KR19990021835A - 축합 벤조디아제피논 유도체 및 이의 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

의약 작용, 특히 무스카린 M₂수용체가 관여하는 심장 질환의 예방 또는 치료 작용이 있는 하기 화학식 I의 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염.

[화학식 Ⅰ]

상기 화학식에서,

X는 CH 또는 N이며,

Y는 산소원자 또는 화학식 NR⁴, S(O)_n또는 NR⁵CO(여기서, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이며 n은 0 내지 2의 정수이다)의 기이며,

A는 저급 알킬렌기이며,

R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 아르알킬기이거나, R¹및 R²는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 산소원자, 황원자 또는 질소원자 중의 하나를 함유할 수 있고 또한 치환될 수 있는 4 내지 9원 질소 함유 포화 헤테로 환기를 형성할 수 있으며,

R³은 수소원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 니트로기, 할로겐 원자, 저급 아실기 또는 치환될 수 있는 아미노기이다.

Description

축합 벤조디아제피논 유도체 및 이의 의약 조성물

심장 자극 전도계의 기능적 또는 장기의 질적 장애로 인해 맥박수가 저하하는 증상이 서맥성 부정맥이다. 서맥성 부정맥의 주된 것은 동부전 증후군과 방실 블록이지만, 이중에서 전체 서맥 환자의 약 50%를 점하는 동부전 증후군은 심장 페이스 메이커의 역할을 하는 동결절의 장애가 원인이며 방실 블록은 심방과 심실을 연결하는 방실 결절의 장애에 기인한다.

서맥 환자는 심장으로부터 혈액의 박출량이 적으므로 체내에서 산소 수요가 부족하고 현기증, 경련 등의 증상을 일으키고 중독의 경우에는 죽음에 이르는 경우도 가끔 있다.

현재 서맥성 부정맥의 치료 방법으로는 주로 인공 페익스 메이커의 장착이 실시되고 있다. 추가하여 인공 페이스 메이커를 적응시키는 질환으로서 신경성 실신(미주 현관 실신 등)이 있다. 이러한 질환은 심장의 과수축 및 정신적 불안으로 인해 미주 신경이 과흥분하고 일과성의 심장 정지를 통한 노허혈의 결과로서 실신을 일으킨다.

이들 질환에 유용한 약제로서는 심장의 과수축을 억제하는 β차단약, 테오필린 및 지소피라미드, 또한 기능적 장애의 원인인 미주 신경 과흥분을 억제하는 아트로핀(무스카린 수용체 길항제)이 사용되고 있지만, 특히 부작용이 개선된 무스카린 수용체 길항제는 케미컬 페이스 메이커로서 인공 페이스 메이커를 대체할 것을 기대하고 있다.

종래부터 무스카린 수용체 길항 작용이 있는 화합물은 빈맥, 항서맥, 기관지 확장, 위장운동 억제, 산 분비 억제, 구갈, 산동, 방광 수축억제, 발한 감소 등의 각종 생리작용을 일으키는 것으로 공지되어 있다. 이러한 무스카린 수용체는 3종류 이상의 서브 타입이 존재하는 것으로 공지되어 있다. 주로 M₁수용체는 뇌 등에 존재하며 M₂수용체는 심장 등에 존재하고 또한 M₃수용체는 평활구이나 선조직에 존재한다.

무스카린 수용체에 친화성을 갖는 화합물은 현재까지 다수 공지되어 있다. 이중에서 아트로핀은 무스카린 수용체에 친화성이 강하며 이의 작용을 차단하므로 항서맥제로서 사용된다.

그러나, 아트로핀은 무스카린 수용체의 서브타입인 M₁, M₂, M₃모두에게 거의 동일하게 친화성을 가지며 비선택적으로 길항하므로[참조 : 세이타이노가가쿠, 42(5), 381(1991)]목적하는 항서맥 작용이외에 무스카린 수용체 길항작용에 기인한다고 생각되는 구갈, 악심, 요폐, 변비, 산동 등의 부작용이 있는 것으로 공지되어 있다. 특히, 아트로핀은 이의 중추 이행성에 기인하는 정신 장해 등의 중추성의 부작용이 있는 것으로 공지되어 있으며 이의 개선이 요구되고 있다.

최근에, 무스카린 수용체의 서브타입의 연구가 진행되고 있으며 M₁, M₂, M₃수용체에 각각 선택적으로 길항하는 화합물이 검토되고 있다.

이중에서, 특히 M₂수용체에 선택적인 길항작용을 갖는 화합물은 항서맥 등의 효과가 기대되는 동시에 다른 무스카린 수용체 서브타입 길항작용에 기인하는 부작용이 적다고 예상된다.

또한, 중추 이행성이 낮은 화합물은 중추계의 부작용, 특히 M₁수용체에 기인하는 정신 장해 등의 작용을 갖지 않으며 심장에만 작용하는 약제로서 기대된다.

종래부터 공지된 M₂수용체 길항작용에 기인하는 항서맥 부정맥 작용을 갖는 화합물로서 치환 아미노알킬카보닐기를 갖는 축합 벤조디아제피논 유도체인 피리도벤조디아제피논 유도체가 공지되어 있다. 즉, 일본 특허공보 제(평)5-68474호에 1-피페리디닐알킬카보닐기를 11위치에 갖는 5, 11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]-벤조디아제핀-6-온 유도체가 개시되어 있으며, 여기에 포함되는 11-[[2-(디에틸아미노메틸)-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온(AF-DX116)은 현재 개발중인 화합물이다.

본 발명의 화합물인 축합 벤조디아제피논 유도체는 치환 페닐아세틸기를 갖는 점에서 이들 화합물과 구조가 상이하고 또한 M₂선택성 및 M₂수용체 길항작용에서도 훨씬 우수하다.

또한, 치환 페닐아세틸기를 갖는 축합 벤조디아제피논 유도체에 관한 것이며 Cohen V. I. 등의 문헌[참조 : Eur. J. Med. Chem. Vol 30, 61-69(1995)]에는 중추이행성이 높은 M₂수용체 길항작용을 갖는 하기 화학식의 디벤조디아제피논 유도체가 개시되어 있으며 알츠하이머 등의 중추성 질환에 유용하다는 가능성이 보고되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 심장 작용에 대해 조금도 개시되어 있지 않으며 또한 이의 높은 중추 이행성의 관점에서 심장 질환의 치료제로서 사용하는 경우에는 중추계의 부작용 발현이 염려된다.

상기 화학식에서;

n은 2 내지 5이고;

R₁및 R₂는 저급 알킬기이다.

본 발명의 화합물은 치환 페닐아세틸기를 갖는 축합 벤조디아제피논 유도체, 즉 하기와 같이 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 개재시켜 페닐아세틸기에 결합된 치환기를 갖는 축합 벤조디아제피논 유도체라는 점에서 당해 문헌의 화합물과 구조가 상이하고, 또한 M₂선택성이 우수하며 특히 중추이행성이 낮은 점에서 전혀 상이하다.

