25 °C, durante 3 dias. Filtra-se através de celite, evapora-se a seco o filtrado. Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um óleo amarelo. 36 PREPARAÇÃO 24: 2-(Bromometil)-5,6-dimetoxi-indano

Solubiliza-se 1 g (4,8 mmoles) de (5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lií-inden-2-il) metanol, em 20 mL de diclorometano e 1 mL de trietilamina. Arrefece-se para 0 °C e verte-se em 0,41 mL (1,1 equivalente) de cloreto de mesilo. Agita-se 1 hora, a 25 °C. Hidrolisa-se com 30 g de gelo. Decanta-se, lava-se com HC1 (1 N) , depois com H20. Seca-se sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. Obtém-se 1,2 g de um sólido bege, que se dissolve em 30 mL de acetona. Adiciona-se 0,83 g de LiBr (2 equivalentes) e agita-se 12 horas, a 25 °C. Evapora-se a acetona, recolhe-se o residuo em água e extrai-se o éter dietilico. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. Obtém-se o produto esperado sob a forma de um óleo. PREPARAÇÃO 25 : 2- [ ( [ (7S) -3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-7-il]metil}(metil)amino]etanol À temperatura ambiente, mistura-se. em 10 mL de acetonitrilo, 1,04 g (5 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetoxibi-ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina, 0,44 mL (6 mmoles/1,2 eq.) de 2-bromo-etanol e 2,07 g (15 mmoles/3 eq.) de carbonato de potássio. Leva-se à temperatura de refluxo, durante a noite, depois seca-se. Recolhe-se o residuo em diclorometano, lava-se com água e seca-se sobre sulfato de magnésio, para se obter, após concentração, o produto procurado. PREPARAÇÃO 26: 2-[{[(7R)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-7-il]metil}(metil)amino]etanol

Obteve-se como na preparação 25, mas substituindo a {[(75)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]- 37 metil}-metilamina pela {[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina. PREPARAÇÃO 27: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}N-metil-etano-l,2-diamina

Etapa 1: [{[{7S)-3, 4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien- 7-il]metil} (metil)amino]acetonitrilo À temperatura ambiente, mistura-se. em 16 mL de metilisobutilcetona, 1,04 g (5 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil}metilamina, 0,35 mL (5 mmoles/1 eq.) de bromoacetonitrilo e 2,16 g (20 mmoles/4 eq.) de carbonato de sódio. Leva-se à temperatura de refluxo, durante a noite, depois seca-se. Retoma-se o resíduo em água e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Secam-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, para se obter, após concentração, o produto desejado.

Etapa 2: N-{[ (7S)-3, 4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}N-metil-etano-l,2-diamina

Em 0,21 g (5,4 mmoles) de alumino-hidreto de lítio, em suspensão, em 5 mL de THF, à temperatura ambiente, verte-se, gota a gota, uma solução de 1,1 g (4,5 mmoles) do composto da etapa 1, em 10 mL de THF, depois mantém-se sob agitação, à temperatura ambiente, durante 5 h. Arrefece-se para 0 °C, depois adiciona-se, com precaução, sucessivamente, 0,14 mL de água, 0,11 mL de uma solução aquosa a 20 % de soda e 0,51 mL de água. Deixa-se em agitação, durante a noite, à temperatura ambiente, depois filtram-se os sais em matéria vítrea e lavam-se com THF. Concentram-se os filtrados combinados, para se obter o produto esperado. 38 PREPARAÇÃO 28: N-{[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-etano-1,2-diamina

Obteve-se como na preparação 27, mas substituindo a {[(7 S)-3,4-dimetoxibiciclo[ 4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]me-til jmetilamina pela {[ (7.R)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0 ] octa-1,3, 5-trien-7-il]metil}metilamina. PREPARAÇÃO 29: [(4-Metoxi-3-metil-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]amina

Etapa 1: 3-(3-Bromo-4-metoxi-5-metilfenil)propanonitrilo

Dissolve-se 62,8 g (358,4 mmoles) de 3-(4-metoxi-5-metilfenil)propanonitrilo, em 390 mL de ácido acético. Adiciona-se então, de uma só vez, 58,8 g (716,8 mmoles/2 eq.) de acetato de sódio e depois, gota a gota, 20,2 mL (394,2 mmoles/1,1 eq.) de bromo e deixa-se em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Verte-se então o meio reaccional em 2 L de água e extrai-se a fase aquosa, 3 vezes, com 500 mL de diclorometano. Lavam-se, sucessivamente, as fases orgânicas combinadas, com 500 mL de água, 500 mL de uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 500 mL de água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração, recolhe-se o produto esperado.

Etapa 2: 4-Metoxi-3-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trleno-7-carbonitrilo

Sobre amideto de sódio (925 mmoles/2,5 eq.), em 1.850 mL de amoníaco líquido, verte-se 94 g (370 mmoles) do composto anterior em solução, em 230 mL de éter. Após 3 h sob agitação, à temperatura de refluxo do amoníaco, bloqueia-se a reacção adicionando-se 99 g (5 eq.) de cloreto de amónio 39 sólido e depois deixa-se o amoníaco evaporar-se. Recolhe-se o resíduo em 500 mL de água e 500 mL de diclorometano, agita-se, separam-se as fases e extrai-se, novamente, a fase aquosa, 2 vezes, com 500 mL de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Faz-se a cromatografia do resíduo (68 g) em 800 g de sílica (eluente: diclorometano/ciclo-hexano: 50/50), para se obter, após recristalização em 150 mL de éter isopropílico, o produto desejado.

Etapa 3: [ (4-Metoxi-3-metil-biciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il)metil]amina A 4,0 g (23,1 mmoles) do composto anterior, em solução, em 75 mL de metanol e 75 mL de metanol amoniacal 7 N, adiciona-se 3,3 mL de níquel de Raney. Hidrogena-se, à temperatura ambiente e à pressão normal, durante 2 h. Filtra-se através de celite, lava-se com metanol e concentra-se, para se obter o produto desejado. PREPARAÇÃO 30: [(3-Metoxi-4-metil-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trien-7-il)-metil] amina

Etapa 1: 5-Metoxi-4-metilbenzaldeído À temperatura ambiente, mistura-se 36,35 g (238,8 mmoles) de (3-metoxi-4-metilfenil)-metanol e 207,6 g (2,4 moles/10 eq.) de óxido de manganês, em 730 mL de diclorometano. Mantém-se durante a noite, sob agitação, à temperatura ambiente, depois filtra-se através de celite e lava-se com diclorometano. Após concentração dos filtrados combinados, obtém-se o produto procurado.

Etapa 2: 2-Bromo-5-metoxi-4-metilbenzaldeído 40 À temperatura ambiente, dissolve-se 35,5 g (238,7 mmoles) do composto anterior, em 290 mL de diclorometano, adiciona-se, de uma só vez, 29,4 g (358 mmoles/1,5 eq.) de acetato de sódio, depois verte-se, gota a gota, uma solução de 15 mL (2 8 6, 4 mmoles/1,2 eq.) de bromo, em 130 mL de diclorometano. Deixa-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 4 h, filtram-se os insolúveis, lava-se o filtrado com uma solução normal de tio-sulfato de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração, o residuo recristaliza em 130 mL de heptano, para se obter o produto desej ado.

Etapa 3: 3-(2-Bromo-5-metoxi-4-metilfenil)acrilonitrilo

Dissolve-se 4,22 g (183,6 mmoles/1 eq.) de sódio, em 180 mL de etanol anidro, depois levou-se até próximo de 0 °C.

Adiciona-se então, gota a gota, 29,7 mL (183,6 mmoles/1 eq.) de dietoxifosfonoacetonitrilo. Mantém-se sob agitação, a 0 °C, durante 30 min, adiciona-se em fracções 42,05 g (183,6 mmoles) do composto anterior, depois deixa-se em agitação de novo, durante 30 min, a 0 °C, depois à temperatura ambiente, durante 1 h. Verte-se o meio reaccional em 1.800 mL de água, deixa-se em agitação durante 30 min, depois filtra-se o sólido, lava-se com água e seca-se em vácuo, para se obter o produto desejado.

Etapa 4: 3- (2-Bromo-5-metoxi-4-metilfenil)propanonitrilo À temperatura ambiente, mistura-se 46 g (182,5 mmoles) do composto anterior e 27,7 g (730 mmoles/4 eq.) de boro-hidreto de sódio, em 380 mL de isopropanol, depois leva-se à temperatura de refluxo, durante 2 dias (adicionou-se 1 eq. de boro-hidreto de sódio, após 1 dia). Deixa-se então arrefecer, depois concentra-se. Recolhe-se o residuo em 630 mL de uma 41 mistura de água e gelo, depois acidifica-se até a um pH de 1 por adição, com precaução, de 90 mL de ácido clorídrico concentrado. Extrai-se esta fase aquosa, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, depois seca-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração, o residuo recristaliza em 100 mL de heptano, para se obter o produto desej ado.

Etapa 5: 3-Metoxi-4-metilbiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trieno-7-carbonitrilo

Procede-se como na etapa 2, da preparação 29, para se obter o produto esperado.

Etapa 6: [ (3-Metoxi-4-metil-biciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7- il)metil]amina

Procede-se como na etapa 3, da preparação 29, para se obter o produto esperado. EXEMPLO 1: Cloridrato de N-[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il)-W-metil-3-oxopropan-l-amina

Etapa 1: 7,8-Dimetoxi-l,3, 4, 5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2- ona À temperatura ambiente, solubiliza-se 35 g (159,6 mmoles) de 7,8-dimetoxi-l, 3-di-hidro-2fí-3-benzazepin-2-ona, numa mistura de 525 mL de etanol e 175 mL de acetato de etilo. Adiciona-se então 7 g (20 % em massa) de paládio em carvão a 10% e hidrogénio a 65 °C, a 3,5 bar de pressão, durante 22 h. Filtra-se o catalisador através de celite, 42 lava-se com uma mistura de etanol/acetato de etilo e evapora-se a seco, para se obter o produto desejado.

