CZ283502B6 - Deriváty hydroxamové kyseliny s tricyklickými substituenty - Google Patents
Deriváty hydroxamové kyseliny s tricyklickými substituenty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283502B6 CZ283502B6 CZ951045A CZ104595A CZ283502B6 CZ 283502 B6 CZ283502 B6 CZ 283502B6 CZ 951045 A CZ951045 A CZ 951045A CZ 104595 A CZ104595 A CZ 104595A CZ 283502 B6 CZ283502 B6 CZ 283502B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- ethyl
- dioxo
- trimethyl
- propionyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 21
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 5
- -1 amino, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 204
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 109
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 77
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 8
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- YDGXLVKDGGLWPF-SCSAIBSYSA-N (2r)-1,3-thiazolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1NCCS1 YDGXLVKDGGLWPF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBKDOFXVZYMKAC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CBr)C(=O)C1(C)C BBKDOFXVZYMKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- LSESERGYKMSKSY-RXMQYKEDSA-N (4r)-n,5,5-trimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)[C@H]1NCSC1(C)C LSESERGYKMSKSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RFQUREKQYLNKCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(azepan-1-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCCCCC1 RFQUREKQYLNKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEWDCPFCNLJEY-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCOCC1 DLEWDCPFCNLJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXXXODAXXAFNP-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKXXXODAXXAFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZQUGOEUCMQSP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazole-1,3-dione Chemical compound C1CCN2C(=O)N(CBr)C(=O)N21 JAZQUGOEUCMQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRZWYDXIGCFKO-UHFFFAOYSA-N 2-butylpropanedioic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)C(O)=O MCRZWYDXIGCFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGDWWSXTGPTPB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(CBr)C1=O MTGDWWSXTGPTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVHZVWNAGLZFH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CNC2 PWVHZVWNAGLZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGERQMAWGVKQNJ-UHFFFAOYSA-N 4-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1NCC2 NGERQMAWGVKQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WYVFAIDIZFAWMI-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1CC2CC1N2 WYVFAIDIZFAWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSYYCQRMBFOXNI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazole-1,3-dione Chemical compound C1CCN2C(=O)NC(=O)N21 OSYYCQRMBFOXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFXLCHHNIIFNQ-IKOFQBKESA-N C(C1=CC=CC=C1)ONC(=O)C(CN1C(N(C(C1=O)(C)C)C)=O)[C@H](C(=O)N1CCCCCCC1)CC1CCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)ONC(=O)C(CN1C(N(C(C1=O)(C)C)C)=O)[C@H](C(=O)N1CCCCCCC1)CC1CCC1 ZCFXLCHHNIIFNQ-IKOFQBKESA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- JYIJYZOHNBOSTG-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C)(C)C)C(C(=O)O)(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC2=CC=CC=C2 Chemical compound CCC(C(C)(C)C)C(C(=O)O)(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC2=CC=CC=C2 JYIJYZOHNBOSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZPLZNMLLSUFI-GFCCVEGCSA-N benzyl (2r)-3-cyclopropyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)propanoate Chemical compound C([C@@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CC1 LDZPLZNMLLSUFI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WTSUOJQABRLGNO-GFCCVEGCSA-N benzyl (2r)-3-cyclopropyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound C([C@@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CC1 WTSUOJQABRLGNO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010029690 procollagenase Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. představuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, R.sup.2.n. představuje nasycený 5ti až 8mičlenný monocyklický nebo můstkový N-hete-
rocyklický kruh, který je vázán přes N atom a který, když je monocyklický volitelně obsahuje NR.sup.4.n., O, S, SO nebo SO.sub.2.n. jako kruhový člen a/nebo je volitelně substituován na jednom nebo více C atomech hydroxy, nižším alkylem, nižším alkoxy, oxo, ketalizovaným oxo,, amino, mono (nižší alkyl)amino, di(nižší alkyl)amino, karboxy, nižším alkoxykarbonylem, hydroxymethylem, nižším alkoxymethylem, karmoylem, mono(nižší alkyl)karbamoylem, di(nižší alkyl)karbamoylem nebo hydroxyimino, R.sup.3.n. představuje 5ti nebo 6ti členný N-heterocyklický kruh, který (a) je připojen pomocí N atomu, (b) volitelně obsahuje N, O a/nebo S, SO nebo SO.sub.2.n. jako další kruhový člen, (c) je substituován oxo na jednom nebo obou C atomech přilehlých ke spojovacímu N atomu a (d) je voliteŕ
Description
Vynález se týká derivátů hydroxamové kyseliny s tricyklickou substitucí, jejich meziproduktů, způsobu výroby těchto derivátů, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto deriváty a použití těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Oblast inhibitorů metaloproteasy je rozsáhle zkoumána několika společnostmi a bylo dosud přihlášeno mnoho patentových přihlášek. Existuje poměrně těsná prioritní situace. Avšak každá publikovaná patentová přihláška se týká rozdílných sloučenin, které zajišťují určitá zlepšení v této oblasti.
Pro ilustraci blízkého stavu techniky uvádíme následující skutečnosti:
a) v EP 575844 (RAN 4070/86) R1 vyžaduje alkylovou skupinu s dlouhým řetězcem. V EP 575844 je substituent v karbonylové skupině NH-CHR3-CONH-CR4R:iR6 skupina, která je zcela rozdílná od této přihlášky vynálezu.
Sloučeniny tohoto odkazu vykazují vyšší selektivitu pro enzymy stromelysin a gelatinasu.
b) V Evropské patentové přihlášce EP 489577 mají sloučeniny vzorce (1) strukturu odpovídající struktuře z EP 575844 pokud jde o dlouhý postranní řetězec sestávající z N(R3)-CR4R5-COX připojený ke karbonylové skupině. Viz také struktury sloučenin uvedených v příkladu 1. Tyto sloučeniny mají také vyšší selektivitu na stromelysin a gelatinasu oproti kolagenase (viz tabulku na str. 26 před patentovými nároky). Navíc, sloučeniny struktury nárokované pod a) nebo b) nemají dobrou rozpustnost ve vodě nebo biodostupnost.
c) Sloučeniny této Evropské patentové přihlášky EP 574758 (RAN 4070/95) jsou poněkud blíže k sloučeninám našeho vynálezu v tom, že se také uvádí cykloskupina obsahující aminoskupinu (NR2R3), která je připojena přes N atom ke karbonylové skupině. Vlivem této strukturální změny sloučeniny této struktury mají vyšší selektivitu na kolagenasu oproti stromelysinu a gelatinase ve srovnání s a) a b).
Navíc tato strukturální změna také zvyšuje rozpustnost ve vodě a biodostupnost. Avšak tento odkaz popisuje lineární alkylovou skupinu (R4-R7) v poloze, kde v našem případě jsou nárokovány specifické cykloalkylové skupiny (R1).
Začlenění cykloalkylu v R1 poloze není z odkazu zřejmé. Ačkoliv sloučeniny ad c) a naše sloučeniny byly stejně účinné in vitro a při ochraně chrupavky vůči degradaci, pouze sloučeniny s cykloalkylovou skupinou mají neočekávaný účinek skutečného zajištění ochrany chrupavky in vivo. Jak je známo, jen in vivo model je nakonec modelem, který je rozhodující, zda je sloučenina vhodná nebo nevhodná jako léčivo.
Podstata vynálezu
Deriváty hydroxamové kyseliny vytvořené tímto vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce I
- 1 CZ 283502 B6
O Wm
I H (CH2)n °
R3 (I) kde
R1 představuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
R2 představuje nasycený 5ti až 8mičlenný monocyklický nebo můstkový N-heterocyklický kruh, který je vázán pomocí N atomu a který, když je monocyklický, volitelně obsahuje NR4, O, S, SO nebo SO2 jako kruhový člen a/nebo je volitelně substituován na jednom nebo více C atomech hydroxy, nižším alkylem, nižším alkoxy, oxo, ketalizovaným oxo, amino, mono(nižší alkyl)amino, di(nižší alkyl) amino, karboxy, nižším alkoxykarbonylem, hydroxymethylem, nižším alkoxymethylem, karbamoylem, mono(nižší alkyl)karbamoylem, di(nižší alkyl)karbamoylem nebo hydroxyimino.
R3 představuje 5ti nebo ótičlenný N-heterocyklický kruh, který (a) je vázán přes N atom, (b) volitelně obsahuje N, O a/nebo S, SO nebo SO2 jako další kruhový člen, (c) je substituován oxoskupinou na jednom nebo obou C atomech přilehlých k spojovacímu N atomu a (d) je volitelně benzkondenzovaný nebo volitelně substituovaný na jednom nebo více C atomech Ci až C6 alkylem nebo oxo a/nebo na jakémkoli dalším N atomu nebo N atomech Ci až C6 alkylem nebo fenylem, který je případně substituován C[ až C6alkylem, Ct-C6alkoxy a/nebo halogenem
R4 představuje vodík, Ci až C6 alkyl, fenyl, fenyl Ci až C6 alkyl, kde fenyl je případně substituován Ci až C6 alkylem, C] ažC6 alkoxy a/nebo halogenem, nebo chránící skupinu, m je 1 nebo 2 a n je 1 až 4, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Sloučeniny vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména jsou to inhibitory kolagenasy a mohou být použity při potírání nebo prevenci degenerativních kloubových nemocí jako je reumatická artritida a osteoartritida, nebo při léčení invazivních nádorů, aterosklerózy nebo roztroušené sklerózy.
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli jako takové a pro použití jako terapeuticky aktivní látky, způsob výroby těch to sloučenin a solí, meziprodukty užitečné při tomto způsobu, léčiva obsahující tyto sloučeniny a soli a výroba těchto léčiv, a použití těchto sloučenin a solí k potírání nebo prevenci nemocí
-2 CZ 283502 B6 nebo při zlepšování zdraví, zejména při potírání nebo prevenci degenerativních kloubových onemocnění nebo při léčení invazivních nádorů nebo aterosklerózy, nebo pro výrobu léčiva pro potírání nebo prevenci degenerativních kloubových onemocnění nebo pro léčení invazivních nádorů, ateroskerózy nebo roztroušené sklerózy.
