HU216838B - Öttagú, nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrűvel helyettesített hidroxámsavszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Öttagú, nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrűvel helyettesített hidroxámsavszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU216838B
HU216838B HU9501103A HU9501103A HU216838B HU 216838 B HU216838 B HU 216838B HU 9501103 A HU9501103 A HU 9501103A HU 9501103 A HU9501103 A HU 9501103A HU 216838 B HU216838 B HU 216838B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
trimethyl
dioxo
imidazolidinyl
propionyl
Prior art date
Application number
HU9501103A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73138A (en
HU9501103D0 (en
Inventor
Michael John Broadhurst
Paul Anthony Brown
William Henry Johnson
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9408183A external-priority patent/GB9408183D0/en
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority to HU9801923A priority Critical patent/HU9801923D0/hu
Publication of HU9501103D0 publication Critical patent/HU9501103D0/hu
Publication of HUT73138A publication Critical patent/HUT73138A/hu
Publication of HU216838B publication Critical patent/HU216838B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány (I) általánős képletű hidrőxámsavszármazékőkra (melyképletben R1 jelentése ciklőprőpil-, ciklőbűtil-, ciklőpentil- vagyciklőhexilcsőpőrt; R2 jelentése telített 5–8 tagú mőnőciklikűs N-heterőciklikűs gyűrű, amely a nitrőgénatőmőn keresztül kapcsőlódik,mimellett a mőnőciklikűs gyűrű adőtt esetben a nitrőgénatőmőn kívülegy tővábbi NR4 csőpőrtőt, őxigénatőmőt, kénatőmőt, SO- vagy SO2-csőpőrtőt is tartalmazhat és/vagy adőtt esetben egy vagy többszénatőmőn hidrőxil-, 1–6 szénatőmős alkőxi-, 1–6 szénatőmős alkil-vagy (1–6 zénatőmős alkil)-karbamőil-csőpőrttal lehet helyettesítve;vagy R2 jelentése 1,4-diőxa-8-azaspirő[4.5]dekán-8-il- vagy 3-azabiciklő[3.2.2]nőnán-3-il-csőpőrt; R4 jelentése hidrőgénatőm vagyfenilcsőpőrt; R3 jelentése 5 tagú N-heterőciklikűs gyűrű, amely (a) anitrőgénatőmőn keresztül kapcsőlódik; (b) adőtt esetben tővábbigyűrűtagként egy nitrőgén-, őxigén- vagy kénatőmőt tartalmazhat; vagy( ) a kapcsőlódó nitrőgénatőmmal szőmszédős egyik vagy mindkétszénatőmőn őxőhelyettesítőt hőrdőz; és (d) adőtt esetbenbenzőlgyűrűvel kőndenzált, vagy adőtt esetben egy vagy több szénatőmőnés/vagy eg adőtt esetben jelen levő tővábbi nitrőgénatőmőn 1–6szénatőmős alkilcsőpőrttal helyettesítve lehet; vagy hexahidrő-1,3-diőxő-pirazőlő[1,2-a][1,2,4]triazől-2-il-csőpőrt; m értéke 1 vagy 2;és n értéke 1–4) és gyógyászatilag alkalmas sóikra vőnatkőzik. Az (I) általánős képletűvegyületek kőllagenázinhibitőrők, és degeneratív ízületi betegségekkezelésére vagy megelőzésére, vagy terjedő tűmőrők, atherősclerősisvagy sclerősis műltiple kezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

Találmányunk hidroxámsavszármazékokra vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport;
R2 jelentése telített 5-8 tagú monociklikus N-heterociklikus gyűrű, amely a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, mimellett a monociklikus gyűrű adott esetben a nitrogénatomon kívül egy további NR4 csoportot, oxigénatomot, kénatomot, SO- vagy SO2csoportot is tartalmazhat, és/vagy adott esetben egy vagy több szénatomon hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy (1-6 szénatomos alkilj-karbamoil-csoporttal lehet helyettesítve; vagy R2 jelentése l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekán-8il- vagy 3-azabiciklo[3.2.2]nonán-3-il-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
R3 jelentése 5 tagú N-heterociklikus gyűrű, amely (a) a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; (b) adott esetben további gyűrűtagként egy nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazhat; (c) a kapcsolódó nitrogénatommal szomszédos egyik vagy mindkét szénatomon oxohelyettesítőt hordoz; és (d) adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, vagy adott esetben egy vagy több szénatomon és/vagy egy adott esetben jelen levő további nitrogénatomon 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy hexahidro-1,3dioxo-pirazolo[ 1,2-a] [ 1,2,4]triazol-2-il-csoport;
m értéke 1 vagy 2; és n értéke 1-4) és gyógyászatilag alkalmas sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek közelebbről kollagenázinhibitorok, és degeneratív ízületi betegségek (például rheumatoid arthritis és osteoarthritis) kezelésére vagy megelőzésére, vagy terjedő tumorok, atherosclerosis vagy sclerosis multiplex kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya
- (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik önmagukban és gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra;
- eljárás a fenti vegyületek és sóik előállítására;
- a fenti vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására;
- a fenti vegyületek vagy sóik felhasználása degeneratív ízületi betegségek kezelésére vagy megelőzésére, vagy terjedő tumorok, atherosclerosis vagy sclerosis multiplex kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Az 574758, 575 844 és 489577 számú európai szabadalmi leírásban mátrix metalloproteinázok (például kollagenáz, zselatináz) ellen gátló aktivitást kifejtő más hidroxámsavszármazékok kerültek ismertetésre.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szekunder butil-, izobutil-, tercier butil-, η-pentil-, n-hexil-csoport stb.). A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés - önmagában vagy kombinációkban - egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoportokra vonatkozik (például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, tercier butoxi-csoport stb.).