Etapa 2: Cloridrato de 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina

Arrefece-se para 0 °C, 22,13 g (100 inmoles) do produto obtido na etapa 1, em suspensão em 250 mL de THF. Adiciona-se então, gota a gota, durante 15 min, 250 mL de borano/THF (1 M em THF) e aguece-se a 80 °C, durante 24 h. Arrefece-se e adiciona-se, gota a gota, 250 mL de etanol, depois 150 mL de etanol clorídrico 2,6 N. Leva-se à temperatura de refluxo, durante 40 min, depois filtra-se um insolúvel ligeiro e evapora-se a seco. O resíduo assim obtido recristaliza numa mistura de 150 mL de isopropanol e 20 mL de água, para se obter o produto procurado.

Etapa 3: 3-Acriloil-7, 8-dimetoxi-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lH-3- benzazepina

Faz-se uma solução, à temperatura ambiente, de 70 g (287,2 mmoles) do produto obtido na etapa 2 em 1.200 mL de diclorometano, depois adiciona-se, de uma só vez, 100 mL (718 mmoles/2,5 eq.) de trietilamina. Leva-se a 0 °C e verte-se, gota a gota, uma solução de 25,8 mL (315,9 mmoles/1,1 eq.) de cloreto de acriloílo, em 270 mL de diclorometano, mantendo a temperatura próxima de 0 °C. Após 2 h, a 0 °C, mantém-se sob agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Lava-se então com 750 mL de água, 750 mL de ácido clorídrico IN e 750 mL de água, depois seca-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação, faz-se a cromatografia do resíduo em 3,2 kg de sílica (eluente: diclorometano/etanol: 95/5), depois recristaliza-se em isopropanol. Após filtração em 43 material vítreo e secagem em vácuo, a 50 °C, obtém-se o produto desejado.

Etapa 4: Cloridrato de N- [ (3, 4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il)metil]-3- (7, 8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Prepara-se uma solução de 1,05 g (4,0 mmoles) do produto obtido na etapa 3 e 0,82 g (4,0 mmoles) de { [ (7.R, S)-3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]me-til}metilamina em 5 mL de THF. Leva-se à temperatura de refluxo (banho de óleo a 90 °C) , durante a noite, sob uma corrente de azoto, evapora-se então progressivamente o dissolvente. Faz-se uma cromatografia do resíduo obtido directamente em sílica (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5). Após solubilização em isopropanol, trata-se com 1,1 eq. de éter clorídrico e manté-se em agitação até à precipitação. Após secagem, obtém-se o sólido numa mistura de acetato de etilo (10 mL) e acetonitrilo (20 mL), para se obter, após filtração e secagem, o produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 176-179 °C. EXEMPLO 2: Cloridrato de N-{[(IR)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se como o produto do exemplo 1, mas substituindo, na etapa 4 a [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina racémica pela {[(7K)-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil}metilamina.

Ponto de fusão (M.K.): 155-158 °C.

Poder rotatório: dissolvente: DMSO, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD = -1,46. 44 EXEMPLO 3a: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Obtém-se como o produto do exemplo 1, mas substituindo, na etapa 4 a [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina racémica pela {[(7S)-3,4-dimetoxibi-ciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil}metilamina.

Ponto de fusão (M.K.): 157-160 °C.

Poder rotatório: dissolvente: DMSO, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD= +1,6. IV (cm-1): 2.438 (NH+) , 1.625 (C=0) , 1.234-1.2 03-1.17 9 (C-O- C), 865-846 (C-Ar). EXEMPLO 3b: Fumarato de N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0] -octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Obtém-se o produto esperado por salificação da N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina (1,32 g; 2,82 mmoles), obtida por retorno à base do cloridrato obtido no exemplo 3a, por meio do ácido fumárico.

Micro-análise elementar: % C % H % N Calculado 63, 68 6, 90 4, 79 Encontrado 63, 40 6, 88 4, 90 EXEMPLO 3c: Hemipamoato de N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina 45

Obtém-se o produto esperado por salificação da N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina, por retorno à base do cloridrato obtido no exemplo 3a, por meio do ácido pamóico.

Micro-análise elementar: % C % H o o N Calculado 69, 77 6, 69 4, 23 Encontrado 69, 38 6, 56 3, 91 EXEMPLO 3d: Heminapadisilato de W-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Obtém-se o produto esperado por salificação da N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il) -N-metil-3-oxopropan-l-amina, por retorno à base do cloridrato obtido no exemplo 3a, por meio do ácido 1,5-naftaleno-disulfónico. RMN do (aa) 5=10 ,11 ppm (1H; s (1,1') 5=3,29 e 2,77 ppm largo) (2H; dd) (a) 5 = 6, 74 ppm (1H; s) Jii' — 13 4 Hz ; Jlk-4 / 7 Hz (b) 5 = 6, 70 ppm (1H; s) (m) 5=2,87 ppm (2H; m) (c) 5 = 6 68 ppm (1H; s) (n) 5=2,86 ppm (2H; m) (d) 5 = 6, 65 ppm (1H; s) (o) 5=2,85 ppm (2H; m) (e) 5=3, 874 ppm (3H s) (P) 5=2,81 ppm (1H; dd) (f) 5=3, 871 ppm (3H s) JPP' =12, 5 Hz ; Jpk—5 / 9 Hz (g) 5=3, 858 ppm (3H s) (P' ) 5=2,63 ppm (1H; m) (h) 5=3, 851 ppm (3H s) (q) 5=2,65 ppm (2H; m) (i) 5=3, 73 ppm (2H; m) (r) 5=2,40 ppm (3H; s) (j) 5=3, 60 ppm (2H ; m) (X) 5=2,40 ppm (1H; d) ^xz —^ / 7 Hz (k) 5=3, 59 ppm (1H; m) (Y) 5=2,40 ppm (1H; d) Jyz = 7, 2 Hz (z) O CM II iO ppm (1H; dd) 46 EXEMPLO 4: Cloridrato de N- { [ (7S) -3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-i1)-3-oxopropan-1 -amina

Obteve-se como o produto do exemplo 1, mas substituindo na etapa 4 a [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina racémica pela {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina e o THF pelo dioxano.

Ponto de fusão (M.K.): 177-180 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,011 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, oíd = -4,15. IV (cm-1): 2.723 (NH+) , 1645 (C=0) . EXEMPLO 5: Cloridrato de N-[(4,5-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H- 3-benzazepin-3-i1)-3-oxopropan-1-amina

Obteve-se como o produto do exemplo 1, mas substituindo na etapa 4 a [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina pelo produto da preparação 1 e o THF pelo dioxano.

Ponto de fusão (M.K.): 199-201 °C. IV (cm-1): 1.645 (C=0) , 3.000 a 2.400 (NH2+) . EXEMPLO 6: Cloridrato de N- [2-(5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il) etil] -3- (7,8-dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3ií-3-benzazepin-3-il)-W-metil-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se como o produto do exemplo 1, mas substituindo na etapa 4 a [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina pela [2-(5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)etil]metilamina.

Ponto de fusão (M.K.) = 193-199 °C. 47 EXEMPLO 7: Cloridrato de N-[ (5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-l.ff-inden-2-il) me til] -3- (7,8-dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se como o produto do exemplo 1, mas substituindo na etapa 4 a [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina pela [(5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)metil]metilamina.

Ponto de fusão (M.K.) = 194-197 °C. EXEMPLO 8 : Cloridrato de N-[(2,3-dimetoxibiciclo[4.2.0] octa- 1.3.5- trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H- 3-benzazepin-3-i1)-3-oxopropan-1-amina

Obteve-se como o produto do exemplo 1, mas substituindo na etapa 4 a [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina pelo produto da preparação 10.

Ponto de fusão (M.K.) = 220-222 °C. EXEMPLO 9: Hemifumarato de N-[(2,3,4-trimetoxibiciclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3fr-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropan-l-amina

Obteve-se como o produto do exemplo 1, mas substituindo, na etapa 4, a [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina pelo produto da preparação 11. A salificação efectua-se na presença de ácido fumárico.

Ponto de fusão (M.K.) = 155-157 °C. EXEMPLO 10: Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N- [(5-metoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-7-il)metil]-3-oxopropan-l-amina 48

Obteve-se como o produto do exemplo 1, mas substituindo na etapa 4 a [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina pelo produto da preparação 9 e o THF pelo dioxano.

Ponto de fusão (M.K.) = 185-187 °C. EXEMPLO 11: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7-metoxi-l,2,4,5-te-tra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropan-l-amina

Obteve-se como o produto do exemplo 1, mas substituindo na etapa 1 a 7, 8-dimetoxi-l,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona pela 8-metoxi-l, 3-di-hidro-2fí-3-benzazepin-2-ona e na etapa 4 a (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-metilamina racémica pela {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] -octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina e o THF pelo dioxano.

Ponto de fusão (M.K.) = 171-173 °C. IV (cm-1): 1.636 (C=0) , 3.000 a 2.400 (NH2+) . EXEMPLO 12: Cloridrato de N-[2-(5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-l.ff-inden-2-il)metil] -3- (7,8-dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Etapa 1: N-Benzil-3- (7,8-dimetoxi-l,2, 4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Procedeu-se como na etapa 4, do exemplo 1, mas substituindo a [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7-il)metil]metilamina pela benzilamina.

Ponto de fusão (M.K.) = 100-102 °C.

Etapa 2: N-Benzil-N-[(5, 6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)metil]-3- (7,8-dimetoxi-l,2,4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzaze-pin-3-il)-3-oxopropan-l-amina 49

Solubiliza-se em 20 mL de acetonitrilo, 1,7 g (4,6 mmoles) do produto da etapa 1 e 1,25 g (1 equivalente) do produto da preparação 24. Adiciona-se 5,1 g (8 equivalentes) de K2CO3 e aquece-se à temperatura de refluxo, durante 24 horas. Arrefece-se, filtra-se e evapora-se o filtrado. Obtém-se um residuo, que se purifica por cromatografia em silica (eluente: CH2Cl2/etanol: 95/5), para se obter o produto esperado, sob a forma de um óleo.

