RO117325B1 - Derivati ai acidului hidroxamic, procedeu de preparare a acestora, intermediar, si compozitie farmaceutica care ii contine - Google Patents

Derivati ai acidului hidroxamic, procedeu de preparare a acestora, intermediar, si compozitie farmaceutica care ii contine Download PDF

Info

Publication number
RO117325B1
RO117325B1 RO95-00792A RO9500792A RO117325B1 RO 117325 B1 RO117325 B1 RO 117325B1 RO 9500792 A RO9500792 A RO 9500792A RO 117325 B1 RO117325 B1 RO 117325B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
ethyl
trimethyl
dioxo
imidazolidinyl
propionyl
Prior art date
Application number
RO95-00792A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Broadhurst
Paul Anthony Brown
William Henry Johnson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9408183A external-priority patent/GB9408183D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RO117325B1 publication Critical patent/RO117325B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la derivati ai acidului hidroxamic cu formula structurala generala (I): in care R1 reprezinta ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil; R2 reprezinta un nucleu monociclic saturat cu 5 pana la 8 atomi sau un nucleu heterociclic continand N, care este legat prin atomul de N si care, atunci cand este monociclic, contine optional NR4, O, S, SO sau SO2 ca membru al ciclului; R3 reprezinta un nucleu heterociclic continand N cu 5 sau 6 atomi, care este legat prin atomul de azot, contine optional N, O si/sau S, SO sau SO2 ca membru aditional al ciclului, este substituit prin oxo la unul sau la ambii atomi de carbon adiacenti atomului de azot de legatura si este optional benzo-condensat sau optional, este substituit la unul sau la mai multi atomi de carbon prin gruparea alchil inferior sau oxo si/sau pe oricare atom(ii) de azot cu gruparea alchil inferior sau aril; R4 reprezinta hidrogen, alchil inferior, aril, aralchil sau o grupare protectoare; m este 1 sau 2 si n este de la 1 la 4, precum si sarurile acestora acceptabile farmaceutic. Acesti compusi se folosesc in controlul sau prevenirea bolilor degenerative ale articulatiilor sau pentru tratarea tumorilor agresive, aterosclerozei sau a sclerozei multiple. Totodata prezenta inventie descrie procedeul de preparare a acestor compusi, intermediarul pentru realizarea acestui procedeu si o compozitie farmaceutica care contine acesti derivati.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați ai acidului hidroxamic utilizați în controlul sau prevenirea bolilor degenerative ale articulațiilor, la un procedeu de preparare a acestora, intermediari și la o compoziție farmaceutică care îi conține.
Se cunosc derivați ai acidului hidroxamic care se folosesc în controlul sau prevenirea bolilor degenerative ale articulațiilor. Astfel, în EP 0574758 sunt descriși compuși cu formula structurală generală:
în care:
R1, reprezintă un inel N heterociclic cu 5 sau 6 atomi care este (a) legat prin atomul de N, (b) opțional conține N, O și/sau S ca un heteroatom(i) adițional într-o poziție sau poziții altele decât adiacente atomului de legătură N, ( c) este substituit cu oxo la unul sau la ambii atomi de C adiacenți atomului de N de legătură și (d) este eventual benzofuzionat sau substituit opțional la unul sau la mai mulți atomi de C cu grupări alchil inferioare sau grupări oxo și/sau la oricare dintre atomul(ii) N adiționali cu alchil inferior sau arii;
A2, reprezintă un alchil inferior și R3 reprezintă un alchil inferior sau arii, sau NR2R3 reprezintă un heterociclu cu 5, 6 sau 7 atomi care conține eventual -Nra, -0-, -S-, -S0- sau -S02- ca membru al ciclului și/sau care este opțional substituit cu hidroxi, alcoxi inferior, oxo, oxo cetalizat, amino, monoalchil inferior amino, dialchil inferior amino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, monoalchil inferior carbamoil, dialchil inferior carbamoil sau hidroxiimino;
Ra, reprezintă hidrogen, alchil inferior, alcanoil inferior, aril-alcanoil inferior, alcoxicarbonil inferior, aril-alcoxicarbonil inferior sau mono(alchil inferiorjcarbamoil;
R4, R5, R6 și R7, fiecare reprezintă hidrogen sau metil, cu condiția ca cel puțin doi dintre aceștia reprezintă hidrogen; și n este, de la 1 la 4;
precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic.
Tot în acest document este descris un procedeu de preparare a acestor compuși care cuprinde:
(a) reacția unui acid cu formula structurală generală:
RO 117325 Bl în care: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 și n au semnificațiile anterioare, cu un compus, cu formula structurală generală:
H2N-OZ 50 în care: Z reprezintă hidrogen, trifalchil inferiorjsilil sau difenilfalchil inferiorjsilil, și, dacă este necesar, îndepărtarea oricărei grupe difenilfalchil inferiorjsilil prezente din produsul de reacție, sau [b] hidrogenarea catalitică a compusului, cu formula structurală generală:
R2
R3
R1 în care: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 și n au semnificațiile anterioare, iar Bz reprezintă benzii, și, dacă se dorește, transformarea compusului obținut într-o sare acceptabilă farmaceutic.
Mai este prezentat un medicament care conține unul din compușii descriși mai sus și un purtător acceptabil farmaceutic care este utilizat în controlul sau prevenirea 70 bolilor degenerative ale articulațiilor sau în tratamentul tumorilor invazive, aterosclerozei sau sclerozei multiple.
Derivați ai acidului hidroxamic sunt, de asemenea, dezvăluiți și în alte materiale documentare, cum ar fi, EP 0575844 și 0574758.
Problema pe care o rezolvă actuala invenție constă în extinderea gamei de 75 compuși cu proprietăți farmacologice valoroase în tratamentul sau prevenirea bolilor degenerative ale articulațiilor cum ar fi, artritele reumatoide și osteoartritele.
Compușii din prezenta invenție înlătură dezavantajele compușilor menționați anterior prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale (I):
în care:
R1, reprezintă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;
RO 117325 Bl
R2, reprezintă un nucleu monociclic saturat cu 5 până la 8 atomi sau un heterociclu cu conținut de N care este legat prin atomul de N și care, atunci când este monociclic, conține opțional NR4, O, S, SO sau S02 ca membru al nucleului și/sau este opțional substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon, cu gruparea hidroxi, alchil inferior, alcoxi inferior, oxo, oxo cetalizat, amino, monofalchil inferior) amino, difalchil inferiorjamino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, monofalchil inferior)carbamoil, difalchil inferiorjcarbamoil sau hidroxiimino;
R3, reprezintă un nucleu N heterociclic conținând N cu 5 sau 6 atomi care este legat prin atomul de azot, conține opțional N, O și/sau S, SO sau S02 ca membru adițional al nucleului, este substituit prin oxo la unul sau la ambii atomi de carbon adiacenți atomului de azot de legătură și este opțional benzo-condensat sau opțional, este substituit la unul sau la mai mulți atomi de carbon prin gruparea alchil inferior sau oxo și/sau pe oricare atom(ii) de azot cu gruparea alchil inferior sau arii;
R4, reprezintă hidrogen, alchil inferior, arii, aralchil sau o grupare protectoare; m este 1 sau 2, și n este, de la 1 la 4, precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic.
altă invenție o reprezintă procedeul de preparare a compușilor, cu formula structurală (I) prin hidroxiamidarea uni acid carboxilic, într-un solvent inert, care constă din reacția unui acid, cu formula structurală generală (II):
R1
(ID în care: R1, R2, R3, m și n au semnificațiile de mai sus, cu un derivat aminic cu formula structurală (III):
H2N-0Z (III) în care: Z reprezintă hidrogen, tri(alchil inferior)silil sau difenilfalchil inferiorjsilil, într-un solvent inert cum ar fi diclormetan, dimetilformamidă, folosind 1hidroxibenztriazol în prezența unui reactiv de condensare cum ar fi, clorhidrat de 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă, la o temperatură, de la aproximativ O°C până la temperatura camerei, iar atunci când este necesar, îndepărtarea grupării difenil(alchil inferiorjsilil din produs, și, dacă se dorește, transformarea compusului cu formula structurală (I) într-o sare acceptabilă farmaceutic prin tratare cu acizi sau baze.
altă invenție o constituie intermediarul pentru realizarea procedeului definit mai sus care are structura corespunzătoare formulei generale (II):
RO 117325 Bl
140
145 (II) în care: 150
R1, reprezintă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;
R2, reprezintă un nucleu monociclic saturat cu 5 până la 8 atomi sau un nucleu heterociclic conținând N care este legat prin atomul de N și care, atunci când este monociclic, conține opțional NR4, □, S, SO sau S02 ca membru al nucleului și/sau este opțional substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon, cu gruparea hidroxi, 155 alchil inferior, alcoxi inferior, oxo, oxo cetalizat, amino, monfalchil inferiorjamino, difalchil inferiorjamino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, mono(alchil inferiorjcarbamoil, di(alchil inferiorjcarbamoil sau hidroxiimino;
R3, reprezintă un nucleu N heterociclic conținând N cu 5 sau 6 atomi care este legat prin atomul de azot, conține opțional N, O și/sau S, SO sau SO2 ca membru 160 adițional al nucleului, este substituit prin oxo la unul sau la ambii atomi de carbon adiacenți atomului de azot de legătură și este opțional benzo-condensat sau opțional, este substituit la unul sau la mai mulți atomi de carbon prin gruparea alchil inferior sau oxo și/sau pe oricare atom(ii) de azot cu gruparea alchil inferior sau arii;
R4, reprezintă hidrogen, alchil inferior, arii, aralchil sau o grupare protectoare; 165 m este 1 sau 2, iar n este, de la 1 la 4.
altă invenție este procedeul de preparare a compușilor, cu formula structurală (I) prin hidrogenarea catalitică a unui compus benziloxicarbamoil, în prezența unui solvent organic inert, folosind drept catalizator un metal nobil, care constă din hidrogenarea catalitică a unui compus cu formula structurală (IV): 170
R1
R3
R2
175
180 (IV) în care: R1, R2, R3, m și n au semnificațiile de mai sus,iar Bz reprezintă benzii, hidrogenarea având loc în solvenți organici inerți cum ar fi alcanolii inferiori, în prezența unui catalizator de platină, paladiu sau rodiu, pe suport de cărbune, la temperatura
RO 117325 Bl camerei și la presiune atmosferică și, dacă se dorește, transformarea compusului cu formula structurală (I) într-o sare acceptabilă farmaceutic prin tratare cu acizi sau baze.