본 발명의 목적은 종래의 화합물과 화학 구조가 상이한 강력하면서 선택적인 무스카린 M₂수용체 길항작용을 가지며 또한 중추 이행성이 낮고 심장 특이적인 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 의약, 특히 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염 및 당해 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 이들 물질은 무스카린 M₂수용체가 관여하는 심장 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

본 발명자들은 상기한 무스카린 M₂수용체 길항작용이 있는 화합물에 관해 예의 검토한 결과, 치환 페닐 아세틸기, 즉 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 개재시켜 페닐기에 결합하는 치환기로 페닐아세틸기를 5위치에 갖는 신규한 축합 벤조디아제피논 유도체가 우세한 무스카린 M₂수용체 관여 심장 질환의 예방 및 치료작용을 하는 동시에, 부작용이 낮은 것을 밝혀내고 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은 하기 화학식 I의 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.

[화학식 Ⅰ]

상기 화학식에서,

X는 CH 또는 N이며,

Y는 산소원자 또는 화학식 NR⁴, S(O)_n또는 NR⁵CO(여기서, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이며 n은 0 내지 2의 정수이다)의 기이며,

A는 저급 알킬렌기이며,

R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 아르알킬기이거나, R¹및 R²는 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소원자, 황원자 또는 질소원자 중의 하나를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 4 내지 9원 질소함유 포화 헤테로환기를 형성할 수 있으며;

R³은 수소원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 니트로기, 할로겐 원자, 저급 아실기 또는 치환될 수 있는 아미노기이다.

본 발명의 화합물에서 바람직한 화합물로서, 화학식 Ⅰ에서, R¹및 R²가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 하기 B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기, 하기 B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아르알킬기이거나, R¹및 R²는 이들이 결합된 질소원자와 함께 또한 산소원자, 황원자 또는 질소원자 중의 하나를 함유할 수 있고 또한 하기 C 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 9원 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성할 수 있으며, R³이 수소원자, 하기 D그룹의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 니트로기, 할로겐 원자, 저급 아실기 또는 하기 E그룹의 기로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 아미노기인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염이다.

B 그룹 : 할로겐 원자, 수산기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시카보닐기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 메틸렌디옥시기, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환기, 저급 알콕시카보닐기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기;

C 그룹 : 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아릴옥시기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아르알킬옥시기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아릴 티오기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아르알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 아르알킬아미노기;

D 그룹 : 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노기;

E 그룹 : 저급 알킬기, 저급 아실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 저급 알킬설포닐기.

보다 바람직한 화합물로서는, R¹및 R²가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환기로 치환될 수 있는 아릴기, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환기로 치환될 수 있는 아르알킬기이거나, R¹및 R²는 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소원자, 황원자 또는 질소원자 중의 하나를 함유할 수 있고 또한 하기 C1 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 9원 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성할 수 있으며, R³이 수소원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 니트로기, 할로겐 원자, 저급 아실기 또는 하기 E 그룹의 기로 모노-치환될 수 있는 아미노기인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염이다.

C1 그룹 : 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아릴기, 아르알킬기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴티오기, 아르알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 아르알킬아미노기;

E 그룹 : 저급 알킬기, 저급 아실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 저급 알킬설포닐기.

또한, X가 CH인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염, Y가 산소원자인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염이거나 Y가 화학식 NHCO의 기인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염이 특히 바람직하다.

본 발명은 화학식 I의 축합 젠조디아제피논 유도체 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물, 특히 무스카린 M₂수용체가 관여하는 심장 질환의 예방 또는 치료약에 관한 것이다. 특히 동서맥, 동휴정지 또는 서맥 빈맥 증후군을 포함하는 동부전 증후군 또는 방실 차단을 포함하는 미주신경 흥분 유발성 서맥을 포함하는 서맥성 부정맥, 신경성 실신(경동맥 동과민성을 포함한다)의 예방 또는 치료약인 의약 조성물이 바람직하다.

하기에 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물에 관해 상세하게 설명한다.

본 명세서의 화학식의 정의에서, 「저급」이란 용어는 특별히 단정하지 않는 한, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄상의 탄소쇄를 의미한다.

따라서 「저급 알킬」이란 구체적으로 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 3급-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다. 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.

「저급 알킬렌기」는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기가 바람직하며 구체적으로 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸메틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기, 2-프로필렌기, 디메틸메틸렌기, 테트라메틸렌기, 1-메틸트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 3-메틸트리메틸렌기, 1-에틸에틸렌기, 2-에틸에틸렌기, 2,2-디메틸에틸렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 에틸메틸메틸렌기, 펜타메틸렌기, 1-메틸테트라메틸렌기, 2-메틸테트라메틸렌기, 3-메틸테트라메틸렌기, 4-메틸테트라메틸렌기, 1,1-디메틸트리메틸렌기, 2,2-디메틸트리메틸렌기, 3,3-디메틸트리메틸렌기, 1,3-디메틸트리메틸렌기, 2,3-디메틸트리메틸렌기, 1,2-디메틸트리메틸렌기, 1,1,2-트리메틸에틸렌기, 디에틸메틸렌기, 헥사메틸렌기, 1-메틸펜타메틸렌기, 1,1-디메틸테트라메틸렌기, 2,2-디메틸테트라메틸렌기 등을 들 수 있다. 에틸렌기 또는 트리메틸렌기가 바람직하다.

「사이클로알킬기」란 탄소수 3 내지 8의 것이 바람직하며, 구체적으로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 등이다. 사이클로헥실기가 바람직하다.

「아릴기」는 특별히 단정하지 않는 한, 탄소환 아릴기이고, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있다. 페닐기가 바람직하다.

「아르알킬기」는 「저급 알킬기」의 임의의 수소원자가 「아릴기」로 치환된 기이고, 예를 들면, 아릴기로서 페닐기로 예시하면, 구체적으로 벤질기, 펜에틸기, 1-페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 1-페닐프로필기, 1-메틸-2-페닐에틸기, 디페닐메틸기(벤즈하이드릴기), 트리틸기 등을 들 수 있다. 벤질기 또는 펜에틸기가 바람직하다.

「R¹및 R²는 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소원자, 황원자 또는 질소원자 중의 하나를 함유할 수 있는 4 내지 9원 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성할 수 있다」에서 「질소 함유 포화 헤테로환기」의 적절한 구체적 예는 하기 화학식으로 나타내는 것들을 들 수 있다.

「할로겐 원자」란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있다.

「저급 아실기」란 포르밀기 및 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등의 저급 알카노일기이다.

「치환될 수 있는 아릴기」 또는 「치환될 수 있는 아르알킬기」에서 치환기는 통상적으로 아릴기의 치환기로서 사용되는 것이면 어떤 것도 양호하며, 바람직하게는 B그룹에 기재된 치환기이며, 보다 바람직하게는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환기이다. 이들 치환기는 1 내지 복수개를 치환할 수 있다.

본 명세서에서 「5 내지 7원 질소 함유 포화 환기」는 「질소 함유 포화 헤테로환기」중에서 5 내지 7원환이며, 바람직하게는 피롤리딜기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기 등을 들 수 있다.

「R¹과 R²는 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소원자, 황원자 또는 질소원자 중의 하나를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 4 내지 9원 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성할 수 있다」에서 치환기로서 질소 함유 포화 헤테로환의 탄소원자 또는 질소원자 위의 치환기로서 사용되는 것이면 어떤 것도 양호하지만, 바람직하게는 상기한 C 그룹에 기재된 치환기, 보다 바람직하게는 C1 그룹에 기재된 치환기이다. 특히 바람직하게는 저급 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 아릴옥시기, 아릴아미노기 또는 아르알킬옥시기이다.