Etapa 3: Cloridrato de N- [2- (5, 6-dimetoxi-2, 3-di-hidro-lH-inden-2-il)meti 1]-3-(7, 8-dimetoxi-l,2,4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Solubiliza-se 2,3 g (4,1 mmoles) do produto obtido na etapa 2, em 46 mL de etanol. Adiciona-se 230 mg de Pd/C a 5 % e hidrogena-se a 1 bar de pressão e à temperatura ambiente, durante 24 horas. Filtrou-se através de Celite, lava-se com etanol e evapora-se a seco o filtrado. Obtém-se 1,95 g de um residuo, que se solubiliza em 15 mL de etanol. Adiciona-se 2,5 mL de uma solução de Et20-HCl (2 M) . Cristaliza-se o produto, filtra-se e seca-se. Obtém-se o produto esperado, sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão (M.K.) = 198-204 °C. EXEMPLO 13: Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il) -N- [ (2-metoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-oxopropan-l-amina

Mistura-se, à temperatura ambiente, 0,93 g (3,6 mmoles/1 eq.) do produto da etapa 3, do exemplo 1, 0,58 g (3,6 mmoles) do produto da preparação 2 e 0,11 g (0,18 mmoles/0,05 eq.) de triflato de itérbio, em 10 mL de tolueno. Aquece-se até 100 °C, até ao fim da reacção (estimada por CCF.), depois evapora-se a seco. Faz-se a cromatografia do residuo obtido 50 directamente em sílica (eluente: diclorometano/ etanol/ amoníaco: 95/5/0,5), para se obter o produto esperado, sob a forma de uma base. Após solubilização em 10 mL de acetonitrilo, trata-se com 0,56 mL (1,1 eq.) de etanol clorídrico 3,5 N, para se obter, após filtração e secagem, o produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 202-204 °C. IV (cm-1): 1.641 (C=0) , 3000 a 2500 (NH2+) . EXEMPLO 14 : Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il) -N- [ (3-etoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo da preparação 5.

Ponto de fusão (M.K.): 221-225 °C. EXEMPLO 15: Hemifumarato de N- [(3-terc-butoxibiciclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-i1)-3-oxopropan-1-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo da preparação 6 e utilizando como agente de salificação ácido fumárico em vez do ácido clorídrico.

Ponto de fusão (M.K.) =189-191 °C. EXEMPLO 16: Cloridrato de N- (5,6-di-hidrociclobuta[f] [1,3]-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina 51

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo da preparação 7 .

Ponto de fusão = 180-184 °C. EXEMPLO 17 : Cloridrato de N-(5,6-di-hidrociclobuta[f] [1,3]-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-i1)-3-oxopropan-1 -amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pela (5,6-di-hidrociclobuta [4,5]-benzo-[1,2-d][1,3]dioxol-5-ilmetil)amina. Ponto de fusão (M.K.) = 201-207 °C. EXEMPLO 18: Cloridrato de N-[2-(5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il)etil]-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benz az epin-3-i1)-3-oxopropan-1-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo da preparação 8 .

Ponto de fusão (M.K.) = 186-189 °C. EXEMPLO 19: Cloridrato de trifluorometano-sulfonato de 7-({[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino}metil)biciclo-[4.2.0]octa-l,3,5-trien-3-ilo

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo da preparação 21.

Ponto de fusão (M.K.): 162-168 °C. 52 EXEMPLO 20: Cloridrato de dimetilsulfamato de 7-({[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3íT-3-benzazepin-3-il) -3-oxopro-pil]amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo da preparação 22 .

Ponto de fusão (M.K.): 228-235 °C. EXEMPLO 21: Cloridrato de W-(5,6-di-hidrociclobuta[f] [1]-benzofuran-6-ilmetil)-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo da preparação 23.

Ponto de fusão (M.K.): 245-255 °C. EXEMPLO 22 : Cloridrato de N- (ciclopropilmetil)-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-di-metoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo produto da preparação 12 e o tolueno pelo dioxano.

Ponto de fusão (M.K.) = 88-92 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD = = -13,25. IV (cm-1): 1.632 (C=0) , 3.420 (H20) , 3.000 a 2.200 (NH+) . EXEMPLO 23: Cloridrato de N-alLl-N-{[(7S)-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina 53

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo produto da preparação 18 e o tolueno pelo dioxano.

Ponto de fusão (M.K.) = 74-80 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD= -4,6. IV (cm-1): 1.631 (C=0) , 3.400 (H20) , 3.000 a 2000 (NH+) . EXEMPLO 24: Hemifumarato de #-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il)-N-etil-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo produto da preparação 13 e o tolueno pelo dioxano. A salificação foi efectuada por meio de ácido fumárico.

Ponto de fusão (M.K.) = 71-73 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD = -6,67. IV (cm-1): 2.200 a 2.700 (NH+/OH) , 1.701-1.631 (C=0) , 1.276- 1.203 (C-O-C). EXEMPLO 25: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -3-oxopropan-1-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo produto da preparação 17 e o tolueno pelo dioxano.

Ponto de fusão (M.K.) = 68-70 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 58 9 nm, oíd = -8,04. 54 IV (cm-1): 1.633 (C=0) , 2.800 a 1.900 (-NH+) , 1.107 a 1.206 (- cf3) . EXEMPLO 26: Fumarato de W-benzil-W- { [ (7S) -3,4-dimetoxibici-clo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi- 1.2.4.5- tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo produto da preparação 14 e o tolueno pelo dioxano. A salificação foi efectuada por meio de ácido fumárico.

Ponto de fusão (M.K.): 146-148 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,011 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD = +2,07. IV (cm-1): 1.708 e 1.646 (C=0) , 3.000 a 2.500 (-OH) . EXEMPLO 27 : Fumarato de W-ciclopentil-W-{[(7S)-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-di-metoxi- 1.2.4.5- tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo produto da preparação 19 e o tolueno pelo dioxano.

Ponto de fusão (M.K.): 79-82 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD= -10,54. IV (cm-1): 1.701 e 1.635 (C=0) , 3.000 a 2.500 (-OH) . EXEMPLO 28: Cloridrato de N- (ciclopentilmetil)-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-di-metoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina 55

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo produto da preparação 15 e o tolueno pelo dioxano.

Ponto de fusão (M.K.): 87-90 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,008 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, oíd = -19,07. IV (cm-1): 2.454 (-NH+) , 1.633 (C=0) , 1279-1205 (C-O-C) . EXEMPLO 29: Fumarato de N- (ciclobutilmetil)-N- {[(7S)-3,4-di-metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dime-toxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação 2 pelo produto da preparação 16 e o tolueno pelo dioxano. A salificação foi feita na presença de ácido fumárico.

Ponto de fusão (M.K.): 68-71 °C.

Poder rotatório: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, OíD = -12,04 . IV (cm-1): 1703 e 1634 (C=0) , 1279-1072 (C-O-C). EXEMPLO 30 : Cloridrato de N- (ciclobutil)-N- {[(7S)-3,4-dime-toxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimeto-xi-1,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Em 7 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, misturou-se 1 g (2,2 mmoles) de IV-{ [ (7S)-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l, 2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina (obtida por retorno à base livre do composto do exemplo 4) e 0,17 mL (2,2 mmoles/1 eq.) de ciclobutanona. Adiciona-se em seguida 0,7 g (3,3 mmoles/1,5 eq.) de triacetoxiboro-hidreto de 56 sódio, depois 0,13 mL (2,2 mmoles/1 eq.) de ácido acético e deixa-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 5 h. Se a reacção estiver incompleta, adiciona-se 0,08 mL (0,5 eq.) de ciclobutanona e 350 mg (0,75 eq.) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e deixa-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 1 h 45 m ou mais. Adiciona-se então 10 mL de uma solução aquosa normal de soda, depois extrai-se, 2 vezes, com 15 mL de éter. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com 10 mL de água, depois 10 mL de uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, depois seca-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração, faz-se a cromatografia do resíduo (1 g) em coluna de 50 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco: 98/2/0,2), para se obter o produto desejado, sob a forma de uma base. Solubiliza-se este produto em 9 mL de acetato de etilo e 12 mL de éter e salifica-se com 0,63 mL de éter clorídrico 2 N, para se obter o produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 93-95 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD = -5,63. IV (cm-1): 2.424 (-NH+) , 1.633 (C=0) , 1.205-1.107 (C-O-C) . EXEMPLO 31: Cloridrato de N-{ [ (7.R)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-W-metil-3-(6,7,8-trimeto-xi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da etapa 3 do exemplo 1 pela 3-acriloil-6,7,8-trimetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepi-na, o produto da preparação 2 pela {[(7R)-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina e o tolueno pelo THF.

Ponto de fusão (M.K.): 83-86 °C. 57 EXEMPLO 32: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-W-metil-3-(6,7,8-trimeto-xi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da etapa 3 do exemplo 1 pela 3-acriloil-6, 7,8-trimetoxi-2,3, 4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepi-na, o produto da preparação 2 pela {[(7S)-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metiljmetilamina e o tolueno pelo THF.

Ponto de fusão (M.K.): 83-87 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 58 9 nm, oíd = -3,00. IV (cm-1): 1.633 (C=0) , 3.100 a 2.000 (-NH+) , 3.600 a 3.100 (-OH) . EXEMPLO 33: Cloridrato de N-{ [ (7.R)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] -octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7-metoxi-l,2,4,5-te-tra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-W-metil-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da etapa 3 do exemplo 1 pela 3-acriloil-7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina, o produto da preparação 2 pela {[(7F)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] -octa-1,3,5-trien-7-il]metiljmetilamina e o tolueno pelo THF.

Ponto de fusão (M.K.): 126-129 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,0126 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD= +2,67. EXEMPLO 34: Cloridrato de N-{ [ (7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] -octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7-metoxi-l,2,4,5-te-tra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina 58

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 13, mas substituindo o produto da etapa 3 do exemplo 1 pela 3-acriloil-7-metoxi-2,3, 4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina, o produto da preparação 2 pela {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metiljmetilamina e o tolueno pelo THF.