Jak je použito v tomto popisu, výraz nižší alkyl, samotný nebo v kombinaci znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek, butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobně. Výraz nižší alkoxy, samotný nebo v kombinaci znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, terc.butoxy a podobně. Výraz aiyl znamená fenyl, který je volitelně substituován například nižším alkylem, nižším alkoxy a/nebo halogenem, tj. fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, jako je p-tolyl, p-methoxyfenyl, p-chlorfenyl a podobně. Výraz aralkyl znamená nižší alkylovou skupinu jak zde byla definována, ve které jeden nebo více atomů vodíku je nebo jsou nahrazeny arylovou skupinou jak byla dříve definována, jako je benzyl a podobně. Ketalizovaná oxoskupina může být například ethylendioxy.
Chrániči skupina označená R4 může být jakákoli konvenční chránící skupina, například jak jsou známy v chemii peptidů, jako je benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, acetyl a pod.
Příklady monocyklických N-heterocyklických kruhů označených R2 jsou 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 4-aryl-l-piperazinyl, hexahydro-l-pyridazinyl, morfolino, tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl, tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l-oxid, tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l, 1dioxy, thiazolidin-3-yl, hexahydroazepino a oktahydroazocino, které mohou být substituovány dříve uvedeným způsobem, například 2-(methylkarbamoyl)-l-pyrrolidinyl, 2-(hydroxymethyl)1-pyrrolidinyl, 4-hydroxypiperidino, 2-(methylkarbamoyl)piperidino, 4-hydroxyiminopiperidino, 4-methoxypiperidino, 4-methyl- 1-piperazinyl, 4-fenyl-1-piperazinyl, l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]dekan-8-yl. hexahydro-3-(methylkarbamoyl)-2-pyridazinyl, hexahydro-1benzyloxykarbonyl)-2-pyridazinyl, 5,5-dimethyl-4-methylkarbamoylthiazolidin-3-yl a 5,5dimethyl-4-propylkarbamoyl-thiazolidin-3-yl.
Příklady můstkových N-heterocyklických kruhů označených R2 jsou 5-azabicyklo[2,l,l]hexan, 3-azabicyklo[3,l,l]heptan, 7-azabicyklo[2,2,l]heptan, 3-azabicyklo[3,2,l]oktan, 2-azabicyklo[3,2,2]nonan a 3-azabicyklo[3,2,2]nonan.
Příklady N-heterocylických kruhů označených R3 jsou kruhy vzorců a, b, c, d, e, f, g, h:
-3 CZ 283502 B6
(d) (e) (f)
ve kterých
R5 a R6 každý představuje vodík nebo společně představují další vazbu nebo zbytek kondenzovaného benzenového kruhu,
R7 představuje vodík, nižší alkyl nebo aryl, a
X představuje -CO-, -CHr~, -CH(nižší alkyl)-, -C(nižší alkyl)2-, -NH-, -N(nižší alkyl)— nebo —O—, nebo když R7 představuje nižší alkyl a X představuje -N(nižší alkyl)-, pak nižší alkylová skupina může být spojena, aby tvořila 5ti, 6ti nebo 7mičlenný kruh,
R8 představuje vodík, nižší alkyl nebo aryl,
R9 a R10 každý představuje vodík nebo nižší alkyl,
Y představuje -0-, -NH- nebo -N(nižší alkyl)- a
Z představuje S, SO nebo SO2.
Příklady těchto kruhů jsou 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 2,5-dioxo-l-pyrrolidino, ftalimido, 1,2— dimethyl-3,5-dioxo-l ,2,4-triazolidin-4-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, 3,4,4trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, 2-methyl-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazol-4-yl, 3-methyl-2, 4,5-trioxo-l-imidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl, 2,6-dioxopiperidino, 5,5dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl a hexahydro-l,3-dioxopyrazolo[l,2-a]-[l,2,4]triazol-2-yl.
Jedna skupina výhodných sloučenin vzorce I zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých R2 představuje 1-pyrrolidinyl, piperidino, 4-aryl-l-piperazino, morfolino, tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl, tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-l,l-dioxid, thiazolidin-3-yl, hexahydroazepino nebo oktahydroazocino volitelně substituované na jednom nebo více C atomech skupinami hydroxy, nižší alkyl, nižší
-4CZ 283502 B6 alkoxy, ketalizovaný oxo nebo mono(nižší alkyl)karbamoyl, zejména piperidino, která je volitelně substituovaná hydroxy, zejména 4-hydroxypiperidino nebo 3-azabicyklo[3,2,2]nonan. Jako výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých R3 představuje skupinu vzorce (b), (c), zejména jedna, ve které R7 představuje nižší alkyl a X představuje -C(nižší alkyl)2-s, zejména 3,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, nebo (h).
Výhodně man obě jsou 1.
Nejvýhodnější sloučeniny vzorce Ijsou:
l-[3-cyklopropyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin,
-[3-cyklopropy 1—2—<R>—[ 1 (R nebo S)-(hydraoxykarbamoy 1)-2-(3,4,4-trimethy 1-2,5-d ioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidin,
3-[3-cyklopropyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonan, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]—4—piperidinol,
3-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R neabo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo(3,2,2)nonan, l-[3-cyklopentyl-2(R)-[2(R nebo S)-(hydraoxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol,
3- [3-cyklopentyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydraoxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2, 2]nonan a l-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce Ijsou:
l-[3-cyklohexyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin,
4- [3-cyklopentyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4—trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-l,4-thiazin,
4-[3-cyklopentyl-2(R)-[ 1 (R neabo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-l,4-thiazin-S,S-dioxid,
4-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydraoxykarbamoyl)-2-(3,4,4—trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-l,4-thiazin,
4-[3-cyklohexyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydraoxykarbamoyl)2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-l,4-thiazin,
3- [3-cyklopentyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-5,5-dimethyl-N-propyl-4(R)-thiazolidinkarboxamid,
4- [3-cyklopentyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]morfolin,
3-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R neabo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethy!]propionyl]N,5,5-trimethyl-4(R)-thiazolidinkarboxamid,
-5 CZ 283502 B6
4-[3-cyklobuty l-2(R)-[ 1 (R nebo S)-<hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-fenylpiperazin,
4-[3-cyklobutyl-2(R)-[ 1 (R neabo S)-(hydroxykarbamoyI)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]morfolin, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]pyrrolidin,
8-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydraoxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl>-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]^l-methoxypiperidin, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]oktahydroazocin, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin, l_[3_Cyklobutyi_2(R}-[l(R neabo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]hexahydroazepin, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[2-(hexahydro-l ,3-dioxopyrazol[ 1,2-a][ 1,2,4]triazol-2-yl)-l(R nebo
S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl]propionyl]piperidin a l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]propionyl]piperidin.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří farmaceuticky akceptovatelné soli se zásadami jako jsou hydroxidy alkalických kovů (například hydroxid sodný a hydroxid draselný), hydroxidy kovů alkalických zemin (například hydroxid vápenatý a hydroxid hořečnatý), hydroxid amonný a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou zásadité, tvoří farmaceuticky akceptovatelné soli s kyselinami. Jako takové soli mohou přijít v úvahu nejen soli s anorganickými kyselinami jako jsou halogenvodíkové kyseliny (například chlorovodíková kyselina a bromovodíková kyselina), kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a tak dále, ale také soli s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina salicylová, kyselina citrónová, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a tak dále.
Sloučeniny vzorce I obsahují alespoň 2 asymetrické uhlíkové atomy a mohou tudíž existovat jako opticky aktivní enantiomery, jako diastereoisomery nebo jako racemáty. Předložený vynález je tak určen, aby zahrnoval všechny tyto formy.
Podle způsobu předloženého tímto vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli vyrobí tak, že
-6CZ 283502 B6 (a) se nechá reagovat kyselina obecného vzorce II
(Π) kde R1, R2, R3, m a n mají dříve uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
H2N-OZ (III) kde
Z představuje vodík, tri(nižší alkyl)silyl nebo difenyl(nižší alkyl)silyl, a kde je to požadováno, odštěpí se jakákoli difenyl(nižší alkyl) silylová skupina přítomná v reakčním produktu, nebo (b) se katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde R1, R2, R3, m a n mají dříve uvedený význam a
Bz představuje benzyl, a když je třeba, přemění se sloučenina obecného vzorce I, která byla získána, na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
Reakce kyseliny obecného vzorce II se sloučeninou vzorce III podle provedení (a) tohoto způsobu se může provádět známým způsobem. Například kyselina vzorce II zreaguje se sloučeninou vzorce III v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo podobně za použití 1-hydroxybenztriazolu v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid při asi 0 °C až asi teplotě místnosti.
-7CZ 283502 B6
Alternativně kyselina vzorce II může být přeměněna na odpovídající chlorid kyseliny (například za použití oxalylchloridu) a chlorid kyseliny pak může zreagovat se sloučeninou vzorce III. Výhodné sloučeniny vzorce III jsou ty, ve kterých Z představuje terč, butyldimethylsilyl nebo terč, butyldifenylsilyl. Když se použije sloučenina vzorce III, ve které Z představuje tri(nižší alkyl)sily 1, tato skupina se odštěpí během reakce a zpracování a přímo se získá sloučenina vzorce I. Na druhé straně, když se použije sloučenina vzorce III, ve které Z představuje difenyl(nižší alkyl)silyl, tato skupina zůstává v reakčním produktu a musí být následně odštěpena známým způsobem například pomocí fluoridových iontů.
