PT99227B - Processo para a preparacao de derivados da quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
FUJISAWA PHARMACEUTICAL ÇQ., LTD
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA QUINAZOLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção refere-se a novos derivados de quinazolina e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Mais particularmente, refere-se a novos derivados de quinazolina e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que têm acção sobre o sistema nervoso central e periférico, aos processos para a sua preparação, âs composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos, ã sua utilização como medicamento e a um método de tratamento terapêutico de doenças em seres humanos ou em animais.
Deste modo, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar novos derivados de quinazolina e os seus sais aceita veis sob o ponto de vista farmacêutico, que têm acção sobre o sistema nervoso central e periférico, em especial sobre o sistema nervoso periférico.
/
Outro objectivo da presente invenção é proporcionar processos para a preparação de novos derivados de quinazolina e dos seus sais.
Ainda outro objectivo da presente invenção é proporcionar composições farmacêuticas que contêm, como componente activo, os derivados de quinazolina citados anteriormente e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Constitui também um objectivo da presente invenção proporcionar a aplicação dos derivados de quinazolina referidos e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como agonistas dos receptores da dopamina e um método de tratamento terapêutico de doenças mediadas pelos receptores da dopamina, particularmente hipertensão, alterações cardiovasculares, (por exemplo, angina de peito, enfarte do miocárdio, etc.), parkinsonismo e outras, em seres humanos ou em animais.
Os derivados de quinazolina referidos são novos e podem ser representados pela fórmula geral
A-N
-3na qual
Rl e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquil inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;
R3 representa um grupo arilo eventualmente substituído;
A representa um grupo alquileno inferior; e
Ό representa um grupo heterocíclico que contém um átomo de azoto;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apropriados dos presentes compostos de fórmula geral I são os sais convencionais não tóxicos e que podem incluir um sal de uma base, tal como um sal de uma base inorgânica, por exemplo, um sal de metal alcalino (por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio etc.), um sal de um metal alcalinoterroso (por exemplo, um sal de cálcio, um sal de magnésio, etc.), um sal de amónio, um sal de uma base orgânica, por exemplo, um sal de uma amina orgânica (tal como um sal de trietilamina, um sal de piridina, um sal de picolina, um sal de etanolamina, um sal de
-4'J trietanolamina, um sal de diciclo-hexilamina, um sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, etc.), um sal de um ácido, tal como um sal de adição de ácido inorgânico (por exemplo, um cloridrato, um bromidrato, um sulfato, um fosfato, etc.), um sal de adição de ácido orgânico (por exemplo, um formato, um acetato, um trifluoroacetato, um maleato, um tartarato, um metanossulfonato, um benzenossulfonato, etc.), um sal de um aminoácido básico ou ácido (por exemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.) e outros.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral I ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem preparar-se pelos processos representados nos esquemas reaccionais seguintes :
5Processo 1:
ou os seus derivados tivos no grupo hidroxilo, ou os seus sais
Processo 2:
ou os seus sais
ou os seus sais
Redução do grupo nitro em Rga
3a
(I-b) ou os seus sais (I-a) ou os seus sais /
-6Processo 4:
(V) ou os seus sais (I) ou os seus sais
Processo 5;
(I-c) ou os seus sais
Processo 6:
(I-e) ou os seus sais (I-f) ou os seus sais
Processo 7:
ou os seus sais ou os seus sais
Processo 8:
ou os seus sais
ou os seus sais em que
Rp R2, Rg, A e têm os significados definidos antes;
um dos símbolos R^a e R2a representa um grupo alcoxi inferior enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;
um dos símbolos R-^ e R,^ representa um grupo hidroxi inferior enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;
um dos símbolos R^ e R2c representa um grupo nitro enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;
um dos. símbolos R^ θ ^d rePresenta um grupo hidroxiamino ou amino enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, amino protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;
um dos símbolos R^ e R2e representa um grupo amino enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo ;
um dos símbolos R-^ e R2£ representa um grupo amino enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;
Rga representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo nitro;
Rgb representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino;
R^ representa um grupo hidroxi esterifiçado;
representa um grupo alquileno C^-C^; e e X£ representam, cada um, um grupo removível.
Os compostos iniciais utilizados nos processos podem ser novos e podem ser preparados, por exemplo, pelos métodos seguintes ou de uma forma convencional.
* · · /
, -11Método A:
(VI) (II) ou os seus sais ou os seus sais
Método B;
(VI) ou os seus derivados reactji vos no grupo carboxilo ou os seus sais (IV) ou os seus sais
Processo C:
ou os seus derivados reactivos no grupo carboxilo, ou os seus sais
Processo D:
PX3 (IX) ou os seus derivados reactivos no grupo carboxilo, ou os seus sais
Processo E:
13em que
Rp R2, Rg, R^, A, A^ e nidos antes; e
têm os significados defiX representa um grupo removível.
Alguns dos compostos iniciais dos Métodos descritos anteriormente são novos e podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o método de preparação mencionado em seguida ou de uma forma convencional.
Relativamente às descrições anteriores e subsequentes da presente memória descritiva, explicam-se pormenorizadamente a seguir exemplos apropriados e ilustrativos das varias definições que a presente invenção inclui no seu âmbito.
termo inferior significa de 1 a 6, de preferência de 1 a 4, átomos de carbono, a menos que se especifique de outro modo.
Alquilo inferior apropriado pode incluir grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo e outros, dos quais o exemplo mais preferido pode ser o grupo metilo.
Alcoxi inferior apropriado pode incluir grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi e outros, dos quais o exemplo preferido pode ser os grupos metoxi e etoxi para os símbolos R-^ e/ou R2 e metoxi, etoxi e propoxi para os substituintes representados pelo símbolo Rg.
Arilo comportando eventualmente substituinte(s) apropriado(s) podem incluir grupos fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo, naftilo e outros, cada um dos quais pode comportar um ou mais substituintes, de preferência 1 a 3, com maior preferência 1 ou 2 substituintes, tais como átomos de halogéneo (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), grupos alquilo inferior, tais como os referidos anteriormente (por exemplo, metilo, etc.), grupo alcoxi inferior, tais como os mencionados anteriormente (por exemplo metoxi, etoxi, propoxi, etc.); grupos amino, nitro e outros, dos quais 0 exemplo mais preferido pode ser um grupo fenilo comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo, ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, nitro, ou amino; e o mais preferido pode ser um grupo fenilo, 2-(ou 4-)tolilo, 2-(ou 4-)clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-propoxifenilo, 2-nitrofenilo e 2-aminofenilo.
Arilo comportando como substituinte um grupo nitro apropriado e arilo comportando como substituinte um grupo amino
-15// apropriado significam os grupos mencionados arilo comportando eventualmente substituinte(s) apropriado(s), em que o referido grupo arilo comporta como substituinte um grupo nitro ou amino, respectivamente.
Grupo carboxilo protegido apropriado pode incluir grupos carboxilo esterificados, em que este grupo carboxilo esterificado pode ser referido aos grupos mencionados seguidamente :
Os exemplos apropriados dos grupos éster de um grupo carboxilo esterificado podem incluir grupos éster de alquilo inferior (por exemplo, éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutilico, éster t-butílico, éster pentílico, éster hexílico, etc.), que podem comportar pelo menos um substituinte apropriado, por exemplo éster alcanoiloxi-alquílico inferior [por exemplo, éster acetoximetílico, éster propioniloximetílico, éster butiriloximetílico, éster valeriloximetilico, éster pivaloiloximetílico, éster hexanoiloximetílico, éster l-(ou 2-)acetoxietílico, éster l-(ou
2- ou 3-)acetoxipropílico, éster l-(ou 2- ou 3- ou 4-)acetoxibutílico, éster l-(ou 2-)propioniloxietílico, éster l-(ou 2- ou
3- )propioniloxipropílico, éster l-(ou 2-)butiriloxietílico, éster l-(ou 2-)isobutiriloxietílico, éster l-(ou 2-)pivaloiloxietílico, éster l-(ou 2-)hexanoiloxietílico, éster isobutiriloximetílico, éster 2-etilbutiriloximetílico, éster 3,3-dimetilbutiriloximetí-16lico, éster l-(ou 2-)pentanoiloxietílico], éster de alcano(inferior)-sulfonil-alquilo inferior (por exemplo, éster 2-mesiletílico, etc.), éster mono-(ou di ou tri)halogenoalquilo inferior (por exemplo, éster 2-iodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc.); éster alcoxi(inferior)-carboniloxi-alquilo inferior [por exemplo, éster metoxicarboniloximetílico, éster etoxicarboniloximetílico, éster propoxicarboniloximetílico, éster t-butoxicarboni loximetllico, éster l-(ou 2-)metoxicarboniloxietilico, éster l-(ou 2-)etoxicarboniloxietílico, éster l-(ou 2-)isopropoxicarboniloxietílico etc.], éster ftalidilideno-alquílico inferior ou éster [5-alquil(inferior)-2-oxo-l,3-dioxol-4-il]-alquílico inferior [por exemplo, éster (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metílico, éster (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilico, éster (5-propil-2-OXO-1,3-dioxol-4~il)-etílico, etc.], éster alcenílico inferior (por exemplo, éster vinílico, éster alílico, etc.), éster alcinílico inferior (por exemplo, éster etinílico, éster propinílico, etc.), éster aralquílico inferior (por exemplo, éster mono- ou di- ou trifenil-alquílico inferior, etc.) que pode comportar pelo menos um substituinte apropriado (por exemplo, alcoxi inferior, nitro, hidroxi, alquilo inferior, etc.), por exemplo, éster monoou di- ou trifenil-alquílico C-^-C^ que pode conter um grupo alcoxi C-^-C^, [por exemplo, éster benzílico, éster benzidrílico, éster tritílico, éster fenetílico, éster 4-etoxibenzílico, éster 3,4-dimetoxibenzílico, éster bis(metoxifenil)-metílico, etc.], éster nitrofenil-alquílico G-^-C^ (por exemplo, éster 4-nitrobenzílico, etc.), éster hidroxi-alquil(C^-C^)-fenil-alquílico C-^-C^ (por exemplo, éster 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzílico,
-17éster arílico que pode comportar pelo menos um substituinte apropriado (por exemplo, éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, etc.); éster ftalidílico; e outros
Um exemplo mais preferido de grupos carboxilo protegidos definidos deste modo pode ser um grupo alcoxi(C^-C^)-carbo nilo, com maior preferência um grupo metoxicarbonilo.
Grupo carboxilo esterificado apropriado pode ser um qualquer dos grupos mencionados para a definição dos grupos carboxilo protegidos, sendo preferido um grupo etoxicarbonilo.
Grupo amino protegido apropriado pode incluir grupos amino protegidos por grupos protectores de amino convencionais, > tal como se menciona em seguida.
Grupo protector de amino apropriado pode incluir grupos acilo, tais como carbamoílo, acilo alifático, acilo aromá tico, acilo beterocíclico e acilo alifático comportando como substituinte(s) grupo(s) aromático(s) ou beterocíclico(s) derivado(s) de ácidos carboxílicos, ácido carbónico, ácido sulfónico ou ácido carbâmico.
Os grupos acilo alifáticos podem incluir grupos
acíclicos ou cíclicos, saturados ou insaturados, por exemplo alcanoilo, tal como alcanoilo inferior (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, etc.), alquilsulfonilo, tal como alquil(inferior)-sulfonilo (por exemplo, mesilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, etc.), carbamoílo, N-alquilcarba mollo (por exemplo, metilcarbamollo, etilcarbamoílo, etc.), alcoxicarbonilo, tal como alcoxi(inferior)-carbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.), alceniloxicarbonilo, tal como alcenil(inferior)-oxicarbonilo (por exemplo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.), alcenoilo, tal como alcenoílo inferior (por exemplo, acriloílo, metacriloílo, crotonoílo, etc.), cicloal canocarbonilo, tal como cicloalcano(inferior)-carbonilo (por exemplo, ciclopropanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclo-hexa nocarbonilo, etc.) e similares.
Os grupos acilo alifáticos comportando como substituinte(s) grupo(s) aromático(s) podem incluir grupos aralcoxicarbonilo, tais como fenilalcoxi(inferior)-carbonilo (por exemplo, benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.) e similares.
Estes grupos acilo podem ainda comportar um ou mais grupos substituintes apropriados, tais como nitro e outros, sendo preferido um grupo nitro-aralcoxi(inferior)-carbonilo (por
exemplo nitrobenziloxicarbonilo, etc.), e outros.
exemplo mais preferido de um grupo protector de amino pode ser um grupo acilo alifático, tal como acil(inferior)-sulfonilo e com maior preferência um grupo metanossulfonilo.
exemplo mais preferido de um grupo amino protegido definido deste modo pode ser um grupo acilamino alifático, tal como alquil(inferior)-sulfonilamino e com maior preferência metanossulfonilamino.
Halogéneo apropriado pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo, sendo o exemplo mais preferido cloro ou flúor.
Alquileno inferior apropriado pode incluir grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, etiletileno, propileno e similares, sendo o exemplo mais preferido um grupo alquileno G-^-C^, com maior preferência um grupo tetrametileno.
Grupos alquileno C^-C^' apropriados podem ser os grupos alquileno inferior mencionados antes, com excepção de alquileno Cg, nos quais o mais preferido pode ser um grupo alquileno C^-C^, com maior preferência um grupo trimetileno.
Grupo removível apropriado pode incluir imidazol, alquil(inferior)-imidazol (por exemplo, 2-metilimidazol, etc.), um resíduo ácido, tal como um halogéneo mencionado antes (por exemplo, cloro, etc.), sulfoniloxi (por exemplo, mesiloxi, tosiloxi, etc.), tri-halogeno-alquil(inferior)-oxi (por exemplo, triclorometoxi, etc.) e similares.
Grupo alquil(inferior)-tio apropriado inclui grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, t-butiltio, pentiltio, hexiltio e similares.
Grupo heterocíclico contendo azoto apropriado refere-se a grupos heterocíclicos, monocíclicos ou policíclicos, saturados ou insaturados contendo pelo menos um átomo de azoto e eventualmente outro(s) heteroátomo(s), tais como átomos de oxigénio, enxofre ou de azoto, etc., ligando-se o referido grupo heterocíclico ao grupo representado por A através do átomo de azoto do anel.
Grupos heterocíclicos contendo azoto preferidos podem ser :
grupos heteromonocíclicos insaturados trigonais a octogonais, de preferencia grupos heteromonocíclicos pentagonais ou hexagonais contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo pirrol-l-ilo, pirro-21-
lin-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrazol-l-ilo, tetra-hidropiridilo (por exemplo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il, etc.), triazolilo (por exemplo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo, lH,l,2,3-triazol-l-ilo, 2H-l,2,3-triazol-2-ilo, etc.), tetrazolilo (por exemplo, lH-tetra zol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, etc.), di-hidrotriazinilo (por exemplo, 4,5-di-hidro-l,2-triazin-4-ilo, 2,5-di-hidro-l,2,4-triazin-2-ilo, etc,), etc.; grupos heteromonocíclicos saturados trigonais a octogonais, de preferência pentagonais ou hexagonais contendo 1 a 4 ãtomos de azoto, por exemplo azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, imidazolidin-1-(ou 3-)ilo, piperidin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados trigonais a octogonais, de preferência pentagonais ou hexagonais contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo oxazinilo (por exemplo, 4H-l,4-oxazin-4-ilo, etc.), oxadiazinilo (por exemplo, 4H-1,2,4-oxadiazin-4-ilo, etc.); grupos heteromonocíclicos saturados trigonais a octogonais, de preferência pentagonais a hexagonais contendo 1 ou 2 ãtomos de oxigénio e 1 a 3 ãtomos de azoto, por exemplo, morfolin-4-ilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados trigonais a octogonais de preferência pentagonais ou hexagonais contendo 1 ou 2 ãtomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo tiazo linilo (tal como, l,3-tiazolin-3-ilo, l,2-tiazolin-2-ilo, etc.), etc.; grupos heteromonocíclicos saturados trigonais a octogonais, de preferência pentagonais ou hexagonais contendo 1 ou 2 ãtomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo tiazolidinilo (tal como, 1,3-tiazolidin-l-ilo, 1,2-tiazolidin-2*»
-22-ilo, etc.), etc.; dando-se maior preferência a um grupo heteromonocíclico, saturado ou insaturado, pentagonal ou hexagonal contendo 1 a 4 átomos de azoto, dando-se ainda maior preferência a um grupo piperazin-l-ilo e 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilo.