□ altă invenție o constituie intermediarul pentru realizarea procedeului definit mai sus care are structura corespunzătoare formulei generale (IV):
R1 I
0 (CH2)m I
în care: H T s (ch2)„ R3 (IV)
R1, reprezintă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;
R2, reprezintă un nucleu monociclic saturat cu 5 până la 8 atomi sau un nucleu heterociclic conținând N, care este legat prin atomul de N și care, atunci când este monociclic, conține opțional NR4, 0, S, SO sau S02 ca membru al nucleului și/sau este opțional substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon, cu gruparea hidroxi, alchil inferior, alcoxi inferior, oxo, oxo cetalizat, amino, monfalchil inferior)amino, di(alchil inferiorjamino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, monofalchil inferiorjcarbamoil, di(alchil inferiorjcarbamoil sau hidroxiimino;
R3, reprezintă un nucleu heterociclic conținând N, cu 5 sau 6 atomi care este legat prin atomul de azot, conține opțional N, 0 și/sau S, SO sau SO2 ca membru adițional al nucleului, este substituit prin oxo la unul sau la ambii atomi de carbon adiacenți atomului de azot de legătură și este opțional benzo-condensat sau opțional, este substituit la unul sau la mai mulți atomi de carbon prin gruparea alchil inferior sau oxo și/sau pe oricare atom(ii) de azot cu gruparea alchil inferior sau arii;
R4, reprezintă hidrogen, aichil inferior, arii, aralcnil sau o grupare protectoare; m este 1 sau 2, iar n este, de la 1 la 4.
□ altă invenție o constituie o compoziție farmaceutică care conține drept ingredient activ un compus cu formula structurală (I) împreună cu un material purtător inert și care se folosește în controlul sau prevenirea bolilor degenerative ale articulațiilor sau pentru tratarea tumorilor agresive, aterosclerozei sau a sclerozei multiple.
Actualul grup de invenții prezintă mai multe avantaje:
- compușii obținuți au proprietăți farmacologice superioare celor cunoscuți.
- se folosesc materii prime accesibile.
în această descriere, termenul’alchil inferior”, singur sau în combinație cu alt termen, reprezintă o grupare alchil cu catenă ramificată sau cu catenă normală, conținând maximum 6 atomi de carbon, cum ar fi, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, n-hexil și alții asemenea. Termenul “alcoxi inferior”, singur sau în combinație cu alt termen, reprezintă o grupare alcoxi cu catenă ramificată sau
RO 117325 Bl catenă normală, conținând maximum 6 atomi de carbon, cum ar fi metoxi, etoxi, npropoxi, i-propoxi, n-butoxi, t-butoxi și alții. Termenul “arii” se referă la fenil care este opțional substituit cu, de exemplu, alchil inferior, alcoxi inferior și/sau halogen, cum sunt fluorul, clorul, bromul sau iodul, precum p-tolil, p-metoxifenil, p-clorfenil și alții. Termenul aralchil se referă la o grupare alchil inferior cum sunt cele definite mai sus, în care unul sau mai mulți atomi de hidrogen sunt înlocuiți cu o grupare arii cum sunt cele definite anterior, ca, de exemplu, benzii și altele asemenea. □ grupare oxo cetalizată poate fi, etilendioxi.
grupare protectoare R4 poate fi orice grupare convențională de protecție, cum ar fi cele cunoscute, ca, de exemplu, benziloxicarbonil, t-butoxicarbonil, acetil și altele.
Exemple de nuclee monociclice heterociclice conținând N notate cu R2 sunt 1pirolidinil, piperidino, 1-piperazinil, 4-aril-1 -piperazinil, hexahidro-1-piridazinil, morfolino, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il, 1-oxid, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il, 1,1235
240 dioxid, tiazolidin-3-il, hexahidroazepino și octahidroazocino care pot fi substituite, cum
245 ar fi, de exemplu: 2-(metilcarbamoil)-1-pirolidinil, 2-(hidroximetil)-1 -pirolidinil, 4-hidroxipiperidino, 2-(metilcarbamoil)-piperidino, 4-hidroxiaminopiperidino, 4-metoxipiperidino, 4-metil-1 -piperazinil, 4-fenil-1-piperazinil, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il, hexahidro-
3- (metilcarbamoil)-2-piridazinil, hexahidro-1-(benziloxi-carbonil)-2-piridazinil, 5,5-dimetil-
4- metilcarbamoil-tiazolidin-3-il și 5,5-dimetil-4-propilcarbamoil-tiazolidin-3-il.
Exemple de nuclee heterociclice conținând N legate notate cu R2 sunt 5250 azabiciclo[2,1,1 ]hexan, 3-azabiciclo[3,1,1 Jheptan, 7-azabiciclo[2,1,1 ]-3-azabiciclo [3,2,2]nonan.
Exemple de nuclee heterociclice conținând N notate cu R3 sunt cele cu formulele de mai jos:
255
260
265
270
O
275 (g) (h)
RO 117325 Bl în care:
R5 și R6, reprezintă fiecare hidrogen sau împreună reprezintă o legătură sau o valență adițională sau un rest al unui nucleu benzenic condensat;
R7, reprezintă hidrogen, alchil inferior sau arii; și
X, reprezintă -CO-, -CH2-, -CHfalchil inferior)-, -Cfalchil inferior)2, -NH-, -Nfalchil inferior)- sau -O-; sau când R7 reprezintă alchil inferior și X reprezintă -Nfalchil inferior), grupele alchil inferior pot fi combinate sau reunite pentru a forma un nucleu cu 5, 6 sau 7 atomi;
Ra, reprezintă hidrogen, alchil inferior sau arii;
R9 și R10, reprezintă fiecare hidrogen sau alchil inferior;
Y, reprezintă -O-, -NH- sau -Nfalchil inferior)-; și
Z, reprezintă S, SO sau S02.
Exemple de astfel de nuclee sunt 2-oxo-1 -pirolidinil, 2,5-dioxo-1-pirolidino, ftalimido, 1,2-dimetil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-il, 3-metil-2,5-dioxox-1-imidazolinidinil,
3.4.4- trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil, 2-metil-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazol-4-il, 3-metil-
2.4.5- trioxo-1-imidazolidinil, 2,5-dioxo-3-fenil-1-imidazolidinil, 2,6-dioxopiperidino, 5,5dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinil și hexahidro-1,3-dioxopirazolo[1,2-a][ 1,2,4]triazol-2-il.
Compuși cu formula structurală (I) preferați sunt cei care au R9 care reprezintă 1-pirolidinil, piperidino, 4-aril-1-piperazino, morfolino, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il 1,1-dioxid, tiazolidin-3-il, hexahidroazepino sau octahidroazocino, opțional substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon cu hidroxi, alchil inferior, alcoxi inferior, oxo cetalizat sau mono(alchil inferior)carbamoil, în special, piperidino, care este opțional substituit cu hidroxi, mai ales 4-hidroxi piepridino sau 3azabiciclo[3,2,2]nonan. De asemenea, sunt preferați compușii cu formula structurală (I), în care R7 reprezintă alchil inferior și X reprezintă -C(alchil inferior)2-, mai ales 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil, sau compusul cu formula structurală (h). Preferabil, m și n sunt ambii 1.
Compușii, cu formula structurală (I), deosebit de preferați sunt: 1-[3-ciclopropil-2(R)-[1 [R sau SHhidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil]etil]propionil]piperidină,
1-[3-ciclopropil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etiî]prOpionil)-4-piperidinoi,
3-[3-ciclopropil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1i m id azol i d i n i I) e ti l)pr o pi oni l)-3-aza b icicl o[ 3,2,2]nonan,
1-[3-ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]piperidină,
1-[3-ciclobutil-2(R]-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-4-piperidinol,
3-[3-ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-[3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-3-azabiciclo[3,2,2]nonan,
-[3-ciclopentil-2(R)-[ 1 (R sau SHhidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-4-piperidinol,
3-[3-ciclopentil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil)-3-azabiciclo[3,2,2]nonan, și
1-[3-ciclopentil-2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]piperidină.
RO 117325 Bl
Alți compuși, cu formula structurală (I), preferați sunt:
1-[3-ciclobutil-2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil]etil]propionil]piperidină,
4-[3-ciclopentil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1- imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazină,
4-[3-ciclopentil-2(R)-[1 [R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1- imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazin S,S-dioxid,
4-[3-ciclobutil-2[R)-[1 [R sau S]-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazină,
4-[3-ciclohexil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 imidazolidinil]etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazină,
3- [3-ciclopentil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1- imidazolidinil)etil]propionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidincarboxamidă,
4- [3-ciclopentil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-[3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1- imidazolidinil)etil]propionil]morfolină,
3- [3-ciclopentil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 - imidazolidinil)etil]propionil]-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidincarboxamidă,
4- [3-ciclobutil-2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1- imidazolidinil)etil]propionil]-4-fenilpiperazină,
4- [3-ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1- imidazolidinil)etil]propionil]morfolină,
-[3-ciclob uti I-2 (R)-[ 1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 imidazolidinil)etil]propionil]pirolidină,
5- [3-ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1- imidazolidinil)etil]propionil]1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan,
1-[3-ciclobutil-2(R)-[1(R sau S)-[hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-4-metoxipiperidină,
1-[3-ciclobutil-2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]octahidroazocină,
1-[3-ciclobutil-2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]piperidină,
1-[3-ciclobutil-2(R]-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]hexahidroazepină,
1-[3-ciclobutil-2(R)-[2(hexahidro-1,3-dioxopirazolo[1,2-][1,2,4]triazol-2-il) -1 [R sau S](hidroxicarbamoiljetiljpropioniljpiperidină, și
1-[3-ciclopentil-2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-ftalimido-etil]propionil]piperidină.
Compușii, cu formula structurală (I), formează săruri acceptabile farmaceutic cu baze, cum ar fi, hidroxizii metalelor alcaline, de exemplu, hidroxidul de sodiu și hidroxidul de potasiu, hidroxizii metalelor alcalino-pâmăntoase, de exemplu, hidroxidul de calciu și hidroxidul de magneziu, hidroxidul de amoniu și alții. Compușii, cu formula structurală (I), care sunt bazici formează săruri acceptabile farmaceutic cu acizii. Aceste săruri se formează nu numai cu acizii anorganici, cum sunt, de exemplu, acizii halogenați, de exemplu, acidul clorhidric și acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic etc precum și sărurile cu acizii organici cum ar fi acidul acetic, acidul tartric, acidul succinic, acidul fumărie, acidul maleic, acidul malic, acidul silicic, acidul citric, acidul metansulfonic, acidul p-toluensulfonic, etc.
325
330
335
340
345
350
355
360
365
RO 117325 Bl
Compușii, cu formula structurală (I), conțin cel puțin doi atomi de carbon asimetrici și pot exista, ca enantiomeri optic activi, ca diastereoziomeri sau ca racemici.