R³에서 「치환될 수 있는 저급 알킬」에서 치환기는 저급 알킬기의 치환기로서 통상적으로 사용되는 것이면 모두 양호하지만, 바람직하게는 상기한 D 그룹의 기이다.

R³에서 「치환될 수 있는 아미노기」에서 치환기는 아미노기의 질소원자의 치환기로서 통상적으로 사용되는 것이면 모두 양호하지만, 바람직하게는 상기한 E 그룹의 기이다. 특히 바람직하게는 저급 아실기이다. 아미노기는 이들 중의 하나의 기로 모노- 또는 디-치환될 수 있다. 바람직하게는 모노-치환이다.

「저급 알킬티오기」, 「저급 알콕시기」는 각각 머캅토기 또는 수산기의 수소원자가 「저급 알킬기」로 치환되는 기이며, 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기 또는 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다.

「모노- 또는 디-저급 알킬아미노기」는 아미노기의 수소원자 1 또는 2개가 상기한 「저급 알킬기」로 치환되는 기이며, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기를 들 수 있다.

「저급 알콕시카보닐기」로서 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기, 이소프로폭시카보닐기, 부톡시카보닐기, 이소부톡시카보닐기, 2급-부톡시카보닐기, 3급-부톡시카보닐기, 펜틸옥시카보닐기, 이소펜틸옥시카보닐기, 네오펜틸옥시카보닐기, 3급-펜틸옥시카보닐기, 헥실옥시카보닐기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄상의 알콜과 카복시기로 에스테르를 형성하는 기를 들 수 있다.

또한, 「저급 알킬설포닐기」란 설포닐기의 황원자로 상기한 「저급 알킬기」중의 하나의 기가 치환된 기이다.

「아릴옥시」 또는 「아릴티오기」는, 구체적으로 페녹시(또는 페닐티오)기, 나프틸옥시(또는 티오)기 등의 방향족 단환 또는 다환식 탄환수소 하이드록시 또는 머캅토 화합물로부터 유도된 에테르 또는 티오에테르 잔기를 들 수 있다.

「아르알킬옥시기」 또는 「아르알킬티오기」는 「저급 알콕시기」 또는 「저급 알킬티오기」의 임의의 수소원자가 상기한 「아릴기」로 치환된 기이고, 구체적으로는 예를 들면, 벤질옥시(또는 티오)기, 펜에틸옥시(또는 티오)기, 1-페닐-에톡시(또는 에틸티오)기, 3-페닐-프로폭시(또는 프로필티오)기, 2-페닐-프로폭시(또는 프로필티오)기, 1-페닐-프로폭시(또는 프로필티오)기 등을 들 수 있다.

「아릴아미노기」 또는 「아르알킬아미노기」는 아미노기의 임의의 수소원자가 상기한 「아릴기」 또는 「아르알킬기」로 치환된 기이고, 구체적으로는 페닐아미노기, 나프틸아미노기, 벤질아미노기, 펜에틸아미노기 등을 들 수 있다.

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 치환기의 종류에 따라 호변 이성체, 기하 이성체 및 부제 탄소원자에 근거하는 광학 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명에서 이들 이성체가 단리되거나 혼합물의 모두가 포함된다.

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 산과 염을 형성하는 경우가 있다. 이러한 염으로서 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크린산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 글루탐산 등의 유기산의 산 무가물을 들 수 있다. 또한, 본 발명에는 화학식 Ⅰ의 화합물의 수화물, 에탄올 등의 용매화물 또는 다결정성 물질도 포함된다.

[제조법]

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 각종 제조법을 적용하여 제조할 수 있다. 하기에 이의 대표적인 제조법에 관해 설명한다.

(제법 1)

상기 반응식에서,

R¹, R², R³, A, X 및 Y는 상기 정의한 바와 동일하며,

R^1'및 R^2'는 R¹및 R²와 동일한 기 또는 아미노기의 보호기이며, Z는 할로겐 원자이다.

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 알킬 할라이드류(Ⅱ)와 아미노류(Ⅲ)를 반응시킴으로써 제조한다.

본 반응은 용매 부재하 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올 등의 반응에 관여하지 않는 유기용매 속에서 화합물(Ⅱ)에 대해 화합물(Ⅲ)을 등몰 내지 약간 과잉 몰을 사용하여 실온 내지 가온하 또는 가열 환류시켜 실시하는 것이 유리하다.

당해 반응을 관찰할 경우에, 피리딘, 피콜린, N, N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아민 등의 2급, 3급 염기나 요오드화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 첨가하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는데 유리한 경우가 있다.

또한, 부반응을 억제하는데 화합물(Ⅲ)의 아미노기에 보호기를 도입하여 반응시키고, 반응후 보호기를 이탈시키는 방법을 채용할 수 있다. 이러한 보호기는 화합물(Ⅲ)로서 프탈산아미드칼륨을 사용하거나 톨루엔솔포닐기, 아세틸기, 펜아실설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기, 비스벤젠설포닐기 등을 들 수 있다. 보호기의 이탈은 산이나 염기 또는 하이드라진 1수화물을 사용하는 통상적인 방법으로 가수분해함으로써 용이하게 달성할 수 있다.

화학식 Ⅲ의 화합물이 갖는 기인 R^1'및 R^2'가 의미하는 「아미노기의 보호기」란 당 업자가 통상적으로 사용하는 보호기이고, 대표적인 것으로서 아실계 아미노기의 보호기는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등의 저급 알카노일기, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, BOC 등의 저급 알콕시카보닐기, 메탄설포닐기, 에탄설포닐기 등의 저급 알칸설포닐기, 메톡시아세틸기, 메톡시프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카보닐기, p-니트로벤질옥시카보닐기 등의 지방족 아실기 또는 티에닐아세틸기, 티아졸릴아세틸기, 테트라졸릴아세틸기 등의 헤테로사이클 저급 알카노일기, 아졸릴글리옥실로일기, 티에닐글리옥실로일기 등의 헤테로사이클 아실기를 들 수 있다.

또한, 아르알킬계 아미노기의 보호기로서 벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등을 들 수 있다. 또한, 트리메틸실릴기 등의 트리 저급 알킬실릴기를 들 수 있다.

아미노기의 보호기의 제거는 통상적인 방법에 따르면 양호하며, 예를 들면, 보호기가 트리 저급 알킬실릴기 등일 때에는 물로 처리함으로써 용이하게 실시할 수 있다. 또한, 벤즈하이드릴기, p-메톡시벤질기, 트리틸기, 3급-부틸기, 포르밀기 등의 보호기일 때에는 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산-아니솔 혼합액, 브롬화수소산-아세트산 혼합액, 염산-디옥산 혼합액 등의 산으로 처리함으로써 용이하게 제거한다.

또한, 아미노기의 보호기를 제거한 후의 아미노 화합물에 환원적 아미노화 및 할로겐 화합물과의 치환 등의 통상적인 방법을 사용하여 N-알킬 반응을 실시함으로써 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득할 수 있다.

(제법 2)

상기 반응식에서,

R¹, R², R³, A, X, R^1', R^2'및 Z는 상기 정의한 바와 동일하며,

Y²는 O 또는 S이다.