Az R2 helyén levő monociklikus N-heterociklikus gyűrű például 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-piperazinil-, 4-fenil-1 -piperazinil-, hexahidro-1-piridazinil-, morfolino-, tetrahidro-l,4-tiazin-l-il-, tetrahidro-l,4-tiazin-4-ilΙ-oxid-, tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-l,l-dioxid-, tiazolidin3-il-, hexahidroazepino- vagy oktahidroazocino-csoport lehet. A fenti csoportok a korábbiakban megadott módon helyettesítve lehetnek, például 2-(metil-karbamoil)-l -pirrolidinil-, 2-(hidroxi-metil)-l -pirrolidinil-, 4-hidroxi-piperidino-, 2-(metil-karbamoil)-piperidino-, 4-(hidroxiimino)-piperidino-, 4-metoxi-piperidino-, 4-metil-l-piperazinil-, 4-fenil-l-piperazinil-, l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekán-8-il-, hexahidro-3-(metil-karbamoil)-2-piridazinil-, hexahidro-1 -(benzil-oxi-karbonil)-2-piridazinil-, 5,5-dimetil-4-(metil-karbamoil)-tiazolidin-3-il- és
5.5- dimetil-4-(propil-karbamoil)-tiatolidin-3-il-csoport.
Az R3 helyén levő N-heterociklikus gyűrűk példáiként az (a), (b), (c) és (g) általános képletű gyűrűket említjük meg (mely képletekben
R5 és R6 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt további kötést vagy egy kondenzált benzolgyűrű maradék részét képezik;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése -CO-, -CH2-, -CH(l-6 szénatomos alkil)-, -C(l-6 szénatomos alkil)2-csoport;
R9 és R10 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport.
A fenti gyűrű például 2-oxo-l-pirrolidinil-, 2,5-dioxo-l-pirrolidino-, ftálimido-, l,2-dimetil-3,5-dioxo1,2,4-triazolidin-4-il-, 3-metil-2,5-dioxo- 1-imidazolidinil-, 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil-, 2-metil3.5- dioxo-1,2,4-oxadiazol-4-il-, 3-metil-2,4,5-trioxo-1 imidazolidinil-, 2,5-dioxo-3-fenil-l-imidazolidinil-, 26-dioxo-piperidino-, 5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinil- és hexahidro-l,3-dioxo-pirazolo[l,2-a][l,2,4]triazol-2-il-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R2 jelentése 1-pirrolidinil-, piperidino-, 4-fenil-l-piperazino-, morfolino-, tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, tetrahidro-1,4tiazin-4-il-l,l-dioxid, tiazolidin-3-il-, hexahidroazepino- vagy oktahidroazocino-csoport, amely csoportok egy vagy több szénatomon adott esetben hidroxil-,
1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesítve lehetnek. R2 jelentése előnyösen adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített piperidinocsoport - különösen előnyösen 4-hidroxi-piperidino-csoport - vagy 3-azabiciklo[3.2.2]nonán. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport és X
HU 216 838 Β jelentése -C(l-6 szénatomos alkil)2- - különösen 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil-csoport, m és n értéke előnyösen 1.
Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselői az alábbi származékok:
l-[3-ciklopropil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-propionil]-piperidin;
l-[3-ciklopropil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-propionil]-4-piperidinol;
3-[3-ciklopropil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonán;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionilj-piperidin;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy Si-(hidroxi-karbamoil)2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-4-piperidinol;
3- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-hidroxi-karbamoil)2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonán;
l-[3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-4-piperidinol;
l-[3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonán, és
1- [3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionilj-piperidin.
Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
1- [3-ciklohexil-2(R)-[l(R vagy S]-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-piperidin;
4- [3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-tetrahidro-1,4-tiazin;
4-[3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-tetrahidro-l,4-tiazin-S,S-dioxid; 4-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]propionilj-tetrahidro-1,4-tiazin; 4-[3-ciklohexil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-propionil]-tetrahidro-1,4-tiazin;
3- [3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-propionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidinkarboxamid;
4- [3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-morfolin;
3-[3-ciklopentil-2(R)-[ 1 (R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidinkarboxamid;
4-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]propionil]-4-fenil-piperazin;
4-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]propionil]-morfolin;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]propionilj-pirrolidin;
8-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]propionil]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekán;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]propionil]-4-metoxi-piperidin;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]propionilj-oktahidroazocin;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- (5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-propionil]-piperidin;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]propionilj-hexahidroazepin; l-[3-ciklobutil-2(R)-[2-(hexahidro-l,3-dioxo-pirazolo[l,2-a][l,2,4]triazol-2-il)-l(R vagy S)-(hidroxikarbamoil)-etil]-propionil]-piperidin, és
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- ftálimido-etil]-propionil]-piperidin.
Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal gyógyászatilag alkalmas sókat képeznek. A sók közül például az alkálifém-hidroxidokkal (például nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid), alkálifoldfém-hidroxidokkal (például kalcium-hidroxid vagy magnézium-hidroxid), ammónium-hidroxiddal stb. képezett sókat említjük meg. A bázikus (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal sókat képeznek. Ebből a szempontból a szervetlen savakkal (például hidrogén-halogenidek mint például sósav vagy hidrogén-bromid; kénsav, salétromsav, foszforsav stb.) és szerves savakkal (például ecetsav, borkősav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, szalicilsav, citromsav, metánszulfonsav, ptoluolszulfonsav stb.) képezett sókat említjük meg.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, és ennek megfelelően optikailag aktív enantiomerek (például diasztereoizomerek) vagy racemátok alakjában lehetnek jelen. Találmányunk valamennyi fenti formára kiteljed.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű savat (mely képletben
R>, R2, R3, m és n jelentése a fent megadott) valamely (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben Z jelentése hidrogénatom, tri(kis szénatomszámú alkil)-szilil- vagy difenil-(kis szénatomszámú alkil)-szilil-csoport], majd szükség esetén a reakciótermékben levő tri(kis szénatomszámú alkil)-szilil- vagy difenil-(kis szénatomszámú alkil)szilil-csoportot lehasítjuk; vagy
HU 216 838 Β
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, m és n jelentése a fent megadott és Bz jelentése benzilcsoport) katalitikusán hidrogénezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint a (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját ismert módon végezzük el. így például eljárhatunk oly módon, hogy a (II) általános képletű savat a (III) általános képletű vegyülettel inért szerves oldószerben (például diklór-metán, dimetil-formamid stb.) reagáltatjuk, 1-hidroxi-benzotriazol felhasználásával, kondenzálószer [például l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidhidroklorid] jelenlétében, körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Alternatív módon a (II) általános képletű savat a megfelelő savkloriddá alakítjuk (például oxalil-klorid felhasználásával), majd a kapott savkloridot a (III) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba. Előnyösen alkalmazhatunk Z helyén tercier butil-dimetil-szilil- vagy tercier butil-difenil-szilil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket. Z helyén tri(kis szénatomszámú alkil)-szilil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén ez a csoport a reakció és a feldolgozás során lehasad, és közvetlenül az (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Z helyén difenil-(kis szénatomszámú alkil)-szilil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén ez a csoport a reakciótermékben marad, és utólag ismert módon (például fluoridionokkal) le kell hasítani.