Reacția acidului, cu formula structurală [II], cu un compus cu formula structurală (III), are loc într-un solvent organic inert cum sunt, de exemplu, diclormetan, dimetilformamidă sau alții, folosind 1-hidroxibenzotriazol în prezența unui agent de condensare cum este, de exemplu, clorură de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă, la o temperatură, de aproximativ O°C până la temperatura camerei. Alternativ, un acid cu formula structurală (II) poate fi transformat în acidul clorhidric corespunzător, de exemplu, folosind clorură de oxalil, iar acidul clorhidric este reacționat cu un compus cu formula structurală (II). Compușii preferați cu formula structurală (III) sunt aceia, în care: Z reprezintă t-butildimetilsilil sau t-butildifenilsilil. Când este utilizat compusul cu formula structurală (III), în care: Z, reprezintă tri(alchil inferiorjsilil, această grupare este eliminată în timpul reacției și se obține direct compusul cu formula structurală (1). Pe de altă parte, când se folosește compusul cu formula structurală (III), în care: Z, reprezintă difenilfalchil inferiorjsilil, această grupare rămâne în produsul de reacție și urmează după desfacerea legăturii cu ioni de fluor.
Hidrogenarea catalitică a unui compus cu formula structurală (IV) poate fi efectuată într-un solvent organic inert, utilizând hidrogen, în prezența unui metal nobil drept catalizator. Solvenții organici inerți convenabili sunt, de exemplu, alcoolii inferiori cum ar fi metanolul, etanolul, etc. Catalizatorul poate fi un metal cum ar fi, platina, paladiu sau rodiu care poate fi depus pe un suport material convenabil. Paladiu pe cărbune este catalizatorul ideal. Temperatura și presiunea nu sunt decisive, dar hidrogenarea catalitică este preferată, la temperatura camerei și la presiune atmosferică.
Compușii, cu formula structurală (I), pot fi transformați în săruri acceptabile farmaceutic prin tratare cu baze, iar compușii bazici cu formula structurală (I) pot fi transformați în săruri acceptabile farmaceutic prin tratare cu acizi.
Acizii cu formula structurală (II) sunt utilizați ca intermediari în obținerea compușilor cu formula structurală (I).
Acizii cu formula structurală (II), în care, R1, R2, R3, m și n sunt așa cum au fost definiți mai înainte, Bz reprezintă benzii iar t-Bu reprezintă t-butil, pot fi preparați așa cum este arătat în următoarea schemă.
R1
I (CH2)m
H2N ^COOH
NaNO2
BzBr (V)
COOH
(VII)
COOBz
Alchilare
(X) (VIII)
RO 117325 Bl
420
425 (Π)
Deprotecție
430
435
Conform schemei de reacție, în prima fază, un aminoacid cu formula structurală (V) este obținut în conformitate cu procedeul descris de Chenault H.K., Dahmer 440
J. și Whitesides G.M., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364, prin tratare cu nitrit de sodiu, în prezența acidului sulfuric concentrat, este transformat într-un hidroxiacid cu formula structurală (VI) care, în continuare, este reacționat cu bromură de benzii în prezența unei baze organice, cum ar fi, trialchilamină, trietilamină, obținându-se un ester benzilic cu formula structurală (VII). Apoi este activat prin reacțio- 445 nare cu anhidridă trifluormetansulfonică și tratat cu t-benzil-butil malonat în prezența unei baze puternice, cum ar fi, de exemplu, un hidroxid de metal alcalin, precum hidroxidul de sodiu, pentru a da un compus cu formula structurală (VII):(VIII). Tratat în continuare cu o bază puternică, cum ar fi, de exemplu, hidroxidul de metal alcalin, precum hidroxidul de sodiu, și reacționând cu un compus cu formula structurală (IX) 450 rezultă un dibenzil-t-butil butantricarboxilat cu formula structurală (X), care este apoi debenzilat prin hidrogenare catalitică, de exemplu, în prezența unui catalizator de paladiu, cum ar fi, paladiu pe cărbune, pentru a se obține un t-butil dihidrogen butantricarboxilat cu formula structurală (XI). Decarboxilarea acestui produs, de exemplu, prin încălzire în toluen cu trietilamină, care poate fi reacționat in situ, obținându-se un 455 t-butil hidrogen succinat cu formula structurală (XII) care este condensat cu o amină ciclică cu formula structurală (XIII), de exemplu, după metoda cu acid clorhidric sau folosind 1-hidroxibenztriazol în prezența unui agent de condensare precum clorhidrat de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă pentru a se obține un compus cu formula structurală (XIV) care este neprotejat, de exemplu, prin tratare cu acid trifluoracetic, 460 pentru a se obține un acid cu formula structurală (II).
RO 117325 Bl
Compușii cu formula structurală (IV) pot fi preparați prin reacția unui acid cu formula structurală (II) cu O-benzilhidroxilamină. Această reacție are loc într-un solvent organic inert, cum ar fi, de exemplu, diclormetan sau dimetilformamida folosind 1hidroxibenzotriazol în prezența unui agent de condensare precum, clorhidrat de 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă.
Ceilalți compuși utilizați ca reactanți sau intermediari în obținerea compușilor cu formula structurală (I) sunt cunoscuți.
Compușii cu formula structurală (I) și sărurile lor acceptabile farmaceutic sunt inhibitori de colagenază. Activitatea de inhibare a colagenazei in vitro poate fi demonstrată folosind colagenaza obținută dintr-o cultură de fibroblaste umane sinoviale conform metodei lui Dayer J. M. și colab., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1976), 73 945, urmând activarea procolagenazei într-un mediu condiționat prin tratament cu tripsină. Eficacitatea colagenazei a fost măsurată utilizând colagen acetilat - 14C din tendoanele cozii de șobolan ca substrat și metoda de analiză prin microtitrare pe suprafață a lui Johnson-Wint, B. Anal. Biochem. (1980), 104, 175. IC50 este acea concentrație a compusului sau a sării din prezenta invenție din enzima asimilată care reduce stratificarea substratului și solubilizarea la 50 % a aceleia realizate de enzimă singură.
Rezultatele obținute în testul anterior folosind compușii și sărurile reprezentative din această invenție sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1
Produsul din exemplul nr. IC50 (nM)
2 18,0
4 7,0
5 2,5
7 6,5
9 8,5
16 Λ 4 —Γ, 1
17 2,35
23 34,0
Compușii cu formula structurală (I) și sărurile lor acceptabile farmaceutic pot fi tilizați drept medicamente, de exemplu, sub formă de preparate farmaceutice. Preparatele farmaceutice pot fi administrate oral, sub formă de tablete, tablete enterice, drajeuri, capsule gelatinoase tari și moi, soluții, emulsii sau suspensii. Câteodată, ele pot fi administrate rectal sub formă de supozitoare, sau parenteral, sub formă de soluții injectabile.
Pentru prepararea și fabricarea preparatelor farmaceutice, compușii cu formula structurală (I) și sărurile lor acceptabile farmaceuti pot fi formulate pe suporturi inerte terapeutic, anorganice sau organice. Lactoza, amidonul din cereale și derivații lui, talcul, acidul stearic sau sărurile acestuia, pot fi uitlizate drept suporturi pentru tablete, tablete enterice, drajeuri și capsule gelatinoase tari. Suporturile adecvate
RO 117325 Bl
505 pentru capsule gelatinoase moi sunt, de exemplu, uleiurile vegetale, cerurile, grăsimile, poliolii lichizi și semisolizi și altele asemenea. Depinzând de natura ingredientului activ, nu se folosesc suporturi în cazul capsulelor din gelatină moale. Suporturile adecvate pentru fabricarea soluțiilor și a siropurilor sunt, de exemplu, apa, poliolii, zaharoza, zahărul invertit, glucoza și altele asemenea. Suportuirle convenabile pentru fabricarea soluțiilor injectabile sunt, de exemplu, apa, alcoolii, poliolii, glicerina, uleiurile vegetale și altele. Uleiurile naturale și viscoase, cerurile, grăsimile, poliolii semilichizi și alții sunt suporturi adecvate pentru fabricarea supozitoarelor.
Preparatele farmaceutice mai pot conține adjuvanți pentru stabilizare, agenți de sicativare, emulsifianți, substanțe de îndulcire, cooranți, substanțe odorante, aromatizanți, săruri pentru reglarea presiunii osmotice, agenți tampon de suprafață sau antioxidanți.
Medicamentele conținând un compus cu formula structurală (I) sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic și un suport accceptabil terapeutic precum și un procedeu de fabricarea a acestor medicamente sunt descrise în această invenție. Acest procedeu cuprinde amestecarea unui compus cu formula structurală (I) sau a sării acceptabilă farmaceutic, cu un suport material inert terapeutic și introducerea într-o formă galenică de administrare.
Compușii cu formula structurală (I) și sărurile acestora acceptabile farmaceutic sunt utilizați în controlul și prevenirea bolilor, în special în controlul și prevenirea bolilor degenerative ale încheieturilor sau în tratamentul tumorilor extinse, a sclerozei sau a sclerozei umltiple. Dozajul poate varioa în limite largi și va fi, bineînțeles, ajustat sau adaptat la cerințele individuale. în general, în cazul administrării la adulți, o doză zilnică, de la aproximativ 5 la aproximativ 30 mg, preferabil, de la 10 la 15 mg, este indicată, pe de altă parte limita superioară poate fi depășită când acest lucru este convenabil. Doza zilnică poate fi adminstrată sub forma unei singure doze sau divizată în mai multe doze.
în continuare, se dau următoarele exemple pentru ilustrarea invenției. în aceste exemple toate temperaturile sunt exprimate în °C.
Exemplul *1. O soluție de 0,575 g de 1[2(R)-[1-(R sau S)-benziloxicarbamoil]-2(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopropilpropionil]piperidină (diastereoizomer) în 10 ml de etanol este hidrogenată în prezența a 0,4 g de catalizator 5 % paladiu pe cărbune, timp de 6 h. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare și soluția este evaporată. Reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând diclormetan/metanol (96:4) drept eluent pentru a da 0,37 g de 1[3-ciclopropil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-propionil]piperidină (diastereoizomer) sub forma unei spume albe. RMN(MeOD): 3,78-3,64 (m, 3H); 3,62 (dd, 1H, J=15,8); 3,49-3,41 (m, 1H); 3,39 (dd, 1H, J= 15,5); 3,33-3,27 (m, 1H); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 1,74-1,46 (m, 7H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,20-1,13 (m, 1H), 0,61-0,50 (m, 1H); 0,440,33 (m, 2H); 0,06-0,05 (m, 2H); MS: 409 (M+H)+.
Materia primă a fost preparată după cum urmează:
(i) O soluție constituită din 4,9 g din acidul 2(R)-amino-3-ciclopropilpropionic (preparat după o metodă analoagă celei descrise de Chenault H.K., Dahmer J. și
Whitesides G.M. în J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364) în 50 ml de apă conținând 4,05 ml de acid sulfuric concentrat este încălzită, la 45°C. O soluție de
510
515
520
525
530
535
540
545
550
RO 117325 Bl
10,5 g de nitrit de sodiu în 20 ml de apă se adaugă prin picurare, timp de 30 min. Soluția este agitată, la 45°C, timp de 4 h și apoi răcită, la temperatura camerei. Soluția este extrasă cu 50 ml de acetat de etil în trei porții. Extractele combinate sunt spălate cu apă și uscate peste sulfat de magneziu anhidru. Solventul este evaporat pentru a da 3,95 g de ulei galben conținând acid 3-ciclopropil-2(R)-hidroxipropionic care este folosit în faza următoare fără a fi purificat.