Katalytická hydrogenace sloučeniny vzorce IV podle provedení (b) tohoto způsobu se může provádět o sobě známým způsobem. Například v inertním organickém rozpouštědle za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru vzácného kovu. Vhodná inertní organická rozpouštědla jsou například nižší alkanoly jako je methanol, ethanol, atd. Pokud jde o katalyzátor, může to být například platina, palladium nebo rhodium, které mohou být uloženy na vhodném nosném materiálu. Palladium na aktivním uhlí je výhodným katalyzátorem. Teplota a tlak nejsou kritické, ačkoli s výhodou se katalytická hydrogenace provádí při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku.
Sloučeniny vzorce I mohou být přeměněny na farmaceuticky akceptovatelné soli zpracováním se zásadami a zásadité sloučenny vzorce I mohou být přeměny na farmaceuticky akceptovatelné soli zpracováním s kyselinami. Takováto zpracování mohou být prováděna konvenčním způsobem.
Kyseliny vzorce II, které se používají jako výchozí materiály v provedení (a) tohoto způsobu jsou nové a tvoří další předmět tohoto vynálezu.
Kyseliny vzorce II mohou být připraveny například jak je znázorněno v následujícím reakčním schématu, ve kterém R1, R2, R3, man mají dříve uvedený význam. Bz představuje benzyl atBu představuje terc.butyl.
-8CZ 283502 B6
Reakční schéma
R1
I (CH2)m λ
H2NZ COOH (V)
NaNO2
R1 | BzBr (CH2)m--
COOH (VI)
R1 (CH2)m
ΠΟ'^ΟΟΟΒζ (VII) ^Alkylace
(VIII) (X)
Deprotekce (Π) --------------
(XIV)
-9CZ 283502 B6
Pokud jde o předcházející reakční schéma, jeho individuální stupně mohou být prováděny známými způsoby. Tak v prvním stupni aminokyselina vzorce V, která může být získána postupem, který popsali Chenault H.K., Dahmer J. a Whitesides G.M. v J.Am.Chem.Soc. 1989, 111, 6354-6364, se přemění zpracováním s dusitanem sodným v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové na hydroxykyselinu vzorce VI, která pak zreaguje s benzylbromidem v přítomnosti organické zásady, například trialkylaminu jako je triethylamin, na odpovídající benzylester vzorce VII. Tento benzylester se pak aktivuje například reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové a zpracuje se s benzylterc.butyl malonatem v přítomnosti silné zásady, například hydridu alkalického kovu, jako je hydrid sodný, čímž se získá sloučenina vzorce VIII.
Zpracováním sloučeniny vzorce VIII se silnou bází například hydridem alkalického kovu jako je hydrid sodný a reakcí se sloučeninou vzorce IX se získá dibenzylterc.butylbutantrikarboxylat vzorce X, který se pak debenzyluje katalytickou hydrogenací, například v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je palladium na aktivním uhlí, čímž se získá terc.butyldihydrogenbutantrikarboxylat vzorce XI. Dekarboxylací této sloučeniny, například zahříváním v toluenu s triethylaminem která se může provádět in šitu, se získá terč, butylhydrogensukcinat vzorce XII, který se kondenzuje s cyklickým aminem vzorce XIII, například pomocí metody s chloridem kyseliny nebo použitím 1-hydroxybenztriazolu v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid, čímž se získá sloučenina vzorce XIV, která se zbaví ochrany, například zpracováním s trifluoroctovou kyselinou, čímž se získá sloučenina vzorce II.
Sloučeniny vzorce IV, které se používají jako výchozí materiály v provedení (b) tohoto postupu jsou nové a tvoří další předmět tohoto vynálezu.
Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny například reakcí kyseliny vzorce II s O-benzylhydroxylaminem. Tato reakce se může provádět známým způsobem, například v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, za použití 1-hydroxybenzotriazolu v přítomnosti kondenzačního prostředku, jako je l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid.
Zbývající sloučeniny, které se používají jako meziprodukkty nebo reaktanty při výrobě sloučenin vzorce I jsou známé sloučeniny nebo analogy známých sloučenin, které mohou být připraveny podobným způsobem pro známé sloučeniny.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli jsou inhibitory kolagenasy. Inhibující aktivita uvedených sloučenin a solí pro kolagenasu in vitro může být demonstrována za použití kolagenasy získané z kultury lidských synoviálních fibroplastů v souladu s metodou, kterou popsal J.M. a kol. Proč. Nati, Acad. Sci. USA(1976), 73, 945, načež následuje aktivace pro -kolagenasy v upraveném mediu působením tripsinu. Aktivita kolagenasy byla měřena pomocí 14C-acetylovaného kolagenu typu I z krysích ocasních šlach jako substrátu a za použití mikrotitrační deskové zkušební metody Johnson-Wint. B, Anal. Biochem. (1980), 104, 175.
IC50 je taková koncentrace sloučeniny nebo soli tohoto vynálezu při enzymovém štěpení, která redukuje štěpení substrátu a solubilizaci na 50 % štěpení dosaženého samotným enzymem.
Výsledky získané v předcházejícím testu se zastupujícími sloučeninami a solemi tohoto vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce I.
- 10CZ 283502 B6
Tabulka I
| Produkt z příkladu č. | IC5o(nM) |
| 2 | 18,0 |
| 4 | 7,0 |
| 5 | 2,5 |
| 7 | 6,5 |
| 9 | 8,5 |
| 16 | 4,1 |
| 17 | 2,35 |
| 23 | 34,0 |
V následující tabulce II jsou uvedeny údaje inhibice enzymu sloučenin z dokumentů uvedených v dosavadním stavu techniky a sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tato tabulka potvrzuje vyšší selektivitu sloučenin uvedených vEP 574758 a podle vynálezu pro kolegenasu oproti sloučeninám z EP 575844. IC50 je nižší v absolutních číslech a vzrůst selektivity pro kolagenasu oproti stromalysinu nebo gelatinase je alespoň 1000 násobný.
Tabulka II
RAN 4070/95
| Dokument | sloučenina z příkladu | Kolagenasa | Stromalysin | gelatinasa | selektivita | |
| IC5 (nM) | IC50 (nM) | IC50 (nM) | kol/strom | kol/gel | ||
| EP 575 844 | 1,19 | 23 000 | 12,5 υ | 320 2) | 5,4x10- | 1,4x10- |
| 9 | 4 600 | 2,3 3> | 97 | 4,7x10- | 2,1x10- | |
| EP 574 758 | 15 | 10- | 2 175 | 237 | 217 | 23,7 |
| podle vynálezu | 9 | 8,5 5) | 527 | 59 | 62 | 6,9 |
1) hodnota vzatá z tabulky na str.10 publikované EP přihlášky (sloučenina A, test B),
2) hodnota vzatá z tabulky na str. 10 publikované EP přihlášky (sloučenina A, test C),
3) hodnota vzatá z tabulky na str. 10 publikované EP přihlášky (sloučenina C, test B),
4) hodnota v rozmezí hodnot uvedených v tabulce 1 na str. 9 publikované EP přihlášky pro podobné sloučeniny,
5) hodnota vzatá z tabulky I (příkl. 9 na str. 16 českého popisu), která je v rozmezí hodnot pro podobné sloučeniny také uvedené v oné tabulce.
Na druhé straně další údaje, které ukazují vyšší účinnost in vivo pro sloučeniny předloženého vynálezu oproti sloučeninám uvedeným v EP 574758, jsou uvedeny v tabulce III a IV. Dvě strukturálně podobné sloučeniny byly vyvoleny pro tyto experimenty.
Účinnost matričního metaloproteinasového inhibitoru (MMPI) byla určena jako schopnost inhibovat ztrátu hydroxyprolinu (jako markéru obsahu kolagenu) z bovinních chrupavkových válců implantovaných subkutánně do hřbetu krys. Zvířata byla dávkována ve 3 pokusech MMPI po dobu 14 až 21 dnů v závislosti na rychlosti degradace chrupavky stanovené hmotnostními ztrátami.
Údaje jasně demonstrují, že ochrana zajištěná sloučeninou z příkladu 15 je jen v rozmezí 1 až 27 %, zatímco ochrana zajištěná sloučeninou z příkladu 9 je v rozsahu 50 až 80 %.
- 11 CZ 283502 B6
Tabulka III
Sloučenina z příkladu 15 (EP 574 758)
| ošetřen í/dávka | obsah hydroxyprolinu v nM/mg chrupavky % ochrany | ||
| příkl. A | příkl. B | příkl. C | |
| kontrola | 17,85 | 21,02 | 22,11 |
| 10 mg/kg p.o. (x2) | 22,71 (9,4 %) | ||
| 30 mg/kg p.o. (x2) | 31,94 (27,4%) | 26,63 (19,0 %) | |
| 100 mg/kg (x2) | 24,63(13,3 %) | ||
| neimplantovaná kontrola | 69,36 | 49,96 | 45,91 |
Tabulka IV
Sloučenina z příkladu 9 (RAN 4070/95)
| ošetřen í/dávka | obsah hydroxyprolinu v nM/mg chrupavky % ochrany | ||
| příkl. A | příkl. B | příkl. C | |
| kontrola | 46,90 | 53,58 | 53,56 |
| 5 mg/kg p.o. (x2) | 76,39 (56 %) | 80,15 (40,5 %) | |
| 10 mg/kg p.o. (x2) | 77,89 (59,7 %) | 85,36 (48,4) | |
| 25 mg/kg p.o. (x2) | 71,76 (44,6 %) | 105,29 (78,7%) | |
| 50 mg/kg | 81,07(97,3 %) | 79,50 (63,6 %) | |
| neimplantovaná kontrola | 82,62 | 94,32 | 119,32 |
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být použity jako léčiva například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Mohou však být také podávány rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Pro výrobu farmaceutických přípravků mohou být sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli předpisovány s terapeuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli mohou být použity například jako nosiče pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly a podobně. V závislosti na povaze aktivní složky nejsou však obecně požadovány nosiče v případě měkkých želatinových tobolek.
Vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukóza a podobně. Vhodné nosiče pro výrobu injekčních roztoků jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje a podobně. Přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté polyoly a podobně jsou vhodnými nosiči pro výrobu čípků.
Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat ochranné látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizátory, soli pro nastavení osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidanty.
Léčiva obsahující sloučeninu vzorce I nebo farmaceuticky akceptovatelnou sůl této sloučeniny a terapeuticky akceptovatelný nosič stejně jako způsob výroby takovýchto léčiv, jsou také předmětem tohoto vynálezu. Takovýto způsob zahrnuje smíchání sloučeniny vzorce I nebo
- 12CZ 283502 B6 farmaceuticky akceptovatelné soli této sloučeniny s terapeuticky inertním nosným materiálem a převedení této směsi do galenické dávkovači formy.
Jak bylo dříve uvedeno, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být použity při potlačování nebo prevenci nemocí zejména při potírání nebo prevenci degenerativních kloubových onemocnění nebo při léčení invazivních nádorů, aterosklerózy nebo roztroušené sklerózy. Dávkování může kolísat v širokých mezích a může se ovšem nastavit podle individuálních požadavků v každém zvláštním případě. Obecně v případě podávání dospělým by měla být denní dávka od asi 5 mg do asi 30 mg, výhodně od asi 10 mg do asi 15 mg, přiměřená, ačkoli homí mez může být překročena když se to jeví účelným. Denní dávka může být podávána jako jedna dávka nebo v rozdělených dávkách.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady osvětlují detailněji předložený vynález. Všechny teploty v těchto příkladech jsou uváděny ve stupních Celsia.
Příklad 1
Roztok 0,575 g 1—[2(R)—[ 1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-3-cyklopropylpropionyl]piperidinu (diastereoisomer 1) v 10 ml ethanolu byl hydrogenován v přítomnosti 0,4 g 5 % palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru po dobu 6 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a roztok byl odpařen. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (96:4) pro eluci, čímž se získalo 0,37 g l-[3-cyklopropyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-ethyl]propionyl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
NMR (MeOD) : 3,78-3,64(m,3H), 3,62(d,lH,J=15,8), 3,49-3,4l(m,lH), 3,39(dd,lH,J=15,5), 3,33-3,27(m,lH), 2,95-2,87(m, 1H), 2,83(s,3H), I,74-l,46(m,7H), l,33(s,3H), l,31(s,3H), 1,20l,13(m,lH), 0,61-0,50(m,lH), 0,44-0,33(m,2H), 0,06-0,05(m,2H),
MS: 409(M+H)+.
Výchozí materiál byl připraven následovně:
(i) Roztok 4,9 g 2(R)-amino-3-cyklopropylpropionové kyseliny (připraveným způsobem analogickým způsobu, který popsal Chenault H.K., Dahmer J. a Whitesides G.M. v J.Am.Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364) v 50 ml vody obsahující 4,05 ml koncentrované kyseliny sírové byl ohřát na 45 °C.
Roztok 10,5 g dusitanu sodného ve 20 ml vody byl přidáván po kapkách po dobu 30 minut. Roztok byl míchán při 45 °C po dobu 4 hodin a pak ochlazen na teplotu místnosti. Roztok byl extrahován třemi 50 ml podíly ethylacetatu. Spojené extrakty byly promyty vodou a vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž se získalo 3,95 g žlutého oleje obsahujícího 3-cyklopropyl-2(R)-hydraoxypropionovou kyselinu, která byla použita v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Rf /dichlormethan/methanol(9:1)/ = 0,65.
(ii) Roztok 3,95 g produktu z (i) v 50 ml ethylacetatu byl zpracován s 5,32 ml triethylaminu a 3,8 ml benzylbromidu. Směs byla míchána a zahřívána pod refluxem po dobu 3 hodin a pak ponechána zchladnout na teplotu místnosti přes noc. Suspenze byla promyta 2M chlorovodí
- 13 CZ 283502 B6 kovou kyselinou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranem hořečnatým bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetat (2:1) pro eluci, čímž se získalo 3,36 g benzyl-3cyklopropyl-2(R)-hydroxypropionatu ve formě žlutého oleje.
NMR (CDCI3): 7,39-7,28(m,5H), 5,19(d,lH,J=14), 5,15(d,lH,J=14), 4,31-4,24(m,lH), 2,81(šir, d,lH), l,69-l,54(m,2H), 0,87-0,74(m,lH), 0,45-0,34(m,2H), 0,08-0,07(m,2H).
(iii) Roztok 3,36 g produktu z (ii) a 1,49 ml pyridinu v 10 ml dichlormethanu byl přidán po 10 kapkách do roztoku 3,07 ml anhydu kyseliny trifluormethansulfonové v 15 ml dichlormethanu při 0 °C během 30 minut za míchání. Směs byla míchána při 0 0 po dobu 2 hodin a pak promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odpařeno, čímž se získalo 5,37 g benzyl-3-cyklopropyl-2(R)-trifluormethylsulfonyloxypropionatu ve formě oranžového oleje, který byl použit v následujícím stupni bez 15 dalšího čištění.
Rf /hexan/ethylacetat (4:1)/ = 0,5.
(iv) Roztok 3,8 g benzylterc. butylmalonatu v 50 ml 1,2-dimethoxyethanu byl zpracován 20 s 0,504 g 80 % disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak ochlazena na 0 °. Roztok 5,37 g produktu z (iii) ve 20 ml dichlormethanu byl přidán po kapkách při 0 °. Směs byla míchána při 0 0 po dobu 2 hodin a pak ponechána ohřát na teplotu místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po 25 vysušení bezvodým síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odpařeno, čímž se získalo 6,54 g 2,3dibenzyl-3-terc.butyl-l-cyklopropyl-2(R),3(R,S)-3-propantrikarboxylatu jako směs diastereoisomeru v poměru 1:1, ve formě oranžového oleje.
NMR(CDC13): 7,46-7,36(m,20H), 5,19-5,07(m,8H), 3,89(d,lH,J=10), 3,85(d,lH,J=10), 3,3730 3,26(m,2H), l,68-l,52(m,2H), l,52-l,38(m,2 H l,41(s,9H), l,39(s, 9H), 0,79-0,63(m,2H), 0,490,38(m,4H), 0,12-0,07(m,4H).
(v) Roztok 6,4 g produktu ze (iv) ve 30 ml 1,2-dimethoxyethanu byl zpracován s 0,446 g 80 % disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu
30 minut. Roztok 3,84 g l-(brommethyl)-3,4,4-trimethyl-2,5-imidazolindionu ve 20 ml 1,2dimethoxyethanu byl přidán po kapkách během 15 minut. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 36 hodin, rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografíí na 40 silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetat (7:3) a následně hexanethylacetat (6:4) pro eluci, čímž se získalo 6,4 g 2,3-dibenzyl-3-terc.butyl-l-cyklopropyl^l-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxol-imidazolidinyl)-2(R),3(R,S)-3-butantrikarboxylatu jako směsi diastereomerů 1:1, ve formě čirého oleje.
NMR(CDC13): 7,47-7,28(m,20H), 5,31-5,03(m,8H), 4,32-4,18(m,4H), 3,19-3,15(m,lH), 3,163,12(m,lH), 2,86(s,6H), 2,00-1, 90(m,lH), l,89-l,79(m,lH), 1,64-1,49(m, 1H), l,48-l,38(m,lH), l,37(s,12H), l,36(s,9H), l,32(s,9H), 0,9-0,8(m,2H), 0,41-0,3(m,4H), 0,15-0,05(m,2H), 0,040,04(m,2H).
(vi) Roztok 3,0 g produktu z (v) ve 30 ml 2-propanolu byl hydrogenován v přítomnosti 0,3 g 5 % palladia na aktivním uhlí po dobu 2 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a roztok byl odpařen. Zbytek byl znovu odpařen z 20 ml toluenu a pak rozpuštěn v 50 ml toluenu. Roztok byl zpracován s 0,693 ml triethylaminu a směs byla zahřívána při refluxu po dobu 2 hodin. Roztok
- 14CZ 283502 B6 byl ochlazen na teplotu místnosti a promyt 2M chlorovodíkovou kyselinou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odpařeno, čímž se získalo 1,85 g 4-terc.butylhydrogen-2(R)-(cyklopropylmethyl)-3(R nebo S)[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]sukcinatu jako směs diastereoisomerů v poměru přibližně 6:1, ve formě žlutého oleje.
MS: 383(M+H)+,
Rf //dichlormethan/methanol(9:1)/ = 0,41.
(vii) Roztok 1,0 g produktu z(vi) v 10 ml dichlormethanu byl ochlazen na 0 ° a zpracován postupně s 0,665 ml N-ethylmorfolinu, 0,481 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,602 g 1—ethyl—3— (dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochloridu. Směs byla míchána při 0 ° po dobu 30 minut a pak zpracována s 0,517 ml piperidinu. Roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a pak míchán přes noc. Roztok byl promyt 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 2M chlorovodíkovou kyselinou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranem hořečnatým bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž se získalo 1,91 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)terc.butoxykarbonyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklopropylpripionyljpiperidinu jako směs diastereoisomerů přibližně v poměru 6:1, ve formě žluté pryskyřice.
MS: 450 (M+H)+, Rf/dichlormethan/methanol(95:5)/ = 0,51.
(viii) Roztok 1,0 g produktu z (vii) ve 2 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl znovu odpařen z toluenu. Zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru a roztok byl extrahován 2 podíly 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené extrakty byly okyseleny na pH 2 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a produkt byl extrahován dvěma podíly dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem hořečnatým. Bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž se získalo 0,634 g bílé pěny obsahující 1-[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl] -3-cyklopropylpropionyl]piperidin jako směs diastereoisomerů v poměru 6:1, která byla použita v následujícím stupni bez dalšího čištěni.
Rf/dichlormethan/methanol(9:1)/ = 0,31.