A találmányunk szerinti b) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezését önmagában ismert módon hajthatjuk végre. így például inért szerves oldószerben, hidrogénnel, nemesfém katalizátor jelenlétében dolgozhatunk. Inért szerves oldószerként például kis szénatomszámú alkanolokat (például metanol, etanol stb.) alkalmazhatunk. Katalizátorként például platinát, palládiumot vagy ródiumot alkalmazhatunk, adott esetben megfelelő hordozóra felvitt formában. Előnyösnek bizonyult a szénre felvitt palládium. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, bár a katalitikus hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületeket bázisokkal történő kezeléssel, míg a bázikus (I) általános képletű vegyületeket savakkal történő reagáltatással alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmas sóikká. A sóképzést szokásos módon hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű savak új vegyületek, és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
A (II) általános képletű savak például az 1. reakciósémán feltüntetett módon állíthatók elő. A képletekben R1, R2, R3, m és n jelentése a fent megadott; Bz jelentése benzilcsoport és tBu jelentése tercier butilc söpört.
Az 1. reakcióséma egyes lépéseit önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az első lépés során az (V) általános képletű aminosavat [előállítás Chenault Η. K., Dahmer J. és Whitesides G. M. szerint: J. Am. Chem. Soc. 111, 6354-6364 (1989)] nátrium-nitrittel tömény kénsav jelenlétében történő reagáltatással (VI) általános képletű hidroxisavvá alakítjuk. A (VI) általános képletű hidroxisavat szerves bázis (például trialkilaminok, mint például trietil-amin) jelenlétében benzilbromiddal reagáltatjuk. A kapott (VII) általános képletű benzil-észtert aktiváljuk (például trifluor-metánszulfonsavanhidriddel történő reagáltatással), majd erős bázis (például alkálifém-hidridek, mint például nátriumhidrid) jelenlétében benzil-tercier butil-malonáttal reagáltatjuk. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet erős bázissal (például alkálifém-hidridek, mint például nátriumhidrid) reagáltatjuk, majd (IX) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba. A kapott (X) általános képletű dibenzil-tercier butil-bután-trikarboxilátot katalitikus hidrogénezéssel (például palládiumkatalizátor, mint például palládium-szén jelenlétében) debenzilezzük. A kapott (XI) általános képletű tercier butildihidrogén-bután-trikarboxilátot dekarboxilezzük (például toluolban, trietil-aminnal történő hevítéssel; ez a reakció in situ is elvégezhető). A kapott (XII) általános képletű tercier butil-hidrogén-szukcinátot (XIII) általános képletű gyűrűs aminnal kondenzáljuk (például savkloridos módszerrel vagy 1-hidroxi-benzotriazol felhasználásával, kondenzálószer - például l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid - jelenlétében történő reagáltatással. A kapott (XIV) általános képletű vegyületet a védőcsoport lehasításával (például trifluor-ecetsavas kezeléssel) alakíthatjuk a (II) általános képletű vegyületté.
A (IV) általános képletű vegyületeket például egy (II) általános képletű sav és O-benzil-hidroxil-amin reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót ismert módon végezhetjük el. így például inért szerves oldószerben (például diklór-metán vagy dimetil-formamid), 1-hidroxibenzotriazol felhasználásával, kondenzálószer [például l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid] jelenlétében dolgozhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként vagy reaktánsként felhasznált többi vegyület ismert vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon készíthető el.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik - mint már említettük - kollagenázinhibitorok. A találmányunk szerinti vegyületek és sóik in vitro kollagenázgátló aktivitását humán szinoviális fibroblaszt tenyészetekből nyert kollagenáz felhasználásával, Dayer J-M. et al: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73, 945 (1976) módszerével határozzuk meg, a prokollagenáznak kondicionált táptalajban tripszines kezeléssel történő aktiválása után. A kollagenázaktivitás mérésénél szubsztrátumként patkányfarokínból nyert l4C-acetilezett I típusú kollagént alkalmazunk és Johnson-Wint: B. Anal. Biochem. 104, 175 (1980) mikrotiter lemez assay módszere szerint járunk el. IC50értéknek a találmányunk szerinti vegyület vagy sója azon koncentrációját tekintjük, amelynek hatására az enzim emésztéses teszt során a szubsztrátum hasítása és
HU 216 838 Β szolubilizálása az enzimmel önmagában nyert érték 50%-ára csökken.
A fenti teszt során az (I) általános képletű vegyületek több képviselőjével nyert eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
Tcsztvcgyülctpclda sorszáma IC50 (nM)
2 18,0
4 7,0
5 2,5
7 6,5
9 8,5
16 4,1
17 2,35
23 34,0
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan (például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (például kúpok) vagy parenterálisan (például injekciós oldatok) adagolhatok.
A gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet és inért szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és lágyzselatin kapszulák készítésénél hordozóanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatunk. A lágyzselatin kapszulák hordozóanyagként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatin-kapszulák azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - külön hordozóanyagok nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként például vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítésénél hordozóanyagként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok hordozóanyagként például természetes és keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, bevonatos anyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és inért gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények oly módon állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inért hordozóanyagokkal összekeveqük, és a keveréket galenikus formára hozzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik - mint már említettük - betegségek kezelésére vagy megelőzésére, különösen degeneratív ízületi betegségek kezelésére vagy megelőzésére, vagy terjedő tumorok, atherosclerosis vagy sclerosis multiplex kezelésére alkalmazhatók. A dózis tág határokon belül változhat, és természetesen mindenkor az adott eset körülményeitől fiigg. Felnőtteknél a napi dózis általában körülbelül 5 mg és körülbelül 30 mg közötti érték, előnyösen körülbelül 10 mg és körülbelül 15 mg közötti érték, azonban szükség esetén a megadott felső határnál nagyobb dózisokat is beadhatunk. A napi hatóanyagdózist egyszerre vagy több részletben adagolhatjuk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
0,575 g 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-3-ciklopropil-propionil]-piperidin (1. diasztereoizomer) 10 ml etanollal képezett oldatát 0,4 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 6 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 96:4 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,37 g l-[3-ciklopropil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imi-dazolidinil)-etil]-propionil]-piperidint (1. diasztereoizomer) kapunk.