Rf(diclormetan/metanol 9:1) = 0,65.
(ii) 0 soluție de 3,95 g din produsul format în etapa (i) în 50 ml de acetat de etil este tratată cu 5,32 ml trietilamină și 3,8 ml bromură de benzii. Amestecul este agitat și încălzit la reflux, timp de 3 h și apoi, este menținut la maturare, la temperatura camerei pe durata nopții. Suspensia este spălată cu acid clorhidric 2M, apă și soluție de clorură de sodiu saturată. După uscare peste sulfat de magneziu anhidru, solventul este evaporat. Reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând drept eluent hexan/acetat de etil (2:1) pentru a se obține 3,36 g de de benzii 3-ciclopropil-2(R)-hidroxipropionat sub forma unui ulei de culoare galbenă. RMN(CDCI3): 7,39-7,28 (m, 5H); 5,19 (d, 1H, J=14); 5,15 (d, 1H, J=14); 4,314,24 (m, 1H); 2,81 ( br.d, 1H); 1,69-1,54 [m, 2H); 0,87-0,74 (m, 1H); 0,45-0,34 (m, 2H); 0,08-0,07 (m, 2H).
(iii) O soluție de 3,36 g din compusul produs în etapa (ii) și 1,49 ml de piridină în 10 ml de diclormetan sunt adăugate prin picurare la o soluție de 3,07 ml de anhidridă trifluormetansulfonică în 15 ml de diclormetan, la 0°C, timp de 30 min sub agitare. Amestecul este agitat, la 0°C, timp de 2 h și apoi este spălat cu apă și o soluție saturată de clorură de sodiu. După uscare peste sulfat de magneziu anhidru, solventul este evaporat pentru a se obține 5,37 g de 3-ciclopropil-2(R)-trifluormetilsulfoniloxipropionat sub forma unui ulei de culoare portocalie care este utilizat în etapa următoare fără o purificare suplimentară.
Rf (hexan/acetat de etil 4:1) = 0,5.
(iv) O soluție de 3,8 g de t-benzil-butil malonatîn 50 ml de 1,2-dimetoxietan este tratată cu 0,504 g dintr-o dispersie de 80 % hidrură de sodiu în ulei mineral. Amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 30 min și apoi răcit, la 0°C. O soluție din 5,37 g din produsul de la punctul (iii) în 20 ml de diclormetan este adăugată prin picurare. Amestecul este agitat, la 0°C, timp de 2 h și apoi este ținut la cald, la temperatura camerei, întreaga noapte. Solventul este evaporat și reziduul este dizolvat în acetat de etil. Soluția este spălată cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu. După uscare peste sulfat de magneziu anhidru, solventul este evaporat pentru a se obține 6,54 g de 2,3-dibenzil 3-t-butil 1-ciclopropil-2(R),3(R,S),3-propantricarboxilat sub forma unui amestec de diastereoziomeri 1:1 și sub forma unui ulei de culoare portocalie.
RMN (CDCI3): 7,46-7,36 (m, 20H); 5,19-5,07 (m, 8H); 3,89 (d, 1H, J=10); 3,85 (d, 1H, J = 10); 3,37-3,26 (m, 2H);1,68-1,52 ( m, 2H); 1,52-1,38 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 0,79-0,63 (m, 2H); 0,49-0,38 (m, 4H); 0,12-0,0007 (m, 4H).
(v) O soluție de 6,4 g din produsul obținut în etapa (iv) în 30 ml de 1,2dimetoxietan este tratată cu 0,446 g dintr-o dispersie de 80 % hidrură de sodiu în ulei mineral. Amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 30 min. O soluție de 3,84 g de 1-(brommetil)-3,4,4-trimetil-2,5-imidazolindionă în 20 ml de 1,2dimetoxietan este adăugată prin picurare, timp de 15 min. Amestecul este agitat, la
RO 117325 Bl temperatura camerei, timp de 36 h, solventul este evaporat, iar reziduul este dizolvat în acetat de etil și spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu. După uscare peste sulfat de magneziu anhidru, solventul este evaporat. Reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând hexan/acetat de etil (7:3) și apoi hexan/acetat de etil (6:4) pentru a se obține 6,4 g de 2,3-benzil 3-t-butil 1-ciclopropil4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)-2(R),3(R,S),3-butantricarboxilat sub forma unui amestec de diastereoziomeri (1:1) și sub forma unui ulei limpede.
RMN(CDCI3): 7,47-7,28 (m, 2OH); 5,31-5,03 (m, 8H); 4,32-4,18 (m, 4H); 3,193,15 (m, 1H); 3,16-3,12 (m, 1H); 2,86 [s, 6H); 2,00-1,90 (m, 1H); 1,89-1,79 (m, 1H); 1,64-1,49 (m, 1H); 1,48-1,38 (m, 1H); 1,37 (s, 12H); 1,36 (s, 9H); 1,32 (s, 9H); 0,9-0,8 (m, 2H); 0,41-0,3 (m, 4H); 0,15-0,0005 (m, 2H); 0,04-0,04 (m, 2H).
(vi) O soluție de 3,0 g din produsul obținut în etapa (v) în 30 ml de 2-propanol este hidrogenată în prezența a 0,3 g paladiu pe cărbune 5 % drept catalizator, timp de 2 h. Catalizatorul este recuperat prin filtrare și soluția este evaporată. Reziduul este reevaporat din 20 ml de toluen și apoi dizolvat în 50 ml de toluen. Soluția este tratată cu 0,693 ml de trietilamină și amestecul este încălzit la reflux, timp de 2 h. Soluția este răcită, la temperatura camerei și spălată cu acid clorhidric 2 M, apă și soluție saturată de clorură de sodiu. După uscare peste sulfat de magneziu anhidru, solventul se evaporă pentru a se obține 1,85 g de 4-t-butil hidrogen 2(R)-(ciclopropilmetil)-3(R sau S)-[(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)metil]succinat aproximativ sub forma unui amestec de 6:1 de diastereoziomeri și sub forma unui ulei de culoare galbenă.
MS: 383 (M+H)+
Rf (diclormetan/metanol 9:1) = 0,41.
(vii) O soluție de 1,0 g din produsul obținut în etapa (vi) în 10 ml de diclormetan este răcită, la 0°C și tratată succesiv cu 0,665 ml de N-etilmorfolină, 0,481 g 1hidroxibenzotriazol și 0,602 g de clorură de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă. Amestecul este agitat, la 0°C, timp de 30 min și apoi tratat cu 0,517 ml de piperidină. Soluția este lăsată la cald, la temperatura camerei și agitată întreaga noapte. Soluția este spălată cu o soluție de 5 % de carbonat acid de sodiu, acid clorhidric 2 M și o soluție saturată de clorură de sodiu. După uscare peste sulfat de magneziu anhidru, solventul se evaporă pentru a se obține 1,01 g de 1 [2(R)-[1 (A sau S)-(tbutoxicarbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopropilpropionil]piperidină sub forma unui amestec de diastereoziomeri de 6:1 și sub forma unui cauciuc de culoare galbenă.
MS: 450 (M+H)+
Rf (diclormetan/metanol 95:5) = 0,51.
(viii) O soluție de 1,0 g din produsul obținut în etapa (vii) în 2 ml de acid trifluoracetic este amestecată la temperatura camerei, timp de 2,5 h.Solventul este evaporat și reziduul este reevaporat din toluen. Reziduul este dizolvat în dietileter și soluția este extrasă cu două porții de soluție apoasă 5 % de carbonat acid de sodiu. Extractele combinate sunt acidifiate, la un pH=2 cu acid clorhidric concentrat și produsul este extras cu două porții de diclormetan. Extractele organice combinate sunt spălate cu apă și cu o soluție saturată de clorură de sodiu și uscate peste sulfat de magneziu anhidru. Solventul se evaporă pentru a se obține 0,634 g despumă albă
600
605
610
615
620
625
630
635
640
RO 117325 Bl care conține 1 -[2(R)-[1 (R sau SJcarboxi^-tS^Atrimetil^.S-dioxo-l-imidazolidinilJetill-Sciclopropilpropioniljpiperidinâ sub forma unui amestec de diastereoziomeri de 6:1, care este utilizat în etapa următoare fără a mai fi purificat.
Rf (diclormetan/metanol 9:1) = 0,31.
(ix) O soluție de 0,634 g din produsul obținut în etapa (viii) în 10 ml de diclormetan este răcită, la O°C. Soluția este tratată succesiv cu 0,41 ml de N-etilmorfolină, 0,296 g de 1-hidroxibenztriazol și 0,371 g clorură de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimidă. Amestecul este agitat, la 0°C, timp de 30 min. O soluție de 0,238 g de O-benzilhidroxilamină în 2 ml de diclormetan este adăugată. Amestecul este lăsat la cald, la temperatura camerei și este agitat întreaga noapte. Soluția este spălată cu două porții dintr-o soluție apoasă 5 % de carbonat acid de sodiu și apoi cu acid clorhidric 2 M, apă și o soluție saturată de clorură de sodiu. După uscare peste sulfat de magneziu anhidru, solventul este îndepărtat prin evaporare. Reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând diclormetan/metanol (98:2) pentru eluare și apoi se obțin 0,592 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopropilpropionil)piperidină (diastereoziomer 1) sub forma unei spume albe.
RMN(MeOD): 7,45-7,31 (m, 5H); 4,87 (d, 1H, J=13): 4,79 (d, 1H, J=13); 3,783,65 (m, 3H); 3,63 ( dd, 1H, J=15,8); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J=15,5); 3,34-3,27 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,84-2,78 (m, 1H); 1,78-1,49 (m, 7H); 1,491,40 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,12-1,04 (m, 1H); 0,61-0,50 (m, 1H); 0,48-0,37 (m, 2H); 0,07-0,06 (m, 2H).
MS: 499 (M + H)+.
Exemplul 2. în același mod cu cel descris în exemplul 1, pornind de la 0,391 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazoridinil) etil]-3-ciclopropilpropionil)-4-piperidinol (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (l)-(ix), când se obțin 0,33 g de 1-[3-ciclopropil-2-(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil) etil] propionil]-4-piperidinol (diastereoziomer 1) sub forma unei spume de culoare albă. RMN(MeOD): 4,22-4,02 (m, 2H); 3,90-3,81 (m, 1H); 3,69-3,56 (m, 1H); 3,49-3,38 (m, 2H); 3,37-3,18 ( m, 2H); 3,11-3,01 (m, 1H); 2,97-2,86 ( m, 1H); 2,83 ( d, 3H, J =5); 2,01-1,78 (m, 2H); 1,68-1,36 (m, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (d, 3H, J=5); 1,24-1,13 (m, 1H); 0,62-0,50 (m, 1H); 0,49-0,33 (m, 2H); 0,09-0,05 (m, 2H). MS: 425 (M + H)+.