Exemplos preferidos de seguintes :
sao os
Ri e R£ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoílo, mercapto ou alquil(inferior)tio; representa um grupo arilo comportando eventualmente substituintes apropriados; A representa um grupo alquileno inferior; e -N^^representa um grupo heterocíclico contendo azoto.
Em aspectos também preferidos R^, R2> Rp A e têm os seguintes significados :
e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, acilamino, tal como alquil(inferior) -sulfonilo (por exemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfanoílo, carboxilo eventualmente esterifiçado, tal como alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio
ou imidazolilo; Rg representa um grupo fenilo comportando eventualmente 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por átomos halogéneo, grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro e amino; A representa um grupo alquileno inferior; e -N representa um grupo heteromonocíclico, saturado ou insaturado, pentagonal ou hexagonal contendo 1 a 4 átomos de azoto, tal como piperazin-l-ilo e 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilo, etc..
Processos para a preparação dos presentes compostos desta invenção são descritos pormenorizadamente em seguida.
(1)
PROCESSO 1 :
Os compostos de fórmula geral I ou os seus sais podem preparar-se mediante a reacção de compostos de fórmula geral II, ou dos seus derivados reactivos no grupo hidroxi ou dos seus sais com um composto de fórmula geral III.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral II podem ser os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral III podem ser os sais de adição de ãcido indicados para os compostos de fórmula geral I.
-24/ /
\
Os derivados reactivos apropriados no grupo hidroxi dos compostos de fórmula geral II podem incluir halogenetos (por exemplo cloretos, brometos, iodetos, etc.), sulfonatos (por exemplo, metanossulfonato, benzenossulfonato, £-toluenossulfonato, etc.), etc..
Esta reacçao realiza-se habitualmente na presença de uma base inorgânica, tal como um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.), um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), um hidreto de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidreto de cálcio, etc.), um alcóxido de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), um carbonato de metal alcalino-terroso (por exemplo, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), um hidrogenocarbonato de metal alcalino (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), etc.; uma base orgânica, tal como trimetilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, piridina, picolina, lutidina, N-etil-N,N-diisopropilamina, etc..
Esta reacção pode realizar-se num dissolvente convencional que não prejudique a reacção, tal como diclorometano,
-25ζ
Λ* piridina, Ν,Ν-dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetra-hidrofurano, etc., ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não é crítica e a reacção realiza-se habitualmente sob aquecimento moderado até aquecimento mais forte.
(2) PROCESSO 2 :
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais podem preparar-se por redução de um grupo amido de um composto de fórmula geral IV ou dos seus sais.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral IV podem ser os indicados para os compostos de fórmula geral I.
método de redução aplicável a esta reacção de remoção pode incluir um método convencional que permita converter o grupo amido num grupo aminometilo, por exemplo, redução mediante utilização de uma associação de um metal (por exemplo, zinco, amálgama de zinco, etc.) ou de um sal de crómio (por exemplo, cloreto cromoso, acetato cromoso, etc.) e de um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.); uma redução catalítica convencional na presença de um catalisador metálico comum, tal como os
-26catalisadores de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, hidróxido de paládio sobre carvão, etc.); catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de platina (por exemplo, placa de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.); hidreto de alumínio e litio, boro-hidreto de sódio, uma associação de trialquil(inferior) -borano e boro-hidreto de sódio; borano, diborano, uma associação de boro-hidreto de sódio e trifluoreto de boro; e outros, sendo o método mais preferido a utilização de hidreto de alumínio e lítio, borano, diborano e uma associação de boro-hidreto de sódio e de trifluoreto de boro.
Esta reacção realiza-se habitualmente num dissolvente convencional que não prejudique a reacção tal como, água, álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), dioxano, tetra-hidrofurano, ãcido acético, solução tampão (por exemplo, tampão de fosfato, tampão de acetato, etc.) e outros ou suas misturas.
A temperatura da reacção não é crítica e esta realiza-se habitualmente sob arrefecimento até aquecimento moderado.
(3)
PROCESSO 3 :
-27/ (
Os compostos de fórmula geral I-b ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral I-a ou um seu sal a uma reacção de redução do grupo nitro no grupo representado pelo símbolo R^·
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais I-a e I-b podem ser os que se indicaram para os compostos de fórmula geral I.
A presente reaçcão realiza-se habitualmente pelo método convencional, tal como se descreve a seguir.
MÉTODO DE REDUÇÃO :
método de redução aplicável para esta reacção pode incluir métodos convencionais que permitam converter um grupo nitro em um grupo hidroxiamino ou amino, por exemplo, a redução com cloreto de estanho(II) ou pó de zinco; a redução com a associação de um metal (por exemplo, zinco, amálgama de zinco, etc.), ou de um sal de um composto de crómio (por exemplo, cloreto cromoso, acetato cromoso, etc.) e um ãcido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ãcido acético, ãcido propiónico, ácido clorídrico, ãcido sulfúrico, etc.); redução catalítica convencional, na
-28/ presença de um catalisador metálico convencional, tal como catalisador de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, hidróxido de paládio sobre carvão, etc.); catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de platina (por exemplo, placa de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.); redução com amálgama de alumínio; redução electrolítica; e outras.
No caso de se efectuar uma redução electrolítica, reali^ za-se a reacção de preferência sob condições próximas da neutrali dade.
Esta reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente convencional que não prejudique o curso da reacção, tal como água, álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), dioxano, tetra-hidrofurano, ãcido acético, solução tampão (por exemplo, tampão de fosfato ou tampão de acetato, etc.) e outros ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não é crítica e habitualmente esta realiza-se sob condições de aquecimento de moderado até aquecimento mais intenso.
-29Λ' (4) PROCESSO 4 :
Os compostos de fórmula geral I ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral V ou um seu sal com uma base.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral V podem ser os indicados para os compostos de fórmula geral I.
As bases apropriadas utilizadas nesta reacção podem ser as indicadas para o Processo 5.
Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente convencional que não influencie de forma prejudicial a reacção, tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), diclorometano, piridina, N,N-dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetra-hidrofurano, etc. ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não é crítica e habitualmente esta realiza-se sob condições de aquecimento moderado até aquecimento mais intenso.
(5) PROCESSO 5 :
Os compostos de fórmula geral I-d ou os seus sais podem preparar-se por hidrólise de um composto de fórmula geral I-c ou de um seu sal.
z ..
-30Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais I-c e I-d podem ser os que se indicaram para os compostos de fórmula geral I.
A hidrólise realiza-se de preferência na presença de uma base ou de um ácido. As bases apropriadas podem incluir um hidróxido de metal alcalino, (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.), um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), um hidreto de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidreto de cálcio, etc.), um alcóxido de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.) e um carbonato de metal alcalino-terroso (por exemplo, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), um hidrogenocarbonato de metal alcalino (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidroge nocarbonato de potássio, etc.) e outros.
Os ácidos apropriados podem incluir um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido benzenossulfónico, ácido £-tolueno£ sulfónico, etc.) e um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.). A hidrólise ácida utilizando o ácido trifluoroacético é, em geral,
acelerada pela adição de um agente que capta catiões (por exemplo, fenol ou anisol, etc.).
Esta reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente convencional que não prejudique a reacção, tal como água, diclorometano, álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, acetona, etc., ou uma sua mistura.
Também pode utilizar-se como dissolvente uma base ou um ãcido líquidos.
A temperatura da reacção não é crítica e habitualmente esta realiza-se sob condições desde arrefecimento até aquecimento.
(6) PROCESSSO 6 :
Os compostos de fórmula geral I-f ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral I-e ou um seu sal a uma redução do(s) grupo(s) nitro no(s) grupo(s) representados pelos símbolos R^c e/ou R^^.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais I-e e I-f podem ser os que se indicaram para os compostos de fórmula geral I.
método de redução e as condições da reacção (por exemplo, a temperatura da reacção, dissolvente, etc.) são substan cialmente como descrito no Processo 3 e, portanto, podem ser refe ridos a essa descrição.
(7) PROCESSO 7 :
Os compostos de fórmula geral I ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral VIII ou um seu sal com um composto de fórmula geral XI.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral VIII podem ser os indicados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente convencional que não prejudique o curso da reacção, tal como a água, diclorometano, álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, acetona, etc. ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não é crítica e habitualmente esta realiza-se sob condiçoes de aquecimento de moderado até aquecimento mais intenso.
Nesta reacção, quando pelo menos um dos símbolos e representa um átomo de halogénio e o composto de fórmula geral
XI é um carbonildiimidazol, pelo menos um grupo representado por
um dos símbolos R-^ e R£ pode converter-se em um grupo imidazol-1-ilo no composto pretendido de fórmula geral I, durante a reacção.
(8) PROCESSO 8 :
Os compostos de fórmula geral I-h ou os seus sais podem preparar-se por introdução de um grupo protector de amino num composto de fórmula geral I-g ou num seu sal.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais I-g e I-h podem ser os que se indicaram para os compostos de fórmula geral I.
agente de introdução apropriado de um grupo protector de amino é um agente convencional, tal como um agente de acilação de um grupo amino como, por exemplo, um ácido carboxilico orgânico, um ácido carbónico, um ácido sulfónico ou um ácido carbâmico, ou um seu derivado reactivo convencional.
Esta reacção realiza-se habitualmente na presença de uma base inorgânica, tal como um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.), um hidreto de metal alca lino (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.),
-wum hidreto de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidreto de cálcio, etc.), um alcóxido de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), um carbonato de metal alcalino-terroso (por exemplo, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), um hidrogenocarbonato de metal alcalino (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), etc.; uma base orgânica, tal como trimetilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, piridina, picolina, lutidina, N-etil-N,N-diisopropilamina, etc..
Além disso, esta reacção pode realizar-se na presença de um agente de condensação convencional, utilizado para efectuar o que se designa por uma acilação quando o agente de introdução do grupo protector de amino está sob a forma de ácido livre.
Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente convencional que não prejudique o curso da reacção, tal como diclorometano, piridina, Ν,Ν-dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetra-hidrofurano, etc., ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não é crítica e habitualmente esta realiza-se sob condições que vão desde o arrefecimento até ao aquecimento moderado.
-35Os presentes compostos, obtidos de acordo com os processos descritos anteriormente podem isolar-se e purificar-se de uma forma convencional, por exemplo, por extracção, precipitação, cristalização fraccionada, recristalização, cromatografia e outros.
Os métodos para a preparação dos compostos iniciais novos ou dos seus sais utilizados nos processos anteriormente referidos são descritos pormenorizadamente em seguida.
(A) MÉTODO A :
Os compostos de fórmula geral II ou os seus sais podem preparar-se por redução dos compostos de fórmula geral VI ou dos seus sais.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral VI podem ser os indicados para os compostos de fórmula geral I.
método de redução e as condições reaccionais (por exemplo, temperatura da reacção, dissolvente, etc.) são substancialmente os mesmos que se referiram no Processo 2, que permitem converter o grupo carboxilo num grupo hidroximetilo e, portanto, podem ser referidos a essa descrição.
/36{ (B) MÉTODO Β :
Os compostos de fórmula geral IV ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral VI, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, com um composto de fórmula geral III.
Os derivados reactivos apropriados no grupo carboxilo dos compostos de fórmula geral VI podem incluir um halogeneto de ácido (por exemplo, cloreto de ácido, brometo de ácido, iodeto de ácido, etc.), um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado e outros. Os exemplos apropriados de derivados reactivos podem ser um cloreto de ácido, uma azida ácida, um anidrido de ácido misto com um ácido, tal como um ãcido fosfórico substituído (por exemplo, ãcido dialquilfosfórico, ãcido fenilfo^ fórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido halogeno-sulfónico, etc.), um ácido dialquilsulfuroso, ácido sulfuroso, ácido tio-sulfúrico, ácido sulfúrico, um ãcido sulfónico (por exemplo, ãcido metanossulfónico, etc.), um ãcido carboxílico alifático (por exemplo, ácido acético, ãcido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico, ãcido tricloroacético, etc.) ou um ácido carboxílico aromático (por exemplo, ácido benzóico etc.); um anidrido de ácido simétrico; uma amida activada com imidazol, 4-substituído-imidazol, dimetilpirazol, triazol ou tetrazol; ou um éster activado [por exemplo, éster
succinimídico, éster cianometílico, éster metoximetílico, éster + dimetiliminometílico [(CHg)2N=CH-], éster vinílico, éster propargílico, éster £-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentaclorofenilico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico, tioéster fenílico, tioéster £-nitrofenílico, tioéster £-cresílico, tioéster carboximetllico, éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quinolílico, etc.] ou um éster com um composto N-hidroxilado [por exemplo, Ν,Ν-dimetil-hidroxilamina, l-hidroxi-2-(IH)-piridona, N-hidroxi-succinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.] e outros. Estes derivados reactivos podem eventual mente ser escolhidos entre os compostos de acordo com o tipo de compostos de fórmula geral VI a utilizar.
A reacção habitualmente realiza-se na presença de uma base inorgânica, tal como um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.), um hidreto dè metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), um hidreto de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidreto de cálcio, etc.), um alcóxido de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), um carbonato de metal alcalino-terroso (por exemplo, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio,
-38etc.), um hidrogenocarbonato de metal alcalino (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), etc.; uma base orgânica, tal como trimetilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, piridina, picolina, lutidina, N-etil-Ν,Ν-diisopropilamina, etc..
Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente convencional que não prejudique o curso da reacção, tal como diclorometano, piridina, Ν,Ν-dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetra-hidrofurano, etc., ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não é crítica e habitualmente esta realiza-se sob condições que vão desde o arrefecimento até ao aquecimento moderado.
(C) MÉTODO C :
Os compostos de fórmula geral V ou os seus sais podem preparar-se por amidação dos compostos de fórmula geral VII ou dos seus derivados reactivos no grupo carboxilo ou dos seus sais.
Os derivados reactivos apropriados no grupo carboxilo dos compostos de fórmula geral VII podem ser os que se mencionaram no Método B.
r
-39/ agente de amidação apropriado utilizado nesta reacção pode incluir um agente convencional que permita converter um grupo carboxilo num grupo amido, tal como o amoníaco ou os seus sais de adiçao de ãcido (por exemplo, cloreto de amónio, etc.) e outros.
Esta reacção pode realizar-se na presença de uma base, tal como as mencionadas no Método C.
Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente convencional que não prejudique o curso da reacção, tal como diclorometano, piridina, Ν,Ν-dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, etc., ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não é crítica e habitualmente esta realiza-se sob condições que vão desde o arrefecimento até ao aquecimento moderado.
(D) MÉTODO D :
Os compostos de fórmula geral X ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral VII ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal com um composto de fórmula geral IX.
-40Sais apropriados dos compostos de fórmula geral X podem ser os indicados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente convencional que não prejudique o curso da reacção, tal como diclorometano, piridina, Ν,Ν-dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetra-hidrofurano, ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não ê crítica e habitualmente esta realiza-se sob condições de aquecimento moderado até aquecimento mais intenso.
(E) MÉTODO E :
Os compostos de fórmula geral VIII e os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral X, ou um seu sal, com amoníaco ou com um seu equivalente reactivo ou um seu sal.
equivalente reactivo apropriado do amoníaco pode ser um convencional, por exemplo, hidróxido de amónio ou outros.
Os sais de amoníaco apropriados podem ser os sais de adição de ácido, tais como o cloreto de amónio, etc..
-41Esta reacçao pode realizar-se no seio de um dissolvente convencional que não prejudique o curso da reacção, tal como diclorometano, piridina, N,N— dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não é crítica e habitualmente esta realiza-se sob condições que vão desde o arrefecimento até aquecimento moderado.
Os presentes derivados de quinazolina de fórmula geral I estimulam os receptores de dopamina pré-sinápticos, (neuronais) e/ou pós sinápticos (vasculares) que induzem a inibição da libertação neurogénica de catecolaminas e/ou dilatação da vasculatura renal e remissão de parkinsonismo respectivamente. Os derivados de quinazolina de fórmula geral I actuam no sistema cardiovascular como consequência da sua interacção com receptores dopaminérgicos e adrenérgicos.