(ix) Roztok 0,634 g produktu z (viii) v 10 ml dichlormethanu byl ochlazen na 0 °. Roztok byl zpracován postupně s 0,41 ml N-ethylmorfolinu, 0,296 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,371 g 1ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Směs byla míchána při 0 ° po dobu 30 minut. Pak byl přidán roztok 0,238 g O-benzylhydroxylaminu ve 2 ml dichlormethanu. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a pak míchána přes noc. Roztok byl promyt dvěma podíly 5 % . vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 2M chlorovodíkovou kyselinou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno odpařením. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (98:2) pro eluci, čímž se získalo 0,592 g 1[2(R)-[1(R nebo Sý-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklopropylpropionyl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
MS: 499(M+H)+.
- 15 CZ 283502 B6
Příklad 2
Způsobem analogickým způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,391 g 1[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4—trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklopropylpropionyl]—4-piperidinolu (diastereoisomer 1) připraveného způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 (i) - (ix), získáno 0,33 g l-[3-cyklopropyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoy 1)-2-(3,4, 4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]^4-piperidinolu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
NMR(MeOD): 4,22-4,02(m,2H), 3,90-3,81(m,lH), 3,69-3,56(m,lH), 3,49-3,38(m,2H), 3,373,18(m,2H), 3,11-3,0l(m,lH), 2,97-2,86(m,lH), 2,83(d,3 H,J=5), 2,01-l,78(m,2H), 1,68l,36(m,3H), l,33(s,3H), l,31(d,3 H,J=5), l,24-l,13(m,lH), 0,62-0,50(m,lH), 0,49-0,33(m,2H), 0,09-0,05(m,2H).
MS: 425(M+H)+.
Příklad 3
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,822 g 3[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklopropyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonanu (diastereoisomer 1) připraveného způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 (i) - (ix), získáno 0,496 g 3-[3-cyklopropyl2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-tgrimethyI-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonanu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
NMR(MeOD): 4,0-3,l(m,5H), 3,48-3,3 l(m,2H), 2,96-2,86(m,lH), 2,82(s,3H), 2,14-2,03(m,2H), l,80-l,68(m,4H), l,68-l,53(m,5H), l,32(s,3H), l,31(s, 3H), l,21-l,12(m,lH), 0,64-0,52(m,lH), 0,45-0,33(m,2H), 0,08-0,05(m,2H).
MS: 449(M+H)\
Příklad 4
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,6 g 1[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutylpropionyl]piperidinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) - (ix) získáno 0,5 g l-[3-cyklobutyl-2-(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
NMR:(MeOD): 3,67(dd,lH,J=15,10), 3,64-3,46(m,4H), 3,34(dd,lH,J=15,8), 3,12(td,lH,J=13,3), 2,92-2,84(m,lH), 2,82(s,3H), 2,22-2,09(m,lH), 2,07-l,93(m,2H), l,90-l,42(m,12H), l,33(s,3H), l,32(s,3H).
MS: 423(M+Hf.
Příklad 5
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,4 g 1[2(R)—[ 1 (R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutylpropionyl]—4-piperidinolu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) - (ix), získáno 0,294 g l-[3-cyklobutyl
- 16CZ 283502 B6
2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinolu ve formě bílé pěny.
NMR(MeOD): 4,15-4,05(m,lH), 4,04-3,90(m,lH), 3,90-3,80(m,lH), 3,72-3,57(m,lH), 3,453,30(m,2H), 3,18-3,06(m,2H), 2,94-2,85(m,lH), 2,84(d,3 H,J=5), 2,21-l,36(m,13H), l,33(d,3 H,J=3), 1,3 l(d, 3 H,J=6).
MS: 439(M+H)+.
Příklad 6
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,642 g 3[2(R>—[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonanu (diastereoisomer 1, připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) - (ix) získáno 0,348 g 3-[3-cyklobutyl2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2-5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonanu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
NMR(MeOD): 3,92-3,83(m,2H), 3,76(dd,lH,J=15,13), 3,67-3,57(m,2H), 3,34(dd,lH,J=15,5), 3,28-3,2 l(m,lH), 2,96-2,87(m, 1H), 2,83(s,3H), 2,23-2,13(m,lH), 2,12-l,92(m,4H), 1,91l,48(m,14H), l,35(s,3H), l,34(s,3H).
MS: 463(M+H)*.
Příklad 7
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,5 g 1[(R)-[1(R nebo S)-benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl] -3-cyklopentvlpropionyl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1) připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i-x) získáno 0,4 g l-[3-cyklopentyl-2-(R)[1(R nebo S)hydroxykarbamoyl-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
NMR(MeOD): 4,20-4,02(m,2H), 3,91-3,83(m,lH), 3,76-3,64(m,lH), 3,48-3,32(m,2H), 3,263,08(m,3H), 2,05-l,42(m,12H), l,38-l,25(m,7H), l,18-l,01(m,3H).
MS: 453 (M+H)*.
Příklad 8
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,57 g 3[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl)-3-cyklopentyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonanu (diastereoisomer 1) připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příklad 1 (i) až (ix), získáno 0,48 g 3-[3-cyklopentyl2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-[3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonanu (diastereisomer 1) ve formě bílé pěny.
NMR(MeOD): 3,88-3,67(m,5H), 3,39-3,3l(m,2H), 2,92-2,85(m,4H), 2,15-2,06(m,2H), 1,83I,45(m,16H), l,36-l,28(m,7H), l,16-I,02(m,2H).
MS: 477(M+H)*.
- 17CZ 283502 B6
Příklad 9
Roztok 0,421 g směsi diastereoisomeru 1 a diastereisomeru 2 přibližně v poměru 6:1 1-[2(R)[l(R nebo S)-karboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklopentylpropionyljpiperidinu, připravený způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) až 1 (viii), v 10 ml dichlormethanu byl ochlazen na 0 °. Roztok byl zpracován s 0,211 g 1hydroxybenzotriazolu, 0,24 g l-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 0,22 ml N-methylmorfolinu. Směs byla míchána při 0 0 po dobu 15 minut. Byl přidán roztok 0,295 g O-(terc.butyldimethylsilyl)hydroxylaminu a 0,22 ml N-methylmorfolinu v 5 ml dichlormethanu.
Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Roztok byl promyt dvěma podíly 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 2M chlorovodíkovou kyselinou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (96:4) pro eluci, čímž se získalo 0,123 g l-[3-cyklopentyl-2(R)~ [ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyljpiperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
NMR(MeOD): 3,74-3,66(m,3H), 3,53-3,45(m,2H), 3,34(dd,J=14,7,lH), 3,23(dt,J=4,14,lH), 2,90-2,84(m,4H), l,80-l,45(m,14H), l,38-l,23(m,7H), l,15-l,01(m,2H).
MS: 437 (M+H)+.
Příklad 10
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1, vycházeje z 0,328 g 1—[2(R)—[ 1 (R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-ethyl]-3-cyklohexylpropionyl]piperidinu (diastereoisomer 1) připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) až 1 (ix), bylo získáno 0,269 g 1—[3— cyklohexyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidiny)ethyl]propionyl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
NMR(MeOD): 3,87-3,77(m,2H), 3,7(dd, J=14,9,1H), 3,64-3,56(m,2H), 3,38-3,28(m,2H), 2,92,83(m,4H), l,84-l,45(m,12H), l,35(s,3H), l,33(s,3H), 1,25-l,05(m,5H), 0,98-0,78(m,2H).
MS: 451(M+H)~.
Příklad 11
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 9, vycházeje z 0,8 g 1—[2(R>—[1(R nebo S)-karboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklopentylpropionyl]-tetrahydro-l,4-thiazinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
NMR(MeOD): 4,02-3,96(m,2H), 3,92-3,85(m,2H) 3,7(dd,J=13,9,lH), 3,37(dd,J=13,6,lH), 3,253,18(m,lH), 2,9-2,84(m,4H), 2,82-2,75(m,lH), 2,7-2,55(m,3H), l,78-l,45(m,BH), l,35(s,3H), 1,34/s, 3H), l,18-l,04(m,2H).
MS: 455 (M+H)+.
- 18 CZ 283502 B6
Příklad 12
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 vycházeje z0,3g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyI)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3cyklopentylpropionyl]tetrahydro-l,4-thiazin-S,S-dioxidu (diastereoisomer 1) připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příklau 1 (i) až 1 (ix), bylo získáno 0,2 g 4—[3— cyklopentyl-2(R)-[l-(R nebo S)-hydroxykarbamoyl-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydrol, 4-thiazin-S,S-dioxidu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 4,45-4,3(m,2H), 4,0-3,93(m,lH), 3,78-3,65(m,2H), 3,55-3,39(m,2H), 3,303,21(m,2H), 3,14-3,03(m,2H), 2,9-2,85(m,4H), l,78-l,45(m,9H), l,36(s,3H), l,34(s,3H), 1,18l,0(m,2H).
MS: 487 (M+H)'.
Příklad 13
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 9, vycházeje z0,8g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-karboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutylpropionyl]tetrahydro-l,4-thiazinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým k příkladu 1 (i) až 1 (viii), bylo získáno 0,24 g 4-[3-cyklobutyl-2(R)-l-[(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl) 2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-l,4-thiazinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 3,98-3,75(m,4H), 3,64(dd,J=13,8,lH), 3,35(dd,J=15,5,lH), 3,07(td, J=1O,4,1H), 2,9-2,83(m,lH), 2,82(s, 3H), 2,78-2,72(m,lH), 2,66-2,52(m,3H), 2,18-2,08(m,lH), 2,05l,93(m,2H), l,85-l,45(m,6H), l,13(s, 3H), 1,1 l(s,3H).
MS: 441(M+H)~.
Příklad 14
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 9, vycházeje z 1,22 g 1—[2(R)—[1(R nebo S)-karboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklohexylpropionyl]tetrahydro-l,4-thiazinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým k příkladu 1 (i) až 1 (viii), bylo získáno 0,45 g 4-[3-cyklohexyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-l,4-thiazinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 4,12-4,03(m,2H), 3,95-3,88(m,lH), 3,75-3,65(m,2H), 3,38(dd,J=14,6,lH), 2,882,82(m,4H), 2,78-2,72(m,lH), 2,68-2,55(m,3H), l,82-l,53(m,7H), l,35(s,3H), l,34(s,3H), 1,260,8(m,BH).