Exemplul 3. în același mod cu cel descris în exemplul 1, pornind de la 0,822 g de 3-[2[R)-[1 (R sau S)-(benziloxicarbamoil]-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]-3-ciclopropil)-3-azabibiciclo[3,2,2]nonan [diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,496 g de 3-[3ciclopropil-2-(R)-[1(RsauS)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]propionil]-3-azabiciclo[3,2,2]nonan (diastereoizomer 1) sub forma unei spume de culoare albă.
RMN(MeOD); 4,0-3,1 (m, 5H); 3,48-3,31 (m, 2H); 2,96-2,86 (m, 1H); 2,82 (s, 3H);
2,14-2,03 ( m, 2H); 1,80-1,68 (m, 4H); 1,68-1,55 ( m, 5H); 1,32 ( s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,21-1,12 (m, 1H); 0,64-0,52 (m, 1H); 0,45-0,33 (m, 2H); 0,08-0,05 (m,
2H).
MS: 449 (M + H)+.
RO 117325 Bl
690
Exemplul 4. în același mod cu cel descris în exemplul 1, pornind de la 0,6 g de 1-[2(R)-[1(R sau S]-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]-3-ciclobutilpropionil]piperidină (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,5 g de 1-[3-ciclobutil-2-(R)[1 [R sau s)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil] propionil] piperidină (diastereoziomer 1) sub forma unei spume de culoare albă.
RMN(MeOD): 3,67 (dd, 1H, J=15,10); 3,64-3,46 (m, 4H); 3,34 (dd, 1H, J = 15,8); 3,12 (td, 1H, J = 13,3); 2,92-2,84 ( m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,22-2,09 ( m, 1H); 2,07-1,93 ( m, 2H); 1,90-1,42 (m, 12H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (s, 3H).
MS: 423 (M + H)+.
Exemplul 5. în același mod cu cel descris în exemplul 1, pornind de la 0,4 g de 1-[2(R]-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]-3-ciclobutilpropionil)-4-piperidinol (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,294 g de 1-[3-ciclobutil-2-(R)-[1 (R sau S]-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil] propionil]-4-piperidinol sub forma unei spume de culoare albă.
RMN(MeOD): 4,15-4,05 (m, 1H); 4,04-3,90 (m, 1H); 3,90-3,80 (m, 1H); 3,72-3,57 (m, 2H); 3,45-3,30 ( m, 2H); 3,18-3,06 (m, 2H); 2,94-2,85 ( d, 3H, J = 5); 2,211,36 ( m, 13H); 1,33 (d, 3H, J = 3); 1,31 (d, 3H, J = 6).
MS: 439 (M + H)+.
Exemplul B. în același mod cu cel descris în exemplul 1, pornind de la 0,642 g de 3-[2(R)-[1(R sau S)-[benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]-3-ciclobutil)-3-azabiciclo[3,2,2]nonan (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,348 g de 3-[3ciclobutil-2-(R)-[ 1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil) etil]propionil]-3-azabiciclo[3,2,2]nonan (diastereoziomer 1) sub forma unei spume de culoare albă.
RMN(MeOD): 3,92-3,83 (m, 2H); 3,76 (dd, 1H, J = 15,5); 3,28-3,21 (m, 1H); 2,96-2,87 (m, 1H); 2,83 ( s, 3H); 2,23-2,13 [m, 1H); 2,12-1,92 (m, 4H); 1,91- l, 48 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
MS: 463 (M + H)+.
Exemplul 7. în același mod cu cel descris în exemplul 1, pornind de la 0,5 g de 1-[2(R)-[1 (R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetii-2,5-dioxo-1-imidazolidinil] etil]-3-ciclopentilpropionil)-4-piperidinol (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,4 g de 1-[3-ciclopentil-2-(R)-[ 1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil) etil] propionil]-4-piperidinol (diastereoziomer 1) sub forma unei spume de culoare albă. RMN(MeOD): 4,204,02 (m, 2H); 3,91-3,83 (m, 1H); 3,76-3,64 (m, 1H); 3,48-3,32 (m, 2H); 3,26-3,08 ( m, 3H); 3,05-1,42 (m, 12H); 1,38-1,25 ( m, 7H); 1,18-1,01( m, 3H).
MS: 453 (M + H)+.
Exemplul 8. în același mod cu cel descris în exemplul 1, pornind de la 0,57 g de 3-[2(R)-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]-3-ciclopentil)-3-azabiciclo[3,2,2]nonan (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,48 g de 3-[3-ciclopentil-2-(R)-[ 1 (R sau s)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]propionil]-3-azabiciclo[3,2,2]nonan (diastereoziomer 1) sub forma unei spume de culoare albă.
695
700
705
710
715
720
725
730
735
RO 117325 Bl
RMN(MeOD): 3,88-3,67 (m, 5H); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,92-2,85 (m, 4H); 2,15-2,06 (m, 2H); 1,83-1,45 ( m, 16H); 1,36-1,28 (m, 7H); 1,16-1,02 ( m, 2H).
MS: 477 (M + H)+.
Exemplul 9. 0 soluție de 0,421 g dintr-un amestec de 6:1 dintre diastereoziomerul 1 și diastereoziomerul 2 al 1-[2[R]-[1 (R sau S)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-3-ciclopentilpropionil)piperidină preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (l)-(viii), în 10 ml de diclormetan, este răcită la 0°C. Soluția este tratată cu 0,211 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,24 g de clorură de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă și 0,22 ml de N-metilmorfolină. Amestecul este agitat, la 0°C timp, de 15 min. O soluție din 0,295 g de O-(t-butildimetilsilil) hidroxilamină și se adaugă 0,22 ml de N-metilmorfolină în 5 ml de diclormetan. Amestecul este ținut la căldură, la temperatura camerei și este lăsat sub agitare peste noapte. Soluția este spălată cu două porțiuni de soluție apoasă 5 % de carbonat acid de sodiu, urmată de acid clorhidric 2 M și o soluție saturată de clorură de sodiu. După uscare peste sulfat de magneziu anhidru, se evaporă solventul. Reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel, utilizând drept eluent diclormetan/metanol (96:4) pentru a se obține 0,123 g de 1-[3-ciclopentil-2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]propionil]piperidină (diastereoizomerul 1] sub forma unei spume albe. RMN(MeOD): 3,74-3,66 (m, 3H); 3,53-3,45 (m, 2H); 3,34 (ddJ = 14,7, 1H); 3,23 (dt, J = 4, 14, 1H); 2,90-2,84 ( m, 4H); 1,80-1,45 (m, 14H); 1,38-1,23 ( m, 7H); 1,15-1,01 ( m, 2H). MS: 437 (M + H)+.
Exemplul 10. în același mod cu cel descris în exemplul 1, pornind de la 0,328 g de 1-[2(R)-[1 (R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]-3-ciclohexilpropionil)piperidină (diastereoziomerul 1), preparatîntr-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,269 g de 1-[3-ciclohexil2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil) propioniljpiperidină [diastereoziomer 1) sub forma unei spume de culoare albă. RMN(MeOD): 3,87-3,77 (m, 2H); 3,7 (dd, J = 14,9, 1H); 3,64-3,56 (m, 2H); 3,383,28 (m, 2H); 2,9-2,83 ( m, 4H); 1,84-1,45 (m, 12H); 1,35 (s, 3H); 1,33 [s, 3H); 1,25-1,05 (m, 5H); 0,98-0,78 (m, 2H).
MS: 451 [M + H)+.
Exemplul 11. în același mod cu cel descris în exemplul 9, pornind de la 0,8 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopentilpropionil)-tetrahidro-1,4-tiazină (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(viii), când se obțin 0,3 g de 4-[3-ciclopentil-2-(R)-[1 (R sau s)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]propionil]-tetrahidro-1,4-tiazină (diastereoziomer 1) sub forma unei spume de culoare albă.
RMN(MeOD): 4,02-3,96 (m, 2H); 3,92-3,85 (m, 2H); 3,7 (dd, J = 13,9, 1H); 3,37 (dd, J = 13,6, 1H); 3,25-3,18 (m, 1H); 2,9-2,84 (m, 4H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,72,5 [m, 3H); 1,78-1,45 (m, 8H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,18-1,04 (m, 2H). MS: 455 (M + H)+.
Exemplul 12. în același mod cu cel descris în exemplul 1, pornind de la 0,3 g de 4-[2(R)-[1 (R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]-3-ciclopentilpropionil)-tetrahidro-1,4-tiazin S,S-dioxid (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin
RO 117325 Bl
0,2 g de 4-[3-ciclopentil-2-(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo1-imidazolidinil]etil]propionil]-tetrahidro-1,4-tiazin S.S-dioxid (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 4,45-4,3 (m, 2H); 4,0-3,93 (m, 1H); 3,78-3,65 (m, 2H); 3,55-3,39 (m, 2H); 3,30-3,21 (m, 2H); 3,14-3,03 (m, 2HJ; 2,9-2,85 (m, 4H); 1,78-1,45 ( m, 9H); 1,36 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,18-1,0( m, 2H).
MS: 487 (M + H)+.
Exemplul 13. în același mod cu cel descris în exemplul 9, pornind de la 0,8 g de 1-[2(R]-[1(R sau S]-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopentilpropionil)-tetrahidro-1,4-tiazină (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(viii], când se obțin 0,24 g de 4-[3-ciclobutil-2-(R)-[1 (R sau S]-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil] propionil]-tetrahidro-1,4-tiazină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 3,98-3,75 (m, 4H); 3,64 (dd, J = 13,8, 1H); 3,35 (dd, J = 15,6, 1H); 3,07 (td, J = 10,4, 1H); 2,9-2,83 (m, 1H); 2,82 ( s, 3H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,66-
2.52 ( m, 3H); 2,18-2,08 (m, 8H); 2,05-1,93 ( m, 2H); 1,85-1,45 ( m, 6H); 1,13 ( s, 3H); 1,11 ( s, 3H).
MS: 441 (M + H]+.
Exemplul 14. în același mod cu cel descris în exemplul 9, pornind de la 1,22 g de 1-[2(R)-[1(R sau S]-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]etil]-3-ciclopentilpropionil)-tetrahidro-1,4-tiazină (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(viii), când se obțin 0,45 g de 4-[3-ciclohexil-2-(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]propionil]-tetrahidro-1,4-tiazină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 4,12-4,02 (m, 2H); 3,95-3,88 (m, 1H); 3,75-3,65 (m, 2H); 3,38 (dd, J = 14,6, 1H); 2,88-2,82 (m, 2H); 2,78-2,72 ( m, 1H); 2,68-2,55 (m, 3H); 1,82-
1.53 ( m, 7H); 1,35 (s, 3H); 1,34 ( s, 3H); 1,26-0,8 ( m, 8H).
