BG62653B1 - Производни на хидроксамовата киселина - Google Patents
Производни на хидроксамовата киселина Download PDFInfo
- Publication number
- BG62653B1 BG62653B1 BG99599A BG9959995A BG62653B1 BG 62653 B1 BG62653 B1 BG 62653B1 BG 99599 A BG99599 A BG 99599A BG 9959995 A BG9959995 A BG 9959995A BG 62653 B1 BG62653 B1 BG 62653B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lower alkyl
- ethyl
- dioxo
- imidazolidinyl
- trimethyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 22
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- -1 hydroxyimino Chemical group 0.000 claims abstract description 231
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 104
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 78
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- YDGXLVKDGGLWPF-SCSAIBSYSA-N (2r)-1,3-thiazolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1NCCS1 YDGXLVKDGGLWPF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 6
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 3
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKXXXODAXXAFNP-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKXXXODAXXAFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBKDOFXVZYMKAC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CBr)C(=O)C1(C)C BBKDOFXVZYMKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGXLVKDGGLWPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1NCCS1 YDGXLVKDGGLWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDEJZANTPUOOTM-UHFFFAOYSA-N 1-o,1-o-dibenzyl 1-o-tert-butyl butane-1,1,1-tricarboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C(=O)OC(C)(C)C)(CCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FDEJZANTPUOOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZQUGOEUCMQSP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazole-1,3-dione Chemical compound C1CCN2C(=O)N(CBr)C(=O)N21 JAZQUGOEUCMQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGDWWSXTGPTPB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(CBr)C1=O MTGDWWSXTGPTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVHZVWNAGLZFH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CNC2 PWVHZVWNAGLZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(O)=O PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGERQMAWGVKQNJ-UHFFFAOYSA-N 4-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1NCC2 NGERQMAWGVKQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OSYYCQRMBFOXNI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazole-1,3-dione Chemical compound C1CCN2C(=O)NC(=O)N21 OSYYCQRMBFOXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical group CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010029690 procollagenase Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до производни на хидроксамовата киселина с обща формула в коятоR1 е циклопропил, циклобутил, циклохексил; R2 е наситен 5- или 8-членен моноциклен или свързан N-хетероциклен пръстен, който е свързан чрез N атом и ако е моноциклен, съдържа NR4, O, S, SO или SO2, включен в пръстена, и/или е съответно заместен при един или повече въглеродни атоми с хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, оксо, кетализиран оксо, амино, моно(нисш алкил)амино, ди(нисш алкил)амино, карбокси, нисш алкоксикарбонил, хидроксиметил, нисш алкоксиметил, карбамоил, моно(нисш алкил)-карбамоил,ди(нисш алкил)карбамоил или хидроксиимино; R3 е 5-или 6-членен N-хетероциклен пръстен, който: а) е свързан чрез N атом; б) съдържа евентуално N, O и/или S, SO или SO2 като допълнителен член в пръстена; с) е заместен с оксо при един или два С атома, стоящи непосредствено до свързващия N атом, и д) есъответно кондензиран бензол или подходящо заместен при един или повече С атоми с нисш алкил или оксо и/или при всеки допълнителен N атом/и с нисш алкил или арил; R4 е водород, нисш алкил, арил, аралкил или защитна група; m има стойност от 1 до 2 и n е от 1 до 4. Изобретението се отнася и до технифармацевтично приемливи соли. Съединенията са колагеназни инхибитори за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания като ревматоиден артрит и остеоартрит и на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплетна склероза. Те могат да се получат или чрез хидроксамидиране на съответ
Description
Изобретението се отнася до производни на хидроксамовата киселина, които са колагеназни инхибитори и могат да се използват за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания като ревматоиден артрит и остеоартрит или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплетна склероза.
Предшестващо състояние
Металопротеиназните инхибитори по-специално колагеназните инхибитори,са добре изследвани. Известни са производни на хидроксамовата киселина, които са матрични металопротеиназни инхибитори и могат да се използват за лечение и профилактика на дегенеративни ставни заболявания. Но те се различават съществено при заместителя R1 и R2 в общата формула. Тези съединения имат по-висока селективна активност към ензимите стромелизин и гелатиназа,отколкото към колагеназа (1),
Известни са и други металопротеиназни инхибитори, които имат поспециално селективна активност към гелатиназа и структурно слабо се доближават до производните на хидроксамовата киселина (2). Тези съединения имат слаба разтворимост във вода и ниска бионаличност.
Известни са група производни на хидроксамовата киселина, които са колагеназни инхибитори и са близки по структура с тези от настоящото изобретение, но нямат висока in vivo активност (3).
Техническа същност
Изобретението се отнася до производни на хидроксамовата киселина с обща формула
R3 в която
R1 е циклипропил. циклобутил, циклопентил или циклохексил;
R2e наситен 5-до 8-членен моноцикличен или кондензиран Nхетероцикличен пръстен, който е свързан чрез азотния атом, и който, ако е моноцикличен, съответно съдържа NR4, О, S, SO или SO2 в пръстена и/или е подходящо субституиран при един или повече от С атомите с хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, оксо, оксо-кетал, амино, моно(нисш алкил)амино, ди(нисш алкил)амино, карбокси, нисш алкоксикарбонил, хидроксиметил, нисш алкоксиметил, карбамоил, моно(нисш алкил)карбамоил, ди(нисш алкил)карбамоил или хидроксиимино;
R3 е 5- или 6-членен N-съдържащ хетероцикличен пръстен, който е: а) свързан чрез азотен атом, б) съответно съдържа Ν, О и/или S, SO или SO2 допълнително в пръстена, в) е субституиран с оксо група при един или два С атома в съседство със свързващия N атом, и г) подходящо е кондензиран с бензен, или е субституиран при един или повече от другите С атоми с нисш алкил или оксо група, и/или при всеки допълнителен N атом/и, е заместен с нисш алкил или арил;
R4 е водород, нисш алкил, арил, аралкил или защитна група;
m е 1 или 2;
п е от 1 до 4; и техни фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула I притежават значителни фармакологични свойства. По-специално те са колагеназни инхибитори и могат да се използват за лечение и профилактика на дегенеративни ставни заболявания като ревматоиден артрит и остеоартрит или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплетна склероза.
Предмет на настоящото изобретение са съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли пер се, както и за използване като терапевтично активни субстанции; метод за получаване на посочените съединения и соли; междинни продукти, използвани в този метод; лекарствени форми, съдържащи посочените съединения и соли, и приготвянето на тези лекарствени средства; използването им за лечение и профилактика на заболявания и по-специално за лечение и профилактика на дегенеративни ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или .мултиплетна склероза.
Използваният в описанието термин “нисш алкил” самостоятелно или в комбинация означава алкилна група с права или разклонена верига, съдържаща максимално шест въглеродни атома, например като метил, етил, m-пропил, изопропил, п-бутил, sec-бутил, изобутил, трет-бутил, п-пентил, n-хексил и подобни. Терминът “нисш алкокси” самостоятелно или в комбинация означава алкокси група с права или разклонена верига, съдържаща най-много шест въглеродни атома като метокси, етокси, ппропокси, изопропокси, n-бутокси, трет-бутокси и други подобни. Терминът “арил” означава фенил, който е подходящо субституиран, например с нисш алкил, нисш алкокси и/или халоген (флуор, хлор, бром или йод) като ртолил, р-метоксифенил, р-хлорофенил и други. Терминът “аралкил”, както е дефиниран тук, означава нисша алкилна група, в която един или повече водородни атоми са заместени с арилна група, дефинирана тук като бензил и други. Кетализирана оксо-група може да бъде например етилендиокси. Защитната група, означена с R4, може да бъде всяка подходяща обичайна група, например^както е известно от пептидната химия,такива са бензилокси карбонил, трет(-бутоксикарбонил, ацетил и подобни.
Примери за моноциклични N-хетероциклични пръстени, означени с R^ca 1пиролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 4-арил-1-пиперазинил, хексахидро
-1 -пиридазинил, морфолино, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрахидро-1,4тиазин-4-ил-1 -оксид, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил-1,1 -диоксид, тиазолидин-3-ил, хексахидроазепино и октахидроазоцино, които могат да бъдат субституирани по известен начин, например с 2-(метилкарбамоил)-1пиролидинил, 2-(хидроксиметил)-1-пиролидинил, 4-хидроксипиперидино, 2(метилкарбамоил)-пиперидино, 4-хидроксииминопиперидино, 4-метоксипиперидино, 4-метил-1-пиперазинил, 4-фенил-1-пиперазинил, 1,4-диокси-8азаспиро[4,5]декан-8-ил, хексахидро-3-(метилкарбамоил)-2-пиридазинил, хексахидро-1 -(бензилоксикарбонил)-2-пиридазинил, 5,5-диметил-4-метилкарбамоил-тиазолидин-3-ил и 5,5-диметил-4-пропилкарбамоилтиазолидин-3ил.
Примери за кондензирани N-хетероциклични пръстени, означени с R2.ca азабицикло[2.1.1 ]хексан, 3-азабицикло[3.1.1 ]хептан, 7-азабицикло[2.2.1 ]хептан, 3-азабицикло[3.2.1]октан, 2-азабицикло[3.2.2]нонан и 3-азабицикло[3.2.2 ]нонан.
Примери за N-хетероциклични пръстени, означени с R3,ca тези пръстени, които имат следващите формули:
(g) (h) в които R5 и R6 са водород или заедно представляват допълнителна връзка, или остатък от кондензиран бензенов пръстен;
R7 е водород, нисш алкил или арил; и
X е -СО-, -СН2-, -СН(нисш алкил)-, -С(нисш алкил)2-, NH-, N(hhciu алкил)или -О-; или когато R7 е нисш алкил, a X е Т4(нисш алкил)-, нисшите алкилни групи могат да бъдат свързани, за да образуват 5-, 6- или 7-членен пръстен;
R8 е водород, нисш алкил или арил;
R и R всеки представлява водород или нисш алкил:
У е -Ο-, ΝΗ- или Х(нисш алкил)-; и
Ζ е S, SO, или SO2.
Примери за такива пръстени са 2-оксо-1-пиролидинил-, 2,5-диоксо-1пиролидино, фталимидо, 1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,3-триазолидин-4-ил, 3метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил, 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил, 2-метил-3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазол-4-ил, 3-метил-2,4,5-триоксо-1 имидазолидинил, 2,5-диоксо-3-фенил-1-имидазолидинил, 2,6-диоксопиперидино, 5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил и хексахидро-1,3диоксопиразоло[ 1,2-а][ 1,2,4]триазол-2-ил.
Предпочитани групи в съединенията с формула I са тези, в които R2 представлява 1-пиролидинил, пиперидино, 4-арил-1-пиперазино, морфолино, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил-1,1 -диоксид, тиазолидин-3-ил, хексахидроазепино или октахидроазоцино, по желание субституирани при един или повече от С атомите с хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, кетализиран оксо или моно(нисш алкил)-карбамоил, поспециално пиперидино, който е по-избор субституиран с групи като хидрокси, особено 4-хидроксипиперидино или 3-азабицикло[3.2.2]нонан. Също предпочитани са съединения с формула I, в които R3 представлява група с формула (б), (с), особено група, в която R7 е нисш алкил и X е С(нисш алкил )2-, за предпочитане 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил, или (h). За предпочитане m и η и двете са 1. Най-предпочитани съединения с формула I са:
-[3-циклопропил-2-(Н)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1 -имидазолидинил(етил]пропионил]пиперидин,
-[3-циклопропил-2-(К)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]-4-пиперидинол,
3-[3-циклопропил-2-(К)-[ 1(R или 3)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан.
1-[3-циклопропил-2(В)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин, 1-[3-циклобутил-2(И)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2.5диоксо-1 -имидазолидин)етил]пропионил]-4-пиперидинол, 3-[3-циклобутил-2(Н)-[ 1 (R или 5)-(хидроксикарбамоил)етил]пропионил]-3азабицикло[3.2.2]нонан,
-[3-циклопентил-2(Н)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]-4-пиперидинол,
3- [3-циклопентил-2(Н)-[ 1(R или 3)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан, и 1-[3-циклопентил-2(Е)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин.
Други предпочитани съединения с формула I, описани тук са: 1-[3-циклохексил-2-(Н)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин,
4- [3-циклопентил-2(Н(-[ 1(R или 3)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро- 1,4-тиазин, 4-[3-циклопентил-2(Н)-[ 1(R или 3)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро- 1,4-тиазин S,Sдиоксид,
4-[3-циклобутил-2-(Н)-[ 1(R или 3)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил2,5 -диоксо -1 -имид азолидинил )етил ]пропионил ]тетрахид ро -1,4 -тиазин, 4-[3-циклохексил-2(И)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил6
2.5- диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро- 1,4-тиазин,
3- [3-циклопентил-2^)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-5,5-диметил-1\[-пропил-4^)тиазолидинкарбоксамид,
4- [3-циклопентил-2(Н)-[ 1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]- морфолин,
3- [3-циклопентил-2^)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-имидазолидинил)етил]пропионил]-Ь1,5,5-триметил-4^)тиазолидин-карбоксамид,
4- [3-циклобутил-2^(-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]фенилпиперазин,
4-[3-циклобутил-2^)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил ]пропионил ]морфолин,
1-[3-циклобутил-2(К)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]пиролидин,
8-[3-циклобутил-2^)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]-1,4-диокса-8-язяспиро[4,5]декан, 1-[3-циклобутил-2(К)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]-4-метоксипиперидин,
1- [3-циклобутил-2^)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)етил]пропионил]октахидроазоцин,
-[3-циклобутил-2^)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-[5,5-диметил-2,4диоксо-3-оксазолидинил)етил]пропионил]пиперидин,
-[3-циклобутил-2^)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]хексахидроазепин,
-[3-циклобутил-2^)-[2-(хексахидро- 1,3-диоксопиразоло[ 1,2-а][ 1,2,4]триазол-
2- wi)-l(R или 5)-(хидроксикарбамоил)етил]пропионил]пиперидин и
-[3-циклобутил-2^)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил]пропионил ]пиперидин.
Съединенията с формула I образуват фармацевтично приемливи соли с основи като хидроксиди на алкални метали (натриев хидроксид и калиев хидроксид), хидроксиди на алкалоземни метали (калциев хидроксид и магнезиев хидроксид), амониев хидроксид и подобни. Съединенията с формула I, които имат основен характер, образуват фармацевтично проиемливи соли с киселини. Като такива могат да се използват не само соли с неорганични киселини, като хидрохалогенни киселини (хлороводородна и бромоводородна киселина), сярна киселина, азотна и фосфорна киселина и др, но също и соли с органични киселини като оцетна, винена, янтарна, фумарова, малеинова, ябълчена, салицилова, лимонена, метансулфонова, р-толуенсулфонова киселина и други.
Съединенията с формула I съдържат поне два асиметрични въглеродни атома и съответно могат да съществуват като оптично активни енантиомери, като диастереоизомери или като рацемати. Настоящото изобретение касае всички тези форми.
Съгласно метода, описан в изобретението, съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се получат чрез: а/ реакция на киселина с обща формула
R3 в която R1, R2, R3, m и η имат значенията, дадени по-горе, със съединение с обща формула
Η2Ν -ΟΖ III в която Z е водород, три(нисш алкил)силил или дифенил(нисш алкил)силил, и в която, когато се изисква, може да се откъсне всяка дифенил(нисш алкил)силилна група, налична в реакционния продукт, или б/ чрез каталитично хидрогениране на съединение с обща формула
IV
BzO
RR3 в която R1, R2, R3, m и n имат дадените по-горе значения и Bz е бензил, и по желание полученото съединение с формула I се пръвръща във фармацевтично приемлива сол.
Реакцията на киселината с формула II със съединение с формула III съгласно параграф а/ на метода може да се проведе по известен начин. Например киселина с формула II може да реагира със съединение с формула III в инертен органичен разтворител като дихлорометан, диметилформамид или подобни, при използване на 1 -хидроксибензотриазол в присъствие на кондензиращ агент като 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. хидрохлорид при около 0°С до почти стайна температура. Алтернативно киселина с формула II може да бъде превърната в съответния киселинен хлорид (например като се използва оксалил хлорид) и след това киселинният хлорид може да реагира със съединения с формула III. Предпочитани съединения с формула III са тези, в които Z е трет,бутилдиметилсилил или трет,-бутилдифенилсилил. Когато се използват съединения с формула III, в които Z е три(нисш алкил)силил, тази група се отцепва по време на реакцията и обработването и директно се получава съединение с формула I. От друга страна, когато се използва съединения с формула III, в което Z е дифенил(нисш алкил)силил, тази група остава в реакционния продукт и трябва след това да се отдели чрез известен метод, например чрез флуоридни йони.
Каталитичното хидрогениране на съединение с формула IV според вариант б/ на метода за получаване може да се проведе по известен начин, например в инертен органичен разтворител, като се използва водород в присъствие на благороден метален катализатор. Подходящи инертни органични разтворители са нисши алканоли като метанол, етанол и други.
Що се отнася до катализатора, той може да бъде платинов,паладиев или родиев катализатор, който може да бъде поставен върху подходящ носител. Предпочитан катализатор е паладий/въглерод. Температурата и налягането не са критични, обаче по-удобно е хидрогенирането да се провежда за предпочитане при стайна температура и атмосферно налягане.
Съединенията с формула I могат да бъдат превърнати във фармацевтично приемливи соли чрез обработване с основи и основните съединения с формула I могат да бъдат превърнати във фармацевтично приемливи соли чрез обработване с киселини. Това обработване се провежда по известни методи.
Киселините с формула II, които се използват като изходен материал във вариант (а) на метода за получаване, са нови съединения и също представляват предмет на изобретението.
Киселините във формула II могат да бъдат получени,както е описано в следващата реакционна схема, в която R1, R2, R3 , m и η имат значенията, дадени по-горе, и Βζ е бензил, a tBu е трет-бутил.
Реакционна схема
R1
I (CH2)m / h2n cooh
NaNO2
BzBr
rm
COOH
HO COOBz (V) (VI) (VII)
HR2 (XIII) депротекция
(CH2)n
R3 (XIV) (II)
Съгласно посочената реакционна схема отделните стадии могат да се провеждат по известни от литературата методи. Така в първия етап аминокиселина с формула V, която може да бъде получена по метод, описан в литературата (4), чрез обработване с натриев нитрит в присъствие на концентрирана сярна киселина^се превръща в хидрокси-киселина с формула VI, която след това реагира с бензибромид в присъствие на органична основа като триалкиламин, по-точно триетиламин, до съответния бензилов естер с формула VII. Последният се активира чрез реакция с трифлуорометансулфонов анхидрид и се обработва с бензилов-трет.-бутилов малонат в присъствие на силна основа, например хидрид на алкален метал като натриев хидрид, за да се получи съединение с формула VIII. Това съединение се третира със силна основа (хидрид на алкален метал като натриев хидрид) и после реагира със съединение с формула IX, при което се получава дибензил трет.-бутилов бутантрикарбоксилат с формула X, който след това се дебензилира чрез каталитично хидрогениране в присъствие на паладиев катализатор като паладий/въглерод до получаването на трет.бутилов дихидрогенбутантри-карбоксилат с формула XI. Декарбоксилирането на това съединение чрез загряване в толуен с триетиламин, което може да се проведе in situ дава трет-бутил хидрогенсукцинат с формула XII, който се кондензира с цикличен амин с формула XIII, например по метода на киселинния хлорид или като се използва 1 -хидроксибензотриазол в присъствие на кондензационен агент като 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид, и се получава съединение с формула XIV, на което се снема защитата чрез обработване с трифлуорооцетна киселина до получаване на киселина с формула II.
Съединенията с формула IV, които се използват като изходен материал във вариант (б) на методата нови и също са предмет на настоящото изобретение.
Съединенията с формула IV могат да бъдат получени чрез реакция на киселина с формула II с О-бензилхидроксиламин. Тази реакция може да се проведе по известен начин, например в инертен органичен разтворител като дихлорометан или диметилформамид, като се използва 1-хидроксибензотриазол в присъствие на кондензиращ агент като 1-етил-3-(3-диметиламино12 пропил )карбодиимид хидрохлорид.
Другите съединения, които се използват като междинни продукти или реактиви в получаването на съединенията с формула I, са известни съединения или аналози на известни съединения, които могат да бъдат получени по начин, подобен на известните.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат използвани като лекарствени средства, например под форма на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат перорално като таблетки, филм/габлетки. драже, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Но те също могат да бъдат прилагани и ректално като супозитории или парентерално под форма на инжекционни разтвори.
За приготвянето на фармацевтични препарати съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат формулирани с терапевтично инертни органични или неорганични носители. Лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли могат да бъдат използвани като такива носители за таблетки, филм лаблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Подходящи носители за меки желатинови капсули са растителни масла, восък, мазнини, полутвърди и течни полиоли и други подобни. В зависимост от природата на активното вещество по принцип не се изискват носители за меки желатинови капсули. Подходящи носители за получаване на разтвори и сиропи са например вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други. Подходящи носители за приготвянето на инжекционни разтвори са вода, алкохоли, полиоли, глицерин, растителни масла и други. Природни и втвърдени масла, восък, мазнини, полутечни полиоли и подобни също са подходящи носители за приготвяне на супозитории.
Фармацевтичните препарати могат да съдържат също консерванти, стабилизатори, омокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за регулиране осмотичното налягане, буфери, обвиващи вещества и антиоксиданти.
Лекарствените средства, съдържащи съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и терапевтично приемливи носители, както и методът за получаване на такива лекарствени средства също са предмет на изобретението. Този метод се състои в смесване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол с терапевтично инертни носители и формулиране на сместа в подходяща галенична форма.
Както беше споменато по-горе?съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат използвани за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплетна склероза. Дозировата може да варира в широки граници и естествено се предписва в зависимост от индивидуалните нужди за всеки отделен случай. По принцип за прилагането при възрастни пациенти дневната доза е от около 5 mg до около 30 mg, за предпочитане от около 10 mg до около 15 mg, като горната граница може да бъде повишена, когато се налага. Дневната доза може да бъде еднократна или разпределена в няколко приемания.
Следващите примери илюстрират по-детайлно изобретението. Във всички примери температурите са дадени в градуси Целзий.
ПРИМЕР 1,
Разтвор от 0.575 g 1 [2(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)етил]-3-циклопропионил]пиперидин (диастереоизомер 1) в 10 ml етанол се хидрогенира в присъствие на катализатор 0.4 g 5%-ен паладий/въглерод за 6 h. Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел «като се използва дихлорометан/метанол (96:4) за елуиране^и се получава 0.37g 1-[3-циклопропил-2(К)-[ 1(R или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна. nmr(MeOD):3.78-3.64 (m,3H);3.62 (dd,lH, J=15,8); 3.49-3.41 (m, 1H); 3.39(dd, 1H,J=15,5); 3.33-3.27 (m, 1H); 2.95-2.87 (m, 1H); 2.83 (s,3H); 1.74-1.46 (m, 7H); 1.33 (s, 3H); 1.31 (s, 3H); 1.20-1.13 (m, 1H); 0.61-0.50 (m, 1H): 0.440.33 (m, 2H); 0.06-0.05 (m,2H);
MS: 409 (M+H)+.
Изходният материал се получава по следния начин:
i/ Разтвор от 4.9 g 2(И)-амино-3-циклопропилпропионова киселина [получена по аналогичен метод на този,описан в литературата (4)], в 50 ml вода, съдържаща 4.05 ml концентрирана сярна киселина, се загрява до 45° С. Прикапва се разтвор от 10.5 g натриев нитрит в 20 ml вода за 30 min. Разтворът се разбърква 4 h при 45° С и после се охлажда до стайна температура. После разтворът се екстрахира с три порции по 50 ml етилацетат.
Обединените екстракти се промиват с вода и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Разтворът се изпарява до получаването на 3.95 g жълто масло, съдържащо 3-циклопропил-2(Н)-хидроксипропионова киселина, която се използва в следващия стадий без пречистване. Rf [дихлорометан/метанол (9:1)]= 0.65.
й) Разтвор от 3.95 g продукт от етап I) в 50 ml етилацетат се обработва с 5.32 ml триетиламин и 3.8 ml бензилбромид. Сместа се разбърква и се загрява на обратен хладник 3 h, след това се оставя цяла нощ да се охлади до стайна температура. Получената суспензия се промива с 2М. солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва хексан/етилацетат (2:1) за елуиране и се получават 3.36 g бензил-3циклопропил-2(Н)-хидроксипропионат под форма на жълто масло. nmr(CDC13): 7.39-7.28 (m,5H); 5.19 (d, 1Н, J=14): 5.15 (d, 1H, J=14); 4.314.24 (m, 1H); 2.81 ((br. d, 1H); 1.69-1.54 (m, 2H); 0.87-0.74 (m, 1H); 0.45-0.34 (m, 2H); 0.08 -0.07 (m, 2H).
iii) Разтвор от 3.36 g продукт от етап (ii) и 1.49 ml пиридин в 10 ml дихлорометан се прикапва към разтвор от 3.07 ml трифлуорометансулфонов киселинен анхидрид в 15 ml дихлорометан при 0° С за 30 min при разбъркване. Сместа се разбърква при 0° С за още 2 h и после се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява и се получават 5.37 g бензилов
3-циклопропил-2(Н)-трифлуорометилсулфонилпропионат под форма на оранжево масло, което се използва в следващия стадий без пречистване. Rf [хексан/етилацетат (4:1)]= 0.5 iv) Разтвор от 3.8 g бензил-трет-бутил ов малонат в 50 ml 1,2-диметоксиетан се обработва с 0.504 g 80% дисперсия от натриев хидрид в минерално масло. Сместа се разбърква при стайна температура 30 min и после се охлажда до 0°С. Разтвор от 5.37 g продукт от етап (iii) в 20 ml дихлорометан се прикапва при 0° С. Сместа се разбърква при тази температура 2 h и след това се оставя да се загрее до стайна температура цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява и се получава 6.54 g 2,3дибензил 3-трет,-бутил 1 -циклопропил-2(Е),3(К,5),3-пропантрикарбоксилат като смес от 1:1 от диастереоизомери под форма на оранжево масло.
nmr (CDC13); 7.46-7.36 (m, 20Н); 5.19-5.07 (m,8H);3.89 (d, 1H, J= 10): 3.85 (d, 1H, J=10); 3.37-3.26 (m, 2H); 1.68-1.52 (m, 2H); 1.52-1.38 (m, 2H); 1.41 (s, 9H); 1.39 (s, 9H); 0.79-0.63 (m, 2H); 0.49-0.38 (m, 4H); 0.12-0.07 (m, 4H).
v) Разтвор от 6.4 g продукт от етап (iv) в 30 ml 1,2-диметоксиетан се обработва с 0.446 g 80% дисперсия от натриев хидрид в минерално масло. Сместа се разбърква за 30 min при стайна температура. Разтвор от 3.84 g 1-(бромометил)-3,4,4-триметил-2,5-имидазолиндион в 20 ml 1,2диметоксиетан се прикапват за 15 min. Сместа се разбърква 36 h при стайна температура, разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел с елуенти хексан/етилацетат (7:3) и след това с хексан/етилацетат (6: 4) до получаване на 6.4 g 2.3-дибензил-3-трет;бутил 1-циклопропил-4-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)-2(Е),3(Е,5),3-бутантрикарбоксилат като смес от диастереоизомери 1:1 под форма на бистро масло.
nmr (CDCI3): 7.47-7.28 (пт, 20Н); 5.31-5.03 (m, 8Н); 4.32-4.18 (m, 4Н); 3.193.15 (m, 1Н); 3.16-3.12 (m, 1H); 2.86 (s, 6H); 2.00-1.90 (m, 1H); 1.89-1.79 (m, 1H); 1.64-1.49 (m, 1H); 1.48-1.38 (m, 1H): 1.37 (s, 12H); 1.36(s, 9H); 1.32 (s, 9H); 0.9-0.8 (m, 2H); 0.41-0.3 (m, 4H); 0.15-0.05 (m, 2H); 0.04-0.04 (m, 2H).
vi) Разтвор от 3.0 g продукт от етап (ν) в 30 ml 2-пропанол се хидрогенира в присъствие на 0.3 g 5% паладий/въглерод за 2 h. Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворът се изпарява. Остатъкът се изпарява отново из разтвор на 20 ml толуен и после се разтваря в 50 ml толуен. Разтворът се обработва с 0.693 ml триетиламин и сместа се загрява на обратен хладник 2 h.
После разтворът се охлажда до стайна температура и се промива с 2М солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява и се получава 1.85 g
4-трет,-бутил хидроген 2(Е)-(циклопропилметил)-3(И или 5)-[(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1-имидазолидинил)метил]сукцинат под форма на смес от диастереоизомери в съотношение приблизително 6:1 като жълто масло.
MS: 383 (М+Н)+;
Rf [дихлорометан/метанол (9:1)]= 0.41 vii) Разтвор от 1.0 g продукт от етап (vi) в 10 ml дихлорометан се охлажда до 0° С и се обработва последователно с 0.665 ml N-етилморфолин, 0.481 g 1-хидроксибензотриазол и 0.602 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид хидрохлорид. Сместа се разбърква при 0° С за 30 min и после се третира с 0.517 ml пиперидин. Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворът се промива с 5% воден разтвор натриев бикарбонат, 2М солна киселина и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява до получаване на 1.01 g 1 -[2(R)-[ 1(R или S)-(TpeTбутоксикабонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3циклопропил]пиперидин като смес от диастереоизомери прииблизително 6:1, под форма на жълта смола.
MS: 450 (М+Н)+; Rf [дихлорометан/метанол (95:5)]=0.51 viii) Разтвор от 1.0 g продукт от етап (vii) в 2 ml трифлуорооцетна киселина се разбърква 2,5 h при стайна температура. Разтворът се изпарява и остатъкът се изпарява отново из толуен. Остатъкът се разтваря в диетилетер и разтворът се екстрахира с две порции 5% воден разтвор на натриев бикарбонат. Обединените екстракти се подкисляват до pH 2 с концентрирана солна киселица и продуктът се екстрахира с две порции дихлорометан. Обединените органични екстракти се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и се получава 0.634 g бяла пяна, съдържаща 1-[2(R)-[1(R или 5)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]-3-циклопропилпропионил]-пиперидин като смес от 6:1 диастереоизомери, която се използва в следващия стадий?без да се пречиства.
Rf[ дихлорометан/метанол (9:1)]= 0=31.
ix) Разтвор от 0.634 g продукт от етап (viii) в 10 ml дихлорометан се охлажда до 0°С. Разтворът се обработва последователно с 0.41 ml Nетилмолфолин, 0.296 g 1-хидроксибензотриазол и 0.371 g 1-етил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид. Сместа се разбърква при 0° С за 30 min. Прибавя се разтвор от 0.238 g О-бензилхидроксиламин в 2 ml дихлорометан. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворът се промива с две порции 5% воден разтвор натриев бикарбонат и след това с 2М. солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се отделя чрез изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел^като се използва смес за елуиране дихлорометан/метанол (98:2) и се получава 0.592 g 1-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбамоил(-2-(3,4,4-триметил -2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)етил]-3-циклопропилпропионил]пиперидин (диастереоизомер 1 ) като бяла пяна.
nmr (MeOD): 7.45-7.31 (m, 5Н); 4.87 (d, 1Н, J= 13); 4.79 (d, 1H, J= 13); 3.783.65 (m, 3H); 3.63 (dd, 1H, J=15, 8); 3.53-3.45 (m, 1H); 3.44 (dd, 1H, J=15,5); 3.34-3.27 (m, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.84-2.78 (m, 1H); 1.78-1.49 (m, 7H); 1.49-1.40 (m, 1H); 1.36 (s, 3H); 1.32 (s, 3H); 1.12-1.04 (m, 1H); 0.61-0.50 (m, 1H); 0.480.37 (m, 2H); 0.07-0.06 (m, 2H).
MS: 499 (M+H)+
ПРИМЕР 2,
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.391 g 1-[2(R)-[1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопропилпропионил]-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (i) -(ix), е получен 0.33 g 1-[3-циклопропил-2(К)-[ 1-(R или S)18 (хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна, nmr (MeOD); 4.22-4.02 (m, 2Н); 3.90-3=81 (m, 1Н); 3.69-3=56 (m, 1H); 3.493.38 (m, 2H); 3.37-3.18 (m, 2H); 3.11-3.01 (m, 1H); 2.97-2.86 (m, 1H); 2.83 (d, 3H, J=5); 2.01-1.78 (m, 2H); 1.68 -1.36 (m, 3H); 1.33 (s, 3H); 1.31 (d, 3H, J=5); 2.01-1.78 (m, 2H); 1.68-1.36 (m, 3H); 1.33 (s, 3H); 1.31 (d, 3H, J=5); 1.24-1.13 (m, 1H); 0.62-0.50 (m, 1H); 0.49-0.39 (m, 2H); 0.09 -0.05 (m, 2H), MS:425 (M+H)+
ПРИМЕР 3,
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.822 g 3-[2(R)-[l(r или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопропил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (I) - (ix), е получен 0.496 g 3-[3-циклопропил-2(К)-[1(К или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-азабицикло[3.2.2]нонан (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD):4.0-3.1(m, 5Н); 3.48-3.31 (m, 2Н); 2.96-2.86 (m, 1Н); 2.82 (s, ЗН): 2.14-2.03 (m, 2H); 1.80-1.68 (m, 4H); 1.68-1.53 (m, 5H); 1.32 (s, ЗН); 1.31(s,3H); 1.21-1.12(m, 1H); 0.64-0.52 (m, 1H); 0.45-0.33 (m, 2H); 0.08-0.05 (m, 2H); MS: 449 (M+H)+
ПРИМЕР 4,
По аналогичен начин на този, описан в параграф 1 на пример 1, от 0.6 g 1[2(R)-[ 1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]пиперидин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (i) - (ix), е получени 0.5g 1-[3-циклобутил-2(Н)-[1(К или 5)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD); 3.67 (dd, 1Н, J= 15, 10); 3.63-3.46 (m, 4H); 3.34 (dd, 1H, J=15, 8); 3.12 (td, 1H, J=13, 3); 2.92-2.84 (m, 1H); 2.82 (s, 3H); 2.22-2.09 (m, 1H); 2.07 -1.93 (m, 2H); 1.90-1.42 (m, 12H); 1.33(s,3H); 1.32 (s, 3H);
MS: 423 (M+H)+.
ПРИМЕР 5,
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.4 g 1-[2(R)-[1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (i) -(ix), е получен 0.294 g 1-[3-циклобутил-2-(К)-[1(К или Б)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]4-пиперидинол под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD):4.15-4.05(m, 1Н); 4.04-3.90 (m, 1Н), 3.90-3.80 (т,1Н); 3.72-3.57 (т, 1Н); 3.45-3.30 (т, 2Н); 3.18-3.06 (т, 2Н); 2.94-2.85 (т, 1Н); 2.84 (d, ЗН, J=5); 2.21-1.36 (т, 13Н); 1.33 (d, ЗН, J=3); 1.31 (d, ЗН, J=6);
MS: 439 (М+Н)+
ПРИМЕР 6.
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.642 g 3-[2(R)-[l(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (i) -(ix), е получен 0.348 g 3-[3-циклобутил-2(К)-[1(Е или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2 ]нонан (диастереоизомер 1 ) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD): 3.92-3.83(m, 2Н); 3.76 (dd,lH, J=15, 13); 3.67-3.57 (m,2H); 3.34 (dd, 1H, J=15,5); 3.28-3.21 (m, 1H); 2.96-2.87 (m, 1H); 2.83 (s, 3H); 2.23-2.13 (m, 1H); 2.12-1.92 (m, 4H); 1,91-1.48 (m, 14H); 1.35 (s, 3H); 1.34 (s,3H); MS: 463 (M+H)+
ПРИМЕР 7.
По аналогичен начин на описания в първи параграф на пример 1 от 0.5 g 1 -[2(R)-[ 1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил]-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по метод, аналогичен на този, описан в пример (i) -(ix), е получен 0.4 g 1-[3-циклопентил-2-[(К)-[1(К или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2.5-диоксо-1-имидазолидинил) етил]пропионил]-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD): 4.20-4.02 (m,2H);3.91-3.83( ιτ..1 Η): 3.76-3.64 (m,lH); 3.48-3.32 (m, 2H); 3.26-3.08 (m, 3H); 2.05-1.42 (m. 12H); 1.38-1.25(m, 7H); 1.18-1.01 (m,3H; MS: 453 (M+H)+.
ПРИМЕР 8 .
По аналогичен начин на описания в първи параграф на пример 1 от 0.57 g 3-[2(R)-[ 1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3.4,4-триметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)етил]-3-циклопентил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан (диастереоизомер 1 ), получен по метод, аналогичен на този, описан в пример 1 (i)- (ix), е. получен 0.48 g 3-[3-циклопентил-2-(Р)-[1(К или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2.5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD): 3.88-3.67 (m, 5Н); 3.39-3.31 (m,2H): 2.92-2.85 (m, 4H); 2.15-2.06 (m, 2H); 1.83-1.45 (m, 16H); 1.36-1.28 (m. 7H); 1.16-1.02 (m, 2H).
MS: 477 (M+H)+.
ПРИМЕР 9.
Разтвор от 0.421 g смес приблизително 6:1 от диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2 на 1-[2(R)-[1(R или 5)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклодентилпропионил]пиперидин, получен по метод, аналогичен на този, описан в пример 1 (i) - (viii), в 10 ml дихлорометан се охлажда до 0° С. Разтворът се обработва с 0.211 g 1 хидроксибензотриазол, 0.24 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид и 0.22 ml N-метилморфолин. Сместа се разбърква 15 min при 0° С. Прибавя се разтвор от 0.295 g О-(грет-бутилдиметилксилил)хидроксиламин и 0.22 g N-метилморфолин в 5 ml дихлорометан. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква цяла нощ.
Разтворът се промива с две порции 5% воден разтвор натриев бикарбонат и след това с 2М солна киселина и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел и елуенти дихлорометан/метанол (96:4) до получаване на 0.123 g 1-[3-циклопентил2(R)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин (диастереоизомер 1 ) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD): 3.74-3.66 (m, ЗН); 3.53-3.45 (m, 2Н); 3.34-(dd, J=14.7, 1Н); 3.23 (dt. J=4, 14, lH); 2.90-2.84 (m, 4H); 1.80-1.45 (m, 14H); 1.38-1.23(m, 7H); 1.15-1.01 (m, 2H);
MS: 437 (M+H)+
ПРИМЕР 10,
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 1, като се излиза от 0.328 g 1 -[2(R)-[ 1R или 8)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил-3-циклохексилпропионил]пиперидин (диастереоизомер 1), получен по метод, аналогичен на описания в пример 1 (i)- (ix), е получен 0.269 g 1-[3- циклохексил-2(Н)-[1(И или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD): 3.87-3.77 (m, 2Н); 3.7 (dd, J= 14.9 1H); 3.5\64-3.56 (m, 2H); 3.38-3.28 (m, 2H); 2.9-2.83 (m, 4H); 1.84-1.45 (m, 12H); 1.35 (s, 3H); 1.33 (s,3H); 1.25-1.05 (m, 5H); 0.98-0.78 (m, 2H).
MS: 451 (M+H) + .
ПРИМЕР 11.
По аналогичен начин на този, описан в пример 9, като се излиза от 0.8 g
-[2(R)-[ 1(R или 5)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил]-тетраахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на този от пример 1 (i) (viii), е получен 0.3 g 4-[3-циклопентил-2(Е)-[ 1(R или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nrnr (MeODS): 4.02-3.96 (m, 2H); 3.92-3.85 (m, 2H); 3.7 (dd, J=13.9, 1H); 3.37 (dd, J=13.6, 1H); 3.25-3.18 (m, 1H); 2.9-2.84 (m, 4H); 2.82-2.75 (m, 1H); 2.72.55 (m, 3H); 1.78-1.45 (m, 8H); 1.35 (s, 3H): 1.34 (s, 3H); 1.18-1.04 (m, 2H); MS: 455 (M+H)+
ПРИМЕР 12,
По аналогичен начин на този, описан в пример 1, като се излиза от 0.3 g 4[2(R)-[ 1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин S,S диоксид (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на този, описан в пример 1 (i)- (ix), ej получен 0.2 g 4-[3-iimuioneHTWi-2(R)-[l(R или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2.5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил]пропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин S.S диоксид (диастереоизомер 1) под форма на бяло твърдо вещество.
nrnr (MeOD): 4.45-4.3 (т,2Н); 4.0-3.93 (т. 1Н): 3.78-3.65 (т, 2Н); 3.55-3.39 (т, 2Н); 3.30-3.21 (т, 2Н); 3.14-3.03 (т. 2Н): 2.9-2.85 (т, 4Н); 1.78-1.45 (т, 9Н); 1.36 (s, ЗН); 1.34 (s, ЗН); 1.18-1.0 (ш. 2Н). : MS: 487 (М+Н)+.
ПРИМЕР 13.
По аналогичен начин на този, описан в пример 9, от 0.8 g 1-[2(R)-[1(R или
S)- карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксс-1 -имидазолидинил)етил]-3циклобутил-пропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на пример 1 (i) - (viii), е. получен 0.24 g 4-[3циклобутил-2(Н)-[ 1-(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил )етил]пропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1 ) , под форма на твърдо бяло вещество.
пшг (MeOD): 3.98-3.75 (m, 4Н); 3.64 (dd. J=13.8, 1Н); 3.35 (dd, J= 15.6, 1H); 3.07 (td, J=10.4, 1H); 2.9-2.83 (m, 1H); 2.82 (s, 3H); 2.78-2.72 (m, 1H); 2.662.52 (m, 3H); 2.18-2.08 (m, 1H); 2.05-1.93 (m, 2H); 1.85-1.45 (m,6H); 1.13 (s, 3H); 1.11 (s,3H).;
MS: 441 (M+H)+.
ПРИМЕР 14,
По аналогичен начин на описания в пример 9, като се излиза от 1.22 g 1[2(R)- [1(R или 8)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) -етил]-3-циклобутилпропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер
1), получен по аналогичен метод на пример 1 (i)- (viii), еа получени 0.45 g 4[3-циклохексил-2(Р)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарабамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил ]пропионил ]-тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1) под форма на твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD): 4.12-4.03 (m, 2Н); 3.95-3.88 (т,1Н): 3.75-3.65 (m, 2H); 3.38 (dd, J=14.6, 1H); 2.88-2.82 (m, 4H); 2.78-2.72 (m, 1H): 2.68-2.55 (m, 3H); 1,82-1.53 (m, 7H); 1.35 (s, 3H); 1.34 (s, 3H); 1.26-0.8 (m, 8H);
MS: 469 (M+H)+.
ПРИМЕР 15,
По аналогичен начин на този, описан в пример 9, от 1.164 g смес от диастереоизомери на 3-[2(R)-[ 1(Р5)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил]-5,5-диметил-]\[-пропил-4(Р)тиазолидинкарбоксамид, получен по аналогичен метод на този, описан в пример 1 (i)- (viii), е получен 0.329 g 3-[3-циклопентил-2(Р)-[ 1(R или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-5,5-диметил-]\[-пропил-4(Р)-тиазолидинкарбоксамид (диастереоизомер 1) като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD): 5.09-4.72 (m, 2Н); 4.51 -4.46 (s, 1Н);3.84-3.64 (dd, J=14.8, 1H); 3.40-3=05(m, 4H); 2.90-2=73 (m, 4H); 1.94-l=25(m, 23H); 1.23-1.01(m, 2H); 0.99-0.85 (m, 3H);
MS: 554 (M+H)+.
ПРИМЕР 16.
По аналогичен начин на описания в първи параграяф на пример 1 от 0.233 g 4-[2(R)-[l(R или 5)-бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил]морфолин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на описания в пример 1 (i)- (ix), е получен 0.112 g 4-[3-циклопентил-2(Р)-[1(Р или 5)-(хидроксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]морфолин (диастереоизомер 1) под форма на бяло твърдо вещество.
nmr (MeOD): 3.83-3.56 (m, 9Н); 3.41 (dd, J=14.6, 1H); 3.19 (dt, J=4,ll, 1H); 2.91-2.81 (m, 4H); 1.77-1.42 (m, 8H); 1.38-1.23 (m, 7H); 1.19-0.99 (m, 2H); MS: 439 (M+H)+.
ПРИМЕР 17.
По аналогичен начин на описания в пример 9 от 1.289 g смес от диастереоизомери на 3-[2(R)-[ 1(Р5)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил]-Ь1,5,5-триметил-4 (R)тиазолидинкарбоксамид (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин, на описания в пример 1 (i)- (viii), е получен 0.629g 3-[3-циклопентил-2(Р)[1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4.4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]пропионил]-Ь1,5,5-триметил-4(Н)-тиазолидинкарбоксамид (диастереоизомер 1) под форма на бяло твърдо вещество.
nmr (MeOD): 4.09-4.51 (т, 2Н); 4.47(s, 1Н): и 4.43 (s, 1Н); 3.82 (dd, J=14.10, 1Н); и 3.62(dd, J=14.10, 1H); 3.37 (dd, J-14.5, 1H); 3.17 (dd, J-14.5, 1H); 3.132.70 (m, 8H); 1.96-1.25 (m, 21H); 1.23 -0.99 (m, 2H);
MS: 526 (M+H)+.
ПРИМЕР 18,
По аналогичен метод на описания в първи параграф на пример 1 от 0.289 g l-[2(R)-[ 1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]-4-фенилпиперазин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (i)- (ix), е получен 0.121 g 1[3-циклобутил-2(Р)-[ 1(R или S)[(хидроксикарбамоил)метил]-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) -етил]пропионил]-4-фенилпиперазин (диастереоизомер 1) като бяло твърдо вещество.
nmr (MeOD): 7.25 (m, 2Н); 7.00 (m, 2Н): 6.85 (m, 1Н); 3.94-3.73 (m, 4H); 3.66 (dd, J=14.7, 1H); 3.43 (dd, J=14.6, 1H); 3.23-3.09 (m, 4H); 2.96-2.84 (m, 1H): 2.84 (s, 3H); 2.27-2.13 (m, 1H); 2.09-1.95 (m, 2H); 1.90-1.48 (m, 6H); 1.35 (s, 3H); 1.34 (s, 3H);
MS: 499 (M)+
ПРИМЕР 19.
По аналогичен начин на описания в първи параграф на пример 1 от 0.455 g 4-[2(R)-[ 1(R или 8)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]морфолин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на този, описан в пример 1 (i)- (ix), е получен 0.194 g 4-[3-циклобутил-2(Р)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2 (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил )етил]пропионил]морфолин (диастереоизомер 1 ) като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD): 3.80-3.51 (m, 9Н); 3.42 (dd, J=14.6, 1Н): 3.14-3.06 (dt, J=4, 11,
1H); 3.04-2.86 (m, 1H); 2.85 (s, 3H); 2.23-2.11 (m, 1H): 2.06-1.95 (m, 2H); 1.91-1.73 (m, 2H); 1.71-1.46 (m, 4H); 1.35 (s, 3H); 1.34 (s, 3H);
MS: 425 (M)+
ПРИМЕР 20.
По аналогичен метод на описания в първи параграф на пример 1 от 0.625 g 1-[2(R)-[1(R или S)- (бензилоксикаарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]пиролидин (диастереоизомер 1), получен по метод, аналогичен на този, описан в пример 1 (i)- (ix), е получен 0.384 g 1-[3-циклобутил-2(Р)- [ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил )етил]пропионил]морфолин (диастереоизомер 1 ) като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD): 3.77-3.69 (т, 1Н); 3.61 (dd, J= 14.6, 1Н); 3.53-3.44 (т, 2Н); 3.393.31 (т, 2Н); 2.93-2.85 (т, 2Н); 2.84 (s, ЗН); 2.26-2.13 (т, 1Н); 2.07-1.71 (т, 8Н); 1.69-1.46 (т, 4Н); 1.36 (s, ЗН); 1.33 (s, ЗН);
MS: 409 (М+Н)+.
ПРИМЕР 21.
По аналогичен начин на описания в първи параграф на пример 1 от 0.176 g 8-[2(R)-[ 1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил )етил]-3-циклобутилпропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декан (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на този, описан в пример 1 (i)-(ix), е получен 0.084 g 8-[3-ijHOo6yTmi-2(R)-[l(R или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил )етилф пропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (диастереоизомер 1) като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD): 4.02(s, 4Н); 3.81-3.60 (m, 5Н); 3.99 (dd, J=14.6, 1H); 3.20-3.10 (m, 1H); 2.93-2.85 (m, 1H); 2.84 (s, 3H); 2.21-2.09 (m, 1H); 2.06-1.93 (m, 2H); 1.80-1.46 (m, 10H); 1.35 (s, 3H); 1.33 (s, 3H);
MS: 481 (M+H)+.
ПРИМЕР 22,
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.443 g l-[2-(R)-[(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]-4-метоксипиперидин (диастереоизомер 1), е получен 0.319 g 1-[3-циклобутил-2(Р)[1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]пропионил]-4-метоксипиперидин (диастереоизомер 1) във форма на бяло твърдо вещество.
nmr (MeOD): 3.96-3.80 (m, 2Н); 3.69-3.59 (m, 1Н); 3.54-3.23 (m, 7H); 3.183.09 (m, 1H); 2.93-2.80 (m, 4H); 2.21-2.09 (m, 1H); 2.07-1.41 (m, 12H); 1.411.38 (m, 6H); MS: 453 (M+H)+.
Изходният материал е получен по следния начин:
i ) Разтвор от 0.925 g 1-[2(R)-[1(R или 5)-(трет-бутоксикарбонилМ-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопропионил]-4хидрокси- пиперидин в 8 ml диметилформамид се обработва с 1.08 g метил йодид и 1.79 g сребърен оксид. Сместа се разбърква при стайна температура на тъмно 2 дни. После се прибавят допълнителни количества от 0.54 g метил йодид и 0.895 g сребърен оксид и сместа се разбърква още 3 дни. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суспендира в етилацетат и се филтрира. Етилацетатният разтвор се кондензира и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат. Така се получава 0.61 g 1-[2(Р)-[1(Рили5)-(трет-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]-4метоксипиперидин под форма на безцветна смола.
ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 1 (νϋΐ) - (ΐχ),οτ 0.61 g 1-[2(R)- [1(R или 5)-(трет-утоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]-4-метоксипиперидин е получен 0.443 g l-[2(R)-[ 1(R) или 5)-(бендилоксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]-4метоксипиперидин (диастереоизомер 1) като безцветна смола.
ПРИМЕР 23.
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.94 g 1 -[2(R)-[ 1 (RS)-( бензилоксикарбонил )-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 имид азол идинил )етил ] -3 -циклобутилпропионил ]октахидроазоцин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример (i ) - (ix), е получен 0.663 g 1-[3-циклобутил-2[(Р)-[ 1(R или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]октахидроазоцин (диастереоизомер 1) под форма на бяло твърдо вещество.
nmr (MeOD): 3.77 (dd, >14.10, 1Н); 3.66-3.43 (m, 4H); 3.33 (dd, 14.5, 1H); 3.07 (dt, J= 10.4, 1H); 2.91-2.81 (m, 4H); 2.92 -2.16 (m, 1H); 2.10-1.95 (m, 2H); 1.90-1.46 (m, 16H); 1.34 (s, 6H); MS: 451 (M+H)+.
ПРИМЕР 24,
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.37 g 1-[2(R)-[1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3оксазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]пиперидин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на описания в пример 1 (v)- (ix), като се използва 3-(бромометил)-5,5-диметилоксазолидин-2,4-дион, вместо 1(бромометил)-3,4,4-триметил-2,5-имидазолиндион, е получен 0.131 g 1-[3циклобутил-2(И)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо3-оксазолидинил)етил]пропионил]пиперидин (диастереоизомер 1) като бяло твърдо вещество.
nmr (MeOD): 3.72-3.53 (m, 5Н); 3.39 (dd. > 14.6, 1H); 3.14 (dt, J=10.4, 1H); 2.95-2.86 (m, 1H); 2.23-2.11 (m, 1H); 2.08-1.94 (m, 2H); 1.90-1.44 (m, 18H); MS: 410 (M+H)+
ПРИМЕР 25,
По аналогичен метод на описания в първи параграф на пример 1 от 0.42 g 1 -[2(R)-[ 1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]хексахидроазепин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (i) - (ix), е получен 0.197 g 1-[3-циклобутилимидазолидинил)етилпропионил]- хексахидроазепин (диастереизомер 1) като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD): 3.77-3.64 (m, 2H); 3.62-3.45(m, 3H); 3.33 (dd, J=14.5, 1H); 3.07 (dt, J=10.4, 1H); 2.91-2.81 (m. 4H); 2.24-2.13 (m, 1H); 2.09-1.95 (m, 2H); 1.901.47 (m, 14H); 1.35 (s, 3H): 1.34 (s, 3H);
MS: 437 (M+H)+.
ПРИМЕР 26,
По аналогичен метод на описания в първи параграф на пример 1 от 0.37 g 1-[2(R)-[1(R или S)- (бензилоксикарбамоил)-2-(хексахидро-1,3диоксопиразоло[ 1,2-а][ 1.2,4 ]триазол-2-ил)етил]-3-циклобутилпропионил]пиперидин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (i)- (ix), като се използва 2-(бромометил)-хексахидро-1,3диоксопиразоло[1,2-а][1,2,4]триазол, е получен 0.118 g 1-[3-циклобутил2(Е)-[2-(хексахидро-1,3-диоксопиразоло[1.2-а][1,2,4]триазол-2-ил-1(Е или S)(хидроксикарбамоил)етил]пропионил]пиперидин като твърдо бяло вещество, nmr (MeOD): 3.68-3.56 (m, 8Н): 3.52-3.39 (m, 2Н); 3.17-3.09 (m, 1Н); 2.972.90 (m, 1H); 2.35-2.27 (m, 2H); 2.21-2.11 (m, 1H); 2.07-1.95 (m, 2H); 1.88-
1.44 ,(m, 12H);
MS: 422 (M+H)+.
ПРИМЕР 27,
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.222 g 1-[2(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-фталимидоетил]-3циклобутил- пропионил]пиперидин, получен по аналогичен метод на описания в пример 1 (i)- (ix), като се използва 1\[-(бромоетил)фталимид е получен: 0.013 g 1-[3-циклобутил-2(Н)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2фталимидоетил]пропионил]пиперидин (диастереоизомер 1) като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD): 7.87-7.75 (m, 4Н); 3.83 (dd, J= 14.8, 1H); 3.66-3.58 (m, 3H); 3.53-
3.45 (m, 1H); 3.35-3.25 (m, 1H); 3.20-3.12 (m, 1H); 3.04-2.97 (m, 1H); 2.232.11, (m, 1H); 2.08-1.95 (m, 2H); 1.89-1.41 (m, 12H);
MS: 428 (M+H)+.
Следващите примери илюстрират фармацевтичните препарати, съдържащи производни на хидроксамовата киселина, получени според настоящото изобретение.
ПРИМЕР A.
Таблетки, съдържащи следните съставки, са получени по традиционен начин.
Състав:
таблетка производно на хидроксамова киселина 10.0 mg лактоза 125.0 mg царевично нишесте 75 mg талк 4.0 mg магнезиев стеарат ______1,0 mg общо тегло 215.0 mg
ПРИМЕР Б.
Капсули, съдържащи следните инградиенти, могат да се получат по конвенционален начин.
Съставки:
производно на хидроксамова киселина лактоза царевично нишесте талк за капсула
------------------р-----10.0 mg
165.0 mg
20.0 mg
5.0 mg тегло на пълна капсула
200.0 mg
ПРИМЕР В,
Както беше споменато първоначално, съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са колагеназни инхибитори. Колагеназната инхибиторна активност in vitro на настоящите съединения и техните соли може да бъде демонстрирана,като се използва колагеназа, получена от култура на човешки синовиални фибробласти^по метода на Dayer.(5), последвано от активиране на про-колагеназата в кондиционирана среда чрез обработване с трипсин. Колагеназната активност се измерва като за субструт се използва 14С-ацетилиран колаген от тип I от сухожилия на опашки на плъхове и се прилага микротитровиятаноден аналитичен метод на Johnson-Wint (6). При това стойността на 1С50 е тази концентрация в ензимното усвояване на използваното съединение или негова сол от изобрететнието, която редуцира субстратното разпадане и солубилизиране с 50% от това, постигнато само с ензима.
Получените резултати в описания тест с избрани съединения и соли от настоящото изобретение са представени по-долу в таблица I.
ТАБЛИЦА 1.
| продукт от пример N: | 1С5о (пМ.) |
| 2 | 18.0 |
| 4 | 7.0 |
| 5 | 2.5 |
| 7 | 6.5 |
| 9 | 8.5 |
| 16 | 4.1 |
| 17 | 2.35 |
| 23 | 34.0 |
ПРИМЕР Г,
Биологични данни, които илюстират изобретателската стъпкала представени^ както следва:
Таблица 1 съдържа данните за ензимно инхибиране на съединенията от нивото на техниката и от настоящото изобретение. Тази таблица показва по-високата селективна активност на съединенията,описани в патент (3),и съединенията, представени в настоящото изобретение по отношение на колагеназа в сравнение с тези, описани в патент (1). Стойността на 1С50 е по -ниска в абсолютни измерения, но повишаването на селективната активност към колагеназа в сравнение със стромелизин или гелатиназа е поне около 1000 пъти.(Методът на тестуването е описан в пример В).
Освен това, други данни, които показват по-високата in vivo активност на съединенията от настоящото изобретение спряво тези ,които са описано в патент (3) , са представени в Таблица 3 и Таблица 4. За тези изследвания са избрани две структурно подобни съединения.
Ефективността на матричен металопротеиназен инхибитор (ММПИ) се определя чрез способността да се инхибира загубата на хидроксипролин (като маркер за съдържанието на колаген) в цилиндрични говежди назални сухожилия, имплантирани подкожно на гърба на плъхове.
Животните са разпределени в три експериментални групи с матрични металопротеиназни инхибитори за период от 14 до 21 дена, в зависимост от степента на дегенерация на ставата, преценена чрез загубата на тегло. Данните ясно показват, че предпазването, което се получава със съединение от Пример 15, известно от нивото на техниката(З), е от порядъка само на 2 до 27%, докато полученото предпазване със съединение от Пример 9 от настоящата заявка, е от порядъка на 40 до 97%.
ь Ф Ф И и Я Еч й Ф ч ф о й co св Я ф Д Й Ч © И
Й и й Я Я ей ч ф Рч ό гЧ
X
4J гН ό гЧ
X гЧ t>
co cq
CD CD
й co
| я | |
| й co й | я co Я |
| Я | ч |
| ф д | ф S |
| й - | о |
| Ч | ft |
| © | н |
| К | О |
t> r4 CO
CD ад
Η
ТАБЛИЦА 2.
й и й Я Я Еч Й Ч ф Рч
И я co Я
Ф © Ά b O й co Й Я Ф Ci Й o &Ч
О <м CO ί> σι
CO
K3 §
C c o' I—I §
£ o
1C o h-H
| ф | |
| Я | |
| я | ft |
| ф я | ф еч S |
| я | ф я |
| 4 | ft |
| Ф о | К |
E-i И Ф :>> и ο o o o co co o o CD 4«
LO t> H 04 l>
LG) ο
< φ Я И φ κ S 4 Φ φ
й И Л ч й η
Рч Η й Ьн Й Я й и и*> й я
Ч ю й и д
| «X. | Z—S. | Й |
| PQ | и | co |
| Е- | Еч | PL |
| я | я | Μ |
| Н | я | й Η |
| Ф | ф | |
| < | о | й Я |
| ф | ф | й |
| Я | я | д |
| я | я | |
| ф | ф | й |
| я | я | Я |
| т* КЧ | я | ч |
| 4 | 4 | νφ |
| Ф | ф | иЪ |
| сЧ | to | Я |
| ^ф | ^ф | й |
| й | й | Я |
| й | й | о |
| л ч | д я | ft Еч |
| й | Й | Ф |
| co | co | Еч |
| Рч | PL | Ф |
| Н | И | гЧ |
| й | й | й |
| н | н | Я |
| й | Й | я |
| я | Я | ЕЧ |
| й | й | ю |
| д | д | й |
| н |
O
CO
σο
4* 4« 00 Ю Ο
PL и co 40
Ι> 4« t>
Рч
Η
| фх | |
| са | ФХ |
| ч: | V-) |
| а | Фх |
| ФХ | |
| са | |
| co | Z |
Еч о o' ,—I ft
Еч Φ й я й ь й яг Я ч о й ь μ
о й ь ф co рз
6-Г ф ф я =>Я о ь О
| ч | Ч | Я |
| VO | ю | я |
| иЪ | ф | |
| Е | я | 4 |
| н | н | й |
| ф | ф | 4 |
| «к | х | |
| о | о | |
| гЧ | Ф | |
| . | Еч | |
| ft | ft | я |
| н | Еч | Еч |
| ф | Ф | Ф |
| й | Й | Ф м |
| Я | Я | я □я |
| й | й | ф |
| Еч | Еч | Еч |
| Й | Й | Ф |
| Я | яг | й |
| я | я | Я |
| ч | ч | |
| \о | ю | й |
| й | й | й |
| pH | Еч | t° |
| Еч | Еч | 4 |
| Ф | Ф | 6? |
| Й | Й | ft ο |
| Еч | Еч | и |
| Ф | Ф | |
| co | со | Еч |
| Д | Л | Ф |
н ф о я »я о Еч
Ф
« я я ф я я 4 ф t° ф
5) стойност, взета от Таблица 1 (пример 9),от стр. 12 на английското описание, която е в порядъка на стойностите за подобните съединения?също дадени в Таблица 1.
Таблица 3 . Съединение от пример 15 ( от ЕР 574 758)
| Третиране/доза | Съдържание на хидроксипролин в хрущяла в nM/mg (% на протекция) | ||
| Опит А | Опит Б | Опит В | |
| Контрола | 17.85 | 21.02 | 22.11 |
| 10mg/Kg р.о. | 22.71 (9.4%) | ||
| (х2) | |||
| 30 mg/Kg р.о. | 31.94 (27.49%) | 26.63(19.0 %) | |
| (х2) | 21.57(1.9%) | ||
| 50mg/Kg р.о. | 24.63 (13.3%) | ||
| (х2) | |||
| 100 mg/Kg р.о. | |||
| (х2) | |||
| неимплантирана контрола | 69.36 | 49.96 | 45.91 |
Таблица 4. Съединение от Пример 9 (заявка BG N:99599)
| Третиране/доза | Съдържание на хидроксипролин в хрущяла в nM/mg (% на протекция) | ||
| Опит А | Опит Б | Опит В | |
| Контрола | 46.90 | 53.58 | 53.56 |
| 5 mg/Kg р.о. | 76.39 (56%) | 80.15 (40.5%) | |
| (х2) | |||
| 10 mg/Kg р.о. | 77.89 (59.7%) | 85.36 (48.4%) | |
| (х2) | |||
| 25 mg/Kg р.о. | 71.76 (44.6%) | 105.29 (78.7%) | |
| (х2) | |||
| 50 mg/Kg р.о. | 81.07(97.03%) | 79.50 (63.6%) | |
| (х2) | |||
| неимплантирана | |||
| контрола | 82.62 | 94.32 | 119.32 |
Claims (26)
1. Съединения с обща формула
R1 (СН2)т
Н о (СН2)П
R3 ι в която
Rj е циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил, R2 е наситен 5- до 8-членен моноцикличен пръстен или кондензиран Nхетероцикличен пръстен, който е свързан чрез азотния атом и който, ако е моноцикличен, евентуално съдържа NR\ О, S, SO или SO2 в пръстена и/или евентуално е субституиран при един или повече въглеродни атоми с хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, оксо, кетализиран-оксо, амино, моно(нисш алкил)амино, ди(нисш алкил)амино, карбокси, нисш алкоксикарбонил, хидроксиметил, нисш алкоксиметил, карбамоил, моно(нисш алкил)-карбамоил, ди(нисш алкил)карбамоил или хидроксиимино;
R3 е 5- или 6-членен N-хетероцикличен пръстен, който (а) е свързан чрез N атом, (б) евентуално съдържа N, О, и/или S, SO или SO2 като допълнителен член в пръстена, (в) е субституиран с оксо при един или два въглеродни атома, свързани непосредствено с N атом, и (г) е по желание кондензиран с бензен или евентуално субституиран при един или повече въглеродни атоми с нисш алкил или оксо и/или при всеки допълнителен N атом/и с нисш алкил или арил;
R4 е водород, нисш алкил, арил, аралкил или защитна група;
m е 1 или 2; и η е 1 до 4; и техни фармацевтично приемливи соли.
2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
R1 е циклопропил, циклобутил или циклопентил;
R2 е 5-, 6- или 7-членен моноцикличен пръстен, или свързан Nхетероцикличен прътен, който е свързан чрез азотния атом и който,ако е моноцикличен евентуално съдържа NR4, О. S, SO или SO2 като пръстенни членове и/или е евентуално субституиран при един или повече въглеродни атоми с хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, оксо, кетализиран оксо, амино, моно(нисш алкил)амино, ди(нисш алкил)амино, карбокси, нисш алкоксикарбонил, хидроксиметил, нисш алкоксиметил, карбамоил, моно(нисш алкил)карбамоил, ди(нисш алкил)карбамоил или хидроксимино;
о
R е 5- или 6-членен N-хетероцикличен пръстен, който (а) е свързан чрез азотния атом, (б) евентуално съдържа N. 0 и/или S като допълнителен член в пръстена в позиция или позиции, различни от непосредствено свързаната с азотния атом, (в) е субституиран с оксо при един или два въглеродни атома, непосредствено до свързващия азотен атом, и (г) е кондензиран с бензен или е субституиран при един или повече въглеродни атоми с нисш алкил или оксо и/или при всеки допълнителен азотен атом/и с нисш алкил или арил; и R4 е водород, нисш алкил или защитна група.
3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че R2 е 1-пиролидинил, пиперидино, 4-арил-1-пиперазинил, морфолино, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил-1,1 -диоксид, тиазолидин-3-ил, хексахидроазепино или октахидроазоцино, съответно субституирани при един или повече въглеродни атоми с хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, кетализиран оксо. или моно(нисш алкил)карбамоил; или 3-азабицикло [3.2.2]- нонан.
4. Съединения съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че R е пиперидино или хидроксипиперидино.
5. Съединения съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че хидроксипиперидино е 4-хидроксипиперидино.
6. Съединения съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращи се с това, че R3 е група с формула в която R5 и R6 поотделно са водород или заедно представляват допълнителен мост или остатъчен радикал от кондензирано бензеново ядро; R7 е водород, нисш алкил или арил;
X е -СО-, -СН2-, -СН(нисш алкил)-, -С(нисш алкил)2-, -NH-, 1\[(нисш алкил)-, или -0-, или когато R7 е нисш алкил и X е -ЬЦнисш алкил)-, нисшите алкидни групи могат да бъдат свързани до образуването на 5-, 6- или 7членен пръстен; и R9 и R10 представляват водород или нисш алкил.
7. Съединения съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че R3 е група с формула с, R' е нисш алкил и X е -С(нисш алкил)2-.
8. Съединения съгласно претенция 7, характеризиращи се с това, че R е 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил.
9. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 8, характеризиращи се с това, че η е 1.
10. 1-[3-Циклопропил-2(Е)-[1(Е или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил )етил;пропионил]пиперидин.
11. l-[3-LJ,HKnonpomui-2-(R)-[l(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил )етил]пропионил]-4-пиперидинол.
12. 1-[3-Циклобутил-2(Е)-[1(Е или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1 - имидазолидинил )етил]пропионил]пиперидин.
13. 1-[3-Циклобутил-2(Е)-[ 1-(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил - 2,5 - диоксо -1 -имидазолидинил )етил ]пропионил ] -4 - пиперидинол.
14. 1-[-Циклопентил-2(Е)-[1-(Е или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил )етил]пропионил]-4-пиперидинол.
15. 1-[3-циклопентил-2-(Е)-[1(Е или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1 - имидазолидинил )етил]пропионил]пиперидин.
16. Съединение съгласно претенция 2, избрано от:
3-[3-Циклобутил-2(Е)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил37
2.5- диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан, 3-[3-циклопропил-2(К)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан ,и
3- [3-циклопентил-2(Р)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан.
17. Съединение съгласно претенция 1. избрано от :
1-[3-циклохексил-2-(Р)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил ]пиперидин,
4- [3-циклопентил-2-(Р)-[ 1-(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро-1,4-тиазин, 4-[3-циклопентил-2-(В)-[ 1 -(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро- 1,4-тиазин S,Sдиоксид,
4-[3-циклобутил-2(Е)-[ 1 -(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро- 1,4-тиазин, 4-[3-циклохексил-2(Р)-[ 1-(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро-1,4-тиазин,
3- [3-циклопентил-2-(Р)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2.5- диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-5,5-диметил-Г<-пропил-4(Р)тиазолидинкарбоксамид,
4- [3-циклобутил-2(Р)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]-4-фенил-пиперазин,
4-[3-циклобутил-2(Р)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]морфолин,
1 -[3-циклобутил-2(Р)-[ 1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]пиролидин,
8-[3-циклобутил-2(Р)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан,
1 -[3-циклобутил-2(Р)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]-4-метоксипиперидин, 1-[3-циклобутил-2(Р)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил)етил]пропионил]октахидроазоцин,
1-[3-циклобутил-2(К)-[1(Н или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4диоксо-3-оксазолидинил)етил]пропионил]пиперидин,
1 -[3-циклобутил-2(Н)-[ 1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 - имидазолидинил )етил]пропионил]хексахидроазепин,
1- [3-циклобутил-2(Р)-[2-(хексахидро-1,3-диоксопиразоло[ 1,2-а][ 1,2,4 ]триазол-
2- )-mi)-l(R или 8)-(хидроксикарбамоил)етил]пропионил]пиперидин, и 1-[3-циклобутил-2(Р)-[1(Р или 8)-(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил] пропионил]пиперидин.
18. Съединения с обща формула
R3
II в която R1, R2, R3, m и η имат значенията, дадени в претенция 1.
19. Съединения с обща формула
IV
R3 в която R1, R2, R3, m и η имат значенията, дадени в претенция 1.
20. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 17 за употреба като терапевтично активни субстанции, по-специално за лечение и профилактика на дегенеративни ставни заболявания илщ за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплетна склероза.