Ponto de fusão (M.K.): 127-129 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, oíd = -2,7. IV (cm'1): 1.629 (C=0) , 3.000 a 1.800 (-NH+) , 3.500 (-0H) (fraco) . EXEMPLO 35: Cloridrato de 7-({[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3fí-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil] amino}metil)biciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ol

Faz-se uma solução de 10 g (38,3 mmoles/0,95 eq.) do produto da etapa 3 do exemplo 1, 6 g (40,2 mmoles) do produto da preparação 3 e 42 mg (0,2 mmoles/0,05 eq.) de tricloreto de ruténio em 19 g de PEG 300. Aquece-se a 40 °C, durante 4 h. Recolheu-se o meio reaccional em 600 mL de diclorometano e lava-se, 2 vezes, com 500 mL, mais 2 vezes, com 800 mL de água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Após concentração, faz-se a cromatografia do residuo em 500 g de silica (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco 95/5/0,5), para se obter o produto esperado, sob a forma de uma base. Verte-se 1 g da base pura em 9 mL de etanol, depois salifica-se com 1,1 eq. de éter clorídrico 2 N, em 9 mL de acetonitrilo, por fim recristaliza-se numa mistura de etanol (27 mL) e de água (4 mL) , para se obter, após filtração e secagem, o produto esperado, sob a forma de um cloridrato. Ponto de fusão (M.K.): 212-215 °C. IV (cm-1): 1.633 (C=0) , 3.400 a 2.400 (-NH2+/OH) . 59 EXEMPLO 36: 8- ({ [3- (7,8-Dimetoxi-l, 2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino]metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 35, mas substituindo o produto da preparação 3 pelo da preparação 4 .

Ponto de fusão (M.K.): 193-195 °C. IV (cm-1): 1.627 (C=0) , 3.700 a 2.200 (-NH2+/OH) . EXEMPLO 37: Cloridrato de N-[(Biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzaze-pin-3-il)-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 35, mas substituindo o produto da preparação 3 pela (biciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il-metil)amina.

Ponto de fusão (M.K.): 189-193 °C. EXEMPLO 38: Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il) -N-{ [4-metoxi-3-metil-biciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 35, mas substituindo o produto da preparação 3 pelo da preparação 29.

Ponto de fusão (M.K.): 166-168 °C. EXEMPLO 39: Cloridrato de 3-(7,8-Dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-metoxi-4-metil-biciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-oxopropan-l-amina 60

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 35, mas substituindo o produto da preparação 3 pelo da preparação 30.

Ponto de fusão (M.K.): 211-214 °C. EXEMPLO 40: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4-oxobutan-l-amina

Etapa 1: 4-(7, 8-Dimetoxi-l, 2, 4,5-tetra-hidro~3H-3-benzazepin-3-il)-4-oxobutan-l-ol A 6,0 g (29 mmoles) de 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lfi-3-benzazepina, em 30 mL de THF, a 0 °C, adiciona-se, gota a gota, durante 15 min, 11,6 mL (29 mmoles/1 eq.) de uma solução de n-butil-litio 2,6 M em hexano. Arrefece-se em seguida para -78 °C e verte-se, gota a gota, durante 10 min, uma solução de 2,7 mL (34,8 mmoles/1,2 eq.) de gama-butirolactona, em 15 mL de THF. Deixa-se em agitação durante 30 min, a -78 °C, depois leva-se e mantém-se 1 h, a -30 °C, depois leva-se novamente para a temperatura ambiente e agita-se 48 h, a esta temperatura. Verte-se em 75 mL de uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio, depois extrai-se, 2 vezes, com 120 mL de acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com 150 mL de uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Recolhe-se o residuo em 300 mL de acetato de etilo e lava-se, 2 vezes, com 75 mL de uma solução aquosa molar de ácido clorídrico. Volta a extrair-se as fases aquosas, ácidas combinadas, 2 vezes, com 100 mL de diclorometano. Combinam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se, para se obter o produto desej ado. 61

Etapa 2: 4-(7, 8-Dimetoxi-l,2, 4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4-oxobutanal A 2,0 mL (23 mmoles/3 eq.) de cloreto de oxalilo, em 45 mL de diclorometano, a -60 °C, adiciona-se, gota a gota, 3,3 mL (46 mmoles/6 eq.) de DMSO. Leva-se a -25 °C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2,25 g (7,7 mmoles) do composto da etapa 1, em 22 mL de diclorometano. Manteve-se durante 15 min, sob agitação, a -25 °C, depois adiciona-se, gota a gota, 6,5 mL (46 mmoles/6 eq.) de trietilamina e deixa-se voltar lentamente para a temperatura ambiente. Adiciona-se então 75 mL de diclorometano e 75 mL de água, agita-se, separam-se as fases e lava-se a fase orgânica, sucessivamente, com 75 mL de uma solução aquosa normal de ácido clorídrico, 75 mL de água, 75 mL de uma solução aquosa normal de soda e 75 mL de água. Após secagem sobre sulfato de magnésio e concentração, recolhe-se o produto desejado.

Etapa 3: Cloridrato de N-{[ (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]-octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4-oxobutan-l-amina

Em 90 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, mistura-se 2,53 g (12,2 mmoles) de {[(1S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-metilamina e 3,95 g (12,2 mmoles/1 eq.) do composto etapa 2. Adicionou-se em seguida 3,88 g (18,3 mmoles/1,5 eq.) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e deixa-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 4 h. Adiciona-se então 60 mL de uma solução aquosa normal de soda, depois extrai-se, 2 vezes, com 150 mL de acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com 100 mL de água, depois 100 mL de uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, depois secaram-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração, fez-se a 62 cromatografia do resíduo em 300 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco: 97/3/0,3), para se obter o produto esperado, sob a forma de uma base. Solubiliza-se esta base em 13 mL de isopropanol e salifica-se com 0,67 mL de etanol clorídrico 4,8 N, depois recristaliza-se com 25 mL de acetato de etilo, para se obter o produto desejado.

Ponto de fusão (M.K.): 132-136 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,012 g/cm3, T = 20 °C, L = 578 nm, aD = +4,28. IV (cm-1): 3.500 (OH), 2.441 (NH+) , 1.610 (C=0) , 1.278-1.234-1.204 (C-O-C), 865-845 (C-Ar). EXEMPLO 41: Cloridrato de N-{ [ (7.R)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4-oxobutan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 40, mas substituindo, na etapa 3, a {[(75)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-metilamina pela {[(1R)~ 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}metil-amina (2 equivalentes).

Ponto de fusão (M.K.): 106-137 °C. EXEMPLO 42: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4-oxobutan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 40 mas substituindo, na etapa 3, a {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-metilamina pela {[(75)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]- metil}amina.

Ponto de fusão (M.K.): 169-171 °C. 63

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,009 g/cm3, T = 20 °C, L = 58 9 nm, oíd = -0,9. IV (cm-1): 2.719 (NH2+) , 1.630 (C=0) , 1.276-1.202-1.177 (C-O- C) , 862-832-781 (C-Ar) . EXEMPLO 43: 7- ({ [3- (7,8-Dimetoxi-l, 2,4,5-tetra-hidro-3fí-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino}metil)biciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol

Em 145 mL de acetonitrilo, à temperatura ambiente, mistura-se 3,2 g (7,8 mmoles) do produto do exemplo 35, 6,4 mL (78 mmoles/10 eq.) de uma solução aquosa a 37 % de formaldeido e 0,98 g (15,6 mmoles) de cianoboro-hidreto de sódio. Manteve-se 1 h 40 m sob agitação, à temperatura ambiente, depois evapora-se a seco. Recolhe-se o resíduo em 250 mL de água e extrai-se a fase aquosa, 2 vezes, com 150 mL de diclorometano. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração, concentração e cromatografia em 200 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5), obtém-se o produto esperado, sob a forma de uma base.

Por meio da salificação com éter clorídrico da base numa solução em acetonitrilo, obtém-se o cloridrato do produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 167-170 °C. IV (cm’1): 3.600 a 2.000 (OH/NH+) , 1.616 (C=0) . EXEMPLO 4 4: Cloridrato de metilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil)amino]metil}-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo A 0,7 g (1,65 mmoles) do composto do exemplo 43, em 30 mL de tolueno, à temperatura ambiente, numa autoclave, 64 adiciona-se 0,2 mL (3,3 mmoles/2 eq.) de isocianato de metilo e aquece-se até 90 °C, durante 48 h. Após concentração, faz-se a cromatoqrafia do residuo em 130 q de silica (eluente: diclorometano/etanol/amoniaco 95/5/0,5), para se obter o produto esperado, sob a forma de uma base. Solubiliza-se a base em 6 mL de etanol e trata-se com 0,5 mL de etanol clorídrico 3 N, para se obter o produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 185-188 °C. EXEMPLO 45: 8- ( { [3- (7,8-Dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3íT-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)aminojmetil)biciclo-[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-3-ol

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 36. Ponto de fusão (M.K.): 201-205 °C. IV (cm-1): 3.071 (OH), 2.672 (NH+) , 1.634 (C=0) , 1.250-1.228- 1.196 (C-O-C), 885-749-741 (C-Ar). EXEMPLO 4 6: Cloridrato de metilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil)amino]metiljbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Obteve-se da mesma maneira que o composto do exemplo 44, mas utilizando o composto do exemplo 45 em vez do composto do exemplo 43.

Ponto de fusão (M.K.): 107-110 °C. EXEMPLO 47: Cloridrato de dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo À temperatura ambiente, em 0,7 g (1,65 mmoles) do composto do exemplo 43, em 5 mL de piridina, adiciona-se, de 65 uma só vez, 0,3 mL (2,06 mmoles/1,25 eq.) de trietilamina, depois, gota a gota, 0,2 mL (2,06 mmoles/1,25 eq.) de cloreto de dimetilcarbamoílo. Mantém-se sob agitação à temperatura ambiente, durante a noite, depois concentra-se. Faz-se a cromatografia do residuo em 130 g de silica (eluente: diclorometano/etanol/amoniaco: 95/5/0,5) para se obter o produto esperado, sob a forma de uma base. Solubiliza-se a base em 7 mL de etanol e trata-se com 0,5 mL de etanol clorídrico 3 N, para se obter o cloridrato.