MS: 469 (M + H)+.
Exemplul 15. în același mod cu cel descris în exemplul 9, pornind de la 1,164 g din amestecul diastereoizomerilor lui 3-[2(R)-[1 (R sau S)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5di oxo-1 -imidazolidinil)etil]-3-ciclopentilpropionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)tiazolidincarboxamidă preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(viii), când se obțin 0,329 g de 3-[3-ciclopentil-2-(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]propionil]-5,5-dimetil-N-propil4(R]-tiazolidincarboxamidă (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 5,09-4,72 (m, 2H); 4,51 și 4,46 ( ambele s, 1H total); 3,84 și 3,64 ( ambele dd, J = 14,8, 1H); 3,40-3,05 (M, 4H); 2,90-2,73 (m, 4H); 1,94-1,25 ( m, 23H); 1,23-1,01 (m, 2H); 0,99-0,85 ( m, 3H).
MS: 554 (M + H)+.
Exemplul 16. în același mod cu cel descris în exemplul 1, pornind de la 0,223 g de 4-[2(R)-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]-3-ciclopentilpropionil)-morfolină (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,112 g de 4-[3-ciclohexil-2785
790
795
800
805
810
815
820
825
RO 117325 Bl (R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil] propioniljmorfolină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 3,83-3,56 (m, 9H); 3,41 ( dd, J = 14,6, 1H); 3,19 (dt, J = 4,11,
1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 1,77-1,42 ( m, 8H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,19-0,99 ( m,
2H).
MS: 439 (M + H)+.
Exemplul 17. în același mod cu cel descris în exemplul 9, pornind de la 1,298 g de amestec al diastereoziomerilor ai 3-[2(R]-[1 (R sau S)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1-imidazolidinil]etil]-3-ciclopentilpropionil)-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidincarboxamidă (diastereoziomerul 1], preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(viii), când se obțin 0,45 g de 4-[3-ciclohexil-2-(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil]-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]etil]propionil]-tetrahidro-1,4-tiazină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 4,09-4,51 (m, 2H); 4,47 și 4,43 (ambele s, 1H total); 3,82 și 3,62 ( ambele dd, J = 14,10, total 1H); 3,37 și 3,17 ( ambele dd, J = 14,5, total 1H); 3,13-2,70 (m, 8H); 1,96-1,25 ( m, 21H); 1,23-0,99 (m, 2H).
MS: 526 (M + H)+.
Exemplul 18. în același mod cu cel descris în primul paragraf din exemplul 1, pornind de la 0,289 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]-3-ciclobutilpropionil)-4-fenilpiperazină (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,121 g de 1-[3-ciclobutil-2-(R)-[1(R sau S)-[(hidroxicarbamoil)metil]-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo1 -imidazolidinil)etil]propionil]-4-fenilpiperazină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 7,25 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 3,94-3,73 (m, 4H); 3,66 (dd, J = 14,7, 1H); 3,43 (dd, J = 14,6, 1H); 3,23-3,09 (m, 4H); 2,96-2,84 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,27-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H); 1,90-1,48 (m, 6H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
MS: 499 (M + H)+.
Exemplul 19. în același mod cu cel descris în exemplul 9, pornind de la 0,455 g de 4-[2[R]-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil]-2-(3,4,4-trimeti!-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]-3-ciclobutilpropionil)morfolină (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,194 g de 4-[3-ciclohexil-2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil] propioniljmorfolină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă. RMN(MeOD): 3,80-3,51 (m, 9H); 3,42 (dd, J = 14,6, 1H); 3,14-3,06 (dt, J = 4,11, 1H); 3,04-2,86 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,06-1,95 (m, 2H); 1,91-1,73 (m, 2H); 1,71-1,46 (m, 4H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
MS: 425 (M)+.
Exemplul 20. în același mod cu cel descris în primul paragraf al exemplului 1, pornind de la 0,289 g de 1-[2(R)-[1 (R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-3-ciclobutilpropionil)-4-fenilpiperazină (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,384 g de 1-[3-ciclobutil-2-(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)etil]propionil]morfolină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RO 117325 Bl
RMN(MeOD): 3,77-3,69 (m, 1H); 3,61 (dd, J = 14,6, 1H); 3,53-3,44 ( m, 2H); 3,39-3,31 ( m, 2H); 2,93-2,85 ( m, 2H); 2,84 ( s, 3H); 2,26-2,13 (m, 1H); 2,071,71 ( m, 8H); 1,69-1,46 ( m, 4H); 1,36 ( s, 3H); 1,33 ( s, 3H).
MS: 409 (M + H)+.
Exemplul 21. în același mod cu cel descris în primul paragraf al exemplului 1, pornind de la 0,176 g de 8-[2(R)-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-3-ciclobutilpropionil)-1,4-dioxo-8-azaspiro-[4,5]decan (diastereoziomerul 1), preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), când se obțin 0,084 g de 8-[3-ciclobutil-2-(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]propionil]-1,4-dioxo-8azaspiro[4,5]decan (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 4,02 (m, 4H); 3,81-3,60 ( m, 5H): 3,99 ( dd, J = 14,6, 1H); 3,203,10 ( m, 1H); 2,93-2,85 ( m, 1H); 2,84 ( s, 3H); 2,21-2,09 (m, 1H); 2,06-1,93 ( m, 2H); 1,80-1,46 (m, 10H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H).
MS: 481 (M + H)+.
Exemplul 22. în același mod cu cel descris în primul paragraf al exemplului 1, pornind de la 0,443 g de 1-[2(R)-[1 (R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclobutilpropionil)-4-metoxipiperidină (diastereoziomerul 1) s-au obținut 0,319 g de 1-[3-ciclobutil-2-(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]propionil]-4-metoxipiperidină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 3,96-3,80 (m, 2H); 3,69-3,59 (m, 1H); 3,54-3,23 ( m, 7H); 3,183,09 ( m, 1H); 2,93-2,80 ( m, 4H); 2,21-2,09 ( m, 1H); 2,07-1,41 (m, 12H); 1,41-1,38 ( m, 6H).
MS: 453 (M + H)+.
Materia primă este preparată după cum urmează:
(i) O soluție de 0,925 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-(t-butoxicarbonil)-2-(3,4,4-trirnetil-
2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopropilpropionil)-4-hidroxipiperidinăîn 8 ml de dimetilformamidă este tratată cu 1,08 g de iodura de metil și 1,79 g de oxid de argint. Amestecul este agitat, la temperatura camerei, la întuneric timp de 2 zile. Se adaugă apoi în porțiuni 0,54 g de iodură de metil și 0,895 g oxid de argint după amestecul este agitat mai mult de 3 zile. Solventul este evaporat iar reziduul este suspendat în acetat de etil și filtrat. Soluția de acetat de etil este concentrată iar reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând acetat de etil drept eluant. Astfel s-au obținut 0,61 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-(t-butoxicarbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopropilpropionil)-4-metoxipiperidină sub forma unui cauciuc incolor.
(ii) într-o manieră analogă celei descrise în exemplul 1 etapele (viii)-(ix), din 0,61 g de 1-[2(R)-[1 (R sau S)-(t-butoxicarbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]3-ciclobutilpropionil)-4-metoxipiperidină când s-au obținut 0,443 g de 1Ț2(R)-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-3ciclobutilpropionil)-4-metoxipiperidină (diastereoziomerul 1) sub forma unui cauciuc incolor.
Exemplul 23. în același mod cu cel descris în primul paragraf al exemplului 1, pornind de la 0,94 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclobutilpropionil)-octahidroazocină (diastereoziomerul 1)
875
880
885
890
895
900
905
910
915
920
RO 117325 Bl preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (l)-(ix), s-au obținut
0,663 g de 1-(3-ciclobutil-2-(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil]-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1-imidazolidinil)etil]propionil]-octahidroazocină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 3,77 (dd, J = 14,10, 1H); 3,66-3,43 [m, 4H); 3,33 (dd, J = 14,5, 1H); 3,07 (dt, J = 10,4, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 2,29-2,16 (m, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,90-1,46 ( m, 16H); 1,34 ( s, 6H).
MS: 451 (M + H)+.
Exemplul 24. în același mod cu cel descris în primul paragraf al exemplului 1, pornind de la 0,37 g de 1-[2(R]-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-3-ciclobutilpropionil]piperidină (diastereoziomerul 1) preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1, etapele (v)-(ix], folosind 3-(brommetil)-
5,5-dimetiloxazolidin-2,4-dionă în locul compusului 1-(brommetil)-3,4,4-trimetil-2,5imidazolindionă, s-au obținut 0,131 g de 1-[3-ciclobutil-2-(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-1 -oxazolidinil)etil]propionil]piperidină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 3,72-3,53 (m, 5H); 3,39 (dd, J = 14,6, 1H); 3,14 (dt, J = 10,4, 1H); 2,95-2,86 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,94 (m, 2H); 1,90-1,44 (m, 18H). MS: 410 (M + H]+.
Exemplul 25. în același mod cu cel descris în primul paragraf al exemplului 1, pornind de la 0,42 g de 1-[2(R]-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil]-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclobutilpropionil)-hexahidroazepină (diastereoziomerul 1) preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1, etapele (i)-(ix), s-au obținut 0,197 g de 1-[3-ciclobutil-2-(R)-[1 (R sau S)-(hexahidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1-imidazolidinil)etil]propionil]-hexahidroazepină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 3,77-3,64 (m, 2H); 3,62-3,45 (m, 3H); 3,33 ( dd, J = 14,5, 1H); 3,07 (dt, J = 10,4, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 2,24-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H); 1,90-1,47 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
MS: 437 (M + H)+.
Exemplul 26. în același mod cu cel descris în primul paragraf al exemplului 1, pornind de la 0,37 g de 1-(2(R)-[1 (R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidiniljetil]-3-ciclobutilpropionil)-piperidină (diastereoziomerul 1 ] preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), folosind 2-(brommetilJhexahidro-1,3-dioxopirazolo[1,2-a][1,2,4]triazol, s-au obținut 0,118 g de 1-[3-ciclobutil-
2-(R)-[2-(hexahidro-1,3-dioxopirazolo[1,2-a][ 1,2,4]triazol-2-il)-1 (R sau S](hidroxicarbamoil)etil]propionil]-piperidină sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RMN(MeOD): 3,68-3,56 (m, 8H); 3,52-3,39 (m, 2H); 3,17-3,09 (m, 1H); 2,97-2,90 (m, 1H); 2,35-2,27 (m, 2H); 2,21-2,11 (m, 1H); 2,07-1,95 (m, 2H); 1,88-1,44 (m, 12H).