본 발명의 화합물 중에서 Y가 산소원자 또는 황원자인 화합물은 하이드록시 또는 티오 화합물(Ⅱ')과 알킬 할라이드류(Ⅲ')를 반응시켜 수득할 수 있다.

본 반응은 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세트니트릴, 디메틸에테르 등의 용매 속에서 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 통상적으로 실온하 내지 가온하에서 실시한다.

본 반응에서 아미노기 보호기의 도입 및 제거 등은 제법 1과 동일하게 실시할 수 있다. 또한, Y²가 S인 경우에는 산화함으로써 Y가 설폭사이드(SO) 또는 설폰(SO₂)인 화합물을 도입할 수 있다.

이와 같이 하여 제조한 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 유리된 그대로 또는 통상적인 방법에 따른 조염 처리를 실시하고 이의 염으로서 단리 및 정제시킨다. 단리 및 정제는 추출, 농축, 증류제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시한다.

(원료 화합물의 제조법)

본 발명의 원료 화합물(Ⅱ)은 하기 Ⅰ 또는 Ⅱ의 방법에 따라 제조할 수 있다.

Ⅰ. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물에서, Y가 O 또는 S(O)_n인 화합물의 원료 화합물의 제조법

상기 반응식에서,

R³, A, X 및 Z는 상기 정의한 바와 동일하며,

R'는 에스테르 잔기이며,

Y²는 O 또는 S이며,

Y³은 SO 또는 SO₂이며,

Z'는 할로겐 원자이다.

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물에서, Y가 O 또는 S(O)_n(n은 0 내지 2이다)인 화합물의 원료 화합물(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)는 상기한 반응식 중에서 a 내지 d의 각 공정에 따라 제조할 수 있다.

(a 공정)

본 공정은 하이드록시 또는 티오 화합물(Ⅳ)과 알킬 할라이드류(Ⅴ)를 반응시켜 화합물(Ⅵ)을 수득하는 공정이다.

본 반응은 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세트니트릴, 디메틸에테르 등의 용매 속에서 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 통상적으로 실온하 내지 가온하에 실시한다.

(b 공정)

본 공정은 에스테르체인 화합물(Ⅵ)을 가수분해하여 카복실산인 화합물(Ⅶ)을 수득하는 방법이다.

본 반응은 탄산나트륨, 수산화나트륨 등의 염기 또는 트리플루오로아세트산, 염산 등의 존재하에 가수분해하는 통상적인 방법을 적용할 수 있다.

(c 공정)

본 공정은 아민(Ⅷ) 또는 이의 염과 일반식(Ⅶ)의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체를 통상적인 방법에 따라 축합함으로써 아미드 화합물(Ⅱa)을 수득하는 공정이다.

화합물(Ⅶ)의 반응성 유도체로서는 산 클로라이드, 산 브로마이드와 같은 산 할라이드; 산 아지드; N-하이드록시벤조트리아졸(HOBT), p-니트로페닐 또는 N-하이드록시석신이미드 등과의 활성 에스테르; 대칭형 산 무수물; 알킬탄산, p-톨루엔설폰산 등과의 혼합산 무수물 등을 들 수 있다.

화합물(Ⅶ)을 유리된 카복실산으로 반응시킬 때에 디사이클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸, N, N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산클로라이드, 아지드화디페닐포스포릴(DPPA)등의 축합제의 존재하에 실시하는 것이 유리하다.

반응 조건은 원료 화합물, 특히 화합물(Ⅶ)의 반응성 유도체의 종류에 따라 약간 상이하지만, 피리딘, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에테르, N, N-디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등의 반응에 불활성 유기용매 속에서 원료 화합물(Ⅷ) 및 (Ⅶ)을 등몰 내지 원료 화합물(Ⅶ)을 과잉 몰로 사용하여 반응시키는 것이 유리하다.

반응성 유도체의 종류에 따라 또는 원료 화합물(Ⅷ)의 염을 사용하는 경우 등의 반응시킬 때에 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 디메틸 아닐린, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기 등의 염기의 존재하에 실시하는 것이 유리한 경우가 있다. 또한, 피리딘은 용매를 겸할 수 있다.

반응 온도는 반응성 유도체의 종류에 따라 상이하며 적절하게 설정된다.

(d 공정)

본 공정은 화합물(Ⅱa) 중에서 Y²가 S인 화합물을 산화함으로써 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물내의 Y가 설폭사이드(SO) 또는 설폰(SO₂)인 화합물의 원료 화합물(Ⅱb)을 수득하는 공정이다.

본 반응에서 설파이드(S)를 과산화수소 또는 과산(메타클로로퍼벤조산이나 퍼아세트산 등)을 사용하여 온화한 조건하에서 산화하면 설폭사이드(SO)가 수득된다. 또한, 과잉의 산화제의 존재하에 강한 조건에서 실시하면 설폰(SO₂)이 수득된다.

상기 반응식에서,

R³, X, Y²및 Z는 상기 정의한 바와 동일하다.

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물에서, Y가 O 또는 S인 화합물의 원료 화합물(Ⅱ')은 화합물(Ⅷ)을 카복실산 유도체(Ⅶ')와 통상적인 방법을 사용하여 축합함으로써 아미드 화합물(Ⅱ')을 수득할 수 있다. 반응은 상기한 c 공정과 동일하게 실시할 수 있다.

Ⅱ. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물에서, Y가 NR⁴또는 NR⁵CO인 화합물의 원료 화합물의 제조법

상기 반응식에서,

R³, A, X, Z 및 Z'는 상기 정의한 바와 동일하다.

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물에서, Y가 NR⁴또는 NR⁵CO인 화합물의 원료 화합물(Ⅱc) 및 (Ⅱd)는 상기한 반응식 중의 a 내지 c의 각 공정에 따라 제조할 수 있다.

(a 공정)

본 공정은 화합물(Ⅷ)과 화합물(ⅥⅤ)을 아미드화 반응시켜서 화합물(Ⅹ)을 수득하는 공정이다.

본 반응은 상기한 방법 Ⅰ(c 공정)에 기재된 방법과 거의 동일하게 실시할 수 있다.

(b 공정)

본 공정은 니트로기를 갖는 화합물(X)을 환원함으로써 아미노기를 갖는 화합물(XI)을 수득하는 공정이다.

환원은 금속 및 금속염(아연, 철, 염화제일주석 등)을 사용하는 환원이나 접촉 환원(촉매 : 파라듐/탄소, 산화백금, 라니 니켈 등)의 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.

(c-1 공정)

본 공정은 화합물(XI)과 화합물(XII)을 아미드화 반응시켜서 화합물(Ⅱc)[본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물에서, Y가 NR⁵CO인 화합물의 원료 화합물]을 수득할 수 있다. 본 반응은 상기한 방법 Ⅰ(c 공정)에 기재된 방법과 거의 동일하게 실시할 수 있다.

(c-2 공정)

본 공정은 화합물(XI)과 알킬 할라이드(V)를 반응시켜 화합물(Ⅱd)(본 발명 화합물 중에서, Y가 NR⁴인 화합물의 원료 화합물)을 수득할 수 있다.

본 반응은 상기한 방법 Ⅰ(a 공정)에 기재된 방법과 거의 동일하게 실시할 수 있다.