MS: 469 (M+H)*.
Příklad 15
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 9 bylo z 1,164 g směsi diastereoisomerů 3-[2(R)-[l(R,S}-karboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3
- 19 CZ 283502 B6 cyklopentylpropionyl]-5,5-dimethyl-N-propyl-4(R)-thiazolidinkarboxamidu, připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému 1 (i) až (viii), získáno 0,329 g 3-[3-cyklopentyl2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-5,5-dimethyl-N-propyl-4(R)-thiazolidinkarboxamidu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 5,09-4,72(m,2H), 4,51 a4,46(oba s, úplný 1H), 3,84 a3,64(oba dd,J=14,8,lH), 3,40-3,05(m,4H), 2,90-2,73(m,4H), l,94-l,25(m,23H), l,23-l,01(m,2H), 0,99-0,85(m,3H).
MS:554(M+H)\
Příklad 16
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,223 g 4— [2(R)-[(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklopentylpropionyl]morfolinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) až 1 (i-x), získáno 0,112 g 4-[3-cyklopentyl-2(R) ~[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl(ethyl)]propionyl]morfolinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 3,83-3,56(m,9H), 3,41(dd,J=14,6,lH), 3,19(dt,J=4,11,1H), 2,91-2,8l(m,4H), l,77-l,42(m,8H), l,38-l,23(m,7H), l,19-0,99(m,2H),.
MS:439(M+H)+.
Příklad 17
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 9 bylo z 1,289 g směsi diastereoisomerů 3-[2(R)-[l(RS)-karboxy2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklopentylpropionyl]-N-5,5-trimethyl-4(R)-thiazolidinkarboxamidu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému 1 (i) až 1 (viii), získáno 0,629 g 3—[3— cyklopentyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl-]-N-5,5-trimethyM(R)-thiazolidinkarbaoxamidu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 4,09-4,5 l(m,2H), 4,47 a4,43(oba s, úplný 1H), 3,82 a 3,62(oba dd,J=14,10, úplný 1H), 3,37 a3,17(oba dd,J=14,5, úplný 1H), 3,13-2,70(m,8H), l,96-l,25(m,21H), 1,230,99(m,2H).
MS:526(M+H)+.
Příklad 18
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,289 g 1[2(R)—[ 1 (R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutylpropionyl]^l-fenylpiperazinu (diastereoisomer 1), přípravného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) až (ix), získáno 0,121 g l-[3-cyklobutyl2(R)-[ 1 —(R nebo S)-[(hydroxykarbamoyl)methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4—fenylpiperazinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
-20CZ 283502 B6
NMR(MeOD): 7,25(m,2H), 7,00(m,2H), 6,85(m,lH), 3,94-3,73(m,4H), 3,66(dd,J=14,7,lH), 3,43(dd,J=14,6,lH), 3,23-3,09(m,4H), 2,96-2,84(m,lH), 2,84(s,3H), 2,27-2,13(m,lH), 2,09l,95(m,2H), l,90-l,48(m,6H), l,35(s,3H), l,34(s,3H).
MS:499(M)+.
Příklad 19
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,455 g 4[2(R)-[l-(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]—3-cyklobutylpropionyl]morfolinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) až (ix), získáno 0,194 g 4-[3-cyklobutyl-2(R)[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyljmorforlinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 3,80-3,5l(m,9H), 3,42(dd,J=14,6,lH), 3,14-3,06(dt,J=4,l 1,1H), 3,04-2,86(m,lH), 2,85(s,3H), 2,23-2,1 l(m,lH), 2,06-l,95(m,2H), l,91-l,73(m,2H), l,71-l,46(m,4H), l,35(s, 3H), l,34(s,3H).
MS:425(M)+.
Příklad 20
Způsobem analogický ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,625 g 1[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutylpropionyl]pyrrolidinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu I (i) až (ix), získáno 0,384 g l-[3-cyklobutyl-2(R)[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]morfolinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 3,77-3,69(m,lH), 3,61(dd,J=14,6,lH), 3,53-3,44(m,2H), 3,39-3,31(m,2H), 2,932,85(m,2H), 2,84(s,3H), 2,26-2,13(m,lH), 2,07-l,71(m,BH), l,69-l,46(m,4H), l,36(s,3H), 1,33 (s,3H).
MS: 409(M+H)+.
Příklad 21
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,176 g 8[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4—trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutylpropionyl]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]-dekanu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) až (ix), získáno 0,084 g 8-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu (diastereoisomeru 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 4,02(s,4H), 3,81-3,60(m,5H), 3,99(dd,J=14,6,lH), 3,20-3,10(m,lH), 2,932,85(m,lH), 2,84(s,3H), 2,21-2,09(m,lH), 2,06-l,93(m,2H), l,80-l,46(m,10H), l,35(s,3H), l,33(s,3H).
MS: 481 (M+H)+.
-21 CZ 283502 B6
Příklad 22
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,443 g 1[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutylpropionyl]^l·-methoxypiperidinu (diastereoisomer 1), získáno 0,319 g l-[3cyklobutyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4—trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-methoxypiperidinu (diastereoisomer 1), ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 3,96-3,80(m,2H), 3,69-3,59(m,lH), 3,54-3,23(m,7H), 3,18-3,09(m,lH), 2,932,80(m,4H), 2,21-2,09(m,lH), 2,07-l,41(m,12H), l,41-l,38(m,6H).
MS: 453(Μ+Η)\
Výchozí materiál byl připraven následovně:
(i) Roztok 0,925 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklopropylpropionyl]-^l—hydroxypiperidinu v 8 ml dimethylformamidu byl zpracován s 1,08 g methyljodidu a 1,79 g oxidu stříbrného. Směs byla míchána při teplotě místnosti ve tmě po dobu 2 dnů. Další podíly 0,54 g methyljodidu a 0,895 g oxidu stříbrného pak byly přidány a směs byla míchána po další 3 dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl suspendován v ethylacetatu a zfíltrován. Ethylacetatový roztok byl koncentrován a zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetatu pro eluci. Bylo získáno 0,61 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl}-2-(3,4,4-trimethyl-2.5dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutylpropionyl]^l-methoxypiperidinu ve formě bezbarvé pryskyřice.
(ii) Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu l(viii) až (ix) bylo z 0,61 g 1[2(R)-[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3,4,4—trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutylpropionyl]-4-methoxypiperidinu získáno 0,443 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyklobutylpropionyl]^l-methoxypiperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bezbarvé pryskyřice.
Příklad 23
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1, bylo z 0,94 g 1[2(R)-[l-(RS)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]3-cyklobutylpropionyl]oktahydroazocinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) až (ix), získáno 0,663 g l-[3-cyklobutyl-2(R)[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyljoktahydroazocinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 3,77(dd,J=14,10,lH), 3,66-3,43(m,4H), 3,33(dd,J= =14,5,1H), 3,07 (dt, J=10,4,lH), 2,91 -2,8l(m,4H), 2,29-2,16(m,lH), 2,10-l,95(m,2H), l,90-l,46(m,16H), l,34(s, 6H).
MS: 451 (M+H).
Příklad 24
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,37 g 1[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)ethyI]
-22CZ 283502 B6
3-cyklobutylpropionyl]piperidinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu v příkladu 1 (v) až (ix) za použití 3-(brommethyl)-5,5-dimethyloxazolidin-2,4-dionu místo l-(brommethyl)-3,4,4-trimethyl-2,5-imidazolindionu, získáno 0,131 g l-[3-cyklobutyl2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyI)-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 3,72-3,53(m,5H), 3,39(dd,J=14,6,lH), 3,14(dt,J= =1O,4,1H), 2,95-2,86(m,lH), 2,23-2,1 l(m,lH), 2,08-l,94(m,2H), l,90-l,44(m,18H).
MS: 410(M+H)+.
Příklad 25
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,42 g 1[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]3-cyklobutylpropionyl]hexahydroazepinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) až (ix), získáno 0,197 g l-[3-cyklobutyl(R)-[ i (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyfihexahydroazepinu (diastereoisomer 1), ve formě bílo tuhé látky.
NMR(MeOD): 3,77-3,64(m,2H), 3,62-3,45(m,3H), 3,33(dd,J=14,5,lH), 3,07(dt,J=10,4,lH), 2,91-2,81(m,4H),2,24-2,13(m,lH), 2,09-l,95(m,2H), l,90-l,47(m,14H), l,35(s, 3H), l,34(s,3H).
MS: 437(M+H)\
Příklad 26
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,37 g 1[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(hexahydro-l ,3-dioxopyrazolo[ 1,2-a] [ 1,2,4]triazol-2-yl)ethyl]—3-cyklobutylpropionyl]piperidinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 (i) až (ix), za použití 2-(brommethyl)hexahydro-l,3-dioxopyrazolo[l,2-a][l,2, 4]triazolu, získáno 0,118 g l-[3-cyklobutyl-2(R)-[2(hexahydro-l,3-dioxopyrazolo[l,2-a][l,2,4]triazol-2-yl)-l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl]propionyl]piperidinu ve formě bílé tuhé látky.
NMR(MeOD): 3,68-3,56(m,8H), 3,52-3,39(m,2H), 3,17-3,09(m,lH), 2,97-2,90(m,lH) 2,352,27(m,2H), 2,21-2,1 l(m,lH), 2,07-1,95 (M,2H), l,88-l,44(m,12H).
MS: 422(M+H)+.
Příklad 27
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému v prvním odstavci příkladu 1 bylo z 0,222 g 1[2(R nebo S)-(benzyIoxykarbaiTioyl)-2-ftalímidoethyl]-3-cyklobutylpropionyl]piperídinu, připraveného způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu I (i) až (ix) za použití N(brommethyl)ftalimidu, získáno 0,013 g l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)2-ftalimidoethyl]propionyl]piperidinu (diastereoisomeru 1), ve formě bílé tuhé látky.