NMR (MeOD): 3,78-3,64 (m, 3H); 3,62 (dd, 1 H, J= 15,8); 3,49-3,41 (m, 1 H); 3,39 (dd, 1 H, J= 15,5); 3,33-3,27 (m, 1 H); 2,95-2,87 (m, 1 H); 2,83 (s, 3H); 1,74-1,46 (m, 7H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,20-1,13 (m, 1H); 0,61-0,50 (m, 1 H); 0,44-0,33 (m, 2H); 0,06-0,05 (m, 2H);
MS: 409 (M + H)+.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
(i) 4,9 g 2(R)-amino-3-ciklopropil-propionsav [Chenault Η. K., Dahmer J. és Whitesides G. M. módszere szerint állítjuk elő; J. Am. Chem. Soc. 111, 6354-6364 (1989)] 50 ml vízzel képezett, 4,05 ml tömény kénsavval képezett oldatát 45 °C-ra melegítjük. Ezután 30 perc alatt 10,5 g nátrium-nitrit és 20 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 4 órán át 45 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatot 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,95 g sárga olaj marad vissza, amely 3-ciklopropil-2(R)-hidroxi-propionsavat tartalmaz. A nyert olajat a következő lépéshez további tisztítás nélkül használjuk fel.
Rf=0,65 (9:1 arányú diklór-metán/metanol elegy).
(ii) 3,95 g, az (i) bekezdés szerint előállított termék 50 ml etil-acetáttal képezett oldatához 5,32 ml trietil5
HU 216 838 Β amint és 3,8 ml benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A szuszpenziót 2 mólos sósavval, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 3,36 g benzil-3-ciklopropil2(R)-hidroxi-propionátot kapunk.
NMR (CDClj): 7,39-7,28 (m; 5H); 5,19 (d, 1H, J=14); 5,15 (d, 1H, J= 14); 4,31-4,24 (m, 1 H); 2,81 (széles, d, 1H); 1,69-1,54 (m, 2H); 0,87-0,74 (m, 1H); 0,45-0,34 (m, 2H); 0,08-0,07 (m, 2H).
(iii) 3,36 g, a (ii) bekezdés szerint kapott termék és 1,49 ml piridin 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát 0 °C-on keverés közben 30 perc alatt 3,07 ml trifluormetánszulfonsavanhidrid és 15 ml diklór-metán oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keveijük, majd vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Narancssárga olaj alakjában 5,37 g benzil-3-ciklopropil-2(R)-trifluor-metilszulfonil-oxi-propionátot kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
Rf=0,5 (4:1 arányú hexán/etil-acetát elegy).
(iv) 3,8 g benzil-tercier butil-malonát és 50 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatához 0,504 g 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd 0 °C-ra hűtjük. Ezután 0 °C-on 5,37 g, a (iii) bekezdés szerint előállított termék 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Narancssárga olaj alakjában 6,54 g 2,3-dibenzil-3-tercier butil-1-ciklopropil-2(R),3(RS),3-propán-trikarboxilátot (1:1 arányú diasztereoizomer keverék) kapunk.
NMR (CDC13): 7,46-7,36 (m, 20H); 5,19-5,07 (m, 8H); 3,89 (d, 1H, J= 10); 3,85 (d, 1H, J= 10) 3,37-3,26 (m, 2H); 1,68-1,52 (m, 2H); 1,52-1,38 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 0,79-0,63 (m, 2H); 0,49-0,38 (m, 4H); 0,12-0,07 (m, 4H).
(v) 6,4 g, a (iv) bekezdés szerinti termék 30 ml 1,2dimetoxi-etánnal képezett oldatához 0,446 g 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 15 perc alatt 3,84 g l-(bróm-metil)-3,4,4-trimetil-2,5imidazolidin-dion 20 ml 1,2-dimetoxi-etánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással előbb 7:3 arányú hexán/etilacetát eleggyel, majd 6:4 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Átlátszó olaj alakjában 6,4 g 2,3-dibenzil-3-tercier butil-l-ciklopropil-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2(R), 3(RS)-3-bután-trikarboxilátot (1:1 arányú diasztereoizomer keverék) kapunk.
NMR (CDC13): 7,47-7,28 (m, 20H); 5,31-5,03 (m, 8H); 4,32-4,18 (m, 4H); 3,19-3,15 (m, 1 H); 3,16-3,12 (m, 1H); 2,86 (s, 6H); 2,00-1,90 (m, 1 H);
1,89-1,79 (m, 1 H); 1,64-1,49 (m, 1 H); 1,48-1,38 (m, 1 H); 1,37 (s, 12H); 1,36 (s, 9H); 1,32 (s, 9H); 0,9-0,8 (m, 2H); 0,41-0,3 (m, 4H); 0,15-0,05 (m, 2H); 0,04-0,04 (m, 2H).
(vi) 3,0 g, az (v) bekezdés szerint előállított termék 30 ml 2-propanollal képezett oldatát 0,3 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 20 ml toluolból újra bepároljuk, és a maradékot 50 ml toluolban oldjuk. Az oldathoz 0,693 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 2 mólos sósavval, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Sárga olaj alakjában 1,85 g 4-tercier butil-hidrogén-2(R)-(ciklopropil-metil)-3(R vagy S)-[(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-ímidazolidínil)-metiI]-szukcínátot kapunk (körülbelül 6:1 arányú diasztereoizomer keverék). MS: 383 (M+H)*; Rf=0,41 (9:1 arányú diklór-metán/ metanol elegy).