하기 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정하지 않으며, 또한 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 기하 및 광학 이성체, 다결정형 전체를 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물의 원료 화합물은 신규 화합물을 포함하여 이들 화합물의 제조 실시예를 참고 실시예로 설명한다.

참고 실시예 1a

(i) 메틸 4-하이드록시-3-니트로페닐아세테이트 2.5g의 아세트니트릴 용액(30ml)에 1,3-디브로모프로판 13.37g과 탄산칼륨 2.1g을 가하고 80℃에서 하루밤 교반한다. 불용물을 여과 제거하고 여액을 감압 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸=10 : 1)로 정제하고 메틸 4-(3-브로모프로폭시)-3-니트로페닐아세테이트 3.57g을 황색 유상 물질로서 수득한다.

질량 분석치(m/z) : (FAB) 332(MH⁺)

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부 표준)

δ : 2.22-2.49 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J=6.2Hz), 3.72 (s, 3H), 4.25 (t, 2H, J=5.7Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.6, 2.5Hz), 7.79 (d, 1H, J=2.2Hz)

(ii) 메틸 4-(3-브로모프로폭시)-3-니트로페닐아세테이트 6.98g의 메탄올 용액(30ml)에 1N 수산화나트륨 수용액 31.5ml를 0℃에서 적가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 감압 증류 제거한 다음, 수득된 잔사를 1N 염산으로 pH 를 산성으로 한다. 클로로포름으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시킨 유기층을 감압 증류 제거하고 수득된 잔사를 헥산으로 고화하여 4-(3-브르모프로폭시)-3-니트로페닐아세트산 6.44g을 수득한다. 구조식 및 융점을 표 4에 기재한다.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부 표준)

δ : 2.22-2.49 (m, 2H), 3.65 (t, 2H, J=6.2Hz), 3.66 (s, 2H)), 4.25 (t, 2H, J=5.8Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.6, 2.3Hz), 7.80 (d, 1H, J=2.2Hz)

동일하게 하여 표 4의 참고 실시예 1b 내지 1p를 수득한다.

참고 실시예 2a

4-(3-브로모프로폭시)-3-니트로페닐아세트산 6.42g의 디옥산 용액(50ml)에 염화티오닐 2.94ml와 N, N-디메틸포름아미드 1방울을 가하여 70℃로 가열한다. 1시간 동안 반응시킨 다음, 반응액을 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사의 테트라하이드로푸란 용액(60ml)에 11-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀 3.54g 및 디메틸아닐린 2.05ml를 가하고 80℃에서 8시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 증류 제거하고 수득된 잔사를 클로로포름으로 용해하고 0.1N 염산 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여액을 감압 증류 제거하고 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸=2 : 1)로 정제하고 에탄올로 결정화시킴으로써 5-[[4-(3-브로모프로폭시)-3-니트로페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온과 5-[[4-(3-클로로프로폭시)-3-니트로페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온의 혼합물 5.57g을 백색 결정으로서 수득한다. 구조식 및 질량 분석치를 표 5에 기재한다.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부 표준)

δ : 2.17-2.33 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 4H), 4.16 (brs, 2H), 6.97 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.13 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.21-7.61 (m, 8H), 7.96 (dd, 1H, J=7.9, 1.2Hz), 8.57-8.81 (m, 1H)

동일하게 또는 다시 통상적인 방법의 기의 개질 반응을 추가하여 표 5의 참고 실시예 2b 내지 2r을 수득한다.

참고 실시예 3

4-니트로페닐아세트산 3.1g을 62ml의 디클로로메탄으로 용해하고 빙냉하에 옥살릴디클로라이드 2.98ml 및 0.05ml의 N, N-디메틸포름아미드를 가한 다음, 실온으로 복귀시킨다. 발포 종료 후에 농축한 다음, 3회 디클로로메탄으로 공비를 실시한다. 이것을 10ml의 디클로로메탄으로 용해한 다음, 11-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀 3.0g 및 디메틸아닐린 2.16ml의 테트라하이드로푸란 용액에 적가한다. 이러한 용액을 6시간 동안 가열 환류한 다음, 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사를 디클로로메탄으로 용해하고 0.5N 염산 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조한 후에 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사를 용매계 클로로포름-아세톤(7 : 3)의 실리카겔 칼럼으로 정제한 다음, 톨루엔에서 재결정을 실시하여 5-[(4-니트로페닐)아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온의 담갈색 결정 4.48g을 수득한다.

융점 : 255-256℃

질량 분석치(m/z) : (FAB) 374(MH⁺)

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부 표준)

δ : 3.77(s, 2H), 7.96(d, 1H), 8.09(br, 2H).

참고 실시예 4

5-[(4-니트로페닐)아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 4.2g을 N, N-디메틸포름아미드 84ml에 용해하고 라니 니켈 8.4ml를 가하여 상온 및 상압에서 수소 첨가를 실시한다. 수소 흡수 종료후에 촉매를 여과 제거하고 감압하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거한 다음, 수득된 잔사를 2-프로판올에서 재결정을 실시하여 5-[(4-아미노페닐)아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온의 담갈색 결정 3.1g을 수득한다.

융점 : 181-182℃ 융해

질량 분석치(m/z) : (FAB) 344(MH⁺)

핵자기 공명 스팩트럼(CDCl₃, TMS 내부 표준)

δ : 3.51 (br, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.4-8.9 (m, 1H)

참고 실시예 5

5-[(4-니트로페닐)아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 1.0g을 아세토니트릴 20ml에 용해하고 3-클로로프로피오닐클로라이드 0.39ml를 가한다. 이것을 30분 동안 가열 환류한 후에 빙냉한다. 석출된 결정을 여과하여 취하고 아세토니트릴로 세정한 다음, 감압하고 건조하여 5-[[4-(3-클로로프로피온아미드)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온의 무색 결정 1.17g을 수득한다.

융점 : 2303℃ 분해

질량 분석치(m/z) : (FAB) 434(MH⁺)

핵자기 공명 스팩트럼(CDCl₃, TMS 내부 표준)

δ : 2.77 (m, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.85 (m, 2H), 6.8-7.0 (m, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.6-10.1 (m, 1H)

참고 실시예 6

5-[[4-(3-브로모프로필티오)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[B, e][1, 4]디아제핀-11-온과 5-[[4-(3-클로로프로필티오)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4] 디아제핀-11온 600mg의 염화메틸렌 용액(10ml)에 -75℃하에서 메타클로로퍼벤조산 260mg을 가하고 30분 동안 교반한다. 반응액에 5% 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 염화메틸렌(10ml×2)으로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거한 다음, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=50 : 1)로 정제하여 5-[[4-(3-브로모프로필설피닐)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온과 5-[[4-(3-클로로프로필설피닐)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온의 혼합물 530mg을 수득한다.

질량 분석치(m/z) : (FAB) 497(MH⁺)(Br), 453(MH⁺)(Cl)

핵자기 공명 스팩트럼(CDCl₃, TMS 내부 표준)

δ : 1.96-2.10 (m, 1H), 2.20-2.36 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.93-3.10 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 7.12-7.95 (m, 12H).