MS: 422 (M + H)+.
Exemplul 27. în același mod cu cel descris în primul paragraf al exemplului 1, pornind de la 0,222 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-3-ciclobutilpropionilj-piperidină preparat într-un mod analog cu cel descris în exemplul 1 etapele (i)-(ix), folosind N-brommetil-ftalimidă, s-au obținut 0,013 g de 1-[3-ciclobutil-2RH1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]propionil]-piperidină (diastereoziomer 1) sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
RO 117325 Bl
RMN(MeOD): 7,87-7,75 (m, 4HJ; 3,83 (dd, J = 14,8, 1H); 3,66-3,58 (m, 3H); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,35-3,25 (m, 1H); 3,20-3,12 (m, 1H); 3,04-2,97 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,95 (m, 2H); 1,89-1,41 (m, 12H).
MS: 428 (M + H)+.
în continuare, se dau două exemple de compoziții farmaceutice conținând derivații acidului hidroxamic din prezenta invenție.
Exemplul A.
970
975
Tabletele conținând următoarele ingrediente pot fi produse într-o manieră convențională:
Ingredient Per tabletă (mg)
Derivat al acidului hidroxamic 10,0
Lactoză 125,0
Amidon din cereale 75,0
Talc 4,0
Stearat de magneziu 1,0
Total greutate 215,0
980
985
Exemplul B.
Capsulele conținând următoarele ingrediente pot fi produse într-o manieră convențională:
Ingredient Per capsulă (mg)
Derivat al acidului hidroxamic 10,0
Lactoză 165,0
Amidon din cereale 20,0
Talc 5,0
Greutatea capsulei pline 200,0

Claims (21)

  1. Revendicări
    990
    995
    1. Derivați ai acidului hidroxamic cu formula structurală generală (I):
    1000
    1005 (I) caracterizați prin aceea că,
    R1, reprezintă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;
    1010
    RO 117325 Bl
    R2, reprezintă un nucleu monociclic saturat cu 5 până la 8 atomi sau un nucleu heterociclic cu punte de N care este legat prin atomul de N și care, atunci când este monociclic, conține opțional NR4, O, S, SO sau SOs ca membru al nucleului și/sau este opțional substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon, cu gruparea hidroxi, alchil inferior, alcoxi inferior, oxo, oxo cetalizat, amino, monofalchil inferiorjamino, difalchil inferiorjamino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, monofalchil inferiorjcarbamoil, difalchil inferiorjcarbamoil sau hidroxiimino;
    R3, reprezintă un nucleu heterociclic cu punte de N, cu 5 sau 6 atomi care este legat prin atomul de azot, conține opțional N, O și/sau S, SO sau S02 ca membru adițional al ciclului, este substituit prin oxo la unul sau la ambii atomi de carbon adiacenți atomului de azot de legătură și este opțional benzo-condensat sau opțional, este substituit la unul sau la mai mulți atomi de carbon prin gruparea alchil inferior sau oxo și/sau pe oricare atom(ii) de azot cu gruparea alchil inferior sau arii;
    R4, reprezintă hidrogen, alchil inferior, arii, aralchil sau o grupare protectoare; m este 1 sau 2 și n este, de la 1 la 4, precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic.
  2. 2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula structurală (I):
    R1, reprezintă ciclopropil, ciclobutil sau ciclopentil;
    R2, reprezintă un nucleu monociclic saturat cu 5, 6 sau 7 atomi sau un nucleu N heterociclic care este legat prin atomul de N și care, atunci când este monociclic, conține opțional NR4, □, S, SO sau SO2 ca membru al ciclului și/sau este opțional substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon, cu gruparea hidroxi, alchil inferior, alcoxi inferior, oxo, oxo cetalizat, amino, monofalchil inferiorjamino, difalchil inferior) amino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, monofalchil inferiorjcarbamoil, difalchil inferiorjcarbamoil sau hidroxiimino;
    R3, reprezintă un nucleu heterociclic conținând N, cu 5 sau 6 atomi care este legat prin atomul de azot, conține opțional N, O și/sau S ca membru adițional al ciclului, într-o poziție sau în poziții altele decât cele adiacente la atomul de azot de legătură, este substituit prin oxo la unul sau la ambii atomi de carbon adiacenți atomului de azot de legătură și este opțional benzo-condensat sau opțional, este substituit la unul sau la mai mulți atomi de carbon prin gruparea alchil inferior sau oxo și/sau pe oricare atomfii) de azot cu gruparea alchil inferior sau arii; și
    R4, reprezintă hidrogen, alchil inferior sau o grupare protectoare.
  3. 3. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula structurală fl):
    R2, reprezintă 1-pirolidinil, piperidino, 4-aril-1 -piperazinil, morfolino, tetrahidro1,4-tiazin-4-il, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il 1,1-dioxid, tiazolidin-3-il, hexahidroazepino sau octahidroazocino opțional substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon prin gruparea hidroxi, alchil inferior, alcoxi inferior, oxo cetalizat sau monofalchil inferiorjcarbamoil, sau 3-azabiciclo[3,2,2]nonan.
  4. 4. Derivați, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că, în formula structurală (IJ, R2, reprezintă piperidino sau hidroxipiperidino.
  5. 5. Derivați, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că, în formula structurală (I), R2, reprezintă hidroxipiperidino sau 4-hidroxipiperidino.
    RO 117325 Bl
  6. 6. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula structurală (I), R3, reprezintă o grupare cu formula structurală (b), ( c) sau (g):
    (g) în care:
    R5 și R6, reprezintă fiecare hidrogen sau împreună reprezintă o legătură adițională sau restul unui nucleu benzenic condensat;
    R7, reprezintă hidrogen, alchil inferior sau arii;
    X, reprezintă -CO-, -CH2-, -CHfalchil inferior)-, -C(alchil inferior)2-, -NH-, -Nfalchil inferior)- sau -O-; sau când R7 reprezintă alchil inferior și X reprezintă-Nfalchil inferior)-, grupările alchil inferior pot fi legate pentru a forma un nucleu cu 5, 6 sau 7 atomi; și
    R9 și R10, fiecare reprezintă hidrogen sau alchil inferior.
  7. 7. Derivați, conform revendicării 6, caracterizați prin aceea că, în formula structurală (I), R3 reprezintă o grupare cu formula structurală (c), R7, reprezintă alchil inferior, iar X, reprezintă -Cfalchil inferior)2-.
  8. 8. Derivați, conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că, în formula structurală (I), R3, reprezintă 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil.
  9. 9. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula structurală (I), m și n sunt 1.
  10. 10. Derivat, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este 1-[3ciclopropil-2(R]-[ 1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]propionil]-piperidină.
  11. 11. Derivat, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este 1-[3ciclopropil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]propionil]-4-piperidinol.
  12. 12. Derivat, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este 1-[3ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil) etil]propionil]piperidină.
  13. 13. Derivat, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este 1-[3ciclobutil-2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil) etil)propionil]-4-piperidinol.
  14. 14. Derivat, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este1-[3ciclopentil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil) etil)propionil)-4-piperidinol.
  15. 15. Derivat, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este 1-[3ciclopentil-2(R)-[ 1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil) etil]propionil]piperidină.
    1060
    1065
    1070
    1075
    1080
    1085
    1090
    1095
    1100
    RO 117325 Bl
  16. 16. Derivați, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că sunt
    3-[3-ciclobutil-2(R)-[1 [R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-3-azabiciclo[3,2,2]nonan,
    3-[3-ciclopropil-2(R)-[ 1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-3-azabiciclo[3,2,2]nonan,
    3- [3-ciclopentil-2(R)-[1 (R sau SHhidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 imidazolidinil]etil]propionil]-3-azabiciclo[3,2,2]nonan.
    1/.Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt
    1-[3-ciclohexil-2(R)-[1 [R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-piperidină,
    4- [3-ciclohexil-2(R)-[ 1 (R sau SHhidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-tetrahidro-1,4-tiazină,
    S,S-dioxid de 4-[3-ciclopentil-2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil]etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazină,
    4-[3-ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil]etil]propionil]-tetrahidro-1,4-tiazină,
    4-[3-ciclohexil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-tetrahidro-1,4-tiazină,
    3- [3-ciclopentil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil]-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R]-tiazolidincarboxamidă,
    4- [3-ciclopentil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]morfolină,
    3- [3-ciclopentil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidincarboxamidă,
    4- [3-ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-4-fenilpiperazină,
    4-[3-ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S]-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 imidazoiidinil]etii]propionil]morfolină,
    1-[3-ciclobutil-2(R]-[1 [R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propiani!]piro!idină,
    8-[3-ciclobutil-2(R)-[ 1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil]-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan,
    1-[3-ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S]-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]-4-metoxipiperidină,
    1-[3-ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil]etil]propionil]octahidroazocină,
    1-[3-ciclobutil-2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil]etil]propionil]piperidină,
    1-[3-ciclobutil-2(RH1 (R sau SHhidroxicarbamoil]-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]propionil]hexahidroazepină,
    1-[3-ciclobutil-2(R)-[2(hexahidro-1,3-dioxopirazolo[1,2-][1,2,4]triazol-2-il) -1 (R sau S]-(hidroxicarbamoil)etil]propionil]piperidină, și
    1-[3-ciclobutil-2(R)-[1(R sau S]-(hidroxicarbamoil]-2-ftalimido-etil] propionil] piperidină.
    RO 117325 Bl
  17. 18. Procedeu de preparare a compușilor cu formula structurală (I) prin hidroxiamidarea unui acid carboxilic, într-un solvent inert, caracterizat prin aceea că are loc reacția unui acid cu formula structurală generală (II)
    1150
    1155 (II)
    1160 în care: R1, R2, R3, m și n au semnificațiile din revendicarea 1, cu un derivat aminic cu formula structurală (III):
    H2N-OZ (III) în care: Z, reprezintă hidrogen, tri(alchil inferiorjsilil sau difenil(alchil inferiorjsilil, într-un solvent inert cum ar fi diclormetan, dimetilformamidă, folosind 1-hidroxibenzotriazol în prezența unui reactiv de condensare cum ar fi, clorhidrat de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropiljcarbodiimidă, la o temperatură, de la aproximativ O°C până la temperatura camerei, și eventual, îndepărtarea grupării difenil(alchil inferiorjsilil din produs, și, dacă se dorește, transformarea compusului cu formula structurală (I) într-o sare acceptabilă farmaceutic prin tratare cu acizi sau baze.