(vii) 1,0 g, a (vi) bekezdés szerint előállított tennék és 10 ml diklór-metán oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd egymás után 0,665 ml N-etil-morfolint, 0,481 g 1-hidroxibenzotriazolt és 0,602 g l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on keveijük, majd 0,517 ml piperidint adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és egy éjjelen át keverjük. Az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2 mólos sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 1,01 g 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(tercier butoxi-karbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopropil-propionil]piperidint (körülbelül 6:1 arányú diasztereoizomer keverék) kapunk.
MS: 450 (M+H)+; Rf=0,51 (95:5 arányú diklór-metán/metanol elegy).
(viii) 1,0 g, a (vii) bekezdés szerint előállított termék 2 ml trifluor-ecetsavval képezett oldatát szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluolból újra bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal két részletben extraháljuk. Az egyesített extraktumokat tömény sósavval pH 2 érstékre savanyítjuk, és a terméket diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 0,634 g fehér habot kapunk, amely
HU 216 838 Β
1-[2(R)-[1(R vagy S)-karboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklopropil-propionil]piperidint (6:1 arányú diasztereoizomer keverék) tartalmaz. A habot a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
Rf=0,31 (9:1 arányú diklór-metán/metanol elegy).
(ix) 0,634 g, a (viii) bekezdés szerint előállított termék és 10 ml diklór-metán oldatát 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz egymás után 0,41 ml N-etil-morfolint, 0,296 g 1hidroxi-benzotriazolt és 0,371 g l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokoridot adunk. Az elegyet 30 percen át 0 °C-on keveijük, majd 0,238 g Obenzil-hidroxil-amin 2 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és egy éjjelen át keverjük. Az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd 2 mólos sósavval, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 98:2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,592 g 1-[2(R)[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklopropil-propionil]-piperidint (1. diasztereoizomer) kapunk.
NMR (MeOD): 7,45-7,31 (m, 5H); 4,87 (d, 1H, J=13); 4,79 (d, 1H, J=13); 3,78-3,65 (m, 3H); 3,63 (dd, 1H, J=15,8); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J=15,5); 3,34-3,27 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,84-2,78 (m, 1H); 1,78-1,49 (m, 7H); 1,49-1,40 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,32, (s, 3H); 1,12-1,04 (m, 1H); 0,61-0,50 (m, 1H); 0,48-0,37 (m, 2H); 0,07-0,06 (m, 2H). MS: 499(M+)+.
2. példa
0,391 g, az 1. példa (i)—(ix) bekezdése szerint előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklopropil-propionil]-4-piperidinolból (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér hab alakjában 0,33 g l-[3-ciklopropil-2-(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-4-piperidinolt (1. diasztereoizomer) állítunk elő. NMR (MeOD): 4,22-4,02 (m, 2H); 3,90-3,81 (m, 1H); 3,69-3,56 (m, 1H); 3,49-3,38 (m, 2H); 3,37-3,18 (m, 2H); 3,11-3,01 (m, 1 H); 2,97-2,86 (m, 1 H); 2,83 (d, 3H, J=5); 2,01-1,78 (m, 2H); 1,68-1,36 (m,3H); 1,33 (s,3H); 1,31 (d, 3H, J=5); 1,24-1,13 (m, 1H); 0,62-0,50 (m, 1H); 0,49-0,33 (m, 2H); 0,09-0,05 (m, 2H); MS: 425 (M+H)+.
3. példa
0,822 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 3-[2(R)-[l(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklopropil]-propionil]-3- azabiciklo[3.2.2]nonánból (1. diasztereizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér hab alakjában 0,496 g 3-[3-ciklopropil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]3- azabiciklo[3.2.2]nonánt (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 4,0-3,1 (m, 5H); 3,48-3,31 (m, 2H); 2,96-2,86 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,14-2,03 (m, 2H); 1,80-1,68 (m, 4H); 1,68-1,53 (m, 5H); 1,32 (s, 3H);
1.31 (s, 3H); 1,21-1,12 (m, 1H); 0,64-0,52 (m, 1H); 0,45-0,33 (m, 2H); 0,08-0,05 (m, 2H); MS: 449 (M+H)+.
4. példa
0,6 g az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-limidazolidinil)-etíl]-3-ciklobutil-propionil]-piperidinből (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér hab alakjában 0,5 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]propionilj-piperidint (1. diasztereoizomer) állítunk elő. NMR (MeOD): 3,67 (dd, 1H, J=15, 10); 3,64-3,46 (m,4H); 3,34 (dd, 1 H, J=15,8); 3,12 (td, 1H,J=13,3);
2,92-2,84 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,22-2,09 (m, 1H); 2,07-1,93 (m, 2H); 1,90-1,42 (m, 12H); 1,33 (s, 3H);
1.32 (s, 3H); MS: 423 (M+H)+.
5. példa
0,4 g, az 1. példa (i)—(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutil-propionilJ4- piperidinolból (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér hab alakjában 0,294 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil-etil]-propionil]-4-piperidinolt állítunk elő.
NMR (MeOD): 4,15-4,05 (m, 1H); 4,04-3,90 (m, 1H); 3,90-3,80 (m, 1H); 3,72-3,57 (m, 1H); 3,45-3,30 (m, 2H); 3,18-3,06 (m, 2H); 2,94-2,85 (m, 1H); 2,84 (d, 3H, J=5); 2,21-1,36 (m, 13H); 1,33 (d, 3H,J=3); 1,31 (d, 3H,J=6);MS: 439 (M + H)+.
6. példa
0,642 g, az 1. példa (i)—(ix) bekezdése szerint előállított 3-[2(R)-[l(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutil-propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonánból (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér hab alakjában 0,348 g 3-[3ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propioniI]-3-azabiciklo[3.2.2]nonánt (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 3,92-3,83 (m, 2H); 3,76 (dd, 1H, J= 15,13); 3,67-3,57 (m, 2H); 3,34 (dd, 1H, J= 15,5); 3,28-3,21 (m, 1H); 2,96-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H);
2,23-2,13 (m, 1H); 2,12-1,92 (m, 4H); 1,91-1,48 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H). MS: 463 (M+H)+.