Ponto de fusão (M.K.): 176-180 °C. EXEMPLO 48: Enantiómero (-) do cloridrato de dimetilcarbamato de 7-{ [ [3- (7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3íí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-3-ilo

Separa-se 1,9 g do composto do exemplo 47, por cromatografia em fase quiral, fase móvel: MeOH/DEA: 1.000/1. O primeiro produto eluido corresponde ao produto esperado, que se salifica com etanol clorídrico 3 N.

Ponto de fusão (M.K.): 132-137 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,012 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, oíd = -6,72. EXEMPLO 49: Enantiómero (+) do cloridrato de dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3J?-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino]metilJbiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-3-ilo

Elui-se o segundo produto como no exemplo 48, que corresponde o produto esperado, que se salifica na mesmas condições que o produto do exemplo 48.

Ponto de fusão (M.K.): 164-167 °C. 66

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C 20 = 0,01 g/cm3, T = °C, L = 589 nm, oíd = +7,15. EXEMPLO 50: Cloridrato do dimetilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Obteve-se da mesma maneira que o composto do exemplo 47, mas utilizando o composto do exemplo 45 em vez do composto do exemplo 43.

Ponto de fusão (M.K.): 108-112 °C. EXEMPLO 51: Cloridrato do etilcarbonato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo A 0,95 g (2,24 mmoles) do composto do exemplo 43, em 20 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, adiciona-se, de uma só vez, 0,33 mL (2,35 mmoles/1,05 eq.) de trietilamina. Leva-se até 0 °C e verte-se, gota a gota, 0,23 mL (2,46 mmoles/1,1 eq.) de cloroformiato de etilo. Agita-se a 0 °C, durante 1 h 30 m, depois deixa-se subir até à temperatura ambiente. Lava-se a fase orgânica, 2 vezes, com 20 mL de água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração, faz-se a cromatografia do residuo (0,96 g) em 130 g de silica (eluente: diclorometano/etanol/amoniaco: 95/5/0,5), para se obter o produto esperado, sob a forma de uma base, que se solubiliza em 9 mL de etanol e trata-se com 0,65 mL de etanol clorídrico 3 N, para se obter o cloridrato.

Ponto de fusão (M.K.): 149-152 °C. EXEMPLO 52: Cloridrato do metilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo 67

Etapa 1: [3-(7, 8-Dimetoxi-l,2, 4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzaze- pin-3~il-3-oxopropil]-[ (4-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]carbamato de terc-butilo

Em 20 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, mistura-se 1,93 g (4,7 mmoles) do produto do exemplo 36 e 1,03 g (4,7 mmoles/1 eq.) de dicarbonato de di-terc-butilo. Após 2 h sob agitação, à temperatura ambiente, adiciona-se 50 mL de diclorometano, lava-se, 2 vezes, com 40 mL de água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração, recolhe-se o produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 150-154 °C.

Etapa 2: Metilcarbamato de 8-({(terc-butoxicarbonil-[3- (7, 8-dimetoxi-1,2,4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil]amino}metil)-biciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-3-ilo)

Procede-se como no exemplo 44, mas substituindo o produto do exemplo 43 pelo produto da etapa 1 anterior.

Etapa 3: Cloridrato do metilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3~benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil]-amino]metil[biciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-3-ilo A 0,48 g (0,84 mmoles) do composto da etapa 2 anterior em solução, em 8 mL de acetato de etilo, adiciona-se 2,8 mL (8,4 mmoles/10 eq.) de acetato de etilo clorídrico 3N. Mantém-se sob agitação, à temperatura ambiente, durante a noite, depois filtra-se o sólido formado, lava-se com acetato de etilo e seca-se em vácuo, para se obter o produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 150-154 °C. 68 EXEMPLO 53: Cloridrato do dimetilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Etapa 1: Dimetilcarbamato de 8- ({ (terc-butoxicarbonil-[3-(7, 8-dimetoxi-l, 2, 4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino}metil)-biciclo[4.2. 0]octa-1, 3,5-trien-3-ilo)

Procedeu-se segundo o modo operatório do composto do exemplo 47, mas substituindo o produto do exemplo 43 pelo produto da etapa 1 do exemplo 52.

Etapa 2: cloridrato do dimetilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil]-amino]metil[biciclo[4.2.0]oeta-1,3,5-trien-3-ilo A 0,93 g (1,6 mmole) do composto da etapa 1, em solução em 9 mL de etanol, adiciona-se 2,4 mL (7,2 mmoles/4,5 eq.) de etanol clorídrico 3N. Mantém-se em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite, depois filtra-se o sólido formado e seca-se em vácuo, para se obter o produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 220-222 °C. EXEMPLO 54: Cloridrato do dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3ií-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Etapa 1: Dimetilcarbamato de 7- ({ (terc-butoxicarbonil-[3-(7, 8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino[metil)biciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-3-ilo)

Solubiliza-se 3,6 g (8,8 mmoles) de [3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3i7-3-benzazepin-3-il) - 3-oxopropil] - [ (3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)metil]carbamato de 69 terc-butilo, em 50 mL de diclorometano. Adiciona-se a 0 °C, 2.1 g (1,1 equivalente) de cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo.

Agita-se 3 dias, a 25 °C. Verte-se em água, extrai-se com diclorometano, decanta-se, seca-se sobre MgSCq, filtra-se e evapora-se a seco. Obtém-se um residuo, que se purifica por cromatografia rápida em 70 g de silica (eluente: CH2Cl2/etanol: 98/2 a 90/10), para se obter o produto esperado.

Etapa 2: Cloridrato do dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2, 4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil]aminoJmetil}biciclo[4.2. 0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Solubiliza-se 0,8 g (1,37 mmoles) do produto obtido na etapa 1, em 4 mL de etanol e adiciona-se 2 mL de uma solução 3.2 N de etanol-HCl. Aquece-se a 60 °C, durante 2 horas.

Deixa-se arrefecer à temperatura ambiente e agita-se 2 horas. Filtra-se um sólido que recristaliza em 6 mL de etanol, à temperatura de refluxo. Deixa-se cristalizar a 25 °C, filtra-se e seca-se. Obteve-se o produto esperado, sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão (M.K.) = 217-230 °C. EXEMPLO 55: Cloridrato do 4-morfolinocarboxilato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3íí-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Procede-se segundo o modo operatório do composto do exemplo 54, mas substituindo na etapa 1 o cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo pelo cloreto de morfolinil-4-carbonilo. Ponto de fusão (M.K.) = 217-220 °C. 70 EXEMPLO 56: Cloridrato do dietilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Procede-se segundo o modo operatório do composto do exemplo 54, mas substituindo na etapa 1 o cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo pelo cloreto de N,N-dietilcarbamoílo.

Ponto de fusão (M.K.) = 197-200 °C. EXEMPLO 57: Cloridrato do 1-pirrolidinocarboxilato de 7 — {[[3— (7,8-dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Procede-se segundo o modo operatório do composto do exemplo 54, mas substituindo na etapa 1 o cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo pelo cloreto de pirrolidinil-l-carbonilo. Ponto de fusão (M.K.) = 220-222 °C. EXEMPLO 58: Cloridrato do etilcarbonato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3ií-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Etapa 1: Etilcarbonato de 8- ({ (terc-butoxicarbonil-[3-(7, 8-dimetoxi-1,2,4, 5-tetra-hidro-3H-3~benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil]amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo)

Obtém-se pela síntese do exemplo 51, mas substituindo o produto do exemplo 43 pelo [3-(7,8-dimetoxi-l, 2,4,5-tetra-hidro-3fí-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil] - [ (4-hidroxibiciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-carbamato de terc-butilo, obtido na etapa 1 do exemplo 52. 71

Etapa 2: Cloridrato do etilcarbonato de 8-{[[3- (7,8-dimetoxi-1,2,4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino]-metiljbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo A 2,55 g (4,4 mmoles) do composto da etapa 1 em solução, em 50 mL de acetato de etilo, adiciona-se 14,5 mL (44 mmoles/10 eq.) de acetato de etilo clorídrico 3N. Mantém-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 4 dias, depois filtra-se o sólido formado, lava-se com acetato de etilo e seca-se em vácuo, para se obter 2,15 g de um resíduo, que se purifica em sílica (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5). Após salificação pelo etanol clorídrico, em etanol, obtém-se o produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 164-167 °C. EXEMPLO 59: Cloridrato do etilcarbonato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3ií-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Obtém-se como o produto do exemplo 58, mas substituindo na etapa 1 o produto da etapa 1 do exemplo 52 pelo [3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3íí-3-benzazepin-3-il) -3-oxopro-pil]-[3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-carbamato de terc-butilo.

Ponto de fusão (M.K.): 208-212 °c. EXEMPLO 60: Cloridrato de acetato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil] amino] -metiljbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Etapa 1: Acetato de 8-({ (terc-butoxicarbonil-[3-(7, 8-di-metoxi-1,2, 4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3~oxo-propil]-amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-3-ilo) 72 A 3,25 g (6,4 mmoles) de [3-(7,8-dimetoxi 1,2,4,5-tetra-hidro-3i7-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil] - [4-hidroxibiciclo-[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-carbamato de terc-butilo obtido na etapa 1 do exemplo 52, em 20 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, adiciona-se, de uma só vez, 0,33 mL (6,7 mmoles/1,05 eq.) de trietilamina. Leva-se até 0 °C e verte-se, gota a gota, 0,45 mL (6,4 mmoles/1 eq.) de cloreto de acetilo. Agita-se a 0 °C, durante 1 h, depois deixa-se subir a temperatura para a temperatura ambiente. Lava-se a fase orgânica, 2 vezes, com 20 mL de água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração, faz-se a cromatografia do residuo em 200 g de silica (eluente: diclorometano/acetato de etilo: 97/3), para se obter o produto procurado.

Etapa 2: Cloridrato do acetato de 8-{[[3-(7, 8-dimetoxi-1,2,4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino]-metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo A 2,2 g (4,0 mmoles) do composto obtido na etapa 1 em solução, em 45 mL de acetato de etilo, adiciona-se 13,5 mL (40 mmoles/10 eq.) de acetato de etilo clorídrico 3N. Mantém-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 4 dias, verte-se o meio reaccional em 300 mL de éter, depois filtra-se o sólido formado, lava-se com éter e seca-se em vácuo, para se obter um resíduo que se submete a uma cromatograf ia em sílica (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5). Após salificação com etanol clorídrico, em etanol, obtém-se o produto esperado, sob a forma de cloridrato.