참고 실시예 7

5-[[4-(3-브로모프로필티오)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온과 5-[[4-(3-클로로프로필티오)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 380mg의 염화메틸렌 용액(10ml)에 빙냉하에서 메타클로로퍼벤조산 380mg을 가하고 2시간 동안 교반한다. 반응액에 5% 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 염화메틸렌(10ml×2)으로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거한 다음, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=50 : 1)로 정제하여 5-[[4-(3-브로모프로필설피닐)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온과 5-[[4-(3-클로로프로필설피닐)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온의 혼합물 360mg을 수득한다.

질량 분석치(m/z) : (FAB) 513(MH⁺)(Br), 469^-(MH⁺)(Cl)

핵자기 공명 스팩트럼(DMSO-d₆, TMS 내부 표준)

δ : 2.15-2.37 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.20-7.97 (m, 9H).

[표 4]

[표 5]

[실시예 1]

5-[[4-(3-클로로프로피오닐아미노)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 4.29g의 아세토니트릴 용액(86ml)에 실온하에서 에틸아민 10.3ml와 테트라부틸암모늄브로마이드 320mg을 가한다. 반응액을 1시간 동안 가열 환류한 다음, 용매를 감압하에 농축한다. 수득된 잔사를 클로로포름으로 용해하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사를 에탄올 70ml에 용해하고 4N 염산 함유 아세트산에틸 용액(3.71ml)을 가하고 빙냉하에 교반한다. 석출된 결정을 여과하여 취하고 에탄올로 세정하고 5-[[4-(3-디에틸아미노프로피온아미드)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 염산염 4.71g을 무색 결정으로 수득한다.

융점 : 204-206℃

C₂₈H₃₀N₄O₃·HCl·H₂O에 대한 원소 분석 :

이론치 : C 64.05%, H 6.33%, N 10.67%, Cl 6.75%

실측치 : C 63.92%, H 6.32%, N 10.68%, Cl 6.94%

질량 분석치(m/z) : (FAB) 471(MH⁺)

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 내부 표준)

δ : 1.22 (t, 6H), 2.83 (t, 2H), 3.12-3.15 (m, 4H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.43-3.60 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.14-7.27 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.54-7.78 (m, 4H), 10.21 (brs, 1H), 10.58 (d, 1H).

[실시예 2]

5-[[4-(3-브로모프로폭시)-3-니트로페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온과 5-[[4-(3-클로로프로폭시)-3-니트로페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온의 혼합물 5.00g의 아세토니트릴 용액(25ml)에 피페리딘(5.06ml)과 요오드화나트륨(153mg)을 가하고 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 농축한 다음, 수득된 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수=30 : 1 : 0.1)로 정제하여 5-[[3-니트로-4-(3-피페리디노프로폭시)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 5.10g을 황색 무정형으로서 수득한다. 또한, 당해 화합물 70mg을 에탄올에 용해하고 4N 염산 함유 디옥산 용액 적당량을 가하고 염산염으로 처리함으로써 백색 결정 65mg을 수득한다.

질량 분석치(m/z) : (FAB) 515(MH⁺)

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 내부 표준)

δ : 1.38-1.50 (6H, m), 1.88 (2H, brs), 2.36 (6H, brs), 3.63-3.80 (2H, m), 4.16 (2H, brs), 7.23 (1H, d, J=8.5Hz), 7.31-7.33 (2H, m), 7.47-7.50 (5H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=7.9Hz), 8.35 (1H, brs), 10.68 (1H, m).

[실시예 3]

5-[[3-니트로-4-(3-피페리디노프로폭시)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 5.0g의 메탄올 용액(80ml) 속에 10% 파라듐-탄소 525mg을 가하고 상압 및 수소 분위기 하에서 실온으로 하루밤 교반한다. 불용물을 여과 제거한 다음, 셀라이트 여액을 감압하에 농축하여 5-[[3-아미노-4-(3-피페리디노프로폭시)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 5.47g을 담황색 결정으로서 수득한다.

질량 분석치(m/z) : (FAB) 485(MH⁺)

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 내부 표준)

δ : 1.37-1.38 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.32 (brs, 4H), 2.39 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.90 (t, 2H, J=7.3Hz), 4.64-4.65 (m, 2H), 6.09 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.39 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.19-7.81 (m, 8H), 10.61 (brs, 1H).

[실시예 4]

5-[[3-아미노-4-(3-피페리디노프로폭시)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 5.76g의 피리딘 용액(50ml) 속에 무수 아세트산 1.68ml를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응액을 감압하에 농축한다. 잔사를 클로로포름(80ml)에 용해하고 0.1N 수산화나트륨 수용액과 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 클로로포름 층을 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거한 다음, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=30 : 1)로 정제하고 2-(3-피페리디노프로폭시)-5-[[(11-옥소-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1, 4]디아제핀-5-일)카로보닐]메틸]아세토아닐리드 6.51g을 유상 물질로서 수득한다. 수득된 유상물을 헥산에서 분말화함으로써 2-(3-피페리디노프로폭시)-5-[[(11-옥소-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-5-일)카보닐]메틸]아세토아닐리드를 수득한다.

C₃₁H₃₄N₄O₄·1.0H₂O에 대한 원소분석 :

이론치 : C 68.36%, H 6.66%, N 10.29%

실측치 : C 68.06%, H 6.59%, N 10.09%

질량 분석치(m/z) : (FAB) 527(MH⁺)

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 내부 표준)

δ : 1.40-1.52 (m, 6H), 1.92 (brs, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.40 (brs, 6H), 3.35-3.56 (m, 2H), 4.01 (brs, 1H), 6.67 (brs, 1H), 6.90 (t, 1H, J=8.6Hz), 7.19-7.77 (m, 9H), 8.88 (brs, 1H), 10.55-10.57 (m, 1H).

2-(3-피페라디노프로폭시)-5-[[(11-옥소-5, 10-디하이드로-11H-벤조[b, e][1, 4]디아제핀-5-일)카보닐]메틸]아세토아닐리드 4.13g의 메탄올 용액(200ml)에 4N 염산 함유 아세트산에틸 용액(2, 35ml)을 가하고 감압 증류 제거한다. 에탄올에서 결정화함으로써 2-(3-피페리디노프로폭시)-5-[[(11-옥소-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-5-일)카보닐]메틸]아세토아닐리드 염산염 4.18g을 백색 결정으로 수득한다.

C₃₁H₃₄N₄O₄·HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

이론치 : C 65.08%, H 6.34%, N 9.79%, Cl 6.20%

실측치 : C 65.07%, H 6.46%, N 9.95%, Cl 6.35%

질량 분석치(m/z) : (FAB) 564(MH⁺)

[실시예 5]

5-[(4-아미노페닐)아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 400mg을 헥사메틸포스포르아미드 8ml에 용해한 다음, 1, 3-디브로모프로판 0.13ml을 가하고 100℃에서 2시간 동안 반응을 실시한다. 반응액을 실온으로 복귀시킨 다음, 피페리딘 0.83ml를 가하고 다시 1시간 동안 100℃에서 반응을 실시한다. 반응액을 물로 옮기고 클로로포름으로 2회 추출을 실시하고 추출액을 합하여 이것을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 용매계 클로로포름-메탄올-28% 암모니아수(15 : 1 : 0.1)의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 실시하고 5-[4-[N-(3-피페리디노프로필아미노)-페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 150mg을 발포상 물질로서 수득한다.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부 표준)

δ : 1.46 (br, 2H), 1.60 (계 4H), 1.77 (t, 2H), 2.42 (계 6H), 3.12 (br, 2H), 3.54 (br, 2H), 4.74 (br, 1H), 6.45 (계 2H), 6.69 (br, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.7-8.1 (계 2H)

다음 표에 실시예 1 내지 5 및 본 발명의 별도의 실시예 5 내지 60에 대해 화합물의 구조식을 융점과 함께 기재한다. 하기 표의 실시예 6 내지 7의 화합물은 실시예 1과 동일하게 하고, 실시예 8 내지 50의 화합물은 실시예 2와 동일하게 하고, 실시예 51 내지 52의 화합물은 실시예 3과 동일하게 하여 수득하고, 실시예 53 내지 60의 화합물은 실시예 4와 동일하게 하여 수득한다.