HU 216 838 Β
7. példa
0,5 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxol-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopentil-propionil]-4-piperidinolból (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér hab alakjában 0,4 g l-[3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-4-piperidinolt (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 4,20-4,02 (m, 2H); 3,91-3,83 (m, 1H); 3,76-3,64 (m, 1H); 3,48-3,32 (m, 2H); 3,26-3,08 (m, 3H); 2,05-1,42 (m, 12H); 1,38-1,25 (m, 7H); 1,18-1,01 (m, 3H);MS: 453 (M+H)+.
8. példa
0,57 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 3-[2(R)-[l(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxol-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopentil-propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonánból (1. diasztereoizomer) az 1. példa
1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér hab alakjában 0,48 g 3-[3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonánt (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 3,88-3,67 (m, 5H); 3,39-3,31 (m, 2H);
2,92-2,85 (m, 4H); 2,15-2,06 (m, 2H); 1,83-1,45 (m, 16H); 1,36-1,28 (m, 7H); 1,16-1,02 (m, 2H); MS: 477 (M+H)+.
9. példa
0,421 g, az 1. példa (i)-(viii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-karboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-3-ciklopentil-propionil]-piperidin (az 1. és 2. diasztereoizomer körülbelül 6:1 arányú keveréke) 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 0,211 g 1-hidroxi-benzotriazolt, 0,24 g l-etil-3(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 0,22 ml N-metil-morfolint adunk. A reakcióelegyet 0 °Con 15 percen át keveijük, majd 0,295 g O-(tercier butildimetil-szilil)-hidroxil-amin és 0,22 ml N-metil-morfolin 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és egy éjjelen át keveijük. Az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 96:4 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,123 g l-[3-ciklopentil2(R)-[1(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-piperidint (1. diasztereoizomer) kapunk.
NMR (MeOD): 3,74-3,66 (m, 3H); 3,53-3,45 (m, 2H);
3,34 (dd, J= 14,7,1H); 3,23 (dt, J=4,14, 1H); 2,90-2,84 (m, 4H); 1,80-1,45 (m, 14H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,15-1,01 (m, 2H); MS: 437 (M+H)+.
10. példa
0,328 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklohexil-propionil]piperidinből (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér hab alakjában 0,269 g l-[3-ciklohexil-2(R)-[l(R vagy S)(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-piperidint (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 3,87-3,77 (m, 2H); 3,7 (dd, J=14,9, 1H); 3,64-3,56 (m, 2H); 3,38-3,28 (m, 2H); 2,9-2,83 (m, 4H); 1,84-1,45 (m, 12H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,25-1,05 (m, 5H); 0,98-0,78 (m, 2H); MS: 451 (M+H)+.
11. példa
0,8 g, az 1. példa (i)-(viii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-karboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopentil-propionil]-tetrahidro-l,4-tiazinból (1. diasztereoizomer) a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér hab alakjában 0,3 g 4-[3ciklopentil-2(R)-[ 1 (R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-tetrahidro-l,4-tiazint (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 4,02-3,96 (m, 2H); 3,92-3,85 (m, 2H); 3,7 (dd, J=13,9, 1 H); 3,37 (dd, J=13,6, 1H); 3,25-3,18 (m, 1H); 2,9-2,84 (m, 4H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,7-2,55 (m, 3H); 1,78-1,45 (m, 8H); 1,35 (s, 3H);
1,34 (s, 3H); 1,18-1,04 (m, 2H). MS: 455 (M+H)+.
12. példa
0,3 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 4-[2(R)-(l(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopentil-propionil]tetrahidro-l,4-tiazin-S,S-dioxidból (1. diasztereoizomer) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 0,2 g 4-[3-ciklopentil-2(R)-[ 1 (R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]tetrahidro-l,4-tiazin-S,S-dioxidot (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 4,45-4,3 (m, 2H); 4,0-3,93 (m, 1H); 3,78-3,65 (m, 2H); 3,55-3,39 (m, 2H); 3,30-3,21 (m, 2H); 3,14-3,03 (m, 2H); 2,9-2,85 (m, 4H); 1,78-1,45 (m, 9H); 1,36 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,18-1,0 (m, 2H). MS: 487 (M+H)+.
13. példa
0,8 g, az 1. példa (i)-(viii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-karboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutil-propionil]-tetrahidro-1,4-tiazinböl (1. diasztereoizomer) a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 0,24 g 4-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi1
HU 216 838 Β karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-tetrahidro-l,4-tiazint (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 3,98-3,75 (m, 4H); 3,64 (dd, J= 13,8, 1H); 3,35 (dd, J=15,6, 1H); 3,07 (td, J=10,4, 1H); 2,9-2,83 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,78 -2,72 (m, 1H); 2,66-2,52 (m, 3H); 2,18-2,08 (m, 1H); 2,05-1,93 (m, 2H); 1,85-1,45 (m, 6H); 1,13 (s, 3H); 1,11 (s, 3H). MS: 441 (M+H)+
14. példa
1,22 g, az 1. példa (i)—(viii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-karboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklohexil-propionil]-tetrahidro-l,4-tiazinból (1. diasztereoizomer) a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 0,45 g 4-[3-ciklohexil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-propionil]-tetrahidro-l,4-tiazint (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 4,12-4,03 (m, 2H); 3,95-3,88 (m, 1H); 3,75-3,65 (m, 2H); 3,38 (dd, J=14,6, 1H); 2,88-2,82 (m, 4H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 3H); 1,82-1,53 (m, 7H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,260,8 (m, 8H); MS: 469 (M+H)*.
15. példa
1,164 g, az 1. példa (i)-(viii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 3-[2(R)[ 1 (RS)-karboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklopentil-propionil]-5,5-dimetil-Npropil-4(R)-tiazolidin-karboxamidból (diasztereoizomer keverék) a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 0,329 g 3-[3ciklopentil-2(R)-(l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidin-karboxamidot (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 5,09-4,72 (m, 2H); 4,51 és 4,46 (mindkettő S, teljes 1H); 3,84 és 3,64 (mindkettő dd, J=14,8, 1H); 3,40-3,05 (m, 4H); 2,90-2,73 (m, 4H); 1,94-1,25 (m, 23H); 1,23-1,01 (m, 2H); 0,99-0,85 (m, 3H); Ms: 554 (M+)+.