Ponto de fusão (M.K.): 176-179 °C. EXEMPLO 61: Hexa-hidrociclopenta[c]pirrole-2(1H)-carboxilato de 7-({ [3- (7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin- 73 3-il)-3-oxopropil]amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-o (composto cis)

Etapa 1: Hexa-hidrociclopenta[c]pirrole-2(1H)carboxilato de 7- ({(terc-butoxicarbonil)-[3- (7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hi-dro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]aminojmetil)biciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Em 210 mL de THF, dissolve-se 1,5 g (2,94 inmole) de [3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-[3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)-me-til]-carbamato de terc-butilo, 4,1 mL de trietilamina e 2,37 g (11,74 mmole) de cloridocarbonato de 4-nitrofenilo. Agita-se 1 h, à temperatura ambiente, adicionou-se depois 0,65 g (5,87 mmole) de octa-hidropenta[c]pirrole e 2,9 mL de trietilamina. Após 2 h, à temperatura ambiente, adiciona-se novamente 0,65 g de octa-hidropenta[c]pirrole e abandona-se à temperatura ambiente, durante 1 h. Dilui-se o meio reaccional com 700 mL de acetato de etilo, depois lava-se com água, decanta-se, seca-se sobre MgS04 e evapora-se. Faz-se a cromatografia do residuo em silica (eluente: CH2Cl2/etanol/NH4OH: 99/1/0,1), para se obter o produto esperado.

Etapa 2: Hexa-hidrociclopenta[c]pirrole-2(1H)-carboxilato de 7- ({[3- (7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra~hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-aminojmetil)biciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-3-ilo (composto cis)

Dissolve-se o produto obtido na etapa 1, em 10 volumes de etanol e 10 volumes de uma solução 3N de HC1 etanólico. Deixa-se em agitação 24 h à temperatura ambiente e filtra-se o precipitado obtido, que corresponde ao produto esperado. Ponto de fusão (M.K.): 214-217 °C. 74 EXEMPLO 62: 4,4-Difluoro-l-piperidinocarboxilato de 7-({[3- (7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Obtém-se como no exemplo 61, mas utilizando na etapa 1 a 4,4-difluoropiperidina em vez do octa-hidropenta[c]pirrole. Ponto de fusão (M.K.): 212-216 °C. EXEMPLO 63: Hemifumarato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3ií-3-benzazepin-3-il) -N- [ (3-isopropoxibiciclo [4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-oxopropan-l-amina

Etapa 1: [3- (7, 8-Dimetoxi-l,2, 4,5-tetra-hidro-3H-3-benzaze- pin-3-il)-3-oxopropil] - [(3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il)metil)-carbamato de terc-butilo

Solubiliza-se 3,6 g (8,8 mmoles) do produto do exemplo 35, em 60 mL de diclorometano. Adiciona-se depois 2,1 g (1,1 equivalentes) de dicarbonato de di-terc-butilo e agita-se à temperatura ambiente, durante 3 horas (até ao fim da libertação de gás). Evapora-se o diclorometano, seca-se numa bomba de vácuo e obtém-se o produto esperado.

Etapa_2; [3- (7,8-Dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-ben- zazepin-3-il)-3-oxopropil] - [ (3-isopropoxibiciclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-carbamato de terc-butilo

Solubiliza-se 1,4 g (2,7 mmoles) do produto da etapa 1, em 15 mL de DMF. Adiciona-se depois 740 mg (2 equivalentes) de carbonato de potássio, 160 mg (0,18 equivalentes) de carbonato de césio e 0,54 mL (2 equivalentes) de iodeto de isopropilo. Aquece-se em seguida a 40 °C, durante 24 horas. Evapora-se a DMF num evaporador rotativo. Dilui-se depois o resíduo obtido em água e extrai-se com CH2CI2. Seca-se em 75 seguida a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e evapora-se a seco. Obtém-se um óleo que se purifica por cromatograf ia rápida em 100 g de silica (eluente: CH2Cl2/acetato de etilo: 80/20), para se obter o produto esperado, sob forma de um merengue aderente.

Etapa 3: Hemifumarato de 3-(7, 8-dimetoxi-l,2, 4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N- [ (3-isopropoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7-il)metil]-3-oxopropan-l-amina

Solubiliza-se 1,1 g (1,99 mmoles) do produto da etapa 2, em 10 mL de etanol. Adiciona-se 14 mL (18 equivalentes) de uma solução de etanol clorídrico (2,6 N). Agita-se durante uma noite, à temperatura ambiente. Cristaliza um produto. Filtra-se e seca-se, para se obter 800 mg do produto.

Solubiliza-se este sólido em água, adiciona-se NaOH (IN) até um pH = 9, extrai-se com CH2C12, seca-se sobre MgSCq, filtra-se e evapora-se a seco, para se obter 650 mg de um óleo. Purifica-se em seguida o óleo por cromatografia rápida em 100 g de silica (eluente: CH2Cl2/etanol/NH40H: 95/5/0,5). Obtém-se o produto esperado sob a forma de uma base que se solubiliza em 10 mL de etanol. Adiciona-se 8,1 mL (1 equivalente) de uma solução a 2 % de ácido fumárico em etanol (M = 0,172) . Agita-se 30 minutos, à temperatura ambiente, depois evapora-se a seco. O residuo obtido cristaliza em acetonitrilo, a 25 °C. Filtram-se os cristais, obtém-se 314 mg de um sólido, que recristaliza à temperatura de refluxo do acetonitrilo. Filtra-se a quente, depois deixa-se cristalizar uma hora, à temperatura ambiente. Filtra-se e seca-se o sólido, para se obter o produto esperado, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão (M.K.) = 208-211 °C. 76 EXEMPLO 64: Cloridrato de 7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro- 3J?-3-benzazepino-3-carboxilato de 2-{[((7S)-3,4-dimetoxibi-ciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)-metil]-(metil)-amino}etilo

Etapa 1: Cloreto de 7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepino-3-carbonilo A 1,2 mL (10 mmoles/1 eq.) de difosgénio, em 20 mL de diclorometano, próximo de 0 °C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3,55 g (20 mmoles) de 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina, em 22 mL de diclorometano e depois 4,2 mL (30 mmoles/1,5 eq.) de trietilamina. Mantém-se durante a noite em agitação, à temperatura ambiente, depois concentra-se. Reparte-se o resíduo por diclorometano, lava-se com água e seca-se sobre sulfato de magnésio, para se obter, após concentração, o produto procurado.

Etapa 2: 7, 8-Dimetoxi-l,2, 4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepino-3-carboxilato de 2-{[ (3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-metil]- (metil)-amino}etilo À temperatura ambiente, desengordura-se com pentano, 0,23 g (5,7 mmoles/1,25 eq.) de hidreto de sódio (a 60 %) , depois adiciona-se 7 ml de THF. Adiciona-se em seguida, gota a gota, uma solução de 1,14 g (4,5 mmoles/1 eq.) do composto da preparação 25, em 7 mL de THF, mantém-se em agitação, durante 1 h, adiciona-se, em fracções, 1,02 g (3,8 mmoles/0,85 eq.) do composto da etapa 1 anterior e mantém-se em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Verteu-se o meio reaccional em 50 mL de uma solução aquosa normal de ácido clorídrico. Extrai-se com diclorometano, depois lavam-se as fases orgânicas combinadas com uma solução normal de soda e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração, faz-se a cromatografia do resíduo em 150 g de 77 sílica (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco: 98/2/0,2).

Solubiliza-se a base assim obtida em isopropanol e salifica-se por meio de etanol clorídrico, para se obter o produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 147-150 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD= +7,1. EXEMPLO 65: Cloridrato do 7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepino-3-carboxilato de 2-{ [ ((7J?)-3,4-dimetoxibi-ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-metil]-(metil)-amino}etilo

Obtém-se da mesma maneira que no exemplo 64, mas utilizando na etapa 2 o produto da preparação 26 em vez do produto da preparação 25.

Ponto de fusão (M.K.): 144-147 °C.

Poder rotatório: dissolvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20 °C, L = 589 nm, aD = -6,94. EXEMPLO 66: Metano-sulfonato de N-{2-[{[(7S)-3,4-dimetoxibi-ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil) amino]etil}-7,8-dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepino-3-carboxa-mida À temperatura ambiente, a 1,06 g (4,5 mmoles) do composto da preparação 27, em solução em 40 mL de diclorometano, adiciona-se, de uma só vez, 2,34 mL (13,4 mmoles/3 eq.) de di-isopropiletilamina, depois, em fracções, 1,02 g (3,8 mmoles/0,85 eq.) do composto da etapa 1 do exemplo 64 e mantém-se em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Lava-se o meio reaccional com água e concentra-se. Faz-se a cromatografia do resíduo em 140 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5). Salifica-se o produto purificado por meio do ácido metano- 78 sulfónico em acetato de etilo e, após evaporação, concentra-se o éter, para se obter o produto esperado.

Ponto de fusão (M.K.): 65-85 °C. EXEMPLO 67 : Metano-sulfonato de N-{2-[{[(7R)-3,4-dimetoxibi-ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]etil]-7,8-dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3fT-3-benzazepino-3-carboxa-mida

Obtém-se da mesma maneira que no exemplo 66, mas utilizando o produto da preparação 28 em vez do produto da preparação 27.

Ponto de fusão (M.K.): 65-85 °C. EXEMPLO 68: Cloridrato de N-[(2,3-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-W-metil-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 8. Ponto de fusão (M.K.): 185-186 °C. EXEMPLO 69: Fumarato de N-[(2,3,4-trimetoxibiciclo- [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 9. A salificação foi efectuada por meio de ácido fumárico.