[표 6a]

[표 6b]

[표 6c]

[표 6d]

[표 6e]

[표 6f]

[표 6g]

표 6의 실시예 화합물 중에서, 무정형으로서 수득되는 화합물의 핵자기 공명 스펙트럼을 하기 표에 기재한다.

[표 7a]

[표 7b]

하기에 본 발명의 별도의 화합물(실시예 A-1 내지 A-88)의 화학 구조식을 표형식으로 기재한다.

이들 화합물은 실시예나 구조법에 기재된 방법과 거의 동일하게 하거나 여기에 당업자에게 자명한 약간의 변형된 방법을 적용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.

[표 8a]

[표 8b]

[표 9a]

[표 9b]

[표 10]

[표 11]

[표 12]

[표 13]

[표 14]

본 발명의 화합물은 M₂수용체가 관여하는 심장 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

예를 들면, 동서맥, 동휴정지, 서맥빈백 증후군과 같은 동부전 증후군; 방실차단, 기타 미주 신경 흥분 유발성 서맥 등의 서맥성 부정맥, 신경성 실신(경동맥 동과민성 등)의 예방 치료제로서 유용할 수 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 M₃수용체와 비교하여 M₂수용체에 대한 선택성이 높으며, 또한 중추 이행성이 낮으므로 구갈 또는 중추에 대한 영향 등의 부작용이 적은 서맥성 부정맥의 예방 및 치료제로서 유용하다.

본 발명의 화합물의 무스카린 수용체에 대한 친화성(M₁, M₂및 M₃), M₂수용체 길항에 기인하는 항서맥 작용 및 중추 이행성은 하기 시험으로 확인한다.

[무스카린 수용체 친화성 시험(시험관내)]

Wister 계 수컷 랫트(300 내지 350g)를 드라이아이스를 사용하는 이산화탄소로 질식사시킨 다음, 대뇌 피질, 심장, 악하선을 적출하여 통상적인 방법에 따라 막 분획을 조제하여 막 표본을 수득한다. 대뇌 피질 막 표본은³H-피렌제핀과 함께 (M₁검정), 심장막 표본은³H-퀴뉴클리디닐 벤질레이트(QNB)와 함께(M₂검정), 악하선 막 표본은³H-N-메틸스코폴아민(NMS)과 함께(M₃검정) 각각 45분 동안 배양한 다음, 와트만(Whatman) GF/B 필터를 사용하여 여과하고 액체 섬광 계수기로 방사선의 양을 계측한다.

비특이적 결합은 각각 2×10^-5M 아트로핀을 동시에 가하여 배양함으로써 결정한다. 또한, 막의 조제, 화합물의 조제 및 배양은 모두 HEPES 완충액[4-(2-하이드록시-에틸)-1-피페라잔에탄 설폰산 20mM, NaCl 100mM, MgCl₂10mM, pH7.5]을 사용한다.

본 화합물의 무스카린 수용체에 대한 친화성은 문헌[참조 : Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973]에 따라, 표식 리간드인³H-피렌제핀(M₁검정),³H-QNB(M₂검정),³H-NMS(M₃검정)의 결합을 50% 억제하는 피검 화합물 농도(IC₅₀)로부터 산출한 해리 상수의 음의 대수치(pKi)로 구한다.

상기한 무스카린 수용체 친화성 시험의 결과를 표 1에 기재한다.

[표 1]

상기한 무스카린 친화성 시험 결과로부터 본 발명의 화합물은 M₂수용체에 대한 결합성이 높으며, 또한 기타 무스카린 수용체, 특히 M₃수용체와 비교하여 M₂수용체 선택성이 높은 것으로 확인된다.

[무스카린 수용체 길항작용에 기인하는 서맥 억제 및 타액 분비 억제시험(생체내)]

(1) M₂검정(등꼴 파괴 랫트 옥소트레몰린 유발성 서맥 억제작용)

Wister계 수컷 랫트(300 내지 350g)를 사용하고, 펜트바르비탈 60mg/kg 복강내 마취한 다음, 기관지 카뉼레, 동경맥 카뉼레, 좌우 미주신경 절단을 실시한 다음, 척수 파괴를 실시한다. 인공 호흡하에 15분 동안 안정화한 다음, 아데노몰 10mg/kg 정맥내 투여 15분 후에 평가 화합물 또는 생리 식염수를 투여하고 다시 15분이 경과한 다음, 옥소프레몰린을 누적적으로 투여한다. 평가 화합물은 대퇴 정맥에서 정맥내 투여한다.

옥소트레몰린 투여 직전의 심박수를 100%로 하고 평가 화합물 존재하 및 비존재하에서 옥소트레몰린의 누적 투여로 인한 심박수 감소율을 구해서 용량 작용곡선을 수득한다. 평가 화합물 비존재하(대조군)에서 ED₅₀값(옥소트레몰린을 사용하는 50% 심박수 감소작용 용량)과 존재하에 ED₅₀값의 비로부터 용량 작용곡선의 우측 이동폭(투여비율)을 산출한 다음, 쉴드 플롯(Schild plot)에 전재하는 DR₁₀을 구하여 음의 대수치(pDR₁₀, mol/kg)로 표기한다.

(2) M₃검정(옥소트레몰린 유발성 랫트 타액 분비 억제작용)

Wister계 수컷 랫트(300 내지 350g)를 사용하고 우레탄 1.2g/kg 복강내 마취 10분 후에, 평가 화합물 또는 생리 식염수를 투여하고 다시 15분 경과후에 옥소트레몰린을 0.8μmol/kg 정맥내 투여한다. 옥소트레몰린 투여 직후로부터 5분 동안 분비 타액을 회수하고 이의 중량을 타액 분비량으로 한다. 평가 화합물은 대퇴 정맥에서 정맥내 투여한다.

대조군의 타액 분비량을 100%로 하여 평가 화합물에 따른 타액 분비 억제율을 구하고, 50% 억제 용량(ID₅₀값)을 산출하고 음의 대수치는 (pID₅₀, mol/kg)으로 표기한다.

상기한 무스카린 수용체 길항시험(생체내)의 결과를 표 2에 기재한다.

[표 2]

상기한 시험 결과로 부터 본 발명의 화합물은 생체내에서도 M₃수용체 길항작용에 기인하는 타액의 분비 억제작용과 비교하여 M₂수용체 길항작용으로 인한 서맥 억제작용이 훨씬 강력한 것으로 확인된다. 따라서, 구갈 등의 M₃수용체에 기인하는 부작용이 감소되는 심장 질환의 예방 및 치료제로 될 가능성이 있다.