16. példa
0,223 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 4-[2(R)-[l(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklopentil-propioniljmorfolinból (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 0,112 g 4-[3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo1 -imidazolidinil)-etil] -propionil] -morfolint (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 3,83-3, 56 (m, 9H); 3,41 (dd, J= 14,6, 1H); 3,19 (dt, J = 4,ll, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 1,77-1,42 (m, 8H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,19-0,99 (m, 2H);MS: 439 (M + H)+.
17. példa
1,289 g, az 1. példa (i)—(viii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 3-[2(R)-[l(RS)karboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)eti 1 ]-3 -ciklopentil-propionil]-N,5,5 -trimetil-4(R)-tiazolidin-karboxamidból (diasztereomerek keveréke; 1. diasztereoizomer) a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 0,629 g 3-[3ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidin-karboxamidot (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 4,09-4,51 (m, 2H); 4,47 és 4,43 (mindkettő S, teljes 1H); 3,82 és 3,62 (mindkettő dd, J= 14,10, teljes 1H); 3,37 és 3,17 (mindkettő dd, J= 14,5, teljes 1H); 3,13-2,70 (m, 8H); 1,96-1,25 (m, 21H); 1,23-0,99 (m, 2H); MS: 526 (M+H)*.
18. példa
0,289 g, az 1. példa (i)—(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutil-propionil]-4fenil-piperazint (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,121 g l-[3ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-4-fenil-piperazint (1. diasztereoizomer) kapunk. NMR (MeOD): 7,25 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 3,94-3,73 (m, 4H); 3,66 (dd, J=14,7, 1H); 3,43 (dd, J= 14,6, 1H); 3,23-3,09 (m, 4H); 2,96-2,84 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,27-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H); 1,90-1,48 (m, 6H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); MS: 499(M+H)+.
19. példa
0,455 g, az 1. példa (i)—(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 4-[2(R)-[l(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutil-propionil]morfolint (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,194 g 4-[3-ciklobutil2(R)-[1(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-morfolint (1. diasztereoizomer) kapunk.
NMR (MeOD): 3,80-3,51 (m, 9H); 3,42 (dd, J= 14,6, 1H); 3,14-3,06 (dt, J=4,l 1, 1H); 3,04-2,86 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,06-1,95 (m, 2H); 1,91-1,73 (m, 2H); 1,71-1,46 (m, 4H); 1,35 (s, 3H);
1,34 (s, 3H); MS: 425 (M+H)+.
20. példa
0,625 g, az 1. példa (i)—(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutil-propionil]-pirrolidint (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk.
HU 216 838 Β
Fehér szilárd anyag alakjában 0,384 g l-[3-ciklobutil2(R)-[1(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-pirrolidint (1. diasztereoizomer) kapunk.
NMR (MeOD): 3,77-3,69 (m, 1H); 3,61 (dd, J= 14,6, 1H); 3,53-3,44 (m, 2H); 3,39-3,31 (m, 2H);
2,93-2,85 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,26-2,13 (m, 1H); 2,07-1,71 (m, 8H); 1,69-1,46 (m, 4H); 1,36 (s, 3H);
1,33 (s, 3H); MS: 409 (M+H)+.
21. példa
0,176 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 8-[2(R)-[l(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutil-propionil]l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekánt (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,084 g 8-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-propionil]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekánt (1. diasztereoizomer) kapunk.
NMR (MeOD): 4,02 (s, 4H); 3,81-3,60 (m, 5H); 3,99 (dd, J=14,6, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 2,93-2,85 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,21-2,09 (m, 1H); 2,06-1,93 (m, 2H); 1,80-1,46 (m, 10H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); MS: 481 (M+H)+.
22. példa
0,443 g 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]3-ciklobutil-propionil]-4-metoxi-piperidinből (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdése szerint fehér szilárd anyag alakjában 0,319 g l-[3-ciklobutil-2(R)[1(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-4-metoxi-piperidint (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 3,96-3,80 (m, 2H); 3,69-3,59 (m, 1H); 3,54-3,23 (m, 7H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,80 (m, 4H); 2,21-2,09 (m, 1H); 2,07-1,41 (m, 12H); 1,41-1,38 (m, 6H); MS: 453(M+H)+.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (i) 0,925 g 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(tercier butoxi-karbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]3-ciklobutil-propionil]-4-hidroxi-piperidin 8 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 1,08 g metil-jodidot és 1,79 g ezüst-oxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten sötétben 2 napon át keveqük. Ezután további 0,54 g metil-jodidot és 0,895 g ezüst-oxidot adunk hozzá, és újabb 3 napon át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk és szűrjük. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Színtelen gumi alakjában 0,61 g 1-[2(R)-[1(R vagy S)(tercier butoxi-karbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-limidazolidinil)-etil]-3-ciklobutil-propionil]-4-metoxipiperidint kapunk.
(ii) 0,61 g 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(tercier butoxikarbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-3-ciklobutil-propionil]-4-metoxi-piperidinből az 1. példa (viii)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon színtelen gumi alakjában 0,443 g 1[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutilpropionil]-4-metoxi-piperidint (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
23. példa
0,94 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(RS)benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-limi-dazolidinil)-etil]-3-ciklobutil-propionil]-oktahidroazocinból (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 0,663 g l-(3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-limidazolidinil)-etil]-propionil]-oktahidroazocint (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 3,77 (dd, J= 14,10, 1H); 3,66-3,43 (m, 4H); 3,33 (dd, J= 14,5, 1H); 3,07 (dt, J=10,4, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 2,29-2,16 (m, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,90-1,46 (m, 16H); 1,34 (s, 6H); MS: 451 (M+H)+.
24. példa
0,37 g, az 1. példa (v)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, azonban l-(bróm-metil)3,4,4-trimetil-2,5-imidazolidin-dion helyett 3-(brómmetil)-5,5-dimetil-oxazolidin-2,4-dion felhasználásával előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-3ciklobutil-propionilj-piperidinből (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 0,131 g l-(3ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-propionil]piperidint (1. diasztereoizomer) állítunk elő.
NMR (MeOD): 3,72-3,53 (m, 5H); 3,39 (dd, J= 14,6, 1H); 3,14 (dt, J=10,4, 1H); 2,95-2,86 (m, 1H);
2,23-2,11 (m, lH);(m, 1H); 2,08-1,94 (m, 2H);
1.90- 1,44 (m, 18H); MS: 410 (M+H)+.