-23 CZ 283502 B6
l,41(m,12H).
MS: 428(M+H)+.
Následující příklady znázorňují farmaceutické přípravky obsahující deriváty hydroxamové kyseliny vytvořené tímto vynálezem.
Příklad A
Tablety obsahující následující složky mohou být vyráběny konvenčním způsobem.
Složka na tabletu derivát hydroxamové kyseliny 10,0mg laktóza 125,0mg kukuřičný škrob 75,0mg talek 4,0mg stearát hořečnatý 1,0 mg
Příklad B
Celková hmotnost
215,0 mg
Tobolky obsahující následující složky mohou být vyrobeny konvenčním způsobem.
Složka na tobolku derivát hydroxamové kyseliny laktóza kukuřičný škrob talek
10,0 mg
165,0 mg
20,0 mg
5,0 mg
Hmotnost náplně tobolky 200,0 mg
Claims (23)
1. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I (I) kde
R1 představuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl,
R2 představuje nasycený 5ti nebo 8mičlenný monocyklický nebo můstkový N-heterocyklický kruh, který je vázán přes N atom a který, když je monocyklický, volitelně obsahuje NR4, O, S, SO nebo SO2 jako kruhový člen a/nebo je volitelně substituován na jednom nebo více C atomech hydroxy, Ci až C6 alkylem, Ci až C6 alkoxy, oxo, ketalizovaným oxo, amino, mono(Ci až C6alkyl)amino, di(Ci až C6alkyl)amino, karboxy, Cj až Céalkoxykarbonylem, hydroxymethylem, C| až Cealkoxymethylem, karbamoylem, mono(Cj až Cůalkyl)karbamoylem, di(Ci až Cóalkyljkarbamoylem nebo hydroxyimino,
R3 představuje 5ti nebo ótičlenný N-heterocyklický kruh, který (a) je připojen přes N atom, (b) volitelně obsahuje N, O a/nebo S, SO nebo SO2 jako další kruhový člen, (c) je substituován oxo na jednom nebo obou C atomech přilehlých ke spojovacímu N atomu a (d) je volitelně benzkondenzovaný nebo volitelně substituován na jenom nebo více uhlíkových atomech Ci až Cf, alkylem nebo oxo a/nebo na jakémkoli dalším N atomu nebo atomech Ci až Ců alkylem nebo fenylem, který je případně substituován Ci až Cň alkylem, C| až Cň alkoxy a/nebo halogenem,
R4 představuje vodík, Cj až C6 alkyl, fenyl, případně substituovaný Ci až C6 alkylem, C] až C6 alkoxy a/nebo halogenem, fenyl Ci až C6alkyl, kde fenyl je případně substituován C] až Cóalkylem, Ci až C6 alkoxy a/nebo halogenem, nebo chránící skupinu benzyloxykarbonyl, terč, butoxykarbonyl nebo acetyl, m je 1 nebo 2 a n je 1 až 4, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
-25 CZ 283502 B6
2. Deriváty podle nároku 1, kde R1 představuje cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopentyl,
R2 představuje 5ti, 6ti nebo 7mi členný monocyklický nebo můstkový N-heterocyklický kruh, který je připojen přes N atom a který, když je monocyklický, volitelně obsahuje NR4, O, S, SO nebo SO2 jako kruhový člen a/nebo je volitelně substituován na jednom nebo více C atomech hydroxy, C| až C6alkylem, Ci až C6alkoxy, oxo, ketalizovaným oxo, amino, mono(Ci až C6alkyl)amino, di(Ci až C6alkyl)amino, karboxy, C] až C6alkoxykarbonylem, hydroxymethylem, Ci až C6alkoxymethylem, karbamoylem, mono(Ct až C6alkyl)karbamoylem, di(Ci až C6alkyl)karbamoylem nebo hydroxyimino,
R3 představuje 5ti nebo 6ti členný N-heterocyklický kruh, který (a) je vázán přes N atom, (b) volitelně obsahuje N, O a/nebo S jako další kruhový člen v poloze nebo polohách jiných než přilehlých k spojovacímu N atomu, (c) je substituován oxo na jednom nebo obou C atomech přilehlých ke spojovacímu N atomu a (d) je volitelně benzkondenzovaný nebo volitelně substituován na jednom nebo více jiných C atomech Ct až Cóalkylem, nebo oxo a/nebo na jakémkoli dalším N atomu nebo atomech Q až Cůalkylem nebo fenylem, případně substituovaným Ct až Cealkylem, C] až C6alkoxy a/nebo halogenem a
R4 představuje vodík, C| až C6 alkyl nebo chránící skupinu benzyloxykarbonyl, terč, butoxykarbonyl nebo acetyl.
3. Deriváty podle nároků 1 nebo 2, kde R2 představuje 1-pyrrolidinyl, piperidino, 4-aryl-lpiperazinyl, morfolino, tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl, tetrahydro-l,4-thiazin^l—yl-l,l-dioxid, thiazolidin-3-yl, hexahydroazepino nebo oktahydroazocino, volitelně substituované na jednom nebo více C atomech, hydroxy, Ci až Cealkylem, Ci až C6 alkoxy, ketalizovaným oxo nebo mono(Ci až C6alkyl)karbamoylem nebo 3-azabicyklo[3,2,2]nonan.
4. Deriváty podle nároku 3, v nichž R2 představuje piperidino nebo hydroxypiperidino.
5. Deriváty podle nároku 4, v nichž hydroxypiperidino je 4-hydroxypiperidino.
6. Deriváty podle kterérohokoli z nároků 1 až 5, v nichž R3 představuje skupinu obecného vzorce b, c, g
-26CZ 283502 B6 kde
R5 a R6 každý představuje vodík nebo společně představují další vazbu nebo zbytek kondenzovaného benzenového kruhu,
R7 představuje vodík, Ci až C6 alkyl nebo fenyl,
X představuje -CO-, -CHt-, -CH(Ci až Cň alkyl)-, -C(Ci až Cůalkyljr-, -NH—, -N(Ci až Cóalkyl)-, nebo -O-, nebo když R7 představuje Ct až C6alkyl aX představuje -N(Ci až Cáalkyl), Ci až Cé alkylové skupiny mohou být spojeny k vytvoření 5, 6 nebo 7mi členného kruhu, a
R9 a R10 každý představuje vodík nebo Ci až Cealkyl.
7. Deriváty podle nároku 6, kde R3 představuje skupinu vzorce c, R7 představuje Ct až C6 alkyl a X představuje -C(Ci až C6alkyl)2.
8. Deriváty podle nároku 7, kde R3 představuje 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl.
9. Deriváty podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde m a n jsou 1.
10. Derivát podle nároku 1, kterým je l-[3-cyklopropyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamovI)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyI]propionyl]piperidin.
11. Derivát podle nároku 1, kterým je 2-[3-cyklopropyl-2-(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolididnyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol.
12. Derivát podle nároku 1, kterým je l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin.
13. Derivát podle nároku 1, kterým je l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol.
14. Derivát podle nároku 1, kterým je l-[3-cyklopentyl-2[(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]^-piperidinol.
15. Derivát podle nároku 1, kterým je l-[3-cyklopentyl-2(R)-[l-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4, 4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin.
16. Derivát podle nároku 2 vybraný ze sloučenin
3-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonan,
3-[3-cyklopropyl-2(R)-[l-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonan a
3-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonan.
17. Derivát podle nároku 1 vybraný ze sloučenin l-[3-cyklohexyl-2(R)-[ 1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin,
-27CZ 283502 B6
4-[3-cyklopentyl-2(R)-[l-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-l,4-thiazin,
4-[3-cyklopentyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoy 1)-2-(3,4,4-trimethy 1-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-l,4-thiazin-S,S-dioxid,
4-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-l,4-thiazin,
4-[3-cyklohexyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-lim idazo lidi ny l)ethy 1] prop iony ljtetrahydro-1,4-th iazin,
3- [3-cyklopentyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoy 1)-2-(3,4,4-trimethy 1-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-5,5-dimethyl-N-propyl-4(R)-thiazolidinkarboxamid,
4- [3-cyklopentyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]morfolin,
3- [3-cyklopentyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4~trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-N,5,5-trimethyl-4(R)-thiazolidinkarboxamid,
4- [3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-Iimidazolidinyl)ethyl]propionyl]^l—fenylpiperazin,
4-[3-cyklobutyI-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]morfolin, l-[3-cyklobutyl-2(R}-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoy 1)-2-(3,4,4-trimethy 1-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]pyrrolidin,
8-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan, l-[3-eyklobutyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]^4-methoxypiperidin, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]oktahydroazocin, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[ 1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dÍoxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]hexahydroazepin, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[2-(hexahydro-l,3-dioxopyrazolo[l,2-a]-[l,2,4]triazol-2-yl)-l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl]propionyl]piperidin a l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]propionyl]piperidin.
-28 CZ 283502 B6
18. Meziprodukty obecného vzorce II pro výrobu derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, (Π) kde R1, R2, R3, m a n mají význam uvedený v nároku 1.
19. Meziprodukty obecného vzorce IV pro výrobu derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, (IV) kde R1, R2, R3, m a n mají význam uvedený v nároku 1.
20. Deriváty podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 pro použití jako terapeuticky aktivních látek, zejména při potírání nebo prevenci degenerativních kloubových onemocnění nebo při léčení invazivních nádorů, aterosklerózy nebo roztroušené sklerózy.