Os presentes compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico desta invenção são novos e exibem efeitos que estimulam os receptores da dopamina; antagonismo do receptor da 5-hidroxitriptamina (5-HT) especialmente antagonismo dos receptores de antagonismo dos receptores e outros, e são úteis como agonistas dos receptores da dopamina; antagonistas dos receptores da 5-hidroxitriptamina, 5-HT), especialmente da antagonistas dos recep-
toresQójj e outros, para o tratamento ou prevenção de hipertensão, tal como a hipertensão renal e outras alterações cardiovasculares (por exemplo, a angina de peito, a insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio, etc.); parkinsonismo, hiperprolactinémia; alterações da perfusão periférica, tal como o fenómeno de Raynaud, doenças de Burger, e claudicação intermitente; doença proliferante trombõtica e/ou das células dos músculos lisos, tal como a restenose após angioplastia coronária transluminal percutânea; hipercolesterolémia, hiperlipidémia, alterações urinárias, etc..
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem também ser úteis como adrenolíticos, tranquilizantes, sedativos, anti-eméticos, hipotérmicos, relaxantes do músculo esquelético, anti-inflamatórios, antivirais hipoglicémicos ou agentes que aumentam o fluxo sanguíneo.
Portanto, a fim de mostrar a utilidade dos presentes compostos de fórmula geral I e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, apresentam-se em seguida os resultados do teste sobre os efeitos estimuladores dos receptores da dopamina dos compostos representativos de fórmula geral I desta invenção.
-43L
TESTE 1 [Ensaio de ligação com os receptores da dopamina (receptor DA2)]
MÉTODO DE TESTE 1 :
Determinou-se a afinidade para o receptor DA2 do composto em teste seguindo-se os ensaios de ligação com o receptor in vitro.
Decapitaram-se ratos machos com pesos compreendidos entre 150 e 300 g e dissecaram-se os striatum do cérebro. Homogeneizou-se o tecido com 30 volumes de tampão constituído por Tris-HC1 50 mM (pH 7,4, à temperatura de 25° C), cloreto de sódio 120 mM, cloreto de potássio 5 mM, cloreto de cálcio 1 mM, cloreto de magnésio 1 mM, pargirina 10 Me ãcido ascórbico a 0,1 %. Centrifugou-se o homogeneizado a 50 000 g durante 15 minutos. Ressuspendeu-se o aglomerado em 30 volumes de tampão. Centrifugou-se a suspensão de tecido e suspendeu-se de novo do mesmo modo.
Os tubos de incubação receberam 100^ttl de [fenil-4- H] espiperona, 100yttl do composto em ensaio e 0,8 ml de suspensão do tecido, durante os ensaios de ligação. A concentração de [fenil-4- H]espiperona foi de 0,2 riM. A concentração final de tecido de striatum de rato foi de 160^tg/ml. Os tubos foram incubados à temperatura de 37° C durante 10 minutos e em seguida filtrados
-44sob vazio por filtros Whatman GF/B e lavados três vezes com 3 ml de tampão arrefecido com gelo. Observaram-se os filtros por meio de um contador de cintilação em líquidos.
Determinou-se a ligaçao específica de [ HJespiperona na presença de lyíXM de butaclamol. 0 valor da CI^q do composto 3 testado foi calculado a partir do resultado da ligaçao de [ H]”9 “8 ”7 ~6 espiperona na presença de 10 ^M, 10 °M, 10 'M e 10 °M do composto de ensaio.
COMPOSTO EM ENSAIO :
COMPOSTO A [Produto do Exemplo 6]
RESULTADO DO TESTE 1 :
Composto em Ensaio | CI5Q (M) |
Composto A | 7,4 x 10~9 |
TESTE 2 [Inibição da acumulação de DOPA induzida por reser pina]
MÉTODO DE TESTE 2 :
Utilizaram-se ratos machos SD com pesos compreendidos entre 300 e 400 g, durante este teste. Os ratos foram tratados previamente com reserpina (1 mg/kgpor via subcutânea) 17 a 19 horas antes de serem sacrificados e a seguir mantidos em j ejum. Adninis traram-se os compostos em ensaio, por via oral, aos ratos 2 horas antes do sacrifício e 30 minutos antes do sacrifício, administraram-se 100/kg de m-hidroxibenzil-hidrazina por via intraperitoneal. Expôs-se cada um dos ratos a micro-ondas utilizando um aplicador de micro-ondas de foco na cabeça durante 1,5 segundos. Removeu-se todo o cérebro e em seguida separou-se o striatum.
Determinou-se a DOPA como segue: homogeneizou-se o striatum com 9 volumes de solução de acido perclórico 0,1 N (EDTA*2Na, 0,4 %). Centrifugou-se o homogeneizado a 10 000 rpm durante 1 minuto. Submeteu-se o sobrenadante a cromatografia líquida de alta resolução.
RESULTADO DO TESTE 2 :
Composto em Ensaio | dose (mg/kg) | Inibição (%) |
Composto A | 3,2 | 10 |
-46TESTE 3 [Efeito hipotensor em ratos hipertensos espontâneos]
MÉTODO DE TESTE 3 :
Utilizaram-se ratos hipertensos espontâneos machos com 15 a 25 semanas acusando tensões arteriais de cerca de 160 a 200 mmHg e com um peso de 300 a 350 g. Introduziram-se cânulas nas artérias femurais esquerdas dos animais e mediu-se a tensão arterial e o débito cardíaco com um transdutor de pressão. Priva ram-se os animais de alimentos durante cerca de 18 horas antes da administração oral. 0 composto em ensaio foi ressuspenso em 0,5 % de metilcelulose e administrado por via oral.
RESULTADO DO TESTE 3 :
A redução máxima da tensão arterial em percentagem apresenta-se no Quadro.
Composto em Ensaio | dose (mg/kg) | Redução máxima da tensão arterial (%) |
Composto A | 1 | 19 |
Para administração terapêutica dos presentes compostos de fórmula geral I e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de
vista farmacêutico da presente invenção, utilizaram-se formas de preparação farmacêutica convencionais contendo os referidos compostos, como componente activo, em mistura com veículos aceita veis em farmácia, tais como excipientes orgânicos ou inorgânicos, sólidos ou líquidos, apropriados para administração oral, parentérica e externa.
As preparações farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma sólida, tal como comprimidos, grânulos, pós, cápsulas ou sob a forma líquida, tal como soluções, suspensões, xaropes, emulsões, limonadas e outras.
Se necessário, pode incluir-se nestas preparações substâncias auxiliares, agentes de estabilização, agentes humidificantes e outros aditivos correntemente utilizados, tais como lactose, ácido esteárico, estearato de magnésio, terra alba, sacarose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina, óleo de amendoim, azeite, manteiga de cacau, etilenoglicol, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, etc..
Embora a dose do composto de fórmula geral I possa variar, esta depende também da idade, condições do doente, espécie de doença, espécie de composto de fórmula geral I a aplicar, etc.. Em geral, pode administrar-se a um doente uma quantidade compreendida entre cerca de 0,001 mg e cerca de 300 mg de preferência entre 0,1 mg e cerca de 50 mg por dia. Pode utili-
zar-se uma dose única média de cerca de 0,001 mg, 0,01 mg, 0,03 mg, 0,1 mg, 0,3 mg, 0,6 mg, 1,0 mg, 3,0 mg, 10,0 mg, 50,0 mg, 100,0 mg de um composto de fórmula geral I da presente invenção como agente adrenolítico, hipotensor, cardiovascular, tranquilizante, sedativo, anti-emético, hipotérmico, relaxante do músculo esquelético, anti-inflamatório e antiviral.
As preparações e exemplos seguintes são dados com o fim de ilustrarem a presente invenção mais pormenorizadamente.
PREPARAÇÃO 1-1)
Submeteu-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 1,62 g de 2,4(1H,3H)-quinazolinodiona, 3,54 g de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano e 160 mg de sulfato de amónio em 5 ml de tolueno. Depois de se eliminar o excesso de tolueno e de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano, por evaporação sob vazio, adicionaram-se de uma só vez 3,84 g de 4-bromocrotonato de etilo Aqueceu-se a mistura à temperatura de 120° C e decorridas 3 horas arrefeceu-se a mistura reaccional até uma temperatura inferior a 100° C e adicionou-se etanol. Recolheu-se o produto cristalizado e lavou-se com etanol para se obterem 1,95 g de 1-(3-etoxicarbonil-2-propenil)-2,4-(1H,3H)-quinazolinodiona.
49RMN (CDClpS) : 1,25 (3H, t, J=6Hz) 5 4,20 (2H, q,
J=6Hz); 4,90 (2H, dd, J=2, 3Hz); 5,90 (1H, td,
J=l,5, 13Hz); 6,95-7,10 (2H, m); 7,25-7,35 (1H,
m); 7,70 (1H, dt, J=l,5, 7Hz); 8,25 (1H, dd,
J=l, 7Hz); 9,00 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 1-2)
A uma solução de 5,50 g de 1-(3-etoxicarbonil-2-propenil)-2,4-(lH,3H)-quinazolinodiona em 200 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano/metanol a 3:1 (v/v), adicionaram-se 550 mg de paládio sobre carvão, a 10 L Agitou-se a mistura vigorosamente sob pressão atmosférica de hidrogénio. Após 6 horas retirou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o dissolvente. Por recrijs talização em etanol obtiveram-se 5,24 g de 1-(3-etoxicarbonilpropil)-2,4-(1H,3H)-quinazolinodiona sob a forma de cristais.
RMN (CDC13, O) : 1,30 (3H, t, J=6Hz); 1,95-2,05 (2H, m)5
2,50 (2H, t, J=5Hz); 4,10-4,25 (4H, m); 7,30 (1H, t, J=7Hz); 7,50 (1H, d, J=7Hz); 7,75 (1H, dt, J=l, 7Hz); 8,25 (1H, dd, J=l, 7Hz); 9,00 (1H, br s).
-50PREPARAÇÃO 1-3)
Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 552 mg de 1-(3-etoxicarbonilpropil)-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona e 6,0 ml de hidróxido de sódio IN em 26 ml de uma mistura de metanol/tetra-hidrofurano a 3,3:1 (v/v). Após evaporação dos dissolventes orgânicos ajustou-se o pH da mistura para cerca de 4 a 5 com ácido clorídrico IN para se obter um precipitado. Recolheu-se o precipitado e lavou-se com água e com etanol, obtendo-se 393 mg de 1-(3-carboxipropil)-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona sob a forma de pó.
RMN (DMSO-d6,S) : 1,70-1,95 (2H, m); 2,40 (2H, t,
J=6Hz); 4,05 (2H, t, J=6Hz); 7,30 (1H, t, J=6Hz);
7,55 (1H, d, J=7Hz); 7,80 (1H, dt, J=l,5, 6Hz);
8,00 (1H, dd, J=l,5, 6Hz).
PREPARAÇÃO 1-4)
A uma suspensão homogénea de 2,00 g de 1-(3-carboxipropil) - 2,4(1H,3H)-quinazolinodiona em 40 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 24,2 ml de uma solução 1M de borano em tetra-hidro furano, sobre um banho de gelo, e agitou-se a mistura durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reac-51-
cional com ácido clorídrico IN e evaporou-se o dissolvente orgânico. Triturou-se o resíduo com água, filtrou-se e lavou-se alter nadamente com água e éter dietilico, obtendo-se 1,74 g de l-(4-hidroxibutil)-2,4(lH,3H)-quinazolinodiona sob a forma cristalina.
RMN (DMSO-d6,S) ·. 1,45-1,70 (4H, m); 3,30-3,50 (3H, m) ;
4,05 (2H, t, J=7Hz); 4,50 (1H, t, J=5Hz); 7,30 (1H, t, J=6Hz); 7,50 (1H, d, J=6Hz); 7,80 (1H, dt,
J=l,5, 5Hz); 8,05 (1H, dd, J=l,5, 5Hz).
PREPARAÇÃO 1-5)
Durante 2 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 290 mg de l-(4-hidroxibutil)-2,4(lH,3H)-quinazolinodiona, 0,54 ml de cloreto de tionilo e 98 mg de piridina em 10 ml de tetrahidrofurano. Após evaporação dos dissolventes, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se rotativamente com água, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cristalizou-se o produto material não purificado em uma mistura de éter dietilico isopropílico, obtendo-se 226 mg de l-(4-clorobutil)-2,4(lH,3H)-quinazolinodiona sob a forma de um po.
-52RMN (CDClg, 8) : 1,85-2,00 (4H, m); 3,65 (2H, t, J=4Hz);
4,10-4,25 (2H, m); 7,20-7,35 (2H, m); 7,75 (1H, dt,
J=l,5, 7Hz); 8,25 (1H, dd, J=l,5, 7Hz); 8,80 (1H, br s)
PREPARAÇÃO 2-1)
A uma solução homogénea de 2,00 g de 2,4-dioxo-lH-3,1-benzoxazina em 20 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se, em várias porções, 540 mg de uma suspensão em óleo a 60 % de hidreto de sódio, sobre um banho de gelo. Após 30 minutos, adicio naram-se à mistura 3,79 g de 4-bromocrotonato de etilo. Após agitação durante mais 2 horas à temperatura ambiente, adicionaram-se, sobre um banho de gelo, 7,5 ml de hidróxido de amónio a 28 7. Agitou-se a mistura durante 30 minutos a essa temperatura, neutralizou-se com ácido clorídrico IN e extraiu-se com acetato de etilo.Reuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se alternadamente com água e com solução concentrada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. A cromatografia do resíduo sobre gel de silica (120 g) utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e hexano a 1:1 (v/v) deu 2,53 g de 2-(3-etoxicarbonil-2-propenilamino)-benzamida sob uma forma sólida.
RMN (CDClg, 6) : l,25g (3H, t, J=6Hz); 4,00 (2H, dd,
J=l,5, 4Hz); 4,20 (2H, q, J=6Hz); 5,85 (1H, br s);
6,00 (1H, td, J=l,5, 12Hz); 6,55-6,65 (2H, m); 7,00 (1H, td, J=3,5, 12Hz); 7,25-7,35 (1H, m); 7,40 (1H, dd, J=l,5, 6,5Hz).
-53PREPARAÇÃO 2-2)
A uma solução de 2,35 g de 2-(3-etoxicarbonil-2-propenilamino)-benzamida em 50 ml de metanol adicionaram-se 230 mg de paládio sobre carvão, a 10 L Agitou-se vigorosamente a mistura sob pressão de 3 atmosferas de hidrogénio. Após 2 horas retirou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o dissolvente. Cromatografou-se o resíduo sobre 40 g de gel de sílica e eluíu-se com uma mistura de acetato de etilo e hexano a 1:1, obtendo-se 1,95 g de 2-(3-etoxicarbonilpropilamino)-benzamida.
RMN (CDClg, O) : 1,25 (3H, t, J=6Hz); 1,90-2,10 (2H, m);
2,45 (2H, t, J=6Hz); 3,25 (2H, t, J=6Hz); 4,15 (2H, q, J=6Hz); 5,75 (1H, br s); 6,65 (1H, t, J=6Hz); 6,80 (1H, d, J=7Hz); 7,30-7,45 (2H, m).
PREPARAÇÃO 2-3)
Aqueceu-se à temperatura de 150° C uma mistura de 1,95 g de 2-(3-etoxicarbonilpropilamino)-benzamida e 2,52 g de N,N'-carbonildiimidazol em 20 ml de dioxano. Decorridos 30 minutos arrefeceu-se a mistura até uma temperatura inferior a 80° C e diluiu-se com etanol para se obterem cristais não purificados. Recolheram-se os cristais que se recristalizaram com etanol, obtendo-se 1,53 g de 1-(3-etoxicarbonilpropil)-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona sob a forma cristalina.