Ponto de fusão (M.K.): 158-160 °C. EXEMPLO 70 : Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il) -N- [ (5-metoxibiciclo [4.2.0] octa- 1.3.5- trien-7-il)metil-W-metil-3-oxopropan-1-amina 79

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 10. Ponto de fusão (M.K.): 130-132 °C. EXEMPLO 71: Cloridrato do dietilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 56. Ponto de fusão (M.K.): 175-178 °C. EXEMPLO 72: Cloridrato do 4-morfolinocarboxilato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil](metil)amino]metilJbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 55. Ponto de fusão (M.K.): 196-198 °C. EXEMPLO 73: Cloridrato do 1-pirrolidinocarboxilato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino]metilJbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 57. Ponto de fusão (M.K.): 174-177 °C. EXEMPLO 74 : Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3fí-3-benzazepin-3-il) -N-{ [3-metoxi-4-metil-biciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-W-metil-3-oxopropan-l-amina 80

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 39. Ponto de fusão (M.K.): 172-175 °C. EXEMPLO 75: Cloridrato do etilcarbonato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopro-pil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 58. Ponto de fusão (M.K.): 156-159 °C. EXEMPLO 76 : Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il) -N-{ [4-metoxi-3-metil-biciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 38. Ponto de fusão (M.K.): 191-193 °C. EXEMPLO 77 : Cloridrato de N-[(bicido[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil] -3- (7,8-dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3íí-3-benzaze-pin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 37. Ponto de fusão (M.K.): 110-113 °C. EXEMPLO 78 : Hexa-hidrociclopenta[c]pirrole-2(1H) -carboxilato de 7- ({ [3- (7,8-dimetoxi-l ,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)aminojmetil)biciclo[4.2. 0]octa-1,3,5-trien-3-ilo (composto cis) 81

Obteve-se da mesma maneira que o produto do exemplo 43, mas substituindo o produto do exemplo 35 pelo do exemplo 61. Ponto de fusão (M.K.): 110-113 °C. EXEMPLO 7 9: Cloridrato de 2-({[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil] -amino) -etanol

Misturou-se 1 g (2,2 mmole) de (7S) IV-[ (3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-di-metoxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropa-no-l-amina (obtido por retorno à base do composto do exemplo 4), 0,4 g (3,3 mmole) de 1,4-dioxano-2,5-diol, 0,7 g (3,3 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e 8 mL de cloreto de metileno. Após 45 minutos, à temperatura ambiente, alcaliniza-se o meio reaccional com 10 mL de soda IN e agita-se durante meia hora. Separam-se as fases, extrai-se a fase aquosa, duas vezes, com acetato de etilo, reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com água e depois com uma solução saturada de NaCl e seca-se sobre MgSCb. Após a evaporação do dissolvente, isola-se um resíduo, que é submetido a cromatografia em sílica (eluente: CH2Cl2/EtOH/NH4OH: 95/5/0,5) para se obter o derivado esperado, que se transforma no seu cloridrato, por meio de uma solução 2N de éter clorídrico. Ponto de fusão (M.K.): 75-79 °C. EXEMPLO 80: Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-metoxipropoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-oxopropan-l-amina

Etapa A: [3- (7,8-Dimetoxi-l,2,4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzaze-pin-3-il)-3-oxopropil] - [3-hidroxi-biciclo-[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-il)metil]carbamato de terc-butilo 82 A 10 g (24,4 mmoles) de 7-({[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3fí-3-benzazepin-3-il) - 3-oxopropil] amino } -metil) -biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol, obtido por retorno à base do composto do exemplo 35 em suspensão, em 120 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, adiciona-se 20 mL de etanol para solubilizar em parte o produto, depois 6,4 g (29,3 mmole) de dicarbonato de di-terc-butilo. Agita-se à temperatura ambiente, durante 2 h, depois adiciona-se 250 mL de diclorometano e lava-se, 2 vezes, com 200 mL de água. Após a secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio, mais a concentração, obtém-se um residuo, que se purifica com filtração em silica (eluente: diclorometano/metanol a 97/3).

Etapa B: Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N- {[3- (3-metoxipropoxibiciclo[4.2.0]-octa-1,3, 5-trien-7-il]metil}-3-oxopropan-l-amina

Mistura-se, à temperatura ambiente, 1,33 g (2,6 mmoles) do derivado obtido na etapa A, 43 mg (0,26 mmole) de iodeto de potássio, 1,27 g (3,9 mmoles) de carbonato de césio e 0,40 mL (3,7 mmole) de cloreto de metoxipropilo, em 2,6 mL de DMF, depois leva-se até 60 °C, durante 24 h. Verteu-se então em 50 mL de água gelada e extrai-se, 2 vezes, com 50 mL de acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com 30 mL de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Faz-se a cromatografia do residuo em 100 g de alumina (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo: 75/25), para se obter um derivado, que se solubiliza em 8 mL de etanol anidro e trata-se, à temperatura ambiente, com 1,55 mL (5,0 mmole) de etanol clorídrico 3,7 N. Mantém-se em seguida em agitação, à temperatura ambiente, durante 45 h. Filtra-se o sólido que se forma, para se obter o composto procurado, sob a forma de um cloridrato.

Ponto de fusão (M.K.): 155-159 °C. 83 EXEMPLO 81: Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-metoxipropoxibiciclo- [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Misturou-se, à temperatura ambiente, 1,06 g (2,5 mmole) de 7-({[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-(metil)amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol (obtido com retorno à base do composto do exemplo 43), 42 mg (0,25 mmole) de iodeto de potássio, 0,98 g (3,0 mmole) de carbonato de césio e 0,35 mL (3,25 mmole) de cloreto de metoxipropilo, em 2,5 mL de DMF, depois levou-se até 50 °C, durante 3 dias. Verteu-se então em 50 mL de água gelada e extraiu-se, 2 vezes, com 50 mL de acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com 30 mL de água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se. Fez-se a cromatografia do resíduo (1,21 g) em sílica (eluente: diclorometano/metanol: 95/5), para se obter 1,07 g do composto procurado sob a forma de uma base. Solubilizou-se em 5 mL de acetonitrilo e tratou-se, à temperatura ambiente, com 1,2 mL de éter clorídrico 2N. Manteve-se em seguida em agitação, à temperatura ambiente, durante 2h. Filtrou-se o sólido que se formou, para se obter 0,91 g do composto procurado, sob a forma de cloridrato.

Ponto de fusão (M.K.): 142-147 °C. EXEMPLO 82 : Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3Jí-3-benzazepin-3-il) -N-{ [3- (3-metoxietoxibiciclo- [4.2.0] -octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-oxopropan-l-amina

Procede-se como no exemplo 80, mas utilizando na etapa B cloreto de metoxietilo em vez do cloreto de metoxipropilo. Ponto de fusão (M.K.): 159-170 °C. 84 EXEMPLO 83 : Cloridrato de 3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il) -N-{ [3- (3-metoxietoxibiciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-3-oxopropan-l-amina

Procede-se como no exemplo 81, mas utilizando cloreto de metoxietilo em vez do cloreto de metoxipropilo.

Ponto de fusão (M.K.): 129-131 °C. EXEMPLO 84 : Cloridrato de 2-{[7-({[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil] aminojmetil) -biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il]oxi}-N-metilacetamida

Etapa A: Éster etílico do ácido {[7-({ (terc-butoxicarbonil)-[3- (7,8-dimetoxi-l,2, 4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]aminojmetil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il)-oxi]carboxílico

Mistura-se 6,8 g (13,3 mmole) do composto obtido na etapa A do exemplo 80, 2,3 g (16,6 mmoles) de carbonato de potássio e 2,21 mL (20,0 mmoles) de bromoacetato de etilo, em 13,3 mL de DMF. Mantém-se o meio reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante 25 h, depois verte-se em 250 mL de água gelada e extrai-se, duas vezes, com 150 mL de acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com 100 mL de água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se, para se obter o composto procurado.

Etapa B: [3- (7,8-Dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzaze~ pin-3-il)-3-oxopropil]- ({3-[2- (metilamino)-2-oxoetoxi]biciclo [4.2. 0]-octa-1, 3, 5-trien-7-il}metil)carbamato de terc-butilo

Mistura-se, à temperatura ambiente, 2,6 g (4,4 mmoles) do composto obtido na etapa A anterior em solução, em 20 mL 85 de etanol, com 20 mL de uma solução aquosa a 40 % de monometilamina. Mantém-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 3 dias, depois concentra-se. Recolhe-se o residuo sucessivamente com tolueno e etanol, depois com tolueno e concentra-se, para se obter o produto procurado.

Etapa C: Cloridrato de 2-{[7-({[3-(7, 8-Dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-aminojmetil)-biciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-3-il]oxi}-N-metilacetamida À temperatura ambiente, mistura-se 2,63 g (4,5 mmoles) do composto obtido na etapa B anterior, em 120 mL de etanol, com 25 mL de etanol clorídrico 3,7 N. Após 1 dia sob agitação, à temperatura ambiente, filtra-se o sólido formado, lava-se com etanol e com éter e seca-se em vácuo, para se obter o composto desejado, sob a forma de cloridrato.

Ponto de fusão (M.K.): 145-146 °C. EXEMPLO 85: Cloridrato de 2-{[7-({[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3.ff-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil] (metil) amino)-metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il]oxi)-N-metilacetamida À temperatura ambiente, a 0,83 g (1,72 mmoles) do composto obtido na etapa C do exemplo 84 em solução, em 32 mL de acetonitrilo, adiciona-se, de uma só vez, 1,4 mL (17,2 mmoles) de uma solução aquosa a 37 % de formaldeído, depois 0,22 g (3,44 mmoles) de cianoboro-hidreto de sódio. Após agitação, durante 45 min, à temperatura ambiente, concentra-se e recolhe-se o resíduo em 30 mL de água, extraiu-se a fase aquosa, 2 vezes, com 30 mL de diclorometano, lavam-se as fases orgânicas combinadas com 30 mL de água e secam-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração, faz-se a cromatografia do resíduo em sílica (eluente: diclorometano/ 86 etanol/amoníaco: 95/5/0,5), para se obter o composto procurado, sob a forma de uma base. Solubiliza-se esta base em 4 mL de etanol e trata-se com 0,3 mL de etanol clorídrico 3,7 N. Após 1 h sob agitação, à temperatura ambiente, filtra-se o sólido formado, lava-se com etanol e seca-se em vácuo, para se obter o composto procurado, sob a forma de cloridrato.