21. Způsob výroby derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačený t í m , že
-29CZ 283502 B6 (a) zreaguje kyselina obecného vzorce II (CH2)n °
R3 (Π) kde R1, R2, R3, m a n mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III
H2N-OZ (III) v němž Z představuje vodík, tri(Ct až C6 alkyl)silyl nebo difenyl(Ci až C6 alkyl)silyl, a když je třeba, odštěpí se kterákoli difenyl(C! až C6 alkyl)silylová skupina přítomná v reakčním produktu, nebo (b) se katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IV
H
II (CH2)n °
R3 (IV) v němž R1, R2, R3, m a n mají význam uvedený v nároku 1 a
Bz představuje benzyl, a když je třeba, přemění se získaný derivát vzorce I na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
22. Farmaceutický prostředek pro potírání nebo prevenci degenerativních kloubových onemocnění nebo pro léčení invazivních nádorů, aterosklerózy nebo roztroušené sklerózy, vyznačený tím, že obsahuje derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a terapeuticky inertní nosný materiál.
-30CZ 283502 B6
23. Deriváty podle kteréhokoliv nároku 1 až 17 pro přípravu léčiva pro potírání nebo prevenci nemocí, zejména pro potírání nebo prevenci degenerativních kloubových onemocnění nebo pro léčení invazivních nádorů, aterosklerózy nebo roztroušené sklerózy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408183A GB9408183D0 (en) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Hydroxamic acid derivatives |
| GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) | 1994-04-25 | 1995-01-30 | Hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ104595A3 CZ104595A3 (en) | 1996-02-14 |
| CZ283502B6 true CZ283502B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=26304768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951045A CZ283502B6 (cs) | 1994-04-25 | 1995-04-24 | Deriváty hydroxamové kyseliny s tricyklickými substituenty |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5614625A (cs) |
| EP (1) | EP0684240B1 (cs) |
| JP (1) | JP2833647B2 (cs) |
| KR (1) | KR100232323B1 (cs) |
| CN (2) | CN1060472C (cs) |
| AT (1) | ATE195119T1 (cs) |
| AU (1) | AU695248B2 (cs) |
| BG (1) | BG62653B1 (cs) |
| CA (1) | CA2145835C (cs) |
| CZ (1) | CZ283502B6 (cs) |
| DE (1) | DE69518194T2 (cs) |
| DK (1) | DK0684240T3 (cs) |
| ES (1) | ES2150513T3 (cs) |
| FI (1) | FI951962A (cs) |
| GB (1) | GB9501737D0 (cs) |
| GR (1) | GR3034624T3 (cs) |
| HU (2) | HU216838B (cs) |
| IL (1) | IL113419A (cs) |
| IS (1) | IS4281A (cs) |
| LV (1) | LV11319B (cs) |
| MA (1) | MA23514A1 (cs) |
| MY (1) | MY113058A (cs) |
| NO (1) | NO307215B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ270965A (cs) |
| PH (1) | PH31542A (cs) |
| PT (1) | PT684240E (cs) |
| RO (1) | RO117325B1 (cs) |
| RU (1) | RU2131425C1 (cs) |
| SK (1) | SK282002B6 (cs) |
| TW (1) | TW442479B (cs) |
| UA (1) | UA44230C2 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601042D0 (en) * | 1996-01-17 | 1996-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Medical use |
| EP0816341A1 (de) * | 1996-07-04 | 1998-01-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| GB9621814D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US5840974A (en) * | 1996-12-04 | 1998-11-24 | Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. | Metalloproteinase inhibitors |
| WO1998033777A1 (fr) * | 1997-01-31 | 1998-08-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease |
| US5952507A (en) | 1997-03-10 | 1999-09-14 | Hoffmann La Roche | Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives |
| EP0911324A1 (de) * | 1997-10-03 | 1999-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| US6329418B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
| US6239151B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-05-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release |
| FR2780402B1 (fr) * | 1998-06-30 | 2001-04-27 | Adir | Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0974590A1 (en) * | 1998-07-13 | 2000-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation |
| US6222039B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-04-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of chiral lactones |
| US6316633B1 (en) | 1998-09-15 | 2001-11-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives |
| WO2000068205A1 (en) * | 1999-05-11 | 2000-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for obtaining a hydroxamic acid |
| JO2258B1 (en) * | 1999-05-11 | 2004-10-07 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Method for preparing hydroxamic acids |
| US6696456B1 (en) * | 1999-10-14 | 2004-02-24 | The Procter & Gamble Company | Beta disubstituted metalloprotease inhibitors |
| US6797820B2 (en) | 1999-12-17 | 2004-09-28 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation |
| CA2401728A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-09-27 | The Procter & Gamble Company | Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors |
| IL151125A0 (en) | 2000-03-21 | 2003-04-10 | Procter & Gamble | Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors |
| PL357275A1 (en) * | 2000-03-21 | 2004-07-26 | The Procter & Gamble Company | Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors |
| AR036053A1 (es) | 2001-06-15 | 2004-08-04 | Versicor Inc | Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas |
| EP1406893B1 (en) * | 2001-06-15 | 2007-04-18 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine bicyclic compounds |
| PE20030701A1 (es) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| WO2003082288A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors |
| WO2004065354A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors |
| PL379863A1 (pl) * | 2003-08-23 | 2006-11-27 | Vernalis (R & D) Limited | Pochodne kwasu hydroksamowego jako inhibitory metaloproteinazy |
| GB0319917D0 (en) * | 2003-08-23 | 2003-09-24 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| DE102004025901A1 (de) | 2004-05-27 | 2005-12-22 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren |
| EP2543368A1 (en) | 2007-12-11 | 2013-01-09 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| WO2020086938A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | University Of South Alabama | Functionalized materials and compounds |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2572072B1 (fr) * | 1984-10-18 | 1989-04-14 | Basf Ag | Procede de preparation de derives d'indole |
| US4743587A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-10 | G. D. Searle & Co. | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| IT1230595B (it) * | 1988-10-24 | 1991-10-28 | Ausimont Srl | Perossiacidi immido derivati |
| GB8827308D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| JP3065636B2 (ja) * | 1989-06-29 | 2000-07-17 | 塩野義製薬株式会社 | ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 |
| GB8919251D0 (en) * | 1989-08-24 | 1989-10-04 | British Bio Technology | Compounds |
| CA2073510A1 (en) * | 1990-12-03 | 1992-06-04 | Celltech Therapeutics Limited | Peptidyl derivatives |
| JPH05125029A (ja) * | 1991-11-06 | 1993-05-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミド化合物又はその塩 |
| US5318964A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU666727B2 (en) * | 1992-06-25 | 1996-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxamic acid derivatives |
| JPH08511509A (ja) * | 1993-04-07 | 1996-12-03 | グリコメド・インコーポレイテッド | 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途 |
| KR100312097B1 (ko) * | 1993-08-09 | 2002-11-13 | 가네보 가부시키가이샤 | 아실페닐글리신 유도체 및 그 화합물을 유효성분으로하는,콜라게나제활성증진에기인한질환의예방및치료제 |
| JPH09504715A (ja) * | 1993-10-15 | 1997-05-13 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 可撓性の伸長可能な機械的固定装置 |
-
1995
- 1995-01-30 GB GBGB9501737.2A patent/GB9501737D0/en active Pending
- 1995-03-29 CA CA002145835A patent/CA2145835C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-04 AU AU16271/95A patent/AU695248B2/en not_active Ceased
- 1995-04-05 US US08/417,317 patent/US5614625A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-07 TW TW084103323A patent/TW442479B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 DE DE69518194T patent/DE69518194T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-12 EP EP95105495A patent/EP0684240B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-12 AT AT95105495T patent/ATE195119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 ES ES95105495T patent/ES2150513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-12 PT PT95105495T patent/PT684240E/pt unknown
- 1995-04-12 DK DK95105495T patent/DK0684240T3/da active
- 1995-04-14 MA MA23842A patent/MA23514A1/fr unknown
- 1995-04-18 JP JP7092570A patent/JP2833647B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-19 HU HU9501103A patent/HU216838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 HU HU9801923A patent/HU9801923D0/hu unknown
- 1995-04-19 IL IL11341995A patent/IL113419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 SK SK506-95A patent/SK282002B6/sk unknown
- 1995-04-20 PH PH50366A patent/PH31542A/en unknown
- 1995-04-20 NZ NZ270965A patent/NZ270965A/en unknown
- 1995-04-21 RO RO95-00792A patent/RO117325B1/ro unknown
- 1995-04-21 MY MYPI95001058A patent/MY113058A/en unknown
- 1995-04-24 IS IS4281A patent/IS4281A/is unknown
- 1995-04-24 KR KR1019950009577A patent/KR100232323B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CN CN95104555A patent/CN1060472C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 NO NO951555A patent/NO307215B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 RU RU95106673A patent/RU2131425C1/ru active
- 1995-04-24 LV LVP-95-103A patent/LV11319B/en unknown
- 1995-04-24 CZ CZ951045A patent/CZ283502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 FI FI951962A patent/FI951962A/fi unknown
- 1995-04-25 UA UA95048363A patent/UA44230C2/uk unknown
- 1995-04-25 BG BG99599A patent/BG62653B1/bg unknown
-
1996
- 1996-10-29 US US08/741,157 patent/US5698690A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 US US08/741,153 patent/US5710167A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 US US08/741,158 patent/US5731441A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-03 CN CN00101976A patent/CN1095835C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 GR GR20000402310T patent/GR3034624T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283502B6 (cs) | Deriváty hydroxamové kyseliny s tricyklickými substituenty | |
| JPH0776210B2 (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
| FR2620121A1 (fr) | ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5556909A (en) | Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof | |
| JPH09510706A (ja) | ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体 | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| WO2020081917A1 (en) | Βeta-catenin and b-cell lymphoma 9 (bcl9) inhibitors | |
| AU660641B2 (en) | Novel glucohydrolase inhibitors useful as antidiabetic agents | |
| JPH05213957A (ja) | 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤 | |
| HRP950251A2 (en) | Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution | |
| JPH10510534A (ja) | ２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ピリジル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン＝１，１−ジオキシド並びにその組成物及び使用方法 | |
| CH644381A5 (fr) | Epoxy-3,4-pyrrolidines 1-substituees utiles comme medicaments et procede pour leur preparation. | |
| SI9300289A (sl) | Derivati hidroksamske kisline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030424 |