RMN (CDCLpi) : 1,30 (3H, t, J=6Hz); 2,00-2,15 (2H, m) ;
2,50 (2H, t, J=5Hz); 4,10-4,30 (4H, m); 7,30 (1H, t,
J=8Hz); 7,50 (1H, d, J=8Hz); 7,25 (1H, dt, J=l,5, 8Hz);
8,25 (1H, dd, J=l,5, 8Hz); 8,70 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 3
Durante 1 hora submeteu-se a refluxo uma mistura de 744 mg de l-(3-carboxipropil)-2,4(lH,3H)-quinazolinodiona e 1,3 ml de cloreto de tionilo em 12 ml de tetra-hidrofurano anidro e em seguida evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo obtido em 15 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se a uma mistura de 683 mg de N-(2-nitrofenil)-piperazina e 607 mg de trietilamina em 15 ml de
clorofórmio sobre um banho de gelo. Depois de agitar durante 1 hora, recolheu-se o produto precipitado e dissolveu-se em clorofórmio, lavou-se rotativamente com água, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obten do-se 1,06 g de l-[4-(4-(2-nitrofenil)-piperazin-l-il)-4-oxobutil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona sob a forma de um sólido.
RMN (CDC13,Ó) : 2,00-2,20 (2H, m); 2,55 (2H, t, J=5Hz);
3,10 (4H, t, J=4Hz); 3,60-3,70 (2H, m); 3,80-3,90 (2H, m); 4,20 (2H, t, J=6,5Hz); 7,15 (2H, d, J=6Hz);
7,30 (1H, dt, J=l,5, 6Hz); 7,50 (1H, dt, J=l,5, 6Hz);
7,70-7,85 (3H, m); 8,20 (1H, dd, J=l,5, 6Hz); 8,65 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 4
Durante 1 hora submeteu-se a refluxo uma mistura de 744 mg de l-(3-carboxipropil)-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona e de 1,30 ml de cloreto de tionilo em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro e, em seguida, evaporou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo obtido em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro e adicionou-se a uma mistura agitada de 719 mg de cloridrato de 4-(4-clorofenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina e 911 mg de trietilamina em 10 ml de uma s
-56-/ mistura de tetra-hidrofurano/clorofórmio a 1:1 (v/v) sobre um banho de gelo. Após agitação durante 1 hora a esta temperatura, diluíu-se a mistura reaccional com clorofórmio, lavou-se, sucessjí vamente, com água, com ácido clorídrico IN, com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 20 g de gel de sílica. Eluíu-se com uma mistura de clorofórmio e metanol a 50:1 (v/v), obtendo-se 1,365 g de l-[4-^4-(4-clorofenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilj -4-oxobutil]-2,4(1H,3H) -quinazolinodiona sob a forma amorfa.
RMN (CDC13,O) : 1,95-2,20 (2H, m); 2,40-2,65 (4H, m);
3,70 (1H, t, J=5Hz); 3,85 (1H, t, J=5Hz); 4,10-4,30 (4H, m); 5,95-6,15 (1H, m); 7,15-7,25 (5H, m);
7,60-7,80 (2H, m); 8,20 (1H, d, J=8Hz); 9,05 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 5-1)
A uma solução agitada de 4,00 g de 2-etoxicárbonil-amino-4-nitrobenzoato de metilo em 40 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se, em várias porções, 715 mg de uma suspensão a 60 l de hidreto de sódio em óleo, sobre um banho de gelo. Após agitação durante 1 hora, adicionaram-se de uma só vez 2,81 g de
l-bromo-4-clorobutano e agitou-se a mistura resultante durante 18 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional em água arrefecida com gelo e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto alternadamente com água e com solução concen trada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 180 g de gel de sílica e eluíu-se com uma mistura de hexano e acetato de etilo a 3:1 (v/v) para se obterem 2,30 g de 2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonilamino]-4-nitrobenzoato de metilo sob a forma de um óleo.
RMN (CDC13, 8) : 1,05-1,20 (3H, m); 1,70-1,95 (4H, m);
3,30-3,60 (3H, m); 3,90 (3H, s); 4,00-4,40 (3H, m);
8,05-8,25 (3H, m).
PREPARAÇÃO 5-2)
Durante 16 horas agitou-se â temperatura de 80° C uma mistura de 2,20 g de 2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonilamino]-4-nitrobenzoato de metilo, 1,32 g de cloridrato de 4-fenil-l,2,
3,6-tetra-hidropiridina, 921 mg de iodeto de sódio e 1,69 g de carbonato de potássio em 30 ml de dimetilformamida anidra. Verteu-se a mistura reaccional em água arrefecida com gelo, extraíu-se com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com água e com solução concentrada de cloreto
-58de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Submeteu-se o resíduo impuro a cromatografia em 40 mg de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol a 50:1 (v/v) para se obterem 1,58 g de 2-[N-^4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilj-N-etoxicarbonilamino]-4-nitrobenzoato de metilo.
RMN (CDC13,S) : 1,10 (2H, t, J=6Hz); 1,20-1,45 (1H, m);
1,60-1,80 (4H, m); 2,50-2,65 (4H, m); 2,70-2,80 (2H, m); 3,15-3,25 (2H, m); 3,50-3,90 (2H, m); 3,90 (3H, s); 4,00-4,35 (2H, m); 6,00-6,10 (1H, m);
7,25-7,40 (5H, m); 8,00-8,20 (3H, m).
PREPARAÇÃO 5-3)
A uma solução agitada de 1,58 g de 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,
3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilJ-N-etoxicarbonilamino]-4-nitrobenzoato de metilo em 16 ml de metanol, adicionaram-se 5,0 ml de hidróxido de potássio 2N. Após agitação durante 2 horas â temperatura de 50° C, evaporou-se o metanol sob vazio. Diluíu-se o resíduo com água, acidificou-se com ácido clorídrico 3N e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Obteve-se sob uma forma amorfa não puri-59-
ficada 1,57 g do ácido 2-[N-|4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil?-N-etoxicarbonilamino]-4-nitrobenzóico.
RMN (CDC1-, O) : 0,90-1,10 (3H, m); 1,55-1,80 (2H, m);
1,90-2,05 (2H, m); 2,80-3,00 (2H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 3,30-3,50 (2H, m); 3,65-4,10 (6H, m); 6,00 (1H, br s); 7,25-7,40 (5H, m); 7,95-8,20 (3H, m).
PREPARAÇÃO 5-4)
Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 1,53 g de ácido 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilj-N-etoxicarbonilamino]-4-nitrobenzóico, 924 mg de carbonato de N,Ν'-dissuccinimidoílo e 285 mg de piridina em 20 ml de acetonitrilo anidro à temperatura ambiente. Em seguida, adicionaram-se à mistura 1,4 ml de hidróxido de amónio a 28 I sobre um banho de gelo. Após 1 hora, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraíu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 30 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol a 50:1 (v/v) deu 600 mg de 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3, 6-tetra-hidropiridin-1-il)-butilj-N-etoxicarbonilamino]-4-nitrobenzamida sob a forma de caramelo.
-60RMN (CDClpO) : 1,30 (3H, t, J=6Hz); 1,50-1,75 (4H, m);
2,45-2,65 (4H, m); 2,70-2,80 (2H, m); 3,15-3,25 (2H, m); 3,60-3,75 (2H, m); 4,20 (2H, q, J=6Hz);
5,90-6,10 (2H, m) j 7,20-7,40 (5H, m); 7,80 (1H, d, J=7Hz); 8,10 (1H, d, J=l,5Hz); 8,25 (1H, dd, J=l,5, 7Hz) .
PREPARAÇÃO 6
A uma suspensão agitada de 778 mg de 1-(4-hidroxibutil) -2,4(1H,3H)— quinazolinodiona em 40 ml de uma mistura de clorofórmio/ tetra-hidrofurano a 1:1 (v/v) adicionaram-se 0,57 ml de cloreto de metanossulfonilo e 1,85 ml de trietilamina, sobre um banho de gelo. Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente aqueceu-se a mistura reaccional â temperatura de 50° G durante 30 horas, com agitação. Após evaporação dos dissolventes, dissolveu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a mistura, alternadamente, com água e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Após recristalização em metanol, obtiveram-se 675 mg, sob a forma de um cristal de 1-(4-metano-sulfoniloxibutil)-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
RMN (CDC13, b) : 1,85-2,00 (4H, m) 5 3,00 (3H, s);
4,15-4,25 (2H, m); 4,30-4,40 (2H, m); 7,20-7,35 (2H, m); 7,70 (1H, dt, J=l,5, 6Hz); 8,25 (1H, dd,
J=l,5, 6Hz); 8,70 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 7-1)
Procedendo essencialmente do modo descrito na Preparação 5-1 obteve-se 6-cloro-2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxi-carbonil amino]-benzoato de metilo com o rendimento de 90,7 %.
RMN (CDC13,Ô) : 1,10-1,25 (3H, m); i,65-1,85 (4H, m);
3,20-3,50 (1H, m); 3,55 (2H, t, J=6Hz); 3,65-3,85 (1H, m); 3,90 (3H, s); 4,05-4,20 (2H, m); 7,05-7,15 (1H, m); 7,35-7,45 (2H, m).
PREPARAÇÃO 7-2)
Procedendo essencialmente do modo descrito na Preparação 5-2 obteve-se 6-cloro-2-[N-(etoxicarbonil)-N-^4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidroxipiridin-l-il)-butilj -amino]-benzoato de metilo, com o rendimento de 78,2 %,
RMN (CDC13, δ) : 1,05-1,30 (3H, m); 1,55-1,70 (4H, m);
2,40-2,75 (6H, m); 3,10-3,20 (2H, m); 3,20-3,50 (1H, m); 3,70-3,90 (1H, m); 3,90 (3H, s); 4,00-4,20 (2H, m) j 6,05-6,10 (1H, m); 7,10-7,60 (8H, m) .
PREPARAÇÃO 7-3)
-62,
Procedendo essencialmente do modo descrito na Preparação 5-3 obteve-se, com o rendimento de 96,1 % o ácido 6-cloro-2-[N-(etoxicarbonil)-N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidroxipiridin -1-il)-butilj-amino]-benzóico.
I.V. (Nujol) : 1680, 1600, 1580 cm'1
PREPARAÇÃO 7-4)
Procedendo essencialmente do modo descrito na Preparação 5-4, obteve-se, com o rendimento de 21,0 X, 6-cloro-2-[N-(etoxicarbonil)-N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidroxipiridin-l-il)-butil? -amino]-benzamida.
RMN (CDC13, i>) : 1,05-1,45 (3H, m); 1,50-1,90 (4H, m);
2,50-2,95 (4H, m); 3,20-3,40 (1H, m); 3,60-3,80 (1Η, m); 4,00-4,30 (2H, m); 6,00-6,10 (1H, m);
7,05-7,50 (8H, m).
-63PREPARAÇÃO 8-1)
Procedendo essencialmente do modo descrito na Preparação 5-1 obteve-se 2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxi-carbonil]-amino-6-nitrobenzoato de metilo.
RMN (CDC13,Ô) : 1,00-1,30 (3H, m); 1,65-1,85 (4H, m);
3,50-3,60 (2H, m); 3,90 (3H, s); 4,05-4,20 (2H, m);
7,55 (1H, d, J=7Hz); 7,65 (1H, t, J=7Hz); 8,15 (1H, dd, J=l, 7Hz).
PREPARAÇÃO 8-2)
Procedendo essencialmente do modo descrito na Preparação 5-2 obteve-se 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-1-il)-butilj-N-etoxicarbonilamino]-6-nitrobenzoato de metilo.
RMN (CDCl3,i) : 1,05-1,25 (3H,
2,50-2,65 (4H, m); 2,75 (2H,
m); 1,55-1,75 (4H, m); t, J=4Hz); 3,20 (2H, d, *>
J=3Hz); 3,90 (3H, s)j 4,00-4,20 (2H, m); 6,00-6,10 (1H, m); 7,25-7,40 (5H, m); 7,55-7,65 (2H, m); 8,10 (1H, d, J=7Hz).
-64- .· /
/
PREPARAÇÃO 8-3)
Procedendo essencialmente do modo descrito na Preparação 5-3 obteve-se ácido 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilJ-N-etoxicarbonilamino]-6-nitrobenzóico.
RMN (CDC13,S) : 1,00-1,25 (3H, m); 1,55-1,80 (2H, m);
1,90-2,10 (2H, m); 2,70-3,20 (3H, m) ; 3,40-4,20 (9H, m); 6,00 (1H, s)j 7,25-7,50 (7H, m); 8,00 (1H, t, J=7Hz).
PREPARAÇÃO 8-4)
Submeteu-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 680 mg de ácido 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilJ-N-etoxicarbonilamino]-6-nitrobenzóico e 0,7 ml de tribrometo de fósforo em 30 ml de dicloreto de metileno. Diluíu-se o excesso de tribrometo de fósforo com 2 ml de etanol em banho de gelo. Em seguida, formou-se um produto cristalino que se recolheu
e lavou com etanol para se obterem 414 mg de bromidrato de l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-5-nitro-l,2-di-hidro-4H-3,l-benzoxazina-2,4-diona.
RMN (DMSO-dg, O) : 1,65-1,95 (4H, m); 2,75-2,90 (2H, m) j
3,20-3,40 (3H, m); 3,10-3,90 (2H, m); 4,00-4,20 (3H, m); 6,15-6,25 (1H, m); 7,35-7,55 (5H, m); 7,70 (1H, d, J=6Hz); 7,80 (1H, d, J=6Hz); 8,05 (1H, t, J=6Hz).
PREPARAÇÃO 8-5)
A uma suspensão de 410 mg de bromidrato de l-[4—(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-5-nítro-l,2-di-hidro-4H-3,l-benzoxazina-2,4-diona em 4 ml de dimetilformamida adicionou-se 1 ml de hidróxido de amónio a 28 % em banho de gelo e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em água arrefecida com gelo, extraíu-se com acetato de etilo e lavaram-se os extractos com água e solução concentrada de cloreto de sódio. Após a secagem com sulfato de magnésio e evaporação do dissolvente obtiveram-se 300 mg de 2-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilamino]-6-nitrobenzamida sob uma forma amorfa.
RMN (CDClpà) : 1,60-1,80 (4H, m); 2,40-2,60 (4H, m);
2,70 (2H, t, J=5Hz); 3,10-3,25 (4H, m); 5,10-5,20 (1H, m); 6,00-6,10 (3H, m); 6,90 (1H, dd, J=l,5, 7Hz);
7,20-7,40 (7H, m).
-66Os compostos seguintes obtiveram-se de maneira substancialmente idêntica à descrita na Preparação 5-1).
PREPARAÇÃO 9-1)
2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonilamino]-5-etoxibenzoato de etilo.
RMN (CDC13,O) : 1,10 (2H, t, J=6Hz); 1,25 (1H, t, J=6Hz);
1,35 (3H, t, J=6Hz); 1,45 (3H, t, J=6Hz); 1,60-1,90 (4H, m); 3,25-3,40 (1H, m); 3,55 (2H, t, J=5Hz); 3,80-4,25 (5H, m); 4,30 (2H, q, J=6Hz); 7,05 (1H, dd, J=2, 7Hz); 7,10 (1H, d, J=7Hz); 7,50 (1H, d, J=2Hz).
PREPARAÇAÕ 9-2)
2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonilamino]-5-metoxibenzoato de metilo.
-67RMN (CDClg, ô) : 1,10 (2H, t, J=6Hz); 1,35 (1H, dd, J=6,
12Hz); 1,70-1,90 (4H, m); 3,30-3,45 (1H, m); 3,55 (2H, t, J=5Hz); 3,90 (3H x 2, s): 3,90-4,40 (3H, m); 7,00-7,20 (2H, m); 7,50 (1H, d, J=2Hz).
PREPARAÇÃO 9-3)
2- [N- (4-clorobutil) -N-etoxicarbonilami.no] -3-clorobenzoato de metilo.
RMN (CDC13,$>) : 1,10 (3H, t, J=6Hz); 1,60-1,85 (4H, m);
3,35-3,70 (4H, m); 3,90 (3H, s); 4,10 (2H, q, J=6Hz);
4,20-4,40 (1H, m); 7,35 (1H, t, J=7Hz); 7,65 (1H, dd, J=l,5, 7Hz); 7,85 (1H, dd, J=l,5, 7Hz).
PREPARAÇÃO 9-4)
2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonilamino]-4-metoxiben zoato de metilo.
RMN (CDC13,S) : 1,10 (2H, t, J=6Hz); 1,20-1,40 (1H, m);
3,35-3,50 (1H, m); 3,55 (2H, t, J=5Hz); 3,85 (3H, s);
3,90 (3H, s); 3,80-4,25 (3H, m); 6,70-6,80 (1H, m);
6,85 (1H, dd, J=2, 8Hz); 8,00 (1H, d, J=8Hz).