  18. 19. Intermediar pentru realizarea procedeului definit în revendicarea 18 având structura corespunzătoare formulei generale (II):
    1165
    1170
    1175
    1180
    R3 (II)
    1185 caracterizat prin aceea că,
    R1, reprezintă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;
    R8, reprezintă un nucleu monociclic saturat cu 5 până la 8 atomi sau un nucleu heterociclic conținând N, care este legat prin atomul de N și care, atunci când este monociclic, conține opțional NR4, 0, S, SO sau S02 ca membru al nucleului și/sau este opțional substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon, cu gruparea hidroxi, alchil inferior, alcoxi inferior, oxo, oxo cetalizat, amino, mono(alchil inferiorjamino,
    1190
    RO 117325 Bl difalchil inferiorjamino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, mono(alchil inferiorjcarbamoil, difalchil inferiorjcarbamoil sau hidroxiimino;
    R3, reprezintă un nucleu heterociclic conținând N, cu 5 sau 6 atomi care este legat prin atomul de azot, conține opțional N, □ și/sau S, SO sau S02 ca membru adițional al ciclului, este substituit prin oxo la unul sau la ambii atomi de carbon adiacenți atomului de azot de legătură și este opțional benzo-condensat sau opțional, este substituit la unul sau la mai mulți atomi de carbon prin gruparea alchil inferior sau oxo și/sau pe oricare atomfiij de azot cu gruparea alchil inferior sau arii;
    R4, reprezintă hidrogen, alchil inferior, arii, aralchil sau o grupare protectoare; m este 1 sau 2, și n este, de la 1 la 4.
  19. 20. Procedeu de preparare a compușilor, cu formula structurală (I), prin hidrogenarea catalitică a unui compus benziloxicarbamoil, în prezența unui solvent organic inert, folosind drept catalizator un metal nobil, caracterizat prin aceea că are loc hidrogenarea catalitică a unui compus cu formula structurală (IV):
    R3 (IV) în care: R1, R2, R3, m și n au semnificațiile din revendicarea 1, iar Bz reprezintă benzii, hidrogenarea având loc în solvenți organici inerți cum ar fi alcanolii inferiori, în prezența unui catalizator de platină, paladiu sau rodiu, pe suport de cărbune, la temperatura camerei și la presiune atmosferică și, eventual, transformarea compusului cu formula structurală (i) într-o sare acceptabilă farmaceutic prin tratare cu acizi sau baze.
  20. 21. Intermediar pentru realizarea procedeului definit în revendicarea 20, care are structura corespunzătoare formulei generale (IV):
    caracterizat prin aceea că,
    R1, reprezintă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;
    RO 117325 Bl
    1240
    R2, reprezintă un nucleu monociclic saturat cu 5 până la 8 atomi sau un nucleu heterociclic conținând N, care este legat prin atomul de N și care, atunci când este monociclic, conține opțional NR4, O, S, SO sau SOs ca membru al nucleului și/sau este opțional substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon, cu gruparea hidroxi, alchil inferior, alcoxi inferior, oxo, oxo cetalizat, amino, monofalchil inferiorjamino, difalchil inferiorjamino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, mono[alchil inferiorjcarbamoil, difalchil inferiorjcarbamoil sau hidroxiimino;
    R3, reprezintă un nucleu heterociclic conținând N, cu 5 sau 6 atomi care este legat prin atomul de azot, conține opțional N, □ și/sau S, SO sau SO2 ca membru adițional al ciclului, este substituit prin oxo la unul sau la ambii atomi de carbon adiacenți atomului de azot de legătură și este opțional benzo-condensat sau opțional, este substituit la unul sau la mai mulți atomi de carbon prin gruparea alchil inferior sau oxo și/sau pe oricare atom(ii) de azot cu gruparea alchil inferior sau arii;
    R4 reprezintă hidrogen, alchil inferior, arii, aralchil sau o grupare protectoare; m este 1 sau 2, iar n este, de la 1 la 4.
  21. 22. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că ea conține o cantitate eficientă dintr-un compus cu formula structurală (I) împreună cu un material purtător inert și care se folosește în controlul sau prevenirea bolilor degenerative ale articulațiilor sau pentru tratarea tumorilor agresive, aterosclerozei sau a sclerozei multiple.
RO95-00792A 1994-04-25 1995-04-21 Derivati ai acidului hidroxamic, procedeu de preparare a acestora, intermediar, si compozitie farmaceutica care ii contine RO117325B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408183A GB9408183D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Hydroxamic acid derivatives
GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) 1994-04-25 1995-01-30 Hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117325B1 true RO117325B1 (ro) 2002-01-30

Family

ID=26304768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00792A RO117325B1 (ro) 1994-04-25 1995-04-21 Derivati ai acidului hidroxamic, procedeu de preparare a acestora, intermediar, si compozitie farmaceutica care ii contine

Country Status (31)

Country Link
US (4) US5614625A (ro)
EP (1) EP0684240B1 (ro)
JP (1) JP2833647B2 (ro)
KR (1) KR100232323B1 (ro)
CN (2) CN1060472C (ro)
AT (1) ATE195119T1 (ro)
AU (1) AU695248B2 (ro)
BG (1) BG62653B1 (ro)
CA (1) CA2145835C (ro)
CZ (1) CZ283502B6 (ro)
DE (1) DE69518194T2 (ro)
DK (1) DK0684240T3 (ro)
ES (1) ES2150513T3 (ro)
FI (1) FI951962A (ro)
GB (1) GB9501737D0 (ro)
GR (1) GR3034624T3 (ro)
HU (2) HU216838B (ro)
IL (1) IL113419A (ro)
IS (1) IS4281A (ro)
LV (1) LV11319B (ro)
MA (1) MA23514A1 (ro)
MY (1) MY113058A (ro)
NO (1) NO307215B1 (ro)
NZ (1) NZ270965A (ro)
PH (1) PH31542A (ro)
PT (1) PT684240E (ro)
RO (1) RO117325B1 (ro)
RU (1) RU2131425C1 (ro)
SK (1) SK282002B6 (ro)
TW (1) TW442479B (ro)
UA (1) UA44230C2 (ro)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
EP0816341A1 (de) * 1996-07-04 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
WO1998033777A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease
US5952507A (en) 1997-03-10 1999-09-14 Hoffmann La Roche Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
EP0911324A1 (de) * 1997-10-03 1999-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6239151B1 (en) * 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0974590A1 (en) * 1998-07-13 2000-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation
US6222039B1 (en) 1998-07-13 2001-04-24 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of chiral lactones
US6316633B1 (en) 1998-09-15 2001-11-13 Hoffman-La Roche Inc. Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
WO2000068205A1 (en) * 1999-05-11 2000-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for obtaining a hydroxamic acid
JO2258B1 (en) * 1999-05-11 2004-10-07 اف . هوفمان لاروش ايه جي Method for preparing hydroxamic acids
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
CA2401728A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
IL151125A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
PL357275A1 (en) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
EP1406893B1 (en) * 2001-06-15 2007-04-18 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003082288A1 (en) 2002-04-03 2003-10-09 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
PL379863A1 (pl) * 2003-08-23 2006-11-27 Vernalis (R & D) Limited Pochodne kwasu hydroksamowego jako inhibitory metaloproteinazy
GB0319917D0 (en) * 2003-08-23 2003-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE102004025901A1 (de) 2004-05-27 2005-12-22 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2020086938A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 University Of South Alabama Functionalized materials and compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2572072B1 (fr) * 1984-10-18 1989-04-14 Basf Ag Procede de preparation de derives d'indole
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
IT1230595B (it) * 1988-10-24 1991-10-28 Ausimont Srl Perossiacidi immido derivati
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
CA2073510A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
JPH08511509A (ja) * 1993-04-07 1996-12-03 グリコメド・インコーポレイテッド 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途
KR100312097B1 (ko) * 1993-08-09 2002-11-13 가네보 가부시키가이샤 아실페닐글리신 유도체 및 그 화합물을 유효성분으로하는,콜라게나제활성증진에기인한질환의예방및치료제
JPH09504715A (ja) * 1993-10-15 1997-05-13 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 可撓性の伸長可能な機械的固定装置

Also Published As

Publication number Publication date
CA2145835A1 (en) 1995-10-26
JPH07291938A (ja) 1995-11-07
IL113419A (en) 1999-11-30
KR950032094A (ko) 1995-12-20
EP0684240B1 (en) 2000-08-02
CN1270166A (zh) 2000-10-18
SK50695A3 (en) 1996-04-03
HU9801923D0 (en) 1998-10-28
UA44230C2 (uk) 2002-02-15
DK0684240T3 (da) 2000-11-13
IL113419A0 (en) 1995-07-31
MY113058A (en) 2001-11-30
IS4281A (is) 1995-10-26
CZ283502B6 (cs) 1998-04-15
FI951962A0 (fi) 1995-04-25
FI951962A (fi) 1995-10-26
HUT73138A (en) 1996-06-28
DE69518194D1 (de) 2000-09-07
SK282002B6 (sk) 2001-10-08
AU1627195A (en) 1995-11-02
GR3034624T3 (en) 2001-01-31
US5614625A (en) 1997-03-25
ES2150513T3 (es) 2000-12-01
PH31542A (en) 1998-11-03
HU216838B (hu) 1999-09-28
ATE195119T1 (de) 2000-08-15
CZ104595A3 (en) 1996-02-14
US5710167A (en) 1998-01-20
TW442479B (en) 2001-06-23
CA2145835C (en) 1999-08-31
AU695248B2 (en) 1998-08-13
MA23514A1 (fr) 1995-12-31
HU9501103D0 (en) 1995-06-28
CN1095835C (zh) 2002-12-11
CN1129216A (zh) 1996-08-21
LV11319A (lv) 1996-06-20
BG62653B1 (bg) 2000-04-28
PT684240E (pt) 2001-01-31
LV11319B (en) 1996-10-20
NO951555L (no) 1995-10-26
NZ270965A (en) 1996-09-25
US5698690A (en) 1997-12-16
US5731441A (en) 1998-03-24
BG99599A (en) 1997-03-31
NO951555D0 (no) 1995-04-24
EP0684240A1 (en) 1995-11-29
JP2833647B2 (ja) 1998-12-09
GB9501737D0 (en) 1995-03-22
RU2131425C1 (ru) 1999-06-10
CN1060472C (zh) 2001-01-10
KR100232323B1 (ko) 2000-02-01
RU95106673A (ru) 1997-01-10
DE69518194T2 (de) 2001-05-31
NO307215B1 (no) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117325B1 (ro) Derivati ai acidului hidroxamic, procedeu de preparare a acestora, intermediar, si compozitie farmaceutica care ii contine
US5318964A (en) Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
US7514441B2 (en) Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents
CZ292942B6 (cs) Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu
PT99227B (pt) Processo para a preparacao de derivados da quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US6015912A (en) Spirocyclic containing hydroxamic acids useful as metalloprotease inhibitors
CA1244016A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
MXPA05004348A (es) Derivdos de 1-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-fenil-propenona.
US5556909A (en) Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof
DE69402058T2 (de) Perhydroisoindol-derivate, deren herstellung und die sie behaltende pharmazeutische zusammenfassungen
HRP950251A2 (en) Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline