PT684240E - Derivados de acido hidroxamico com substituicao triciclica - Google Patents

Derivados de acido hidroxamico com substituicao triciclica Download PDF

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William Henry Johnson
Michael John Broadhurst
Paul Anthony Brown
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Hoffmann La Roche
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Description

Descrição “Derivados de ácido hidroxâmico com substituição tricíclica” A presente invenção diz respeito a derivados do ácido hidroxâmico.
Os derivados de ácido hidroxâmico proporcionados pela presente invenção são compostos de fórmula estrutural R1
em que o símbolo R1 representa um grupo ciclopropilo. ciclobutilo. ciclopentilo ou ciclo-hexilo; o símbolo R2 representa um anel saturado, com 5 a 8 membros, monocíclico ou N--heterocíclico com ligações em ponte, o qual está ligado através de um átomo de azoto e o qual, no caso de ser monocíclico, contém facultativamente um átomo de S ou O, um grupo SO ou SO2 ou um grupo de fórmula geral NR4 enquanto membro do anel e/ou é facultativamente substituído em um ou vários átomos de carbono por grupos hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, oxo cetalizado, amino, mono(alquil inferior)-amino, di(alquil inferior)--amino, carboxi, (alcoxi inferior)-carbonilo, hidroximetilo, (alcoxi inferior)-metilo, carbamoílo, mono(alquil inferior)-carbamoílo, di(alquil inferior)-carbamoílo ou hidroxi-imino; 0 símbolo R3 representa um anel N-heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, 0 qual (a) está ligado através do átomo de azoto, (b) contém facultativamente átomos de N. O e/ou S ou
grupos SO ou S02 enquanto membros adicionais do anel, (c) é substituído por grupos oxo em um ou ambos os átomos de carbono adjacentes ao átomo de azoto de ligação e (d) é facultativamente benzofundido ou facultativamente substituído em um ou vários átomos de carbono por grupos alquilo inferior ou oxo e/ou em qualquer átomo de azoto adicional por grupos alquilo inferior ou arilo; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo ou aralquilo ou então representa um grupo de protecção; o símbolo m representa 1 ou 2; e o símbolo n representa um número entre 1 e 4; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula estrutural I possuem propriedades farmacológicas valiosas' Em particular, são inibidores da colagenase e podem ser utilizados para o combate ou para a prevenção de doenças degenerativas das. articulações, tais como a artrite reumatóide e a osteo-porose, ou para o tratamento de tumores invasivos, aterosclerose ou esclerose múltipla.
Os documentos EP 574 758 e US-A-4 743 587 descrevem derivados de ácido hidro-xâmico com estruturas diferentes. Estes compostos possuem actividade inibitória contra metalo-proteinases matriciais, tais como a colagenase, a estromelisina e a gelatinase. A presente invenção tem por objectos os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis per si e para utilização como substâncias terapeuticamente activas; um processo para a preparação dos referidos compostos e sais; os intermediários úteis no referido processo; os medicamentos que contêm os referidos compostos e sais e o processo para a preparação de tais medicamentos; e a utilização dos referidos compostos e sais para o combate ou para a prevenção de doenças ou para a melhoria do estado geral de saúde, em
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especial para o combate ou para a prevenção de doenças degenerativas das articulações ou para o tratamento de tumores invasivos ou da aterosclerose ou para a preparação de um medicamento para o combate ou para a prevenção de doenças degenerativas das articulações, tais como a artrite reumatóide e a osteoporose, ou para o tratamento de tumores invasivos, aterosclerose ou esclerose múltipla.
Tal como utilizado na presente memória descritiva, a expressão “alquilo inferior”, por si só ou em combinações, designa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que contenha no máximo 6 átomos de carbono, tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo e semelhantes. A expressão “alcoxi inferior”, por si só ou em combinações, designa um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada que contenha no máximo 6 átomos de carbono, tais como os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi e semelhantes. O termo “arilo” designa um grupo fenilo que é facultativamente substituído, por exemplo, por átomos de halogénio, isto é, átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, e/ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior, tais como p-tolilo, p-metoxifenilo, p-clorofenilo e semelhantes. O termo “aralquilo” designa um grupo alquilo inferior, tal como definido antes, em que um ou vários dos átomos de carbono é(são) substituído(s) por um grupo arilo, conforme definido antes, tal como grupos benzilo e semelhantes. Como exemplo de um grupo oxo cetalizado refere-se o etilenodioxi.
Como grupo de protecção representado pelo símbolo R4 é possível referir qualquer grupo de protecção convencional, v.g., conforme é já conhecido na química dos péptidos, tais como os grupos terc-butoxicarbonilo, acetilo e semelhantes.
Como exemplos de anéis N-heterocíclicos monocíclicos representados pelo símbolo R2 refere-se os seleccionados entre 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, 4-aril-l-piperazinilo, 4 hexa-hidro-l-piridazinilo, morfolino, tetra-hidro-l,4-tiazina-4-ilo, tetra-hidro-1,4-tiazina-4-il-1,1-dióxido, tiazolidina-3-ilo, hexa-hidroazepina e octa-hidroazocino que podem ser substituídos da forma descrita supra, por exemplo, grupos 2-(metilcarbamoíl)-1 -pirrolidinilo, 2-(hidroximetil)--1 -pirrolidinilo, 4-hidroxipiperidino, 2-(metilcarbamoíl)-piperidino, 4-hidroxi-iminopiperidino, 4--metoxipiperidino, 4-metil-l-pipera2Ínilo, 4-fenil-l-piperazinilo, l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]-decano-8-ilo, hexa-hidro-3-(metilcarbamoíl)-2-piridazimlo, hexa-hidro-l-(benziloxicarbonil)--2-piridazmilo, 5,5-dimetil-4-metilcarbamoíl-tiazolidma-3-ilo e 5,5-dimetil-4-propilcarbamoíl--tiazolidina-3-ilo.
Como exemplos de anéis N-heterocíclicos ligados em ponte, representados pelo símbolo R"’, refere-se os seleccionados entre 5-azabiciclo[2.1.1]hexano, 3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 3-azabiciclo[3.2. l]octano, 2-azabiciclo[3.2.2]nonano e 3-azabiciclo[3.2.2]-nonano.
Como exemplos de anéis heterocíclicos representados pelo símbolo R3 refere-se aqueles que satisfazem às fórmulas estruturais:
(d) (e) (0 0 Λ "SL/— rl R7^ Z 0 (g) (h) em que cada um dos símbolos R3 e R6 representa um átomo de hidrogénio ou então os substituintes R3 e R6, considerados em conjunto, formam uma ligação adicional ou a parte restante de um anel benzeno fundido: o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilo; e o símbolo X representa um grupo -CO-, -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(alquilo inferior)2-, -NH-, -N(alquilo inferior)- ou -0-; ou então, no caso de o símbolo R7 representar um grupo alquilo inferior e o símbolo X representar um grupo -N(alquilo inferior)-, é possível unir os grupos alquilo para formar um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilo: cada um dos símbolos R9 e R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; o símbolo Y representa -O-, -NH- ou -N(alquilo inferior)-; e o símbolo Z representa S, SO ou S02.
Como exemplos de tais anéis refere-se os seleccionados entre 2-oxo-l-pirrolidinilo, 2,5-dioxo-l-pirrolidmo, ftalimido, l,2-dimetil-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidina-4-ilo, 3-metil-2,5--dioxo-l-imidazolidinilo, 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinilo, 2-metil-3,5-dioxo-1,2,4--oxadiazol-4-ilo, 3-metil-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinilo, 2,5-dioxo-3-fenil-l-imidazolidinilo, - 6 6
2,6-dioxopiperidino, 5,5KÍimetd-2,4-dioxo-3-oxazohdinilo e hexa-hidro-l,3-dioxopirazolo[l?2-a]-[l,2,4]-triazol-2-ilo.
Constituem um grupo de compostos preferenciais de fórmula estrutural I aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo 1-pirrolidinilo, piperidino, 4-aril-l-piperazino, morfolino, tetra-hidro-1,4-tiazina-4-ilo, tetra-hidro-l,4-tiazina-4-ilo-l,l-dióxido, tiazolidina-3-ilo, hexa--hidro-azepino ou octa-hidroazocino facultativamente substituído em um ou vários átomos de carbono com grupos hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, oxo cetalizado ou mono(alquil inferior)-carbamoílo, especialmente um grupo piperidino facultativamente substituído com grupos hidroxi e em particular um grupo 4-hidroxipiperidino ou 3-azabiciclo[3.2.2]nonano. Também são preferíveis os compostos de fórmula estrutural i em que o símbolo R3 representa um grupo de uma das fórmulas estruturais (b), (c), especialmente um composto em que o símbolo R7 represente um grupo alquilo inferior e o símbolo X represente um grupo -C(alquilo inferior)2- e em particular um grupo 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinilo, ou de fórmula estrutural (h). De preferência, ambos os símbolos m e n representam 1.
Os compostos mais preferenciais de fórmula estrutural l são os seguintes: l-[3-ciclopropil-2(R)-[ 1 (R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazo-hdinil)-etil]-propionil]-piperidina, l-[3-ciclopropil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbainoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -ímidazo-lidmil)-etil]-propionil]-4-piperidmol, 3-[3-ciclopropil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil'2,5-dioxo- 1-imidazo-lidinil)-etil]-propionil]-3-azabiciclo[3,2.2]nonano, l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazo-Udinil)-etil]-propionil]-piperidina,
1 -[3-ciclobutil-2(R)-£ 1 (R ou SHMdroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -ímidazo-bdinil)-etd]-propionil]-4-piperidinol, 3-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazo-lidiml)-etil]-propioniI]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano? l-[3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazo-bdinil)-etd]-propioml]-4-piperidmol, 3- [3-ciclopentiI-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-tnmetil-2,5-dioxo-1 -imidazo-bdinil)-etil]-propionil]-3-azabiciclo[3,2.2]nonano e l-[3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou SHhidroxicarbamoíl)-2-(3,4.4-trimetil-2.5-dioxo-l-imidazo-Udiml)-etil]-propionil]-piperidina.
Como exemplos de outros compostos preferíveis de fórmula estrutural definidos antes refere-se: l-[3-ciclo-hexil-2(R)-[l(R ou S)-(Mdroxicarbamofl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazo-Udinil)-etil]-propionil]-piperidina, 4- [3-ciclopentil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamofl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-miidazo-Udiiiil)-etil]-propionil]-tetra-hidro-1,4-tiazina, S,S-dióxido de 4-[3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-(ludroxicarbamoU)-2-(3,4,4-trimetil-2,5--dioxo-1-imidazolidinil)-etil]-propionil]-tetra-hidro-1,4-tiazma, 4-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2.5-dioxo-l-imidazo-Udinil)-etil]-propionil]-tetra-hidro- 1,4-tiazina, 4-[3-ciclo-hexil-2(R)-[ 1 (R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazo-lidinil)-etil]-propioml]-tetra-hidro-1,4-tiazina,
8 3- [3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- l-imidazo-Udinil)-etil]-propionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tia2olidmcarboxamida, 4- [3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou SKhidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-tnmetil-2,5-dioxo-l-imidazo-lidinil)-etil]-propioni]]-morfolina, 3- [3-ciclopentil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazo-Udinn)-etil]-propionil]-N,5,5-trimetil-4(R}-tiazolidinacarboxaniida, 4- [3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíI)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazo-UdiM)-etil]-propionil]-4-femlpiperazina, 4-[3-ciclobutiI-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamoí])-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazo-UdM)-etil]-propiom]]-morfolina, l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazob-dinil)-etil]-propioiiLl]-pirrolidina, 8-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetiJ-2,5-dioxo-l-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano, l-[3-ciclobutil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-4-metoxipiperidina, l-[3-ciclobutil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-octa-hidroazocina, l-[3-ciclobutil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-{5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidi-nil)-etil]-propionil]-piperidina, l-[3-ciclobutil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamod)-2-(3,4,4-trimetd-2,5-dioxo-l-imidazob-dirdl)-etil]-propionil]-hexa-hidro-azepina.
9 l-[3-ciclobutil-2(R)-[2-(hexa-hidro-l,3-dioxopirazolo[l,2-a][l,2,4]triazol-2-il)- 1(R ou S)- -(hidroxicarbamoíl)-etil]-propionil]-piperidma e I-[3-ciclobutil-2(R)-[l(RouS)-(hidroxicarbamoíl)-2-fíalimido-€til]-propioml]-piperidma.
Os compostos de fórmula estrutural I formam sais farmaceuticamente aceitáveis com bases, tais como hidróxidos de metais alcalinos (v.g. hidróxido de sódio e hidróxido de potássio), hidróxidos de metais alcalino-terrosos (v.g hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio), hidróxido de amónio e semelhantes. Os compostos de fórmula estrutural I que são básicos formam sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos. Como exemplos de tais sais é possível tomar em consideração não só os sais formados com ácidos inorgânicos, tais como os ácidos halogenídricos (v.g. ácido clorídrico e ácido bromídrico), ácido sulíurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., mas também os sais formados com ácidos orgânicos, tais como o ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, etc..
Os compostos de fórmula estrutural I contêm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos e consequentemente podem existir sob a forma de enantiómeros opticamente activos, de diastereoisómeros ou de racematos. A presente invenção abrange todas estas formas.
De acordo com a presente invenção, o processo aqui descrito para a preparação dos compostos de fórmula estrutural 1 e os seus sais compreende os passos que consistem em: (a) fazer reagir um ácido de fórmula estrutural R1
1(
em que os símbolos R1, R2, R3, m e n possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral (ΙΠ)
H2N-OZ em que o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo tri(alquil inferior)--sililo ou difenil(alquil inferior)-sililo, e remover por clivagem qualquer grupo difenil(alquil inferior)-sililo presente no produto da reacção, caso seja necessário, ou (b) efectuar a hidrogenação catalítica de um composto de fórmula estrutural
(IV) em que os símbolos R1, R2, R3, m e n possuem as significações definidas antes e o símbolo Bz representa um grupo benzilo, e se desejado, converter um composto de fórmula estrutural I assim obtido num seu sal farmaceuticamente aceitável. A reacção de um ácido de fórmula estrutural Π com um composto de fórmula geral III, de acordo com a variante (a) do processo, pode ser realizada de uma forma conhecida. Por exemplo, é possível fazer reagir um ácido de fórmula estrutural II com um composto de fórmula geral III num solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, dimetilformamida ou semelhantes, utilizando 1-hidroxibenzotriazol na presença de um agente de condensação, tal como o cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°c e a temperatura ambiente. Em alternativa, é possível converter um ácido de fórmula estrutural II no correspondente cloreto de ácido (y.g., utilizando cloreto de oxalilo), fazendo-se depois reagir o cloreto de ácido com um composto de fórmula geral 111. Os compostos preferenciais de fórmula geral ΠΙ são aqueles em que o símbolo Z representa um grupo terc-butildimetilsililo ou terc-butildifenilsililo. No caso de se utilizar um composto de fórmula geral III em que o símbolo Z representa Um grupo tri(alquil inferior)-sililo, este grupo é removido por clivagem durante a reacção e o processamento final, obtendo-se directamente um composto de fórmula estrutural I. Por outro lado, no caso de se utilizar um composto de fórmula geral UI em que o símbolo Z representa um grupo difenil(alquil inferior)-siliIo, este grupo permanece no produto da reacção e é necessário removê-lo subsequentemente por clivagem de uma forma conhecida, por exemplo, utilizando iões fluoreto. A hidrogenação catalítica de um composto de fórmula estrutural IV, de acordo com a variante (b) do processo, pode ser efectuada de um modo conhecido per se-, por exemplo, num solvente orgânico inerte, utilizando hidrogénio na presença de um catalisador de um metal nobre. Como solventes orgânicos inertes adequados refere-se, por exemplo, os alcanóis inferiores, tais como o metanol, o etanol, etc.. No que se refere ao catalisador, este pode ser, por exemplo, um catalisador de platina, paládio ou ródio, podendo estar suportado num veículo adequado. O paládio sobre carvão é o catalisador preferível. Os valores de temperatura e pressão não são críticos, embora por razões de conveniência seja preferível efectuar a hidrogenação catalítica à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. τι
Os compostos de fórmula estrutural I podem ser convertidos nos seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis por tratamento com bases e os compostos básicos de fórmula estrutural I podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com ácidos.
Os ácidos de fórmula estrutural II utilizados como materiais de partida na variante (a) do processo são novos e constituem outro dos objectos da presente invenção.
Os ácidos de fórmula estrutural Π podem ser preparados, por exemplo, conforme ilustrado no esquema de reacção seguinte, em que os símbolos R1, R2, RJ, m e n possuem as significações definidas antes, o símbolo Bz representa um grupo benzilo e o símbolo tBu representa um grupo terc-butilo.
V 1 Esquema de Reacção R1 I (CHz)m Λ H2N ' COOH (V) R1 R*
KaNO, I BzBr -^ (CH*)* -- A HO COOH (VT)
O tl tBu — O-C Desbenzilação (ÇH2)m HO^COOBz(VII) Alquilação ’r R1 I (CH2)w CQOBz COOBz (VIU)
R1
Desprotecção ÍTI)
Fr (XTv)
Tomando em consideração o esquema de reacção anterior, vemos que os passos individuais aí apresentados podem ser realizados em conformidade com métodos conhecidos per se. Assim, no primeiro passo, converte-se um aminoácido de fórmula estrutural V, o qual pode ser obtido de acordo com o procedimento descrito por Chenault H.K., Dahmer J. e Whitesides G.M., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364, por tratamento com nitrito de sódio na presença de ácido sulfurico concentrado, num hidroxiácido de fórmula estrutural VI que se faz depois reagir com brometo de benzilo na presença de uma base orgânica, v.g., uma trialquilamina, tal como a trietilamina, para se obter um correspondente éster benzílico de fórmula estrutural VÊ. Este último composto é então activado, v.g. por reacção com anidrido trifluorometano-sulfónico, e efectua-se o seu tratamento com malonato de terc-butil-benzilo na presença de uma base forte, v.g. um hidreto de um metal alcalino, tal como o hidreto de sódio, para se obter um composto de fórmula estrutural Vin. O tratamento deste último com uma base forte, v.g. um hidreto de um metal alcalino, tal como o hidreto de sódio, e a sua reacção com um composto de fórmula estrutural IX proporciona um butanotricarboxilato de dibenzil-terc-butilo de fórmula estrutural X, o qual se submete subsequentemente a uma operação de desbenzilação por hidrogenação catalítica, v.g. na presença de um catalisador de paládio, tal como o paládio sobre carvão, para se obter o dí-hidrogeno-butano-tricarboxilato de terc-butilo de fórmula estrutural XI. A descarboxilação deste composto, v.g. por aquecimento em tolueno com trietilamina, reacção esta que pode ser efectuada in sita, proporciona um hidrogeno-succinato de terc-butilo de fórmula estrutural ΧΠ que é depois condensado com uma amina cíclica de fórmula estrutural XIII, v.g. em conformidade com o método do cloreto de ácido ou utilizando 1-hidroxibenzotriazol na presença de um agente de condensação, tal como o cloridrato de l-etil-3-(3-dimeti]aminopropil)-carbodiimida, para se obter um composto de fórmula estrutural XTV, sendo este composto desprotegido (v.g. por tratamento com ácido trifluoroacético) para se obter um ácido de fórmula estrutural II.
Os compostos de fórmula estrutural IV, utilizados como materiais de partida na variante (b) do processo, são novos e constituem um outro objecto da presente invenção.
Os compostos de fórmula estrutural IV podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um ácido de fórmula estrutural II com O-benzil-hidroxilamina. E possível efectuar esta reacção de uma maneira conhecida, por exemplo, num solvente orgânico inerte, tal como o diclorometano ou a dimetilformamida, utilizando 1-hidroxibenzotriazol na presença de um agente de condensação, tal como o cloridrato de l^til-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida.
Os restantes compostos que são utilizados como intermediários ou reagentes para a preparação dos compostos de fórmula estrutural I são compostos conhecidos ou análogos de compostos conhecidos que podem ser preparados de um modo idêntico ao da preparação dos compostos conhecidos.
Conforme referido antes, os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis são inibidores da colagenase. A actividade inibidora da colagenase in vitro dos compostos e dos sais da presente invenção pode ser demonstrada utilizando colagenase obtida a partir de uma cultura de fibroblastos sinoviais humanos, em conformidade com o método de Dayer J-M et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1976), 73 945, após a activação da pró-colagenase no meio condicionado por tratamento com tripsina. Procedeu-se à medição da actividade da colagenase utilizando como substrato colagénio acetilado em l4C de tipo I, obtido a partir os tendões da cauda de ratos, e utilizando a experiência em placas de micro-titulação descrito por Johnson-Wint, B., Anal. Biochem. (1980), 104,175. O valor CI50 designa a 16 concentração de um composto ou sal da presente invenção na digestão enzimática que reduz a clivagem e a solubilização do substrato para 50% do valor atingido pela enzima por si só.
Os resultados obtidos na experiência anterior com compostos e sais representativos da presente invenção estão agrupados no quadro I seguinte.
Quadro I
Produto do exemplo n° CI50 (nM) 2 18,0 4 7,0 5 . 2,5 7 6,5 9 8,5 16 4,1 17 2,35 23 34,0
Os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, v.g., sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões. No entanto, também é possível administrá-las por via rectal, v.g., sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, v.g., sob a forma de soluções injectáveis.
Para a produção de preparações farmacêuticas, os compostos de fórmula estrutural l e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados com veículos, orgânicos ou inorgânicos, terapeuticamente inertes. É possível utilizar, por exemplo, lactose, amido de
milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Como exemplos de veículos adequados para as cápsulas de gelatina mole refere-se os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os polióis semi-sólidos e líquidos e não só. No entanto, dependendo da natureza do ingrediente activo, não é geralmente necessário utilizar veículos no caso das cápsulas de gelatina mole. Como veículos adequados para a preparação de soluções e xaropes refere-se, por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, os açúcares invertidos, a glicose e semelhantes. Como exemplos de veículos adequados para a preparação de soluções injectáveis refere-se os seleccionados entre água, álcoois, polióis, glicerina, óleos de origem vegetal e semelhantes. Os óleos naturais e endurecidos, as ceras, as gorduras, os polióis semi-líquidos e quejandos constituem exemplos de veículos adequados para a preparação de supositórios.
As preparações farmacêuticas também podem conter conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para ajustar a pressão osmótica tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes.
Os medicamentos que contêm um composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo terapeuticamente aceitável e bem assim o processo para a preparação de tais medicamentos também constituem objectos da presente invenção. Este processo consiste em misturar um composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veículo terapeuticamente inerte e transformar a mistura numa forma de administração galénica.
Conforme referido antes, os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o combate ou para a prevenção de doenças, em especial para o combate ou para a prevenção de doenças degenerativas das articulações,
ou para o tratamento de tumores invasivos, aterosclerose ou esclerose múltipla. A dosagem pode variar entre limites bastante amplos e irá ser evidentemente ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. De um modo geral, no caso da administração a adultos, é adequada uma dosagem diária compreendida entre cerca de 5 mg e cerca de 30 mg e de preferência entre cerca de 10 mg e cerca de 15 mg, embora o limite superior possa ser excedido caso se descubra ser útil. A dosagem diária pode ser administrada sob a forma de dosagem única ou em dosagens divididas.
Os exemplos seguintes ilustram mais minuciosamente a presente invenção. Nestes exemplos todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius.
Exemplo 1
Preparou-se uma solução de 0,575 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4--trimetil-2,5-dioxo-l-iimdazolidinil)-etil]-3-ciclopropilpropionil]-piperidina (diastereoisómero 1) em 10 mL de etanol e hidrogenou-se na presença de 0,4 g de catalisador de paládio a 5% sobre carvão durante 6 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se a solução. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 96:4 de diclorometano/metanol, para se obter 0,37 g de l-[3-ciclopropil--2(R)-[1(R ou S)-(hidroxicarbamofi)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]--piperidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. RMN (MeOD): 3,78--3,64 (m, 3H); 3,62 (dd, 1H, J = 15,8); 3,49-3,41 (m, 1H); 3,39 (dd, 1H, J = 15,5); 3,33-3,27 (m, 1H); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H), 1,74-1,46 (m, 7H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,20--1,13 (m, 1H); 0,61-0,50 (m, 1H); 0,44-0,33 (m, 2H); 0,06-0,05 (m, 2H). EM: 409 (M-H ) . Λ 19 Ο material de partida foi preparado conforme a seguir se descreve. (i) Preparou-se uma solução de 4,9 g de ácido 2(R)-amino-3-ciclopropilpropiónico (composto preparado de um modo idêntico ao descrito por Chenault H.K.., Dahmer J. e Whitesides G.M. em J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364) em 50 mL de água que continha 4,05 mL de ácido sulfúrico concentrado e aqueceu-se até à temperatura de 45°C. Adicionou-se, gota a gota e ao longo de 30 minutos, uma outra solução constituída por 10,5 g de nitrito de sódio em 20 mL de água. Agitou-se a solução à temperatura de 45°C durante 4 horas e depois deixou--se arrefecer até à temperatura ambiente. Extraiu-se a solução com três porções de 50 mL cada de acetato de etilo. Lavou-se os extractos combinados, utilizando água para o efeito, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente para se obter 3,95 g de um óleo amarelo que continha ácido 3-ciclopropil-2(R)-hidroxipropiónico, o qual foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Fr [diclorometano/metanol (9:1)] = 0,65. (ii) Preparou-se uma solução de 3,95 g do produto obtido na alínea (i) em 50 mL de acetato de etilo e tratou-se com 5,32 mL de trietilamina e 3,8 mL de brometo de benzilo. Agitou-se a mistura, aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Lavou-se a suspensão com ácido clorídrico 2M, com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 2:1 de hexano(acetato de etilo, para se obter 3,36 g de 3-ciclopropil-2(R>hidroxipropionato de benzilo com o aspecto de um óleo amarelo. 20 RMN (CDC13): 7,39-7,28 (m, 5H); 5,19 (d, 1H, J = 14); 5,15 (d, 1H, J = 14); 4,31-4,24 (m, 1H); 2,81 (d lr, 1H); 1,69-1,54 (m, 2H); 0,87-0,74 (m, 1H); 0,45-0,34 (m, 2H); 0,08-0,07 (m, 2H). (iii) Preparou-se uma solução de 3,36 g do produto obtido na alínea (ii) e 1,49 mL de piridina em 10 mL de diclorometano e adicionou-se, gota a gota, a uma solução de 3,07 mL de anidrido trifluorometano-sulfónico em 15 mL de diclorometano, à temperatura de 0°C e sob agitação, ao longo de 30 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 2 horas e depois lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se o solvente para se obter 5,37 g de 3-ciclopropil-2(R)--trifluorometilsulfoniloxipropionato de benzilo com o aspecto de um óleo cor-de-laranja que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Fr [hexano/acetato de etilo (4:1)] = 0,5. (iv) Preparou-se uma solução de 3,8 g de malonato de terc-butil-benzilo em 50 mL de 1,2-di-metoxietano e tratou-se com 0,504 g de uma dispersão a 80% de hidreto de sódio em óleo mineral. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois arrefeceu--se para 0°C. Adicionou-se-lhe, gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução constituída por 5,37 g do produto obtido na alínea (iii) em 20 mL de diclorometano. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 2 horas e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se 0 resíduo em acetato de etilo. Lavou--se a solução com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem 21 sobre sulfato de magnésio anidro evaporou-se o solvente para se obter 6,54 g de 1-ciclopropil--2(R),3(R,S),3-propanotricarboxilato de 2,3-dibenzil-3-terc-butilo sob a forma de uma mistura a 1:1 de diastereoisómeros com o aspecto de um óleo cor-de-laranja. RMN (CDC13): 7,46-7,36 (m, 20H); 5,19-5,07 (m, 8H); 3,89 (d, IH, J = 10); 3,85 (d, 1H, J = 10); 3,37-3,26 (m, 2H); 1,68-1,52 (m, 2H); 1,52-1,38 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 0,79-0,63 (m, 2H); 0,49-0,38 (m, 4H); 0,12-0,07 (m, 4H). (v) Preparou-se uma solução de 6,4 g do produto obtido na alínea (iv) em 30 mL de 1,2-di-metoxietano e tratou-se com 0,446 g de uma dispersão a 80% de hidreto de sódio em óleo mineral. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se, gota a gota ao longo de 15 minutos, uma outra solução constituída por 3,84 g de l-(bromometil)--3,4,4-trimetil-2,5-imidazolinadiona em 20 mL de 1,2-dimetoxietano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 36 horas, evaporou-se o solvente, dissolveu-se 0 resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio anidro 0 solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 7:3 de hexano/acetato de etilo e depois com uma mistura a 6:4 de hexano/acetato de etilo, para se obter 6,4 g de l-ciclopropil-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2(R),3(R,S),3--butanotricarboxilato de dibenzil-3-terc-butilO sob a forma de uma mistura a 1:1 de diastereoisómeros com o aspecto de um óleo límpido. RMN (CDCI3): 7,47-7,28 (m 20H): 5,31-5,03 (m, 8H); 4,32-4,18 (m, 4H); 3,19-3,15 (m, 1H); 3,16-3,12 (m, 1H); 2,86 (s, 6H); 2,00-1,90 (m, 1H); 1,89-1,79 (m, 1H); 1,64-1,49 (m, 1H); 1,48-1,38 (m, 1H); 1,37 (s, 12H); 1,36 (s, 9H); 1,32 (s, 9H); 0,9-0,8 (m, 2H); 0,41-0,3 (m, 4H); 0,15-0,05 (m, 2H); 0.04-0,04 (m, 2H).
(vi) Preparou-se uma solução de 3,0 g do produto obtido na alínea (v) em 30 mL de 2--propanol e hidrogenou-se na presença de 0,3 g de paládio a 5% sobre carvão durante 2 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se a solução. Evaporou-se novamente o resíduo a partir de 20 mL de tolueno e depois dissolveu-se em 50 mL de tolueno. Tratou-se a solução com 0,693 mL de trietilamina e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e lavou-se com ácido clorídrico 2M, com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio anidro evaporou-se o solvente para se obter 1,85 g de hidrogeno-2(R)-(ciclopropil-metil)-3(R ou S)-[(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil]-succmato de terc-butilo sob a forma de uma mistura aproximadamente a 6:1 de diastereoisómeros com o aspecto de um óleo amarelo. EM: 383 (M+Hf;
Fr [diclorometano/metanol (9:1)] = 0,41. (vii) Preparou-se uma solução de 1,0 g do produto obtido na alínea (vi) em 10 mL de dicloro-metano, arrefeceu-se para 0°C e tratou-se sucessivamente com 0,665 mL de N-etilmorfolina, 0,481 g de l-hidroxibenzotriazol e 0,602 g de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)--carbodiimida. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 30 minutos e depois tratou--se com 0,517 mL de piperidina. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Lavou-se a solução com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio a 5%, com ácido clorídrico 2M e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio anidro evaporou-se o solvente para se obter 1,01 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(terc-butoxicarbonil)-2-(3,4,4-trimetil- -2,5-dioxo-1 -inndazohdinil)-etil]-3-ciclopropi]propionil]-piperidina sob a forma de uma mistura aproximadamente a 6:1 de diastereoisómeros com o aspecto de uma goma amarela. EM: 450 (M+H)";
Fr [diclorometano/metanol (95:5)] = 0,51. (vii) Preparou-se uma solução de 1.0 g do produto obtido na alínea (vii) em 2 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Evaporou-se o solvente e reevaporou-se o resíduo a partir de tolueno. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico e extraiu-se a solução com duas porções de uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio a 5%. Acidificou-se os extractos combinados para pH 2 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se o produto com duas porções de diclorometano. Lavou-se os extractos orgânicos combinados, utilizando para tal água e uma solução saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente para se obter 0,634 g de uma espuma branca que continha 1-[2(R)-[1(R ou S)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciclopro-pilpropionil]-piperidina sob a forma de uma mistura a 6:1 de diastereoisómeros que foi utilizada no passo subsequente sem mais purificação.
Fr [diclorometano/metanol (9:1)] = 0,31. (ix) Preparou-se uma solução de 0,634 g do produto obtido na alínea (viii) em 10 mL de diclorometano e arrefeceu-se para 0°C. Tratou-se a solução sucessivamente com 0,41 g de N-etil-morfolina, 0,296 g de l-hidroxibenzotriazol e 0,371 g de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propiI)-carbodtímida. agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adicionou--se uma solução de 0,238 g de O-benzil-hidroxilamina em 2 mL de diclorometano. Deixou-se y<f 24 J >0 a mistura aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Lavou-se a solução com duas porções de uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio a 5% e subsequentemente com ácido clorídrico 2M, com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio anidro removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 98:2 de diclorometano/metanol, para se obter 0,592 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imida-zolidinil)-etil]-3-ciclopropilpropionil]-piperidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. RMN (MeOD): 7,45-7,3 l(m, 5H); 4,87 (d, 1H, J = 13); 4,79 (d, 1H, J = 13); 3,78-3,65 (m, 3H); 3,63 (dd, 1H, J = 15,8); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J = 15,5); 3,34-3,27 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,84-2,78 (m, 1H); 1,78-1,49 (m, 7H); 1,49-1,40 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,32 (2, 3H); 1,12-1,04 (m, 1H); 0,61-0,50 (m, 1H); 0,48-0,37 (m, 2H); 0,07-0,06 (m, 2H).
Exemplo 2
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,391 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetfi-2,5-dioxo-l-iinidazolidinil)--etil]-3-ciclopropilpropionil]-4-piperidinoI (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,33 g de l-[3-ciclopropil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propioniI]-4-pipe-ridinol (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. RMN (MeOD): 4,22-4,02 (m, 2H); 3,90-3,81 (m, 1H); 3,69-3,56 (m, 1H); 3,49-3,38 (m, 2H); 3,37-3,18 (m, 2H); 3,11--3,01 (m, 1H); 2,97-2,86 (m, 1H); 2,83 (d, 3H, J = 5); 2,01-1,78 (m, 2H); 1,68-1,36 (m, 3H);
1,33 (s, 3H); 1,31 (s, 3H, J = 5); 1,24-1,13 (m, 1H); 0,62-0,50 (m, 1H); 0,49-0,33 (m, 2H); 0,09-0,05 (m. 2H). EM: 425 (M+H) .
Exemplo 3
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,822 g de 3-[2(R)-[l(R ou S)-(benziloxicarbamofl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)--etil]-3-cicIopropiI]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,496 g de 3-[3-ciclopropil-2(R)--[1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]--3-azabiciclo[3.2.2]nonano (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. RMN (MeOD): 4,0-3,1 (m, 5H); 3,48-3,31 (m, 2H); 2,96-2,86 (m, 1H); 2,82 (s, 3H): 2,14--2,03 (m, 2H); 1,80-1,68 (m, 4H); 1,68-1,53 (m, 5H); 1,32 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,21-1,12 (m, 1H); 0,64-0,52 (m. 1H): 0.45-0,33 (m, 2H); 0.08-0,05 (m. 2H). EM: 449 (M+H)".
Exemplo 4
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,6 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4-tnmetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]--3-ciclobutilpropionil]-piperidina (diastereoisómero 1), preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,5 g de l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-piperidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. 26 RMN (MeOD): 3,67 (dd, 1H, J = 15, 10); 3,64-3,46 (m, 4H); 3,34 (dd, 1H, J = 15,8); 3,12 (td, 1H, J = 13,3); 2,92-2,84 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,22-2,09 (m, 1H); 2,07-1,93 (m, 2H); 1,90-1,42 (m, 12H): 1,33 (s, 3H); 1,32 (s, 3H). EM: 423 (M+H) .
Exemplo 5
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,4 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]--3-ciclobutilpropionil]-4-piperidinol (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,294 g de l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(Mdroxicarbamofl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazobdmil)-etil]-propionil]-4~piperidinol (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. RMN (MeOD): 4,15-4,05 (m, 1H); 4,04-3,90 (m, 1H); 3,90-3,80 (m, 1H); 3,72-3,57 (m, 1H); 3,45-3,30 (m, 2H); 3,18-3,06 (m, 2H); 2,94-2,85 (m, 1H); 2,84 (d, 3H, J = 5); 2,21-1,36 (m, 13H); 1,33 (d, 3H, J = 3): 1.31 (d, 3H. J = 6). EM: 439 (M+H); .
Exemplo 6
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,642 g de 3-[2(R)-[l(R ou S)-(benziloxicarbamofl)-2-(3,4,4-trimetd-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)--etil]-3-ciclobutil]-3-a2:abiciclo[3.2.2]nonano (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,348 g de 3-[3-ciclobutil--2(R)-[1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidmil)-etil]-propionil]--3-azabiciclo[3.2.2]nonano (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. 27 RMN (MeOD): 3,92-3,83 (m, 2H); 3,76 (dd, 1H, J = 15, 13); 3,67-3,57 (m, 2H); 3,34 (dd, 1H, J = 15,5); 3,28-3,21 (m, 1H); 2,96-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 2,23-2,13 (m, 1H); 2,12--1,92 (m, 4H); 1,91-1,48 (m. 14H); 1.35 (s. 3H); 1.34 (s. 3H). EM: 463 (M+H)r.
Exemplo 7
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,5 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamod)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]--3-ciclopentilpropionil]-4-piperidinol (diastereoisómero l), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,4 g de l-[3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)--(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-4-piperidinol (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. RMN (MeOD): 4,20-4,02 (m, 2H); 3,91-3,83 (m, 1H); 3,76-3,64 (m, 1H); 3,48-3,32 (m, 2H); 3.26-3,08 (m. 3H); 2,05-1,42 (m. 12H); 1.38-1.25 (m, 7H); 1,18-1,01 (m, 3H). EM: 453 (M+H)\
Exemplo 8
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,57 g de 3-[2(R)-[l(R ou S)-(benziloxicarbamofl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)--etil]-3-ciclopentil]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,48 g de 3-[3-ciclopentiI-2(R)--[ 1 (R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- l-imidazolidinil)-etil]-propionil]--3-azabiciclo[3.2.2]nonano (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. RMN (MeOD): 3,88-3,67 (m, 5H); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,92-2,85 (m, 4H); 2,15-2,06 (m, 2H); 1,83-1,45 (m, 16H); 1,36-1,28 (m, 7H); 1,16-1,02 (m, 2H). EM: 477 (M+H) .
Exemplo 9
Preparou-se uma solução de 0,421 g de uma mistura aproximadamente a 6:1 do diastereoisómero 1 e do diastereoisómero 2 de 1-[2(R)-[1(R ou S)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil--2,5-dioxo-l-inudazolidinil)-etil]-3-ciclopentilpropionil]-piperidina, preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (viii) do exemplo 1, em 10 mL de diclorometano e arrefeceu--se para 0°C. Tratou-se a solução com 0,211 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,24 g de cloridrato de 1 -etil-3 -(3 -dunetilaminopropil)-carbodiimida e 0,22 mL de N-metilmorfolina. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução de 0,295 g de O--(terc-butildimetUsilil)-hidroxilamina e 0,22 mL de N-metilmoifolina em 5 mL de diclorometano. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Lavou-se a solução com duas porções de uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio a 5% e subsequentemente com ácido clorídrico 2M e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 96:4 de diclorometano/metanol, para se obter 0,123 g de l-[3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-díoxo--1 -imidazolidinil)-etil]'propionil]-piperidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. RMN (MeOD): 3,74-3,66 (m, 3H); 3,53-3,45 (m. 2H); 3,34 (dd, J = 14,7, 1H); 3,23 (dt J = 4, 14, 1H); 2,90-2,84 (m, 4H); 1,80-1,45 (m, 14H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,15-1,01 (m, 2H). EM: 437 (M+H) \
Exemplo 10
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,328 g de l-[2(R)-[l(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)--etil]-3-ciclo-hexilpropionil]-piperidina (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,269 g de l-[3-ciclo-hexil-2(R)-[l(R ou S)--(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-piperidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. RMN (MeOD): 3,87-3,77 (m, 2H); 3,7 (dd, J = 14,9m 1H); 3,64-3,56 (m, 2H); 3,38-3,28 (m, 2H); 2,9-2,83 (m, 4H); 1,84-1,45 (m, 12H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,25-1,05 (m, 5H); 0,98-0,78 (m, 2H). EM: 451 (M+H).
Exemplo 11
De um modo idêntico ao descrito no exemplo 9, partindo de 0,8 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciclopentilpropionil]-tetra-hidro-1,4--tiazina (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (viii) do exemplo 1, obteve-se 0,3 g de 4-[3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4, 4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-tetra-hidro-1,4-tiazina (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma espuma branca. 30 30
RMN (MeOD): 4,02-3,96 (m, 2H); 3,92-3,85 (m, 2H); 3,7 (dd, J = 13,9, 1H); 3,37 (dd, J = 13,6, 1H); 3,25-3,18 (m, 1H); 2,9-2,84 (m, 4H); 2,82-2,75 (m, IH), 2,7-2,55 (m, 3H); 1,78-1,45 (m, 8H); 1,35 (s, 3H): 1,34 (s, 3H): 1,18-1,04 (m. 2H). EM: 455 (M+H): .
Exemplo 12
De um modo idêntico ao descrito no exemplo 1, partindo de 0,3 g de S,S-dióxido de 4--[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoti)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3--ciclopentilpropionil]-tetra-hidro-l,4-tiazina (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,2 g de S,S-dióxido de 4-[3-ciclo-pentil-[2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]--propionil]-tetra-hidro-l,4-tiazma (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 4,45-4,3 (m, 2H); 4,0-3,93 (m, IH); 3,78-3,65 (m, 2H); 3,55-3,39 (m, 2H); 3,30-3,21 (m, 2H); 3,14-3,03 (m, 2H); 2,9-2,85 (m, 4H); 1,78-1,45 (m, 9H); 1,36 (s, 3H); 1.34 (s, 3H); 1,18-1.10 (m, 2Η). EM: 487 (M+H) !.
Exemplo 13
De um modo idêntico ao descrito no exemplo 9, partindo de 0,8 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- l-imidazolidinil)-etil]-3-ciclobutilpropionil]-tetra-hidro-1,4--tiazina (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (viii) do exemplo 1, obteve-se 0,24 g de 4-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4, 4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-tetra-hidro-l,4-tiazina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 3,98-3,75 (m, 4H); 3,64 (dd, J = 13,8, 1H); 3,35 (dd, J = 15,6, 1H); 3,07 (td, J = 10,4, 1H); 2,9-2,83 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,66-2,52 (m, 3H); 2,18-2,08 (m, 1H); 2,05-1,93 (m, 2H); 1,85-1,45 (m, 6H); 1,13 (s,3H); 1,11 (s,3H). EM: 441 (M+H) .
Exemplo 14
De um modo idêntico ao descrito no exemplo 9, partindo de 1,22 g de l-[2(R)-[ 1(R ou S)--carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciclo-hexilpropionil]-tetra-hidro--1,4-tiazina (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (viii) do exemplo 1, obteve-se 0,45 g de 4-[3-ciclo-hexil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3, 4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-tetra-hidro-l,4-tiazina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 4,12-4,03 (m, 2H); 3,95-3,88 (m, 1H); 3,75-3,65 (m, 2H); 3,38 (dd, J = 14,6, 1H); 2,88-2,82 (m, 4H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 3H); 1,82-1,53 (m, 7H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s. 3H); 1,26-0.8 (m. 8H). EM: 469 (M+Hf.
Exemplo 15
De um modo idêntico ao descrito no exemplo 9, partindo de 1,164 g de uma mistura de diastereoisómeros de 3-[2(R)-[l(RS)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)--etil]-3-ciclopentilpropionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidinacarboxamida, preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (viii) do exemplo 1, obteve-se 0,329 g de 3-[3- -ciclopentil-2(R)-[ 1 (R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazolidinil)--etil]-propionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidinacarboxamida (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 5,09-4,72 (m, 2H); 4,51 e 4,46 (ambos s, total 1H); 3,84 e 3,64 (ambos dd, J = 14,8, 1H); 3,40-3,05 (m, 4H); 2,90-2,73 (m, 4H); 1,94-1,25 (m, 23H); 1,23-1,01 (m, 2H); 0,99-0,85 (nu 3H). EM: 554 (M+H) .
Exemplo 16
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,223 g de 4-[2(R)-[l(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)--etil]-3-ciclopentilpropionil]-morfolina (diastereoisómero 1), preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,112 g de 4-[3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-morfolina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 3,83-3,56 (m, 9H); 3,41 (dd, J =14,6, 1H); 3,19 (dt, J = 4,11, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 1,77-1.42 (m, 8H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,19-0,99 (m. 2H). EM: 439 (M+H) .
Exemplo 17
De um modo idêntico ao descrito no exemplo 9, partindo de 1,289 g de uma mistura de diastereoisómeros de 3-[2(R)-[l(RS)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidiml)--etil]-3-ciclopentilpropionil]-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidinacarboxainida (diastereoisómero 1), preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (viii) do exemplo 1, obteve-se 0,629 g de 3-[3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l--imidazolidÍnil)-etil]-propionil]-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidinacarboxamida (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 4,09-4,51 (m, 2H); 4,47 e 4,43 (ambos s, total 1H); 3,82 e 3,62 (ambos dd, J = 14, 10, total IH); 3,37 e 3,17 (ambos dd, J = 14,5, total 1H); 3,13-2,70 (m, 8H); 1,96-1,25 (m, 21H); 1,23-0,99 (m, 2H). EM: 526 (M+H) : .
Exemplo 18
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,289 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamofl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidmil)-etil]-3-ciclobutilpropionil]-4-fenilpiperazina (diastereoisómero 1), preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,121 g de l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-4-fenilpi-perazina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 7,25 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 3,94-3,73 (m, 4H); 3,66 (dd, J = 14,7, 1H); 3,43 (dd, J = 14,6, 1H); 3,23-3,09 (m, 4H); 2,96-2,84 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,27-2.13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H); 1,90-1,48 (m. 6H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H). EM: 499 (M+H) .
Exemplo 19
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,455 g de 4-[2(R)-[l(R ou S)-(benzdoxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)- -etil]-3-ciclobutilpropioniI]-morfolina (diastereoisómero 1), preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,194 g de 4-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-morfolina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 3,80-3,51 (m, 9H); 3,42 (dd, J =14,6, 1H); 3,14-3,06 (dt, J = 4,11, 1H); 3,04-2,86 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,06-1,95 (m, 2H); 1,91-1,73 (m, 2H); 1,71--1,46 (m, 4H); 1,35 (s. 3H); 1,34 (s, 3H). EM: 425 (M+Hf.
Exemplo 20
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,625 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamofl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciclobutilpropionil]-pirrolidma (diastereoisómero 1), preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,384 g de l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2.5-dioxo-l-irnidazolidinil)-etil]-propionil]-pirrolidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 3,77-3,69 (m, 1H); 3,61 (dd, J = 14.6. 1H); 3,53-3,44 (m, 2H); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,93-2,85 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,26-2,13 (m, 1H); 2,07-1,71 (m, 8H); 1,69-1,46 (m, 4H); 1,36 (s, 3H); 1,33 (s, 3H). EM: 409 (M+H) .
Exemplo 21
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,176 g de 8-[2(R)-[l(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidmil)- 35 -7<r y -etil]-3-ciclobutilpropionil]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (diastereoisómero 1), preparado de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,084 g de 8--[3-ciclobutil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazolidinil)--etil]-propionil]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 4,02 (s, 4H); 3,81-3,60 (m, 5H); 3,99 (dd, J = 14,6, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 2,93-2,85 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,21-2,09 (m, 1H); 2,06-1,93 (m, 2H); 1,80-1,46 (m, 10H); 1.35 (s. 3H); 1.33 (s. 3H). EM: 481 (M+H) .
Exemplo 22
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,443 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)--etil]-3-ciclobutdpropiond]-4-metoxipiperidina (diastereoisómero 1) obteve-se 0,319 g de l-[3--ciclobutil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazolidinil)--etil]-propionil]-4-metoxipiperidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 3,96-3,80 (m, 2H); 3,69-3,59 (m, 1H); 3,54-3,23 (m, 7H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,80 (m. 4H); 2.21-2,09 (m, 1H); 2.07-1.41 (m. 12H): 1,41-1,38 (m, 6H): EM: 453 (M+H) . O material de partida foi preparado conforme a seguir se descreve. (i) preparou-se uma solução de 0,925 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(terc-butoxicarbonil)-2-(3,4,4--trimetil-2,5-dioxo-l-imida2olidinil)-etil]-3-ciclopropilpropionil]-4-hidroxipiperidina em 8 mL de 36^ dimetilformamida e tratou-se com 1,08 g de iodeto de metilo e 1,79 g de óxido de prata. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente e na ausência de luz durante 2 dias. Depois adicionou-se novas porções de 0,54 g de iodeto de metilo e 0,895 g de óxido de prata e agitou-se a mistura durante mais 3 dias. Evaporou-se o solvente, preparou-se uma suspensão do resíduo obtido em acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se a solução de acetato de etilo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 0,61 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(terc-butoxicarbonil)-2--(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciclobutilpropionil]-4-metoxipiperidina com o aspecto de uma goma incolor. (ii) De um modo idêntico ao descrito nas alíneas (viii) a (ix) do exemplo 1, partindo de 0,61 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(terc-butoxicarboml)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-iinidazolidinil)-etil]--3-ciclobutilpropionil]-4-metoxipiperidina, obteve-se 0,443 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxi-carbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazobdim])-etil]-3-ciclobutilpropioml]-4-metoxi-piperidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de uma goma incolor.
Exemplo 23
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,94 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)--etil]-3-ciclobutilpropionil]-octa-hidro-azocina (diastereoisómero 1), preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,663 g de l-[3-ciclobutil-2(R)--[ 1 (R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazoIidinil)-etil]-propionil]- -octa-hidro-azocina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. -7<f ζί/ >13 RMN (MeOD): 3,77 (dd, J = 14,10, 1H); 3,66-3,43 (m, 4H); 3,33 (dd, J = 14,5, IH); 3,07 (dt, J= 10,4, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 2,29-2,16 (m, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,90-1,46 (m, 16H); 1,34 (s, 6H). EM:45l(M+H)\
Exemplo 24
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,37 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinil)--etil]-3-ciclobutilpropionil]-piperidina (diastereoisómero 1), preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (v) a (ix) do exemplo 1, utilizando 3-(bromometil)-5,5-dimetiloxazolidina--2,4-diona em vez de l-(bromometil)-3,4,4-trimetd-2,5-imidazolidinadiona, obteve-se 0,131 g de l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazoUdinil)--etU]-propionil]-piperidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 3,72-3,53 (m, 5H); 3,39 (dd, J = 14,6, 1H); 3,14 (dt,J = 10,4, 1H); 2,95-2,86 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,94 (m, 2H); 1,90-1,44 (m, 18H); EM: 410 (M+H)\
Exemplo 25
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,42 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-iniidazolidinil)--etil]-3-ciclobutilpropionil]-hexa-hidro-azepina (diastereoisómero 1), preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, obteve-se 0,197 g de l-[3-ciclobutil--2(R)-[1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- l-imidazolidinil)-etil]-propionil]--hexa-hidro-azepina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. 38 38
RMN (MeOD): 3,77-3,64 (m, 2H); 3,62-3,45 (m, 3H); 3,33 (dd, J = 14,5, 1H); 3,07 (dt, J = 10,4, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 2,24-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H); 1,90-1,47 (m, 14H); 1,35 (s,3H); 1,34 (s,3H); EM: 437 (M+H)r.
Exemplo 26
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,37 g de 1-[2(R)-[1(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-(hexa-hidro-l,3-dioxopirazolo[l,2-a]-[l,2,4]triazol-2-il)-etil]-3-ciclobutilpropionil]-piperidina (diastereoisómero 1), preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, utilizando 2-(bromometil)--hexa-hidro-l,3-dioxopirazolo[l,2-a][l,2,4]triazol, obteve-se 0,118 g de l-[3-ciclobutil-2(R)--[2-(hexa-hidro-l,3-dioxopirazolo[l,2-a][l,2,4]triazol-2-il)-l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-etil]--propionilj-piperidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 3,68-3,56 (m, 8H); 3,52-3,39 (m, 2H); 3,17-3,09 (m, 1H); 2,97-2,90 (m, 1H); 2,35-2,27 (m, 2H); 2,21-2,11 (m, 1H); 2,07-1,95 (m, 2H); 1,88-1,44 (m, 12H). EM: 422 (M+H)\
Exemplo 27
De um modo idêntico ao descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1, partindo de 0,222 g de 1-[2(R ou S)-(benziloxicarbamoíl)-2-ftalimidoetil]-3-ciclobutilpropionil]-piperidina, preparada de um modo idêntico ao descrito nas alíneas (i) a (ix) do exemplo 1, utilizando N--(bromometil)-ftalimida, obteve-se 0,013 gde l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(Rou S)-(hidroxicarbamoíl)--2-ftalimidoetd]-propionil]-piperidina (diastereoisómero 1) com o aspecto de um sólido branco. RMN (MeOD): 7,87-7,75 (m, 4H); 3,83 (dd, J) 14,8, 1H); 3,66-3,58 (m, 3H); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,35-3,25 (m, 1H); 3,20-3,12 (m, 1H); 3,04-2,97 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,95 (m, 2H); 1,89-1,41 (m, 12H). EM: 428 (M+H) .
Os exemplos seguintes ilustram as preparações farmacêuticas que contêm os derivados de ácido hidroxâmico da presente invenção.
Exemplo A
De um modo convencional, ingredientes a seguir indicados. Ingrediente Derivado do ácido hidroxâmico Lactose Amido de milho Talco Estearato de magnésio é possível preparar comprimidos que contenham os por comprimido 10.0 mg 125,0 mg 75.0 mg 4,0 mg _1.0 mg
Peso total 215,0 mg
Exemplo B
De um modo convencional, é possível preparar cápsulas que contenham os ingredientes a seguir indicados. 40
Ingrediente
Derivado do ácido hidroxamico Lactose
Amido de milho Talco por comprimido 10.0 mg 165,0 mg 20.0 mg _5.0 mg
Peso total 200.0 mg
Lisboa, 31 de Outubro de 2000

Claims (17)

1 Reivindicações 1. Compostos de fórmula estrutural R1 HO
R2 (I) em que o símbolo R1 representa um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo; o símbolo R representa um anel saturado, com 5 a 8 membros, monocíclico ou N-hetero-cíclico com ligações em ponte, o qual está ligado através de um átomo de azoto e o qual, no caso de ser monocíclico, contém facultativamente um átomo de S ou O, um grupo SO ou SO2 ou um grupo de fórmula geral NR4 enquanto membro do anel e/ou é facultativamente substituído em um ou vários átomos de carbono por grupos hidroxi, alquiloCCi-Cfi), alcoxi(Ci-C6), oxo, oxo cetalizado, amino, mono(alquil(Ci-C6))-amino, di(alquil(CrC6))-amino, carboxi, alcoxi(Ci-C6)-carbonilo, hidroximetilo, alcoxi(C 1 -Q)-metilo, carbamoílo, mono(alquil(CrC6))-carbamoílo, di(alquil(Ci-C6))-carbamoílo ou hidroxi-imino; o símbolo R3 representa um anel N-heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, 0 qual (a) está ligado através do átomo de azoto, (b) contém facultativamente átomos de N, O e/ou S ou grupos SO ou S02 enquanto membros adicionais do anel, (c) é substituído por grupos oxo em um ou ambos os átomos de carbono adjacentes ao átomo de azoto de ligação e (d) é facultativamente benzofundido ou facultativamente substituído em um ou vários átomos de carbono por grupos alquilo(CrC6) ou oxo e/ou em qualquer átomo de azoto adicional por grupos alquilo(Ci-C6) ou arilo; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C6), arilo ou aralquilo(Ci-C6) ou então representa um grupo de protecção; o símbolo m representa 1 ou 2; e o símbolo n representa um número entre 1 e 4; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R1 representa um grupo ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo; o símbolo R2 representa um anel saturado, pentagonal, hexagonal ou heptagonal, mono-cíclico ou N-heterocíclico com ligações em ponte, o qual está ligado através de um átomo de azoto e o qual, no caso de ser monocíclico, contém facultativamente um átomo de S ou O, um grupo SO ou S02 ou um grupo de fórmula geral NR4 enquanto membro do anel e/ou é facultativamente substituído em um ou vários átomos de carbono por grupos hidroxi, alquilo(CrC6), alcoxi(Ci-C6), oxo, oxo cetalizado, amino, mono(alquil(C|-C6))-amino, di(alquil(CrC6))-amino, carboxi, alcoxi(Ci-C6)-carbonilo, hidroximetilo, alcoxi(Ci-C6)--metilo, carbamoílo, mono(alquil(CrC6))-carbamoílo, di(alquil(Ci-C6))-carbamoílo ou hidroxi-imino; o símbolo R3 representa um anel N-heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, o qual (a) está ligado através do átomo de azoto, (b) contém facultativamente átomos de N, O e/ou S enquanto membros adicionais do anel em posição(ões) diferente(s) da adjacente ao átomo de azoto de ligação, (c) é substituído por grupos oxo em um ou ambos os átomos
de carbono adjacentes ao átomo de azoto de ligação e (d) é facultativamente benzofundido ou facultativamente substituído em um ou vários outros átomos de carbono por grupos alquilo(Ci-C6) ou oxo e/ou em qualquer(quaisquer) átomo(s) de azoto adicional(is) por grupos alquilo(Ci-C6) ou arilo: e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Cj-C6) ou então representa um grupo de protecçào.
3. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre 1-pirrolidinilo, piperidino, 4-aril-l-piperazinilo. morfolino, tetra-hidro-l,4-tiazma-4-ilo, tetra-hidro- l,4-tiazina-4-il-1,1-dióxido, tiazolidina--3-ilo, hexa-hidroazepino e octa-hidroazocino facultativamente substituído em um ou vários átomos de carbono por grupos hidroxi, alquilo(Ci-C6X alcoxi(Ci-C6), oxo cetalizado ou mono(alquil(Ci-C6))-carbamoílo; ou um grupo 3-azabiciclo[3.2.2jnonano.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 3, em que o símbolo R2 representa um grupo piperidino ou hidroxipiperidino.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, em que o grupo hidroxipiperidino é o grupo 4-hidroxipiperidino.
6. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o símbolo RJ representa um grupo de uma das fórmulas estruturais
4 Ο ο
Ν- Ο Ο (b) (c) Λ Ο
Ν Ο (g) em que cada um dos símbolos R3 e R6 representa um átomo de hidrogénio ou então os substituintes R5 e R6, considerados em conjunto, formam uma ligação adicional ou a parte restante de um anel benzeno fundido; o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C6) ou arilo; e o símbolo X representa um grupo -CO-, -CH2-, -CH(alquilo(Ci-C6j)-, -C(alquilo(C i-Có)^-, -NH-, -N(alquilo(Ci-C6))- ou -0-; ou então, no caso de o símbolo R7 representar um grupo alquilo(CrC6) e 0 símbolo X representar um grupo -N(alquilo(C t-Có))-, é possível unir os grupos alquilo(Ci-C6) para formar um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal; e cada um dos símbolos R1 2 e R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C6).