PREPARAÇÃO 9-5)
2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonilamino]-4,5-dimetoxi benzoato de metilo.
RMN (CDC13, 0) : 1,10 (2H, t, J=6Hz); 1,30-1,40 (1H, m);
1,65-1,95 (4H, m); 3,30-3,60 (3H, m); 3,85 (3H, s);
3,90 (3H x 2, s); 3,95-4,35 (3H, m); 6,65 (1H, s);
7,50 (1H, s).
PREPARAÇÃO 9-6)
2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonilamino]-5-nitrobenzoato de metilo.
RMN (CDC13,Ô) : 1,00-1,20 (3H, m); 1,70-1,90 (4H, m);
3,50-3,60 (2H, m); 3,70-3,80 (2H, m); 3,90 (3H, s); 4,00-4,20 (2H, m); 7,45 (1H, d, J=8Hz); 8,40 (1H, dd, J=2, 8Hz); 8,80 (1H, br s).
2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonilamino]-6-fluoroben zoato de metilo.
PREPARAÇÃO 9-7)
RMN (CDClg, S) : 1,05-1,30 (3H, m); 1,65-1,90 (4H, m); 3,40-3,70 (4H, m); 3,90 (3H, s); 4,00-4,20 (2H, m); 7,05 (1H, d, J=7Hz); 7,15 (1H, d, J=7Hz); 7,45 (1H, dt, J=4, 7Hz).
PREPARAÇÃO 9-8)
2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonilamino]-6-metoxiben zoato de metilo.
RMN (CDC13,S) : 1,10-1,25 (3H, m); 1,65-1,85 (4H, m);
3,55 (2H, t, J=5Hz); 3,90 (6H, s); 4,00-4,20 (2H, m);
6,80 (1H, d, J=7Hz); 6,90 (1H, d, J=7Hz); 7,40 (1H, t J=7Hz).
PREPARAÇÃO 9-9)
2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonilamino]-6-metilbenzoato de metilo.
-1V-S f
RMN (CDC13, 0; | l ; 1,10-1,30 | (3H, | m) ; | 1,60-1,90 | (4H, | m); |
2,40 (3H, | s); 3,20-3,50 | (IH, | m) ; | 3,55 (2H, | t, J= | =5Hz) ; |
3,70-4,00 | (IH, m); 3,90 | (3H, | s); | 4,00-4,20 | (2H, | m); |
7,00 (IH, d, J=7Hz); 7,20 (IH, d, J=7Hz); 7,35 (IH, t, J=7Hz).
Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substancialmente idêntico ao descrito na Preparação 5-2).
PREPARAÇÃO 10-1)
2-[N-^4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil -N-etoxicarbonilamino]-5-etoxibenzoato de etilo.
RMN (CDClpk) : 1,10 (3H, t, J=6Hz); 1,35 (3H, t, J=6Hz);
1,45 (3H, t, J=6Hz); 1,50-1,70 (4H, m); 2,45-2,80 (6H, m); 3,15-3,40 (3H, m); 3,85-4,15 (5H, m); 4,30 (2H, q, J=6Hz); 6,00-6,10 (IH, m); 7,00 (IH, dd, J=2, 8Hz); 7,10 (IH, d, J=8Hz); 7,25-7,40 (5H, m); 7,45 (IH, d, J=2Hz).
-71/
A
PREPARAÇÃO 10-2)
2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butilJ -N-etoxicarbonilamino]-5-metoxibenzoato de metilo.
RMN (CDC13, O) : 1,10 (3H, t, J=6Hz); 1,50-1,70 (4H, m);
2,45-2,60 (4H, m); 2,65-2,75 (2H, m); 3,10-3,20 (2H, m); 3,25-3,40 (1H, m); 3,80 (3H x 2, s); 3,80-4,35 (3H, m); 6,00-6,10 (1H, m); 7,00-7,50 (8H, m).
PREPARAÇÃO 10-3)
2-[N-£4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butilr-N-etoxicarbonilamino]-3-clorobenzoato de metilo.
RMN (CDClpk) : 1,10 (2H, t, J=6Hz); 1,35 (1H, m);
1,50-1,65 (4H, m); 2,40-2,70 (6H, m); 3,10-3,20 (2H, m); 3,35-3,80 (2H, m); 3,90 (3H, s); 4,10 (4/3H, q, J=6Hz); 4,20-4,40 (2/3H, m); 6,00-6,10 (1H, m); 7,20-7,40 (6H, m); 7,65 (1H, dd, J=l,5, 7Hz);
7,85 (1H, dd, J=l,5, 7Hz).
-72ζ
PREPARAÇÃO 10-4)
2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butilJ -N-etoxicarbonilamino]-4-metoxibenzoato de metilo.
RMN (CDC13, õ) : 1,10 (12/5H, t, J=6Hz); 1,35 (3/5H, t,
J=6Hz); 1,60-1,75 (4H, m); 2,50-2,70 (4H, m);
2,70-2,90 (2H, m); 3,20-3,30 (2H, m); 3,30-3,55 (1H, m)
3,85 (3H, s); 3,90 (3H, s); 3,80-4,30 (3H, m); 6,05 (1H, br s); 6,75 (1H, d, J=2Hz); 6,85 (1H, dd, J=2, 8Hz); 7,25-7,40 (5H, m); 8,00 (1H, d, J=8Hz).
PREPARAÇÃO 10-5)
2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butilç-N-etoxicarbonilamino]-4,5-dimetoxibenzoato de metilo.
RMN (CDCl3,b) : 1,10 (2H, t, J=5Hz); 1,30-1,40 (1H, m);
1,55-1,75 (4H, m); 2,45-2,70 (4H, m); 2,70-2,80 (2H, m); 3,15-3,45 (3H, m); 3,85 (3H, s); 3,90 (3H x 2, s); 3,95-4,35 (3H, m); 6,05 (1H, br s); 6,70 (1H, s); 7,25-7,40 (5H, m); 7,50 (1H, s).
-73VK&VP&kÇÃQ 10-6)
2-[N-^4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butiR-N-etoxicarbonilamino]-5-nitrobenzoato de metilo.
RMN (CDC13, O) : 1,00-1,50 (3H, m); 1,60-1,80 (4H, m);
2,50-2,70 (4H, m); 2,75-2,90 (2H, m); 3,20-3,30 (2H, m); 3,60-3,90 (2H, m); 3,90 (3H, s); 4,00-4,30 (2H, m); 6,00-6,10 (1H, m); 7,25-7,50 (6H, m); 8,40 (1H, dd, J=2, 8Hz); 8,80 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 10-7)
2-[N-^4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil<-N-etoxicarbonilamino]-6-fluorobenzoato de metilo.
RMN (CDC13,&) : 1,05-1,25 (3H, m); 1,55-1,80 (4H, m);
2,60-2,75 (4H, m); 2,80-2,95 (2H, m); 3,25-3,40 (2H, m); 3,40-3,80 (2H, m); 3,90 (3H, s); 4,00-4,20 (2H, m); 6,00-6,10 (1H, m); 7,00-7,15 (2H, m);
7,25-7,50 (6H, m).
PREPARAÇÃO 10-8)
2-[N-|4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butilr-N-etoxicarbonilamino]-6-metoxibenzoato de metilo.
RMN (CDC13,O) : 1,10-1,25 (3H, m); 1,55-1,75 (4H, m);
2,50-2,70 (4H, m); 3,80-3,90 (2H, m); 3,75-3,85 (2H, m); 3,90 (6H, s); 4,00-4,20 (2H, m); 6,00-6,10 (1H, m); 6,80 (1H, d, J=7Hz); 6,90 (1H, d, J=7Hz);
7,25-7,45 (6H, m).
PREPARAÇÃO 10-9)
2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butilç-N-etoxicarbonilamino]-6-metilbenzoato de metilo.
RMN (CDClg, &) : 1,10-1,25
2,40 (3H, s); 2,55-2,75
3,20-3,45 (2H, m); 3,90 6,00-6,10 (1H, m); 7,05 (7H, m).
(3H, | m) ; | 1,55-1, | 80 | (4H, | m); |
(4H, | m) ; | 2,75-2, | 95 | (2H, | m) ; |
(3H, | s) ; | 4,00-4, | 20 | (2H, | m); |
(1H, | d, | J=7Hz); | 7,15-7,' | 40 |
-75Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substan cialmente idêntico ao descrito na Preparação 5-3).
PREPARAÇÃO 11-1)
Ãcido 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il) -butilj-N-etoxicarbonilamino]-5-etoxibenzóico.
RMN (CDClpO) ; 1,40 (3H, t, J=6Hz); 1,50-1,75 (2H, m);
1,75-1,95 (2H, m); 2,75-3,00 (4H, m); 3,20-3,70 (6H, m)j 3,85-4,10 (4H, m); 6,00 (1H, br s); 6,90 (1H, dd, J=2, 7,5Hz); 6,95 (1H, d, J=7,5Hz); 7,20-7,50 (6H, m).
PREPARAÇÃO 11-2)
Ácido 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilf-N-etoxicarbonilamino]-5-metoxibenzóico.
RMN (CDC13, O) : 1,00 (3H, t, J=6Hz); 1,50-1,65 (2H, m);
1,70-2,05 (2H, m); 2,80-3,10 (4H, m); 3,30-3,40 (2H, m); 3,55-3,70 (2H, m) ·, 3,80 (5H, br s); 4,00 (2Η, q, J=6Hz); 6,00 (1H, br s); 6,95 (1H, dd, J=2,
8Hz); 7,00 (1H, d, J=8Hz); 7,20-7,40 (5H, m); 7,45 (1H, d, J=2Hz).
PREPARAÇÃO 11-3)
Ácido 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilj -N-etoxicarbonilamino]-3-clorobenzóico.
PREPARAÇÃO 11-4)
Ácido 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilj-N-etoxicarbonilamino]-4-metoxibenzóico.
RMN (CDC13,O) : 1,05 (3H, t, J=6Hz); 1,50-1,70 (2H, m);
1,85-2,05 (2H, m); 2,80-2,90 (2H, m); 2,95-3,10 (2H, m); 3,30-3,40 (2H, m); 3,55-3,80 (4H, m); 3,85 (3H, s); 4,00 (2H, q, J=6Hz); 6,65 (1H, d, J=l,5Hz);
6,80 (1H, dd, J=l,5, 7,5Hz); 7,25-7,40 (5H, m); 8,00 (1H, d, J=7,5Hz).
-77/
PREPARAÇÃO 11-5)
Ácido 2-[N- £4- (4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il) -butilj-N-etoxicarbonilamino]-4,5-dimetoxibenzóico.
RMN (CDC13,^) : 1,05 (3H, t, J=6Hz); 1,50-1,70 (2H, m);
1,90-2,10 (2H, m); 2,85-3,20 (4H, m); 3,30-3,50 (2H, m); 3,60-3,75 (2H, m); 3,90 (3H x 2, s); 3,80-4,10 (4H, m); 6,00 (1H, br s); 6,60 (1H, s); 7,25-7,40 (5H, m); 7,55 (1H, s).
PREPARAÇÃO 11-6)
Ácido 2-[N-|4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilj -N-etoxicarbonilamino]-5-nitrobenzóico.
RMN (CDC13A) : 1,10-1,20 (3H, m); 1,50-1,70 (2H, m);
2,00-2,20 (2H, m); 2,85-3,00 (2H, m); 3,10-3,20 (2H, m); 3,40-3,60 (2H, m); 3,70-4,00 (4H, m); 4,00-4,15 (2H, m) j 6,00 (1H, br s); 7,25-7,40 (6H, m);
8,20-8,30 (1H, m); 8,65-8,75 (1H, m).
%
-78PREPARAÇÃO 11-7)
Ácido 2-[N-|4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil(-N-etoxicarbonilamino]-6-fluorobenzóico.
RMN (CDC13,O) : 1,05-1,30 (3H, m); 1,55-1,75 (2H, m) j
1,90-2,10 (2H, m); 2,80-3,00 (2H, m); 3,10 (2H, t, J=6Hz); 3,30-3,50 (2H, m); 3,60-3,90 (4H, m); 4,00-4,20 (2H, m); 6,00 (1H, br s); 6,90-7,10 (2H, m); 7,20-7,40 (2H, m).
PREPARAÇÃO 11-8)
Ácido 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilç-N-etoxicarbonilamino]-6-metoxibenzóico.
RMN (CDC13, O) : 1,00-1,20 (3H, m) ; 1,55-1,75 (2H, m);
1,85-2,10 (2H, m); 3,80-3,95 (2H, m); 3,05 (2H, t, J=6Hz); 3,35-3,50 (2H, m); 3,60-3,80 (7H, m); 4,00-4,15 (2H, m)j 5,80 (1H, br s); 6,00 (1H, br s); 6,70 (1H, d, J=6Hz); 6,85 (1H, d, J=6Hz); 7,20-7,40 (6H, m).
-79,PREPARAÇÃO 11-9)
Ácido 2-[N-£4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-bidropiridin-l-il)-butilr-N-etoxicarbonilamino]-6-metilbenzóico.
RMN (CDClpO) : 1,00-1,30 (3H, m); 1,30-1,80 (2H, m);
1,85-2,40 (2H, m); 2,45 (3H, s); 2,60-2,85 (1H, m);
2,90-3,40 (5H, m); 3,50-3,80 (2H, m); 4,00-4,35 (4H, m); 6,10 (1H, br s); 7,00 (1H, d, J=7Hz);
7,15-7,40 (7H, m).
Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substan cialmente idêntico ao descrito na Preparação 5-4).
PREPARAÇÃO 12-1)
2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilr-N-etoxicarbonilamino]-5-etoxibenzamida.
PREPARAÇÃO 12-2)
2-[N-£4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilr-N-etoxicarbonilamino]-5-metoxibenzamida.
-80RMN (CDClp Ο) : 1,25 (3H, t, J=6Hz); 1,50-1,65 (4H, m) j
2,45-2,65 (4H, m) j 2,70-2,80 (2H, m); 3,20 (2H, m); 3,60 (2H, br s); 3,80 (3H, s); 4,20 (2H, q, J=6Hz); 6,00-6,10 (1H, m)j 7,00 (1H, dd, J=2, 8Hz); 7,10 (1H, d, J=8Hz); 7,20-7,40 (6H, m).
PREPARAÇÃO 12-3)
2- [N-^4 - (4-f enil-1,2,3, 6-tetra-h.idropiridin-l-il) -butilr-N-etoxicarbonilamino]-3-clorobenzamida.
RMN (CDC13, 0) : 1,20 (3/2H, t, J=6Hz); 1,35 (3/2H, t,
J=6Hz); 1,50-1,75 (4H, m); 2,40-2,80 (6H, m);
3,15-3,50 (3H, m); 3,70-4,00 (1H, m); 4,10-4,40 (2H, m); 5,85 (1/2, br s), 6,00-6,20 (2H, m); 6,80 (1H, br s); 7,20-7,40 (6H, m); 7,50-7,65 (2H, m) .
PREPARAÇÃO 12-4)
2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-but i1?-N-e toxic arb onilamino]-4-metoxib enz ami da.
1,JÍ**
RMN (CDC13, ) | 1 ; | 1,25 | (3H, | t, J= | =6Hz); 1,55-1, | 70 (4H, m); |
2,45-2,70 | (4H, | m); | 2,75 | (2H, | m); 3,15-3,25 | (2H, m); |
3,50-3,75 | (2H, | m); | 3,85 | (3H, | s); 4,20 (2H, | q, J=6Hz); |
6,00-6,10 | (1H, | rn) ; | 6,70 | (1H, | d, J=2Hz); 6, | 90 (1H, dd, |
J=2, 7Hz); 7,20-7,40 (6H, m); 7,70 (1 ou 2H, d, J=7Hz)
PREPARAÇÃO 12-5)
2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilj-N-etoxicarbonilamino]-4,5-dimetoxibenzamida.
RMN (CDCl3,k) : 1,35 (3H, t, J=6Hz); 1,55-1,65 (4H, m);
2,40-2,50 (2H, m); 3,55-3,65 (2H, m); 3,90 (3H, s); 3,95 (3H, s); 4,20 (2H, q, J=6Hz); 5,75-5,90 (3/5H, br s); 6,00-6,10 (1H, m); 6,60 (1H, s); 7,25-7,40 (8H, m).