Ponto de fusão (M.K.): 147-153 °C.

ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO 86: Efeitos dos compostos na frequência espontânea da orelha direita do rato

Anestesiam-se ratos machos WISTAR de 325 - 375 g com uma injecção i.p. de pentobarbital sódico (30 mg/kg). Retira-se rapidamente o coração e coloca-se numa solução fisiológica a 4 °C, contendo (em mM): NaCl 120,3, KC1 4,8, CaCl2 2,5, KH2P04 1,0, MgS04 1,3, NaHC03 24,2, glicose 11,1, Ca-EDTA 0,016, oxigénio (carbogénio 95 % de 02 + 5 % de C02) , a pH 7,4. Isola-se a orelha direita (OD) que bate espontaneamente, coloca-se numa cuba com um termostato a 35 °C, contendo 20 mL de uma solução fisiológica e que está ligada a um captor de tensão isométrica (modelo IT-25, EMKA Tecnologies, Paris, França). A tensão inicial imposta é de 0,4 g. A frequência dos batimentos espontâneos é medida por meio do programa de computador IOX (EMKA Tecnologies, Paris, França). Excluem-se as preparações cuja frequência espontânea não estava contida entre 200 e 300 batimentos por minuto.

Os produtos são dissolvidos todos os dias para 10~2 M. As diluições seguintes são conservadas em gelo durante todo o tempo que dura a experiência. 87

Passados 30 minutos de estabilização do produto a ensaiar, adiciona-se esse produto ao meio, de forma cumulativa, de 15 em 15 minutos (4 concentrações). As diminuições de frequência são expressas em percentagem em relação à frequência inicial. A concentração que reduz de 30 % a frequência inicial (CI30) é calculada e expressa pelo número de moles (μΜ).

Resultados

Compostos CI30 (μΜ) Exemplo 3a 1,3 Exemplo 4 1,4 Exemplo 7 1,7 Exemplo 14 1 Exemplo 22 0,8 Exemplo 23 1,4 Exemplo 27 1,2 Exemplo 28 1,2 Exemplo 29 0,4 Exemplo 34 1,3 Exemplo 44 0,8 Exemplo 46 0,5 Exemplo 47 0, 6 Exemplo 48 0,5 Exemplo 50 0,5 Exemplo 53 1,8 Exemplo 54 0,8 Exemplo 71 1,8 Exemplo 73 2,4 Exemplo 74 1,0 Exemplo 76 1, 6 Exemplo 78 2,0 0 quadro anterior demonstra que os compostos da presente invenção reduzem de maneira directa a actividade cardiaca do estimulador cardiaco (pacemaker). EXEMPLO 87: Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1.000 comprimidos doseados a 10 mg: Composto de um dos exemplos 1 a 85 10 g

Hidroxipropil-celulose 2 g

Amido de trigo 10 g

Lactose 100 g

Estearato de magnésio 3 g

Talco 3 g

Lisboa, 3 de Maio de 2010. 89

Claims (18)

1. (I) REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I): R.

   R. ‘2

   R, ‘9 caracterizado pelo facto de: - Ri representar um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre cicloalguilo C3-C7, benzilo e alquilo C1-C6 linear ou ramificado, estando o grupo alquilo saturado ou insaturado e eventualmente substituído por um grupo hidroxi, cicloalquilo C3-C7 ou por um ou vários átomos de halogéneo, R2, R3, R4 e R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, metilo, -0S02Rku -OCOR10, alcoxi Ci-Ce linear ou ramificado, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por um grupo metoxilo ou - (CO)-NR12R'12 ou ainda R2 e R3 ou R3 e R4 ou R4 e R5 formarem, em conjunto, um grupo -0- (CH2) q-0-, -0-CH=CH-0- ou -0-CH=CH-, R6, R7/ Re e Rg, iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou 1 um grupo alcoxi Ci~Ce linear ou ramificado, saturado ou insaturado ou ainda Rô e R7 ou R7 e Rs ou Rs e Rg formarem, em conjunto, um grupo -0- (CH2)q-0-, - Rio representar um grupo escolhido entre alcoxilo C1-C6 linear ou ramificado, NRnR'n e alquilo C1-C6 linear ou ramificado, eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, - Rn e R'n, iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado ou ainda Rn e R'n formarem, em conjunto com um átomo de azoto a que estão ligados, um heterociclo azotado, mono ou biciclico, comportando de 5 a 8 cadeias e comportando, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado entre 0 e N, estado o referido heterociclo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, - R12 e R'i2, iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, - X representar 0, NH ou CH2, - m e p, iguais ou diferentes, representarem, cada um, 0 ou 1, - n e q, iguais ou diferentes, representarem, cada um, 1 ou 2, 2 os seus isómeros ópticos quando existirem, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ri representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ri representar um grupo cicloalquilo C3-C7 ou cicloalquilalquilo, no qual a parte cicloalquilo compreende de 3 a 7 átomos de carbono e a parte alquilo compreende de 1 a 6 átomos de carbono e é linear ou ramificada, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de R2, R3, R4 e R5, iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxilo C1-C6 linear ou ramificado, saturado ou insaturado ou -OCOR10 em que Rio representa um grupo NRnR' n tal como definido na reivindicação 1, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5. 5. Composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R6, R7, Rs e Rg, iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxilo C1-C6 3 linear ou ramificado, saturado ou insaturado, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. 6. Composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de m representar 0, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. 7. Composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de m representar 1 e X representar CH2, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8. 8. Composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de p representar 0, os seus isómeros ópticos assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. 9. Composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de p representar 1, os seus isómeros ópticos quando existem, assim como, os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
10. 10. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ri representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cõ linear ou ramificado, R2, R3, R4 e R5, iguais ou diferentes, 4 representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C1-C6 linear ou ramificado, saturado ou insaturado, R6, R7, Rs e Rg, iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C1-C6 linear ou ramificado, saturado ou insaturado, m representar 0, n representar 1 e p representar 0, os seus isómeros ópticos, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
11. 11. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se seleccionar entre: - a N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il]-metil}3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-l-amina, os seus isómeros ópticos, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ; - a N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il]-metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina, os seus isómeros ópticos, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ; a N-[2-(5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il) metil] - 3- (7, 8-dimetoxi-l, 2,4,5-tetra-hidro-3fí-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-l-amina, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; 5 - a N-{ [3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzaze-pin-3-il)-N-metil-4-oxobutan-l-amina, os seus isómeros ópticos, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ; - a N-{ [3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7-il]-metil}-3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4-oxobutan-l-amina, os seus isómeros ópticos, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e - o dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-l,2,4,5-tetra-hidro-3ií-3-benzazepin-3-il) -3-oxopropil] -(metil)-amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-3-ilo, os seus isómeros ópticos, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
12. 12. Processo para a sintese de compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, partindo de um composto de fórmula (II):

    R9 (Π) em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se submeter 6 a uma reacção de hidrogenação, para se obter o composto de fórmula (III) :

    *9 m em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos na reivindicação 1, que se reduz para se obter um composto de fórmula (IV):

    NH (IV) em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos na reivindicação 1, que se faz reagir: • quer quando se deseja aceder aos compostos de fórmula (I) para os quais m representa 0, com o cloreto de acriloílo, para se obter um composto de fórmula (V):

    R9 (V) 7 em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos na reivindicação 1, que se submete a uma reacção de acoplamento com um composto de fórmula (VI):

    em que n, p, Ri, R2, R3, R4 e R5 têm os significados da reivindicação 1, para se obter os compostos de fórmula (Ia), caso particular dos compostos de fórmula (I), para os quais m representa 0:

    (Ia) em que n, p, Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs e Rg têm os significados definidos na reivindicação 1, quer quando se (I) para os difosgénio, desej a quais para se aceder aos compostos de fórmula (X)m representa O ou NH, com obter um composto de fórmula (vii; (VII)

    R* em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos na reivindicação 1, que se faz reagir com um composto de fórmula (VIII):

    em que n, p, Ri, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos na reivindicação 1, e X' representa 0 ou NH, para se obter os compostos de fórmula (Ib), caso particular dos compostos de fórmula (I), para os quais m representa 1 e X representa 0 ou NH:

    R4, R5, R6, R7, Rs e R9 têm os na reivindicação 1 e X' em que n, p, Ri, R2, R3, significados definidos representa 0 ou NH, 9 • quer quando se deseja aceder aos compostos de fórmula (I) para os quais (X)m representa CH2, com a gama-butirolactona, para se obter um composto de fórmula (IX) : R. R R

    OH (IX) em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos na reivindicação 1, que se oxida, para se obter o composto de fórmula (X) :

    H em que R6, R7, Rs e R9 têm os significados definidos na reivindicação 1, que se faz reagir com um composto de fórmula (VI), para se obter os compostos de fórmula (Ic), caso particular dos compostos de fórmula (I), para os quais m representa 1 e X representa CH2: 10

    em que n, p, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs e R9 têm os significados definidos na reivindicação 1.
13. 13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender, como ingrediente activo, um composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, em combinação com um ou mais excipientes ou veiculos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
14. 14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de ser útil para o tratamento ou na prevenção de patologias em que uma aceleração da frequência cardíaca desempenha um papel desencadeador ou de agravamento da situação.
15. 15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo facto de ser útil para o tratamento ou a prevenção de cardiopatias isquémicas, insuficiências cardíacas quer sistólicas, quer diastólicas nas suas formas crónica ou aguda, distúrbios do ritmo ventricular ou supra-ventricular ou patologias que constituem um factor de risco vascular.
16. 16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de ser útil para o tratamento ou a prevenção de angina estável, de angina 11 instável, síndromes de ameaça, enfarte do miocárdio ou pós-enfarte.
17. 17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de ser útil para o tratamento ou a prevenção de hipertensão arterial, diabetes ou hipercolesterolémia.
18. 18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de ser útil no tratamento curativo ou preventivo de dores, bexiga hiperactiva ou sensação de secura dos olhos. Lisboa, 3 de Maio de 2010. 12