[중추 이행성 시험(각성 마우스·옥소트레몰린 유발성 진동선회 억제작용)]

ICR계 수컷 마우스(35 내지 60g)를 사용하고 각성하에 평가 화합물 또는 용매(생리 식염수 제외)를 꼬리 정맥에 투여한다(정맥내). 15분 후에 옥소트레몰린 1mg/kg을 등의 피하에 투여(s.c.)한 다음, 5, 10, 15분 후에 행동을 관찰한다.

판정은 모두 블라인드(blind)로 실시하고 하기 기준으로 옥소트레몰린 투여후 5, 10, 15분 후의 행동을 점수화한다. 3점으 관찰 시간 중에서 최대 점수를 채용한다.

평가 기준 +++ : 매우 격렬하게 진동 선회

++ : 정지 상태에서 관찰할 수 있는 진동 선회

+ : 꼬리가 부착된 밑을 잡아 올리면 진동 선회가 발생한다.

± : 자발 운동과 진동 선회의 구별이 불명료하다.

또는 꼬리가 부착된 밑을 잡아 돌리면 진동 선회가 발생한다.

- : 특별히 눈에 띠는 행동 이상 없음.

평가 화합물 비존재하(대조군)에서 점수를 100%로 하여 평가 화합물 존재하에 점수를 환산하고 %로 나타낸다. 결과를 표 3에 기재한다.

[표 3]

상기한 중추 이행성 시험에 따라 아트로핀은 1mg/kg의 투여로부터 중추 이행성을 나타내며 중추에서 진동 선회의 발생을 억제하는데 대해 본 발명의 화합물은 30 내지 100mg/kg의 높은 투여량으로 중추 작용을 나타내지 않으며 중추 이행성이 낮은 것으로 나타난다.

따라서, 본 발명의 화합물은 중추성의 부작용이 적은 심장 질환의 예방 및 치료제로 될 가능성이 있다.

본 발명의 화합물 또는 이의 염의 하나 또는 둘 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 통상적인 제제화에 사용되는 담체나 부형제 및 기타 첨가제를 사용하여 조제한다.

제제용의 담체나 부형제로서 고체 또는 액체상의 비상례성 의약 물질을 들 수 있다. 이러한 예로서 예를 들면, 유당, 스테아린산마그네슘, 전분, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아검, 올리브유, 참기름, 카카오버터, 에틸렌글리콜 등이나 기타 상용하는 것을 예시할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡술제, 과립제, 산제, 액제 등을 사용하는 경구투여 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피제, 흡입제 또는 방광내 주입 등에 따른 비경구 투여 중의 하나의 형태일 수 있다. 투여량은 증상, 투여 대상의 나이, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정하지만, 통상적인 경구 투여의 경우, 성인 1일당 0.01mg/kg 내지 100mg/kg 정도이며 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한 증상에 따라 정맥 투여하는 경우에는, 통상적으로 성인 1회당 0.001mg/kg 내지 10mg/kg의 범위에서 1일에 1회 내지 수회 투여한다.

본 발명에 따른 경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서 하나 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제나 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕해제, 락토즈와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 등의 당의정 또는 위에 용해가능하거나 장에 용해가능한 물질의 필름으로 피막시킬 수 있다.

경구 투여용 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르제 등을 포함하고 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 정제수, 에탄올을 포함한다. 이러한 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하는 것이 바람직하다.

비경구 투여용 주사제로서 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서 예를 들면, 주사제용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은 다시 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예 : 락토즈), 용해 보조제(예 : 글루탐산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은 예를 들면, 박테리아 보관 필터를 통과시키는 여과 및 살균제를 배합하거나 조사함으로써 무균화시킨다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하고 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수 있다.

Claims (11)

1. 하기 화학식 I의 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염.

   [화학식 Ⅰ]

   상기 화학식에서,

   X는 CH 또는 N이며,

   Y는 산소원자 또는 화학식 NR⁴, S(O)_n또는 NR⁵CO(여기서, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이며 n은 0 내지 2의 정수이다)의 기이며,

   A는 저급 알킬렌기이며,

   R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 아르알킬기이거나, R¹및 R²는 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소원자, 황원자 또는 질소원자 중의 하나를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 4 내지 9원 질소함유 포화 헤테로환기를 형성할 수 있으며,

   R³은 수소원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 니트로기, 할로겐 원자, 저급 아실기 또는 치환될 수 있는 아미노기이다.
2. 제 1 항에 있어서, R¹및 R²가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 하기 B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기, 하기 B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아르알킬기이거나, R¹및 R²는 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소원자, 황원자 또는 질소원자 중의 하나를 함유할 수 있고 또한 하기 C 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 9원 질소 함유 포화 헤테로 환기를 형성할 수 있으며, R³이 수소원자, 하기 D그룹의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 니트로기, 할로겐 원자, 저급 아실기 또는 하기 E 그룹의 기로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 아미노기인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염.

   B 그룹 : 할로겐 원자, 수산기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시카보닐기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 메틸렌디옥시기, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환기, 저급 알콕시카보닐기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기;

   C 그룹 : 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아르알킬기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아릴옥시기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아르알킬옥시기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아릴티오기, B 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 아르알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 아르알킬아미노기;

   D 그룹 : 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노기;

   E 그룹 : 저급 알킬기, 저급 아실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 저급 알킬설포닐기.
3. 제 1 항에 있어서, R¹및 R²가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환기로 치환될 수 있는 아릴기, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환기로 치환될 수 있는 아르알킬기이거나, R¹및 R²는 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소원자, 황원자 또는 질소원자 중의 하나를 함유할 수 있고 또한 하기 C1 그룹의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 9원 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성할 수 있으며, R³이 수소원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 니트로기, 할로겐 원자, 저급 아실기 또는 하기 E 그룹의 기로 모노-치환될 수 있는 아미노기인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염.

   C1 그룹 : 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아릴기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴티오기, 아르알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 아르알킬아미노기;

   E 그룹 : 저급 알킬기, 저급 아실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 저급 알킬설포닐기.
4. 제 1 항에 있어서, X가 CH인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염.
5. 제 1 항에 있어서, Y가 산소원자인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염.
6. 제 1 항에 있어서, Y가 화학식 NHCO의 기인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염.
7. 제 1 항에 있어서, 5-[[4-(3-디에틸아미노프로피온아미드)페닐]아세틸]-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염.
8. 제 1 항에 있어서, 2-(3-피페리디노프로폭시)-5-[[(11-옥소-5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-5-일)카보닐]메틸]아세토아닐리드인 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염.
9. 제 1 항에 따른 축합 벤조디아제피논 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
10. 제 9 항에 있어서, 무스카린 M₂수용체가 관여하는 심장 질환의 예방 또는 치료약인 의약 조성물.
11. 제 10 항에 있어서, 동서맥, 동휴정지 또는 서맥 빈맥 증후군을 포함하는 동부전 증후군 또는 방실 차단을 포함하는 미주신경 흥분 유발성 서맥을 포함하는 서맥성 부정맥, 신경성 실신(경동맥 동과민성을 포함한다)의 예방 또는 치료약인 의약조성물.