PREPARAÇÃO 12-6)
2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilr-N-etoxicarbonilamino]-5-nitrobenzamida.
RMN (CDC13,O) : 1,20-1,35 (3H, m); 1,55-1,90 (4H, m);
2,50-2,70 (4H, m); 2,70-2,90 (2H, m); 3,20-3,35 (2H, m); 4,10-4,30 (2H, m); 6,05 (1H, br s); 7,20-7,45 (6H, m); 8,30 (1H, d, J=2Hz); 9,00 (1H, d, J=2Hz).
Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substan cialmente idêntico ao descrito nas Preparações 8-4) e 8-5).
PREPARAÇÃO 13-1)
2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butill· amino]-6-fluorobenzamida.
RMN (CDClpO) : 1,65-1,85 (4H, m); 2,50-2,70 (4H, m);
2,80 (2H, t, J=4Hz); 6,05-6,10 (1H, m)j 6,30 (1H, ddd, J=l, 8, 10Hz); 6,50 (1H, d, J=7Hz); 7,20-7,45 (6H, m);
8,55 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 13-2)
2-[N-^4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil^amino]-6-metoxibenzamida.
RMN (CDClpO) : 1,70-1,85 (4H, m); 2,55-2,70 (4H, m);
2,85 (2H, t, J=5Hz); 3,15-3,35 (4H, m); 3,90 (3H, s);
5,50 (1H, br s); 6,00-6,10 (1H, m) ; 6,20 (1H, d,
J=7Hz); 6,35 (1H, d, J=7Hz); 7,15-7,40 (6H, m); 7,80 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 13-3)
2-[N-^4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilj amino]-6-metilbenzamida.
RMN (CDC13,Õ) : 1,60-1,80 (4H, m); 2,40 (3H, s);
2,50-2,70 (4H, m); 2,70-2,80 (2H, m); 3,10-3,25 (4H, m); 4,90 (1H, br s); 5,75-5,95 (2H, m); 6,00-6,10 (1H, m); 6,50 (2H, d, J=7Hz); 7,10 (1H, t, J=7Hz); 7,25-7,40 (6H, m).
Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substancialmente idêntico ao descrito na Preparação 2-1).
PREPARAÇÃO 14-1)
2-(3-etoxicarbonil-2-propenilamino)-5-metoxibenzamida.
-84ίΛ
RMN (CDClpi) : 1,30 (3Η, t, J=5Hz); 3,80 (3H, s);
3.95- 4,05 (2H, m); 4,20 (2H, q, J=5Hz); 5,90 (1 ou 2H, br s); 6,05 (1H, td, J=l,5, 12Hz); 6,50-6,60 (1H, m);
6.95- 7,10 (3H, m).
PREPARAÇÃO 14-2)
- (3 -etoxicarbon.il- 2 -propenilamino) - 4 -clorobenzamida.
RMN (CDC13,O) : 1,30 (3H, t, J=6Hz); 4,00 (2H, dd, J=l,5, 5Hz); 4,20 (2H, q, J=6Hz); 5,90 (2H, br s); 6,00 (1H, td, J=l, 12Hz); 6,55-6,65 (2H, m); 7,00 (1H, td, J=3, 12Hz); 7,35 (1H, d, J=7Hz).
Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substancialmente idêntico ao descrito na Preparação 2-2).
PREPARAÇÃO 15-1)
2-(3-etoxicarbonilpropilamino)-5-metoxibenzamida.
ζ
-85RMN (CDC13, Ο) : 1,25 (3Η, t, J=6Hz); 1,90-2,05 (2H, m);
2,40 (2H, t, J=6Hz); 3,20 (2H, t, J=6Hz); 3,75 (3H, s);
4,15 (2H, q, J=6Hz); 5,90 (2H, br s); 6,65-6,75 (1H, m); 6,95-7,05 (2H, m).
PREPARAÇÃO 15-2)
2-(3-etoxicarbonilpropilamino)-4-clorobenzamida.
RMN (CDC13,O) : 1,25 (3H, t, J=6Hz); 1,90-2,10 (2H, m);
2,45 (2H, t, J=5Hz); 3,20 (2H, t, J=5Hz); 4,15 (2H, q, J=6Hz); 5,80 (2H, br s); 6,55 (1H, dd, J=l,5, 8Hz);
6,70 (1H, d, J=l,5Hz): 7,30 (1H, d, J=8Hz).
Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substancialmente idêntico ao descrito na Preparação 2-3).
PREPARAÇÃO 16-1)
1-(3-etoxicarbonilpropil)-6-metoxi-2,4-(1H,3H)-quinazolinodiona.
-86RMN (CDC13,Õ) : 1,30 (3H, t, J=6Hz); 1,95-2,10 (2H, m);
2,50 (2H, t, J=6Hz); 3,90 (3H, s); 4,10-4,25 (4H, m);
7,35 (1H, dd, J=2, 8Hz); 7,45 (1H, d, J=8Hz); 7,65 (1H, d, J=2Hz); 8,90 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 16-2)
1-(3-etoxicarbonilpropil)-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
RMN (CDC13, b) : 1,30 (3H, t, J=6Hz); 1,95-2,10 (2H, m);
2,50 (2H, t, J=5Hz); 4,10-4,30 (4H, m); 7,25 (1H, dd, J=l,5, 7Hz); 7,50 (1H, d, J=l,5Hz); 8,15 (1H, d,
J=7Hz); 8,80 (1H, br s).
Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substancialmente idêntico ao descrito na Preparação 1-3).
PREPARAÇÃO 17-1)
1-(3-carboxipropil)-6-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
RMN (DMSO-dg, O) : 1,70-1,90 (2H, m); 2,40 (2H, t, J=5Hz);
3,20-3,50 (2H, m); 3,80 (3H, s); 4,05 (2H, t, J=5Hz);
7,40 (1H, dd, J=l,5, 8Hz); 7,45 (1H, d, J=l,5Hz);
7,55 (1H, d, J=8Hz).
PREPARAÇÃO 17-2)
1-(3-carboxipropil)-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
RMN (DMS0-d6,O) : 1,70-1,90 (2H, m); 2,40 (2H, t, J=5Hz); 4,05 (2H, t, J=5Hz); 7,30 (1H, dd, J=l, 8Hz); 7,75 (1H, d, J=lHz); 8,00 (1H, d, J=8Hz).
Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substancialmente idêntico ao descrito na Preparação 1-4).
PREPARAÇÃO 18-1)
1-(4-hidroxibutil)-6-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
RMN (DMSO-dg, 3,80 (3H,
1,40-1,70 (4H, m);
s); 4,00 (2H, t, J=5Hz);
3.30- 3,50
7.30- 7,50 (2H, m); (3H, m).
PREPARAÇAO 18-2)
1-(4-hidroxibutil)-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona .
RMN (DMSO-d6,ô) : 1,40-1,70 (4H, m) ·, 3,30-3,50 (2H, m);
4,00-4,10 (2H, m); 7,30 (1H, dd, J=l,5, 7Hz); 7,60 (1H, d, J=l,5Hz); 8,00 (1H, d, J=7Hz).
Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substan cialmente idêntico ao descrito na Preparação 1-5).
PREPARAÇÃO 19-1)
1-(4-clorobutil)-6-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
RMN (CDClpO) : 1,85-1,95 (4H, m); 3,60-3,70 (2H, m);
3,90 (3H, s); 4,10-4,20 (2H, m); 7,20 (1H, d, J=8Hz);
7,30 (1H, dd, J=2, 8Hz); 7,65 (1H, d, J=2Hz).
-89/
Z z.
PREPARAÇÃO 19-2)
1-(4-clorobutil)-7-cloro-2,4(IH,3H)-quinazolinodiona.
RMN (CDC13,O) : 1,85-2,00 (4H, m); 3,60-3,70 (2H, m);
4,10-4,20 (2H, m); 7,20-7,30 (2H, m); 8,20 (IH, dd, J=l, 7Hz); 8,95 (IH, br s).
Obtiveram-se os compostos seguintes de um modo substan cialmente idêntico ao descrito na Preparação 3).
PREPARAÇAO 20-1)
1-[4-pt-(4-tolil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilJ-4-oxobutil]-2,4 (IH,3H)-quinazolinodiona.
RMN (CDC13,O) : 2,00-2,20 (2H, m); 2,35 (3H, s);
2,45-2,65 (4H, m); 3,65-3,75 (IH, m); 3,80-3,90 (IH, m); 4,10-4,30 (4H, m); 5,95-6,10 (IH, m);
7,10-7,35 (5H, m); 7,70-7,80 (2H, m); 8,20-8,40 (2H, m).
PREPARAÇÃO 20-2)
1-[4-^4-(2-tolil)piperazin-l-ilj-4-oxobutil]-2,4(1H,3H) -quinaz o1ino diona.
RMN (CDC13, O) : 2,00-2,20 (2H, m); 2,35 (3H, s); 2,55 (2H, t, J=5Hz); 2,85-3,00 (4H, m); 3,60 (2H, t, J=4Hz); 3,80 (2H, t, J=4Hz); 4,20 (2H, t, J=5Hz);
6,95-7,05 (2H, m); 7,10-7,30 (5H, m); 7,75 (2H, m);
8,20 (1H, d, J=7Hz); 8,40 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 20-3)
1-[4-(4-fenilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
PREPARAÇÃO 20-4)
1-[4-^4-(2-etoxifeni l)piperazin-l-ilj-4-oxobutil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
RMN (GDC13,O) : 1,50 (3H, t, J=6Hz); 2,00-2,20 (2H, m);
2,55 (2H, t, J=5Hz); 3,05-3,15 (4H, m); 3,60-3,70
-91Ζ (2Η, m); 3,80-3,90 (2Η, m); 4,10 (2H, q, J=6Hz);
4,15-4,25 (2H, m); 5,85-7,05 (4H, m); 7,20-7,30 (1H, m); 7,70-7,80 (2H, m); 8,20 (1H, d, J=7Hz);
8,80 (1H, br s).
PREPARAÇÃO 21
De forma substancialmente idêntica â descrita na Prepa raçao 12-3), obteve-se 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilj-N-etoxicarbonilamino]-4-clorobenzamida a partir do ácido 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilj-N-etoxicarbonilamino]-4-clorobenzõico que, por sua vez, se preparou a partir de 2-[N-(4-clorobutil)-N-etoxicarbonil]-4-clorobenzoato de metilo, aplicando um processo substancialmente igual ao descrito nas Preparações 9-3), 10-3) e 11-3).
PREPARAÇÃO 22
Obteve-se 6-cloro-l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-4-oxobutil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona de forma substancialmente idêntica à descrita na Preparação 4 a partir de 1-3-(carboxi)-propil-6-cloro-2,4(1Η,3H)-quinazolinodiona que se preparou a partir de 2,4(1H,3H)-quinazolinodiona de um modo subs tancialmente idêntico ao descrito nas Preparações 1-1), 1-2) e 1-3).
-92/
RMN (CDClpO) : 2,40-2,65 (4H, m); 3,50-3,65 (1H, m);
3.65- 3,75 (1H, m); 3,85-3,95 (1H, m); 4,10-4,30 (5H, m); 6,00-6,65 (1H, m)j 7,20-7,40 (5H, m);
7.65- 7,85 (2H, m); 8,15-8,25 (1H, m); 9,25 (1H, br s).
EXEMPLO 1-1)
Durante 5 boras submeteu-se a refluxo uma mistura de 160 mg de l-(4-clorobutil)-2,4(lH,3H)-quinazolinodiona, 178 mg de cloridrato de N-(2-propoxifenil)-piperazina, 105 mg de iodeto de potássio e 200 mg de carbonato de sódio em 15 ml de isobutilmetilcetona. Após a diluição com acetato de etilo, lavou-se a mistura reaccional com água e em seguida com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo em 15 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio/metanol a 50:1 (v/v) para se obterem 266 mg de 1-[4-^4-(2-propoxifenil)-piperazina-l-ilj -butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : r^68° C
IV (Nujol,^) : 1680, 1600 cm'
RMN (CDC13,Ò) : 1,10 (3H, t, J=6Hz); 1,60-1,90 (6H, m);
2,55 (2H, t, J=5Hz); 2,60-2,80 (4H, m); 3,10-3,25 (4H, m); 3,95 (2H, t, J=6Hz); 4,15 (2H, t, J=5Hz);
A
6,8-7,00 (4Η, m); 7,20-7,30 (1H, m); 7,40 (1H, d,
J=7Hz); 7,70 (1H, dt, J=l, 7Hz); 8,20 (1H, dd,
J=l, 7Hz); 8,95 (1H, br s).
ϊ
EXEMPLO 1-2)
Durante 1 hora e 30 minutos submeteu-se a refluxo uma mistura de 312 mg de 1-(4-metanossulfoniloxibutil)-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona, 200 mg de 4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina e 303 mg de trietilamina. Verteu-se a mistura reaccional numa mistura de acetato de etilo e água e extraíu-se com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos que se lavaram com água e depois com solução concentrada de cloreto de sódio, se secaram sobre sulfato de magnésio e se evaporaram. Lavou-se com metanol quente o produto não purificado para se obterem 114 mg de 1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona sob a forma de pó.
P.F. : 170°-173,5° C
IV (Nujol.Ò) : 1710, 1670, 1600 cm-1
RMN (CDClpk) : 1,60-1,95 (4H, m); 2,50-2,70 (4H, m);
2,75 (2H, t, J=4,5Hz); 7,20-7,45 (7H, m); 7,65 (1H, ddd, J=l,5, 6, 6Hz); 8,20 (1H, dd, J=l,5, 6Hz).
EXEMPLO 2-1)
A uma suspensão de 500 mg de l-[4-|4-(2-nitrofenil)-piperazin-l-il^-4-oxo-butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 3,42 ml de uma solução 1 M de borano èm tetra-hidrofurano, sobre um banho arrefecido com gelo. Após refluxo durante 30 minutos diluíu-se a mistura reaccional com 7 ml de ácido clorídrico IN e submeteu-se a refluxo durante mais 30 minutos. Alcalinizou-se a mistura com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, diluíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo obtido sobre 20 g de gel de silica que se eluíu com uma mistura de clorofórmio/metanol a 20:1 (v/v) para se obterem cristais. A recristalização em etanol deu 77 mg de 1-[4-^4-(2-nitrofenil)-piperazin-l-il^-butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 164°-165° C
IV (Nujol,*Ò) : 1700, 1650, 1600 cm-1
RMN (CDCl3,b) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,45-2,80 (6H, m) j
3,00-3,25 (4H, m); 4,15 (2H, t, J=5Hz); 7,05 (1H, dt, J=l,6Hz); 7,15 (1H, dd, J=l,6Hz); 7,20-7,40 (3H, m);
7,50 (1H, dt, J=l,5, 6,5Hz); 7,70 (1H, dd, J=l,6Hz);
7,80 (1H, dd, J=l, 6Hz); 8,20 (1H, dd, J=l,5, 6,5Hz);
8,65 (1H, br s).
-95EXEMPLO 2-2)
A uma solução agitada de 400 mg de 1-[4-|4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilJ -butil-4-οχο]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se 77 mg de hidreto de alumínio e lítio, sobre um banho de gelo. Após agitação durante 15 minutos, diluíu-se a mistura reaccional com hidrogenocarbonato de sódio e diluíu-se com cloro fórmio. Após filtração dos produtos de decomposição, lavou-se o filtrado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio aquosa e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 15 g de gel de sílica que se eluíu com uma mistura de clorofórmio/metanol a 5:1 (v/v) obtendo-se 25 mg de l-[4-^4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilJ-butil]-2,4(1H, 3H)-quinazolinodiona após cristalização em éter dietílico.
P.F. : 162°-166° C
IV (Nujol,*Ò ) : 1680, 1600 cm-1
RMN (CDC13, b) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,55-2,70 (4H, m);
2,70-2,85 (2H, m); 3,20-3,30 (2H, m); 4,15 (2H, t,
J=5Hz); 6,05-6,15 (1Η, m); 7,20-7,40 (6Η, m); 7,65 (1Η, dt, J=l, 6,5Hz); 8,20 (1H, dd, J=l, 6,5Hz);
8,45 (1H, br s).