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, em que o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural (c), 0 símbolo R7 representa um grupo alquilo(Ci-C6) e 0 símbolo X representa um grupo -C(alquiIo(CrC6))2-. 1 Compostos de acordo com a reivindicação 7, em que o símbolo R3 representa um grupo 2 3,4,4-trimetil-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinilo. 9. 9.
</ Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, em que os símbolos m e n representam l. 10. l-[3-Ciclopropil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazo-lidinil)-etil]-propionil]-piperidina de acordo com a reivindicação 1. 11. l-[3-Ciclopropil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazo-bdinil)-etil]-propionil]-4-piperidinol de acordo com a reivindicação 1. 12. l-[3-Ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trijnetil-2.5-dioxo-1 -imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-piperidina de acordo com a reivindicação 1. 13. l-[3-Ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(Mdroxicafbamofl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-4-piperidinol de acordo com a reivindicação 1. 14. l-[3-Ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazoli-dind)-etd]-propionil]-4-piperidinol de acordo com a reivindicação 1. 15. l-[3-Ciclopentil-2(R)-[l(R)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-tnmetil-2.5-dioxo-l-imidazo-Udinil)-etil]-propionil]-piperidina de acordo com a reivindicação 1. 16. l-[3-Ciclopentil-2(R)-[ 1 (S)-(hidroxicarbamoíl )-2-(3,4;4-tnmetiI-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)--etil]-propionil]-piperidina de acordo com a reivindicação 1.
6
17. Composto de acordo com a reivindicação 2, o qual é seleccionado entre: 3-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4.4-trimetil-2?5-dioxo-1-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano, 3-[3-ciclopropil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2.5-dioxo-l-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano e 3-[3-ciclopentil-2(R)-[ 1 (R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3.4.4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-3-azabiciclo[3,2.2]nonano.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre: 1 -[3-ciclo-hexil-2(R)-[ 1 (R ou S)-(Mdroxicarbamofl)-2-(3.4.4-trimetil-2.5-dioxo-1 -imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-piperidina 4-[3-ciclopentil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2.5-dioxo- 1-imidazoli-dinil)-etil]^ropionil]4etra-hidro-l,4-tiazina, S,S-dióxido de 4-[3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)4Tudroxicarbamod)-2-(3,4.4-trimetil-2;5-di-oxo-l-imidazolidmil)-etil]-propionil]-tetra-hidro-l;4-tiazma 4-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(Mdroxicarbamod)-2^3,4.4-trimetil-2,5-dioxo-l-imida2oli-dinil)-etil]-propionil]-tetra-hidro-1,4-tiazina, 4-[3-ciclo-hexil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4.4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-tetra-hidro-1,4-tiazina, 3- [3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3;4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidmcarboxamida, 4- [3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamofl)-2-(3;4,4-trimetil-2;5-dioxo-l-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-morfolina. 7 /
3- [3-ciclopentil-2(R)-[l(R ou S)-{hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-lrimedl-2,5-dioxo-l-imidazoli-dinil)^til]-propionil]-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidinacarboxaimda, l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)^bidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-tnmetil-2,5-dioxo-l-imidazoIi-dmil)-etíl]-propionil]-4-fenilpiperazina, 4- [3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trime1il-2,5-dioxo-l-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-morfolina, 1 -[3-ciclobutil-2(R)-[ 1 (R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-pirrolidina, 8-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazoli-dinil)-etil]-propionil]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano, l-[3-ciclobutil-2(R)-[ 1(R ou S)-(hidroxicarbamon)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo- 1-imidazoli-dinil)-e1il]-propioral]-4-metoxipiperidina, l-[3-ciclobutil-2(R)-[ 1(R ou S)^droxicarbamoíl)-2^3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-irnidazoli-dinil)-etil]-propionil]-octa-hidroa20cina, l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)-(hidroxicarbamoíl)-2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidiml)--etil]-propionil]-piperidina, l-[3-ciclobutil-2(R)-[l(R ou S)^droxicarbamoU)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-iinidazoli-dinil)-etil]-propionil]-hexa-hidro-a2epina, l-[3-ciclobutil-2(R)-[2-(hexa-hidro-l,3-dioxopirazolo[l,2-a][l,2,4]triazol-2-il)-l(R ou S)--(hidroxicarbamoíl)-etil]-propionil]-piperidina e 1 -[3-ciclobutil-2(R)-[ 1 (R ou S)-(hidroxicarbamoíI)-2-ílaliniido-etil]-propionil]-piperidina. 8
19. Composto de fórmula estrutural
12 3 em que os símbolos R, R, R, m e n possuem as significações definidas na reivindicação 1.
20. Compostos de fórmula estrutural R1
12 3 em que os símbolos R,R,R,m e n possuem as significações definidas na reivindicação 1.
21. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18. utilizáveis como substâncias terapeuticamente activas. especialmente para o combate ou para a prevenção de doenças degenerativas das articulações ou para o tratamento de tumores invasivos. aterosclerose ou esclerose múltipla.
22. Processo para a preparação dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18, o qual compreende os passos que consistem em (a) fazer reagir um ácido de fórmula estrutural R1
em que os símbolos R1, R2, R3, m e n possuem as significações definidas na reivindicação 1, com um composto de fórmula geral H2N-OZ (ΠΙ) em que o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo tri(alquil(CrC6))--sililo ou difenil(alquil(Ci-C6))-sililo, e remover por clivagem qualquer grupo difenil(alquil(C|-C6))-sililo presente no produto da reacção, caso seja necessário, ou (b) efectuar a hidrogenação catalítica de um composto de fórmula estrutural
em que os símbolos R1, R, R1, m e n possuem as significações definidas na reivindicação 1
e o símbolo Bz representa um grupo benzilo, e se desejado, converter um composto de fórmula estrutural I assim obtido num seu sal farmaceuticamente aceitável.
23. Processo para a preparação de medicamentos, utilizáveis especialmente para o combate ou para a prevenção de doenças degenerativas das articulações ou para o tratamento de tumores invasivos, aterosclerose ou esclerose múltipla, consistindo tal processo em misturar um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18 com um veículo terapeuticamente inerte e transformar a mistura numa forma de administração galénica.
24. Medicamento que contém um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18 e um veículo terapeuticamente inerte.
25. Medicamento para o combate ou para a prevenção de doenças degenerativas das articulações ou para o tratamento de tumores invasivos, aterosclerose ou esclerose múltipla, o qual contém um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18 e um veículo terapeuticamente inerte.
26. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18 para a preparação de um medicamento para o combate ou para a prevenção de doenças degenerativas das articulações ou para o tratamento de tumores invasivos, aterosclerose ou esclerose múltipla. 11
27. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18, sempre que preparados em conformidade com um processo de acordo com a reivindicação 22. Lisboa, 31 de Outubro de 2000
Resumo “Derivados de ácido hidroxâmico com substituição tricíclica” A invenção proporciona derivados do ácido hidroxâmico de fórmula estrutural R1
em que o símbolo R1 representa um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo; o símbolo R representa um anel saturado, com 5 a 8 membros, monocíclico ou N--heterocíclico com ligações em ponte, o qual está ligado através de um átomo de azoto e o qual, no caso de ser monocíclico, contém facultativamente um átomo de S ou O ou um grupo SO ou SO2 ou um grupo de fórmula geral NR4 enquanto membro do anel e/ou é facultativamente substituído em um ou vários átomos de carbono por grupos hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, oxo cetalizado, amino, mono(alquil inferior)-amino, di(alquil inferior)-aminó, carboxi, (alcoxi inferior)-carbonilo, hidroximetilo, (alcoxi inferior)-metilo, carbamoílo, mono-(alquil inferior)-carbamoílo, di(alquil inferior)-carbamoílo ou hidroxi-imino; o símbolo R3 representa um anel N-heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, o qual (a) está ligado através do átomo de azoto, (b) contém facultativamente átomos de N, O e/ou S ou grupos SO ou S02 enquanto membros adicionais do anel, (c) é substituído por grupos oxo em um ou vários átomos de carbono adjacentes ao átomo de azoto de ligação e (d) é facultativamente benzofundido ou facultativamente substituído em um ou vários átomos dé carbono por grupos alquilo inferior ou oxo e/ou em qualquer átomo de azoto adicional por grupos alquilo inferior ou arilo; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo ou aralquilo ou então representa um grupo de protecção; o símbolo m representa 1 ou 2; e o símbolo n representa um número entre 1 e 4. Lisboa, 31 de Outubro de 2000
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