21. Метод за получаване на съединения съгласно претенциите от 1 до 17, характеризиращ се с това, че а/ реагира киселина с обща формула
R3 в която R1, R2, R3, m и η имат значенията, дадени в претенция 1, със съединение с обща формула
H2N-OZ III в която Z е водород, три(нисш алкил)силил или дифенил(нисш алкил)силил, и ако е необходимо,се отделя дифенил(нисш алкил)силилната група, съществуваща в реакционния продукт, или б/ каталитично се хидрогенира съединение с обща формула
R3 в която R1, R2, R3, m и η имат значенията, дадени в претенция 1, и Βζ е бензил, и по желание полученото съединение с формула I се превръща във фармацевтично приемлива сол.
22. Метод за получаване на лекарствени средства, по-специално за употреба при лечение или профилактика на детенеративно-ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплетна склероза, характеризиращ се с това, че съединение съгласно претенциите от 1 до 17 се смесва с терапевтично инертен носител и получената смес се формулира като галенично приложима форма.
23. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенциите от 1 до 17 и терапевтично поносим инертен носител.
24. Лекарствено средство за лечение и профилактика на дегенеративни ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплетна склероза,характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенциите от 1 до 17 и терапевтично поносим инертен носител.
25. Използване на съединение съгласно претенциите от 1 до 17 за лечение или профилактика на заболявания, по-специално за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания и/или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплетна склероза.
26. Използване на съединение съгласно претенциите от 1 до 17 за получаване на лекарствени средства за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплетна склероза.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408183A GB9408183D0 (en) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Hydroxamic acid derivatives |
| GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) | 1994-04-25 | 1995-01-30 | Hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99599A BG99599A (en) | 1997-03-31 |
| BG62653B1 true BG62653B1 (bg) | 2000-04-28 |
Family
ID=26304768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99599A BG62653B1 (bg) | 1994-04-25 | 1995-04-25 | Производни на хидроксамовата киселина |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5614625A (bg) |
| EP (1) | EP0684240B1 (bg) |
| JP (1) | JP2833647B2 (bg) |
| KR (1) | KR100232323B1 (bg) |
| CN (2) | CN1060472C (bg) |
| AT (1) | ATE195119T1 (bg) |
| AU (1) | AU695248B2 (bg) |
| BG (1) | BG62653B1 (bg) |
| CA (1) | CA2145835C (bg) |
| CZ (1) | CZ283502B6 (bg) |
| DE (1) | DE69518194T2 (bg) |
| DK (1) | DK0684240T3 (bg) |
| ES (1) | ES2150513T3 (bg) |
| FI (1) | FI951962A (bg) |
| GB (1) | GB9501737D0 (bg) |
| GR (1) | GR3034624T3 (bg) |
| HU (2) | HU216838B (bg) |
| IL (1) | IL113419A (bg) |
| IS (1) | IS4281A (bg) |
| LV (1) | LV11319B (bg) |
| MA (1) | MA23514A1 (bg) |
| MY (1) | MY113058A (bg) |
| NO (1) | NO307215B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ270965A (bg) |
| PH (1) | PH31542A (bg) |
| PT (1) | PT684240E (bg) |
| RO (1) | RO117325B1 (bg) |
| RU (1) | RU2131425C1 (bg) |
| SK (1) | SK282002B6 (bg) |
| TW (1) | TW442479B (bg) |
| UA (1) | UA44230C2 (bg) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601042D0 (en) * | 1996-01-17 | 1996-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Medical use |
| EP0816341A1 (de) * | 1996-07-04 | 1998-01-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| GB9621814D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US5840974A (en) * | 1996-12-04 | 1998-11-24 | Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. | Metalloproteinase inhibitors |
| WO1998033777A1 (fr) * | 1997-01-31 | 1998-08-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease |
| CA2247580A1 (en) * | 1997-10-03 | 1999-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing chiral succinic acid derivatives |
| EP0911324A1 (de) * | 1997-10-03 | 1999-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| US6329418B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
| US6239151B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-05-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release |
| FR2780402B1 (fr) * | 1998-06-30 | 2001-04-27 | Adir | Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6222039B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-04-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of chiral lactones |
| EP0974590A1 (en) * | 1998-07-13 | 2000-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation |
| US6316633B1 (en) | 1998-09-15 | 2001-11-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives |
| JO2258B1 (en) * | 1999-05-11 | 2004-10-07 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Method for preparing hydroxamic acids |
| AU4753700A (en) * | 1999-05-11 | 2000-11-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for obtaining a hydroxamic acid |
| US6696456B1 (en) | 1999-10-14 | 2004-02-24 | The Procter & Gamble Company | Beta disubstituted metalloprotease inhibitors |
| US6797820B2 (en) | 1999-12-17 | 2004-09-28 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation |
| PL365444A1 (en) | 2000-03-21 | 2005-01-10 | The Procter & Gamble Company | Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors |
| WO2001070693A2 (en) * | 2000-03-21 | 2001-09-27 | The Procter & Gamble Company | Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors |
| AR030196A1 (es) * | 2000-03-21 | 2003-08-13 | Procter & Gamble | Compuesto que contiene cadena lateral carbociclica, composicion farmaceutica que lo contiene y uso de dicho compuesto para la fabricacion de un medicamento |
| AR036053A1 (es) | 2001-06-15 | 2004-08-04 | Versicor Inc | Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas |
| DE60219630T2 (de) * | 2001-06-15 | 2007-12-27 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc., Fremont | Bicyclische pyrrolidinverbindungen |
| PE20030701A1 (es) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| NZ536116A (en) | 2002-04-03 | 2007-01-26 | Topotarget Uk Ltd | Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors |
| WO2004065354A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors |
| GB0319917D0 (en) * | 2003-08-23 | 2003-09-24 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US7786121B2 (en) * | 2003-08-23 | 2010-08-31 | Vernalis (Oxford) Limited | Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors |
| DE102004025901A1 (de) | 2004-05-27 | 2005-12-22 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren |
| CA2708281A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| EP3870182A4 (en) * | 2018-10-26 | 2021-12-22 | University of South Alabama | FUNCTIONALIZED MATERIALS AND COMPOUNDS |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2572072B1 (fr) * | 1984-10-18 | 1989-04-14 | Basf Ag | Procede de preparation de derives d'indole |
| US4743587A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-10 | G. D. Searle & Co. | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| IT1230595B (it) * | 1988-10-24 | 1991-10-28 | Ausimont Srl | Perossiacidi immido derivati |
| GB8827308D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| JP3065636B2 (ja) * | 1989-06-29 | 2000-07-17 | 塩野義製薬株式会社 | ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 |
| GB8919251D0 (en) * | 1989-08-24 | 1989-10-04 | British Bio Technology | Compounds |
| DK0489579T3 (da) * | 1990-12-03 | 1995-06-12 | Celltech Therapeutics Ltd | Peptidylderivater |
| JPH05125029A (ja) * | 1991-11-06 | 1993-05-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミド化合物又はその塩 |
| US5318964A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU666727B2 (en) * | 1992-06-25 | 1996-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxamic acid derivatives |
| JPH08511509A (ja) * | 1993-04-07 | 1996-12-03 | グリコメド・インコーポレイテッド | 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途 |
| EP0712838B1 (en) * | 1993-08-09 | 1998-11-04 | Kanebo Ltd. | Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient |
| CA2172049C (en) * | 1993-10-15 | 1999-11-30 | David Joseph Kenneth Goulait | Elastically extensible mechanical fastening system |
-
1995
- 1995-01-30 GB GBGB9501737.2A patent/GB9501737D0/en active Pending
- 1995-03-29 CA CA002145835A patent/CA2145835C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-04 AU AU16271/95A patent/AU695248B2/en not_active Ceased
- 1995-04-05 US US08/417,317 patent/US5614625A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-07 TW TW084103323A patent/TW442479B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 PT PT95105495T patent/PT684240E/pt unknown
- 1995-04-12 AT AT95105495T patent/ATE195119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 DK DK95105495T patent/DK0684240T3/da active
- 1995-04-12 DE DE69518194T patent/DE69518194T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-12 EP EP95105495A patent/EP0684240B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-12 ES ES95105495T patent/ES2150513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 MA MA23842A patent/MA23514A1/fr unknown
- 1995-04-18 JP JP7092570A patent/JP2833647B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-19 HU HU9501103A patent/HU216838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 IL IL11341995A patent/IL113419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 SK SK506-95A patent/SK282002B6/sk unknown
- 1995-04-19 HU HU9801923A patent/HU9801923D0/hu unknown
- 1995-04-20 PH PH50366A patent/PH31542A/en unknown
- 1995-04-20 NZ NZ270965A patent/NZ270965A/en unknown
- 1995-04-21 MY MYPI95001058A patent/MY113058A/en unknown
- 1995-04-21 RO RO95-00792A patent/RO117325B1/ro unknown
- 1995-04-24 CZ CZ951045A patent/CZ283502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 KR KR1019950009577A patent/KR100232323B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CN CN95104555A patent/CN1060472C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 NO NO951555A patent/NO307215B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 IS IS4281A patent/IS4281A/is unknown
- 1995-04-24 LV LVP-95-103A patent/LV11319B/en unknown
- 1995-04-24 RU RU95106673A patent/RU2131425C1/ru active
- 1995-04-25 BG BG99599A patent/BG62653B1/bg unknown
- 1995-04-25 FI FI951962A patent/FI951962A/fi unknown
- 1995-04-25 UA UA95048363A patent/UA44230C2/uk unknown
-
1996
- 1996-10-29 US US08/741,157 patent/US5698690A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 US US08/741,158 patent/US5731441A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 US US08/741,153 patent/US5710167A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-03 CN CN00101976A patent/CN1095835C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 GR GR20000402310T patent/GR3034624T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62653B1 (bg) | Производни на хидроксамовата киселина | |
| US5318964A (en) | Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US11274105B2 (en) | Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere Mcl-1 protein antagonists | |
| SK284041B6 (sk) | Spirocyklická metaloproteázová inhibítorová zlúčenina a jej použitie | |
| EP0518672A2 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| US5556909A (en) | Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof | |
| EP4083032A1 (en) | Pd-l1 antagonist compound | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| HRP950251A2 (en) | Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution | |
| WO1996024583A1 (fr) | Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale | |
| SI9300289A (sl) | Derivati hidroksamske kisline |