ζ ί
EXEMPLO 3
A uma solução de 90 mg de l-[4-^4-(2-nitrofenil)-piperazin-l-ilj-butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona em 8 ml de etanol adicionaram-se 159 mg de cloreto de estanho(II) â temperatura de 80° C. Após agitação durante 1 hora à referida temperatura, diluíu-se a mistura reaccional com gelo e com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraíu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto orgânico com água e com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter um produto amorfo. Mediante cristalização do produto amorfo em éter diisopropílico obtiveram-se 31 mg de 1-[4-^4-(2-aminofenil)-piperazin-l-ilj-butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : <^121° C
IV (Nujolj)) : 1680, 1600 cm'1
RMN (CDClpS) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,45-2,80 (6H, m);
2,85-3,10 (4H, m); 3,90-4,05 (2H, m); 4,15 (2H, t, J=6Hz); 6,70-6,80 (2H, m); 6,90-7,10 (2H, m);
7,20-7,40 (2H, m); 7,70 (1H, dt, J=l,6Hz); 8,20 (1H, dd, J=l, 6Hz); 8,60 (1H, br s).
EXEMPLO 4
Durante 3 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 600 mg de 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilj-N-etoxicarbonilamino]-4-nitrobenzamida e 144 mg de hidróxido de potássio em 10 ml de etanol absoluto. Após a evaporação do dissolvente, diluiu-se o resíduo com água, acidificou-se com ácido clorídrico 3N e extraíu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Lavou-se o resíduo não purificado com etanol quente para se obterem 450 mg de 1-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridiní-l-il)-butil]-7-nitro-2,4(ÍH,3H)-quinazolinodiona sob a forma de um pó.
P.F. : 242°-244° C
IV (Nujol,b) : 1710, 1680 cm1
RMN (DMSO-d6,£>) : 1,65-1,95 (4H, m); 2,70-2,90 (2H, m);
3,15-4,10 (6H, m); 4,15-4,25 (2H, m); 6,20 (1H, br s);
7,30-7,55 (5H, m); 8,05 (1H, dd, J=l,5, 6Hz); 8,15 (1H, d, J=l,5Hz); 8,25 (1H, d, J=6Hz).
EXEMPLO 5
A uma suspensão agitada de 840 mg de 1-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-7-nitro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona em 30 ml de etanol anidro adicionaram-se 1,90 g de cloreto de estanho(II) â temperatura de 80° C. Após agitação durante 3 horas, diluíu-se a mistura com hidróxido de potássio 2N, diluído com clorofórmio. Decantou-se a fase orgânica e lavou-se o resíduo com clorofórmio. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e evaporaram-se. Mediante recristalização em cloreto de hidrogénio a 10 X em metanol, obtiveram-se 546 mg de cloridrato de 1-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-7-amino-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona, sob a forma cristalina.
P.F. : 297°-299° C
IV (Nujol,*Ò) : 1680, 1600 cm1
RMN (DMSO-d^, S) : 1,60-1,95 (4H, m); 2,65-3,00 (2H, m);
3,10-3,35 (3H, m); 3,55-4,20 (5H, m); 6,20 (1H, br s);
6,50 (1H, d, J=7Hz); 6,55 (1H, br s); 7,30-7,55 (5H, m); 7,70 (1H, d, J=7Hz).
z
-99EXEMPLO 6
Durante 24 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de
300 mg de l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-7-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona e de 3,8 ml de ácido bromí drico a 47 Z em 6 ml de ácido acético. Após diluição com água, recolheu-se o precipitado. Recristalizou-se o produto cristalino não purificado em etanol, obtendo-se 140 mg do bromidrato de 1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-7-hidroxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
3,20-3,40 (4H, m); 3,65-4,10 (4H, m); 6,15-6,25 (1H, m); 6,70-6,80 (2H, m); 7,35-7,55 (5H, m); 7,85 (1H, d, J=7Hz); 9,60 (1H, br s).
EXEMPLO 7
De um modo essencialmente idêntico ao descrito no
Exemplo 4 preparou-se 5-cloro-l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro piridin-l-il)-butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona com um rendimento de 62,2 Z.
-100P.F. : 238° C
IV (Nujol,*Ò) : 1690, 1590 cm1
RMN (CDClpS) : 1,70-2,20 (4H, m); 2,70-3,30 (6H, m);
3,50-3,80 (2H, m); 4,15 (2H, t, J=6Hz); 6,00 (1H, br s);
7,25-7,45 (7H, m); 7,60 (1H, t, J=7Hz).
EXEMPLO 8
Durante 2 horas agitou-se â temperatura de 150° C uma mistura de 300 mg de 2-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butilamino]-6-nitrobenzamida e de 554 mg de N,Ν'-carbonildiimidazol em 3 ml de dioxano. Removeu-se o dissolvente durante a reacção. Cristalizou-se o resíduo em uma mistura de etanol e éter dietílico. Recolheu-se o produto não purificado cristalino, lavou-se com cloreto de metileno e recristalizou-se em etanol para se obterem 265 mg de l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-bidropiridin-l-il)-butil]-5-nitro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F: : 182° C (dec.)
IV (Nujol) : 1710, 1680, 1610, 1530 cm’1
RMN (DMSO-d6, £>) : 1,50-1,55 (4H, m); 2,40-2,55 (2H, m);
2,60-2,70 (2H, m)j 3,00-3,10 (2H, m); 3,30-3,40 (2H, m); 3,90-4,00 (2H, m); 6,15-6,20 (1H, m); 6,40 (1H, d, J=7Hz); 6,50 (1H, d, J=7Hz); 7,20-7,50 (8H, m).
-101- /
ΛΤ $
%
EXEMPLO 9
De um modo essencialmente idêntico ao descrito no Exemplo 4 preparou-se l-[4-(4-fenil-l,2,3,$-tetra-hidropiridin-1-il)-butil]-5-amino-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 204° C (dec.)
IV (Nujol) : 1680, 1580, 1500 cm-1
RMN (DMSO-dg,l·)) : 1,50-1,55 (4H, m); 2,40-2,55 (2H, m);
2,60-2,70 (2H, m); 3,00-3,10 (2H, m); 3,30-3,40 (2H, m); 3,90-4,00 (2H, m); 6,15-6,20 (1H, m); 6,40 (1H, d, J=7Hz); 6,50 (1H, d, J=7Hz); 7,20-7,50 (8H, m).
EXEMPLO 10
A uma solução de 500 mg de 5-nitro-l-[4-(4-fenil-l,2,
3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona numa mistura de 9 ml de clorofórmio e 1 ml de metanol, adicionaram-se 1,19 ml de uma solução 2N de ãcido sulfúrico em metanol, à temperatura de 0° C. Após evaporação do dissolvente, recristalizou-se o resíduo cristalino em 30 ml de etanol com 10 l de água, obtendo-se 497 mg de cristais castanhos claros de sulfato de 5-nitro-l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 187°-188° C
IV (Nujol) : 3540, 1700, 1685, 1605 cm
-102-
RMN (DMSO | ”d6’ | 0) | : 1,58- | -1,90 | (4H, | m); 2,72 (2H, br | s); |
3,12 | (2H, | t, | J=5Hz); | 3,45 | (2H, | br s); 3,80 (2H, | br s) ; |
4,10 | (2H, | d, | J=5Hz); | 6,18 | (1H, | s); 7,28-7,55 (6H, m); | |
7,73 | (1H, | d, | J=8Hz); | 7,91 | (1H, | t, J=8Hz); 9,50 |
(1H, br s).
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo substan cialmente idêntico ao descrito no Exemplo 1-2).
EXEMPLO 11-1)
1-[4-£4-(2-clorofenil)piperazin-l-il| butil]-2,4(1H,3H) -quinaz o1ino diona.
P.F. : 176°-178° C
IV (Nujol) : 1700, 1680, 1610 cm-1
RMN (CDC13, ^) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,50-2,85 (6H, m);
3,00-3,30 (4H, m); 4,15 (2H, t, J=6Hz); 6,90-7,10 (2H, m); 7,15-7,40 (5H, m); 7,70 (1H, dt, J=l, 7Hz);
8,20 (1H, dd, J=l, 7Hz); 8,80 (1H, br s).
EXEMPLO 11-2)
1-[4-^4 - (2-metoxif enil) piperazin-l-i^· butil]-2,4(1H,3H) -quinazolinodiona.
P.F. : r-' 110° C
IV (Nujol) : 1670, 1600 cm-1
RMN (CDC13,Í)) : 1,60-2,10 (4H, m); 2,50-2,60 (2H, t,
J=5Hz); 2,65-2,80 (4H, m); 3,10-3,25 (4H, m); 3,90 (3H, s); 4,15 (2H, t, J=5Hz); 6,85-7,05 (4H, m);
7,20-7,30 (1H, m); 7,35 (1H, d, J=7Hz); 7,70 (1H, dt, J=l, 7Hz); 8,25 (1H, dd, J=l, 7Hz).
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Exemplo 1-1).
EXEMPLO 11-3)
1-[4-^4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il^butil]-6-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 198°-200° C
IV (Nujol) : 1700, 1660, 1580 cm
-104/ /
·“—...«a»*
X
RMN (CDClpS) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,50 (2H, t, J=5Hz);
4,15 (2H, t, J=6Hz); 6,85-7,05 (4H, m) j 7,25-7,35 (2H, m); 7,65 (1H, d, J=l,5Hz); 8,75 (1H, br s).
EXEMPLO 11-4)
1- [4-^4- (2-clorofenil)piperazin-l-ilJbutil]-6-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 204°-206° C
IV (Nujol) : 1710, 1660 cm-1
RMN (CDG13,^) : 1,60-1,90 (4H, m)j 2,55 (2H, t, J=6Hz);
2,60-2,75 (4H, m); 3,05-3,20 (4H, m); 3,90 (3H, s);
4,15 (2H, t, J=6Hz); 6,95-7,10 (2H, m); 7,20-7,30 (3H, m); 7,35 (1H, dd, J=l, 7Hz); 7,60-7,70 (1H, m);
8,85 (1H, br s).
EXEMPLO 11-5)
1- [4-|4- (2-metoxifeniDpiperazin-l-ilJ -2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
butnj - /-cloro
-105P.F. : 190°-191° C
IV (Nujol) : 1700, 1680, 1600 cm1
RMN (CDC13,E) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,55 (2H, t, J=5Hz);
2,65-2,80 (4H, m); 3,10-3,20 (4H, m); 3,90 (3H, s);
4,15 (2H, t, J=5Hz); 6,85-7,05 (4H, m); 7,25 (1H, dd, J=l,5, 7Hz); 7,35 (1H, d, J=l,5Hz); 8,15 (1H, d, J=7Hz)
EXEMPLO 11-6)
1-[4-^4-(2-clorofenil)piperazin-l-ilJ butil]-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 174°-176° C
IV (Nujol) : 1690, 1600 cm1
RMN (CDC13,£>) : 1,50-1,90 (4H, m); 2,50-2,85 (6H, m);
3,05-3,30 (4H, m); 4,15 (2H, t, J=5Hz); 6,95-7,10 (2H, m); 7,20-7,30 (2H, m); 7,30-7,40 (2H, m); 8,15 (1H, d, J=8Hz); 8,55 (1H, br s).
EXEMPLO 11-7)
Bromidrato de 1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-1-il)butil]-7-hidroxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
-106-
w
P.F. : 278°-280° C
EXEMPLO 11-8)
1-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-5-nitro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 182° C (dec.)
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Exemplo 2-1).
EXEMPLO 12-1)
1- [4-j*4 - (4-tolil) -1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilJ-butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 152°-156° C
IV (Nujol) : 1710, 1670, 1600 cm1
RMN (GDG13,^) : 1,70-1,90 (4H, m); 2,35 (3H, s);
2,55-2,70 (4H, m) j 2,75-2,85 (2H, m); 3,20-3,30 (2H, m)
4,15 (2H, t, J=5Hz); 6,00-6,10 (1H, m); 7,10-7,35 (5Η, m); 7,45 (1H, d, J=7Hz); 7,65 (1H, dt, J=l, 7Hz);
8,20 (1H, dd, J=l, 7Hz); 8,45 (1H, br s).
-107-
EXEMPLO 12-2)
1-[4-^4-(2-tolil)piperazin-l-ilj butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 74°-85° G
IV (Nujol) : 1700, 1600 cm1
RMN (CDC13,S) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,30 (3H, s); 2,50 (2H, t, J=5Hz); 2,60-2,70 (4H, m); 2,95 (4H, t, J=4Hz); 4,15 (2H, t, J=5Hz); 6,95-7,05 (2H, m);
7,10-7,40 (4H, m); 7,70 (1H, dt, J=l, 7Hz); 8,20 (1H, dd, J=l,5, 7Hz); 8,75 (1H, br s).
EXEMPLO 12-3)
1-[4-(4-fenilpiperazin-l-il)butil]-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 164°-167° C
IV (Nujol) : 1710, 1670, 1600 cm'
RMN (CDC13,Ô) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,55 (2H, t, J=4Hz);
2,60-2,75 (4H, m); 3,25 (4H, t, J=4Hz); 4,15 (2H, t,
J=6Hz)j 6,80-7,00 (3H, m); 7,20-7,40 (4H, m); 7,70
-108-
(IH, dt, J=l, 7Hz); 8,20 (IH, dd, J=l, 7Hz); 8,65 (IH, br s).
EXEMPLO 12-4)
1- [ 4-^4 - (2-etoxifenilIpiperazin-l-ilJ butil] -2,4 (IH, 3H) -quinazolinodiona.
P.F. ; ^85° C
IV (Nujol) : 1680, 1600 cm-^
RMN (CDC13, ô) ; 1,45 (3H, t, J=6Hz); 1,60-1,90 (4H, m);
2,50 (2H, t, J=5Hz); 2,65-2,80 (4H, m); 3,10-3,25 (4H, m); 4,00-4,20 (4H, m); 6,80-7,00 (4H, m); 7,30 (IH, t, J=7Hz); 7,40 (IH, d, J=7Hz); 7,70 (IH, dt, J=l,5, 7Hz); 8,20 (IH, dd, J=l,5, 7Hz); 8,75 (IH, br s)
EXEMPLO 12-5)
6-cloro-l-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-2,4(IH,3H)-quinazolinodiona.
-109-
X' »
P.F. : 159° C (dec.)
IV (Nujol) : 1680, 1600 cm-1
RMN (CDClpS) : 1,65-1,90 (4H, m); 2,55-2,70 (4H, m);
2,70-2,85 (2H, m); 3,20-3,30 (2H, m); 4,05-4,20 (2H, m); 6,05-6,15 (1H, m); 7,20-7,45 (6H, m); 7,55 (1H, dd, J=l,5, 8Hz); 8,15 (1H, d, J=l,5Hz).
EXEMPLO 12-6)
Bromidrato de l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin -1-il)butil]-7-hidroxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 278°-280° C
EXEMPLO 12-7)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-5-nitro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 182° C (dec.)
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Exemplo 4.
EXEMPLO 13-1)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-6-etoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 170°-172° C
IV (Nujol) : 1690, 1650, 1580 cm1
RMN (CDC13, S) : 1,40 (3H, t, J=6Hz); 1,65-1,90 (4H, m);
2,55-2,70 (4H, m); 2,70-2,80 (2H, m); 3,15-3,25 (2H, m); 4,00 (2H, q, J=6Hz); 4,15 (2H, t, J=5Hz); 6,05-6,15 (1H, m); 7,15-7,40 (7H, m); 7,60 (1H, d, J=2Hz); 8,60 (1H, br s).
EXEMPLO 13-2)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-6-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 192°-194° C
IV (Nujol) : 1670 cm ~·-Χ
RMN (CDClpO) : 1,70-1,90 (4H, m); 2,55-2,70 (4H, m);
V.
2,80 (2H, t, J=4Hz); 3,20-3,30 (2H, m); 3,80 (3H, s) | ||||
4,15 | (2H, t, J=6Hz); | 6,05-6,15 | (1H, m); | 7,20-7,45 |
(7H, | m); 7,60 (1H, d, | J=2Hz); | 8,60 (1H, | br s). |
EXEMPLO 13-3)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-8-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 194°-197° C
IV (Nujol) : 1680, 1600 cm-1
RMN (DMSO-dg,^) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,60-2,80 (2H, m);
2,90-3,75 (6H, m); 4,25-4,40 (2H, m); 6,20 (1H, br s);
7,25-7,50 (6H, m); 7,85 (1H, dd, J=l, 6Hz); 8,05 (1H, dd, J=l, 6Hz).
EXEMPLO 13-4)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-7-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
-112»P.F. : 171°“173° C
IV (Nujol) : 1690, 1610 cm1
RMN (DMSO-d6,S) : 1,70-1,90 (4H, m); 2,60-2,70 (4H, m);
2,85 (2H, t, J=5Hz); 3,25-3,35 (2H, m); 3,85 (3H, s); 4,10 (2H, t, J=5,5Hz); 6,05-6,10 (1H, m); 6,70 (1H, d, J=2Hz); 6,80 (1H, dd, J=2, 8Hz); 7,25-7,40 (5H, m);
8,15 (1H, d, J=8Hz); 8,45 (1H, br s).
EXEMPLO 13-5)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-6,7-dimetoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
IV (Nujol) : 1680, 1620 cni
RMN (CDClg, S) : 1,85-2,00 (4H, m); 2,75-2,85 (2H, m);
2,85-2,95 (2H, m); 3,10 (2H, t, J=6Hz); 3,95 (3H, s); 4,05 (3H, s); 4,20 (2H, t, J=7Hz); 6,00-6,05 (1H, m);
6,70 (1H, s); 7,25-7,40 (5H, m); 7,60 (1H, s).
EXEMPLO 13-6)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
f
P.F. : 152°-154° C
IV (Nujol) : 1680, 1600 cm1
RMN (CDC13,S) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,55-2,70 (4H, m);
2,75-2,85 (2H, t, J=5Hz); 3,20-3,30 (2H, m); 4,15 (2H, t, J=6Hz); 6,05-6,15 (1H, m); 7,20-7,45 (7H, m);
8,15 (1H, d, J=7Hz).
EXEMPLO 13-7)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-6-nitro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 194° C (dec.)
IV (Nujol) : 1710, 1670, 1610 cm'1
RMN (DMSO-dg A) : 1,65-1,75 (4H, m); 2,40-2,60 (4H, m);
2,60-2,70 (2H, m); 3,10-3,20 (2H, m) j 4,05-4,20 (2H, m); 6,20 (1H, br s); 7,20-7,50 (5H, m); 7,80 (1H, d, J=8Hz); 8,40 (1H, dd, J=2, 8Hz); 8,65 (1H, d, J=2Hz).
EXEMPLO 13-8)
Bromidrato de l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin
-l-il)butil]-7-hidroxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
-ιι4P.F. : 278°-280° C
EXEMPLO 13-9)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-5-nitro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 182° C (dec.)
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo substan cialmente idêntico ao descrito no Exemplo 6.
EXEMPLO 14-1)
Bromidrato de l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin -l-il)butil]-6-hidroxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 274°-276° C
IV (Nujol) : 1670, 1480 cm1
RMN (DMSO-d6,b) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,75-2,90 (2H, m);
3,20-3,40 (3H, m); 3,60-3,90 (2H, m); 3,90-4,10 (3H, m); 6,20 (1H, br s); 7,20 (1H, dd, J=2, 8Hz);
7,30-7,55 (7H, m); 9,60 (1H, br s); 9,80 (1H, s).
-115-
EXEMPLO 14-2)
Bromidrato de l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-6,7-di-hidroxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 280°-282° C
IV (Nujol) : 3650-3100, 1690, 1660, 1620 cm-1
RMN (DMSO-dg,^) : 1,60-1,90 (4H, m); 2,75-2,85 (2H, m);
3,20-3,40 (5H, m); 3,60-3,90 (2H, m); 3,90-4,05 (3H, m); 6,20 (1H, br s) ·, 6,80 (1H, s); 7,30-7,55 (6H, m); 9,60 (1 ou 2H, br s).
EXEMPLO 14-3)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-5-hidroxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 262°-264° G
IV (Nujol) : 1690, 1650, 1620, 1269 cm1
RMN (CDC13,S) : 1,60-1,95 (4H, m); 2,75-2,90 (2H, m);
3,20-4,00 (6H, m)j 4,10 (2H, t, J=5Hz); 6,20 (1H, br s); 6,70 (1H, d, J=7Hz); 6,95 (1H, d, J=7Hz);
7,35-7,70 (6H, m).
Λ»
-116EXEMPLO 15
De um modo substancialmente idêntico ao descrito no Exemplo 5 obteve-se o cloridrato de l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-6-amino-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : hJ 210° C
IV (Nujol) : 1680, 1620 cm1
RMN (DMSO-d6,S) : 1,60-1,95 (4H, m) j 2,70-3,00 (2H, m) ;
3,00-3,90 (4H, m); 3,90-4,20 (4H, m); 6,20 (1H, br s);
7,30-7,65 (7H, m); 7,85 (1H, d, J=lHz).
EXEMPLO 16-1)
Obteve-se a l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-5-(imidazol-l-il)-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona a partir de 2-[N-|4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilJbutilamino]-6-fluorobenzamida, de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Exemplo 8.
P.F. : 213°-215° C
IV (Nujol) : 1700, 1670, 1600, 1490 cm1
RMN (DMSO-d6,S) : 1,55-1,80 (4H, m); 2,40-2,60 (2H, m);
2,60-2,70 (2H, m); 3,05-3,20 (2H, m); 3,30-3,55
-117/ ί*
Á
V (2Η, m); 4,05-4,20 (2H, m); 6,20 (1H, br s); 7,00 (1H, s); 7,10-7,20 (1H, m); 7,20-7,50 (6H, m); 7,70 (3H, br s).
EXEMPLO 16-2)
Durante 1 hora agitou-se â temperatura de 80° C uma mistura de 900 mg de 2-[N-^4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butilamino]-6-fluorobenzamida, 1,5 ml de cloroformato de triclorometilo e uma quantidade catalítica de carvão activado, em 20 ml de dioxano. Removeu-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de hidrogénio a 10 em metanol e, em seguida, filtrou-se a solução. Após a evaporação do filtrado cristalizou-se o resíduo em uma mistura de etanol e éter dietílico. Recolheram-se os cristais não purificados e lavaram-se com etanol quente para se obterem 80 mg do cloridrato de l-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-5-fluoro-2,4(1H,3H) -quinazolinodiona.
P.F. : 276° C (dec.)
IV (Nujol) : 1680, 1610 cm-1
RMN (DMSO-dg,^)) : 1,60-1,90 (4H, m) ; 2,70-2,90 (2H, m);
3,15-4,20 (8H, m); 6,20 (1H, br s); 7,10 (1H, dd, J=7Hz); 7,30-7,60 (6H, m); 7,75 (1H, dt, J=4, 7Hz).
-118ζ
Os compostos seguintes obtiveram-se de um modo substan cialmente idêntico ao descrito no Exemplo 16-2).
EXEMPLO 16-3)
1-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-5-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 219°-221° C
IV (Nujol) : 1670, 1590, 1260 cm_1
RMN (CDC13,S) : 1,50-1,70 (4H, m); 2,40-2,55 (4H, m); 3,05-3,15 (2H, m); 3,80 (3H, s); 4,00-4,10 (2H, m);
6,20 (1H, br s); 6,85 (1H, d, J=6Hz); 7,10 (1H, d, J=6Hz); 7,20-7,60 (6H, m).
EXEMPLO 16-4)
1-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-bidropiridin-l-il)butil]-5-metil-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 175°-177° C
IV (Nujol) : 1680, 1590, 1490 cm'
19RMN (CDC13, 0) : 1,70-2,00 (4H, m); 2,55-2,70 (4H, m);
2,70-2,85 (5H, m); 3,20-3,30 (2H, m) j 4,15 (2H, t, J=5Hz); 6,05-6,15 (1H, m); 7,00 (1H, d, J=7Hz);
7,20-7,50 (7H, m).
EXEMPLO 16-5)
1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-5-nitro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
P.F. : 182° C (dec.).
EXEMPLO 17
Durante 2 horas agitou-se â temperatura ambiente uma mistura de 70 mg do cloridrato de l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-7-amino-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona, 0,02 ml de cloreto de metanossulfonilo e 50 mg de carbonato de potássio em 1 ml de dimetilformamida. Verteu-se a mistura reaccional em água arrefecida com gelo e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto alternadamente com água e, com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Lavou-se com etanol quente o resíduo não purificado e, em seguida, tratou-se com cloreto de hidrogénio
-120/ a * a 10 % em metanol e evaporou-se para se obterem 18 mg de cloridrato de l-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil]-7-metanossulfonilamino-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona, sob a forma de cristais, após a recristalização em etanol.
P.F. : 254° C (dec.)
IV (Nujol) : 1680, 1610, 1590 cm-1
RMN (DMSO-d6,b) : 1,65-2,05 (4H, m); 2,70-2,90 (2H, m);
3,15-3,50 (5H, m); 3,60-4,15 (6H, m); 6,20 (1H, br s);
7,45-7,55 (5H, m); 7,95 (1H, br s); 8,05 (1H, d, J=8Hz); 9,05-9,20 (1H, m).
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro,-122amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;representa um grupo arilo eventualmente substituído;A representa um grupo alquileno inferior; e representa um grupo heterocíclico comportando um átomo de azoto;ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qualR^, R2 e A têm os significados definidos antes ;ou um seu derivado reactivo no grupo hidroxi ou um seu sal, com-123um composto de fórmula geral (III) na qualR3 e têm os significados definidos anou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral I ou um seu sal; ou (b) de se reduzir o grupo amido de um composto de fórmula geral (IV) na qual-N^ tem os significados defini dos antes; eA^ representa um grupo alquileno C^_3; ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral I ou um seu sal; ou (c) de se reduzir em um composto de fórmula geral-124κ.na qualR , R2, A e -N têm os significados definidos antes; eR3a representa um radical arilo comportando como substituinte um grupo nitro;ou um seu sal, o grupo nitro do radical arilo representado pelo símbolo R^a para se obter um composto de fórmula geral na qualR-, , R2 r A e têm os significados definidos antes; eR^b representa um radical arilo comportando-12>como substituinte um grupo amino;ou um seu sal; ou (d) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (V) na qualR^, í<2 · r3 > A e -N ) têm os significados de finidos antes; eR^ representa um grupo carboxilo esterificado;ou um seu sal, com uma base para se obter um composto de formu la geral I ou um seu sal; ou (e) de se hidrolisar um composto de fórmula geral ;i-c)I-126/ na qualRy A e os içados definidos antes; e um dos símbolos R. e R_ representa um grupo _LcL Za alcoxi inferior enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um gru po nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior) -tio ou imidazolilo;ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral na qualRy A e os significados definidos an tes; e um dos símbolos R^^ e R2b representa um grupo hidroxi encuanto o outro reoresenta um átomo w-/ de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiami no, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxi, carboxilo protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;ou um seu sal; ou (f) de se reduzir em um composto de fórmula geral na qualR^, A e os içados definidos ante s; e um dos símbolos e R^^, representa um grupo nitro enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sul famoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou-128 ,ir imidazolilo;ou um seu sal, o(s) grupo(s) nitro incluídos nos radicais representados pelos símbolos s/ou R2 para se obter um composto de fórmula geral3' têm os significados definidos an tes; e cada um dos símbolos R^^ e R2d representa um grupo hidroxiamino ou amino enquanto o outro representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, amino protegi do, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo in ferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, carbamoilo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;ou um seu sal; ou (g) de se fazer reagir um composto de fórmula geral129- ζ (VIII) na crualRg, A, -N^J , R^ e R2 tem os significados definidos antes;ou um seu sal com um composto de fórmula geral x1-co-x2 (XI) na qualX^ e X2 representam, cada um, um grupo elimina vel ;para se obter um composto de fórmula geral I ou um seu sal; ou (h) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (i-g) na oualRg, A e -N_J têm os significados definidosΖ-130antes; e cada um dos símbolos Rlg e R2e representa um grupo amino e o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido , hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo protegido, carbamoílo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;ou um seu sal com um agente capaz de introduzir um grupo protec tor do radical amino para se obter um composto de fórmula geral na qualR3, A e têm os significados definidos an tes; e cada um dos símbolos R^^ e R2£ representa um grupo amino enquanto o outro representa um áto mo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidro-131 xiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hi droxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente pro tegido, carbamoilo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo;ou um seu sal.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, acilamino, hidroxiamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente esterifiçado, carbamoilo, mercapto, alquil(inferior)-tio ou imidazolilo; ou R^ representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, 1 a 3 substituinte(s) escolhidos entre átomos de halo géneo ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou amino; e o grupo de fórmula representa um grupo heteromo nocíclico eventualmente saturado com 5 ou 6 membros comportando 1 a 4 átomo(s) de azoto, heteromonocíclico eventualmente saturado com 5 ou 6 membros comportando 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e 1 a 3 átomo (s) de azoto, ou heteromonocíclico eventualmente satu rado com 5 ou 6 membros comportando 1 a 2 átomo(s) de enxofre e 1 a 3 átomo(s) de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.-132/ rf
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral -θ representa um grupo heteromonocíclico eventualmente saturado com 5 ou 6 membros comportando 1 a 4 átomo (s) de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos^ tos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral Σ na qual o grupo de fórmula geral -θ representa um grupo pirrol-l-ilo, pirrolin-1-ilo, imidazol-l-ilo, pirazol-l-ilo, tetra-hidropiridilo, triazolilo, tetrazolilo, di-hidrotriazinilo, azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, ímidazolidin-1- (ou 3-)-ilo, piperidin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, oxazinilo, oxadiazinilo, morfolin-4-ilo, tiazolinilo ou tiazolidin-l-ilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I,na qual R^ e R^ re presentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, alcano(inferior)-sulfonilamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi ou imidazolilo e o grupo de fórmula geral -N ) representa um grupo piperazin-l-ilo ou-1331,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R. e R„ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, alcano(C^_^)-sulfonilamino, alcoxi , alquilo , hidroxi ou imidazol-l-ilo; R3 representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C-^_^, alcoxi C-^_^, nitro ou amino; e A representa um grupo alquileno , caracterizado pelo facto de utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na gual R^ e re presentam, cada um, um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo nitro, amino, metano-sulfonilamino, metoxi, etoxi, metilo, hidroxi ou imidazolilo; R^ representa um grupo fenilo com portando, eventualmente, como substituinte, um átomo de cloro ou um grupo metilo, metoxi, etoxi, propoxi, nitro ou amino; e A representa um grupo tetrametileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .* -134-,, «li*
- 8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral representa um grupo piperazin-l-ilo, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
- 9.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral -θ representa um grupo 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-7-nitro-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona;bromidrato de 1-[4-(4-fenil-l ,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil] -7-hidroxi-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona;1-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-5-nitro-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona ou o seu sulfato;I_[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-6-nitro-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona;1- [4- (4-fenil-l ,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il.) -butil] -6-hidroxi-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona ou o seu bromidrato;1351- [4- (4-f enil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-6,7-di-hi droxi-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona ou o seu bromidrato;1- [4-(4-fenil-1,2,3,β-tetra-hidropiridin-l-il)-butil]-5-hidroxi-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
- 11. - Processo para a preparação de composições far macêuticas utilizadas no tratamento de doenças mediadas pelos receptores da dopamina, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com acção agonista dos receptores da dopamina, com um veículo ou excipiente aceitável em farmácia .
- 12. - Método para o tratamento de doenças mediadas pelos receptores da dopamina, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente, a um doente uma quantidade compreendida entre 0,001 e 300 mg de um composto de fórmula geral I, quan do preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com acção agonista dos receptores da dopamina.Lisboa, 14 de Outubro de 1991 O Agente Oficial da Proariedgde Industrial ;ΐ»-136*RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA QUINAZOLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊMDescreve-se um processo para a preparação de compos tos de fórmula geral ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que consiste, por exemplo, em fazer reagir um composto de fórmula geral-137- / ou um seu derivado reactivo no grupo hidroxi ou um seu sal com um composto de fórmula geralST ou um seu sal.Estes compostos, com acção agonista dos receptores da dopamina, utilizar-se-ão no tratamento de doenças mediadas pelos mesmos receptores.
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