25. példa
0,42 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutil-propionil]hexahidroazepint (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,197 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-propionil]-hexahidroazepint (1. diasztereoizomer) kapunk.
NMR (MeOD): 3,77-3,64 (m, 2H); 3,62-3,45 (m, 3H); 3,33 (dd, J=14,5, 1H); 3,07 (dt, J=10,4, 1H);
2.91- 2,81 (m, 4H); 2,24-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H); 1,90-1,47 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); MS: 437 (M+H)+.
HU 216 838 Β
26. példa
0,37 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, azonban 2-(bróm-metil)-hexahidro-1,3-dioxo-pirazolo[ 1,2-a] [ 1,2,4]triazol felhasználásával előállított 1-[2(R)-[1(R vagy S)-(benzil-oxi-karbamoil)-2-(hexahidro-1,3-dioxo-pirazolo[ 1,2-a] [ 1,2,4] triazol-2-il)-etil]-3-ciklobutil-propionil]-piperidinből (1. diasztereoizomer) az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 0,118 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[2-(hexahidro-l,3-dioxopirazolo[ 1,2-a][ 1,2,4]triazol-2-il)-1 (R vagy S)-(hidroxikarbamoil)-etil]-propionil]-piperidintállítunkelő.
NMR (MeOD): 3,68-3,56 (m, 8H); 3,52-3,39 (m, 2H); 3,17-3,09 (m, IH); 2,97-2,90 (m, IH); 2,35-2,27 (m, 2H); 2,21-2,11 (m, IH); 2,07-1,95 (M, 2H); 1,88-1,44 (m, 12H); MS: 422 (M+H)+.
27. példa
0,222 g, az 1. példa (i)-(ix) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, azonban N-(bróm-metil)ftálimid felhasználásával előállított 1-[2(R vagy S)(benzil-oxi-karbamoil)-2-ftálimidoetil]-3-ciklobutilpropionil]-piperidint az 1. példa 1. bekezdésében ismertett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,013 g l-[3-ciklobutil-2(R)[1(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-ftálimido-etil]propionil]-piperidint (1. diasztereoizomer) kapunk. NMR (MeOD): 7,87-7,75 (m, 4H); 3,83 (dd, J= 14,8, IH); 3,66-3,58 (m, 3H); 3,53-3,45 (m, IH); 3,35-3,25 (m, IH); 3,20-3,12 (m, IH); 3,04-2,97 (m, IH);
2,23-2,11 (m, IH); 2,08-1,95 (m, 2H); 1,89-1,41 (m, 12H); MS: 428 (M+H)+.
Az alábbi példákban hatóanyagként találmányunk szerinti hidroxámsavszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
28. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi
összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, tablettánként
(I) általános képletű hidroxámsavszármazék 10,0 mg
Laktóz 125,0 mg
Kukoricakeményítő 75,0 mg
Talkum 4,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
Össztömeg 215,0 mg
29. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi
összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, kapszulánként
(I) általános képletű hidroxámsavszármazék 10,0 mg
Laktóz 165,0 mg
Kukoricakeményítő 20,0 mg
Talkum 5,0 mg
Kapszula töltőtömege 200,0 mg
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (23)

1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport;
R2 jelentése telített 5-8 tagú monociklikus N-heterociklikus gyűrű, amely a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, mimellett a monociklikus gyűrű adott esetben a nitrogénatomon kívül egy további NR4 csoportot, oxigénatomot, kénatomot, SO- vagy SO2csoportot is tartalmazhat, és/vagy adott esetben egy vagy több szénatomon hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal lehet helyettesítve; vagy R2 jelentése l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekán-8il- vagy 3-azabiciklo[3.2.2]nonán-3-il-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
R3 jelentése 5 tagú N-heterociklikus gyűrű, amely (a) a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; (b) adott esetben további gyűrűtagként egy nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazhat; (c) a kapcsolódó nitrogénatommal szomszédos egyik vagy mindkét szénatomon oxohelyettesítőt hordoz; és (d) adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, vagy adott esetben egy vagy több szénatomon és/vagy egy adott esetben jelen levő további nitrogénatomon 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy hexahidro1,3-dioxo-pirazolo [ 1,2-a] [ 1,2,4]triazol-2-il-csoport;
m értéke 1 vagy 2; és n értéke 1-4) és gyógyászatilag alkalmas sóik.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R1 jelentése ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport;
R2 jelentése 5, 6 vagy 7 tagú monociklikus N-heterociklikus gyűrű, amely a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és gyűrűtagként adott esetben oxigén- vagy kénatomot, vagy NR4, SO- vagy S02-csoportot is tartalmazhat, és/vagy adott esetben egy vagy több szénatomon hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesítve lehet; vagy R2 jelentése 3-azabiciklo[3.2.2]nonán-3-il-csoport;
R3 jelentése 5 tagú N-heterociklikus gyűrű, amely (a) a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; (b) adott esetben további gyűrűtagként a kapcsolódó nitrogénatommal nem szomszédos helyzetben egy N, O és/vagy S atomot tartalmazhat; (c) a kapcsolódó nitrogénatommal szomszédos egyik vagy mindkét szénatomon oxocsoporttal helyettesítve van; és (d) adott esetben benzolgyűrűvel kondenzálva lehet, vagy adott esetben egy vagy több szénatomon és/vagy további nitrogénatomon 1-6 szénatomszámú alkilhelyettesítőt hordozhat; és
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1994.04.25.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 jelentése 1-pirrolidinil-, piperidino-, 4-fenil11
HU 216 838 Β
Ι-piperazinil-, morfolino-, tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-l,l-dioxid-, tiazolidin-3-il-, hexahidroazepino- vagy oktahidroazocino-c söpört, amely adott esetben egy vagy több szénatomon hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesítve lehet; vagy 3-azabiciklo[3.2.2]nonán-csoport.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 jelentése piperidino- vagy hidroxi-piperidino-csoport.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 jelentése 4-hidroxi-piperidino-csoport.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
R3 jelentése (b), (c) vagy (g) általános képletű csoport, ahol
R5 és R6 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt tovább kötést vagy egy kondenzált benzolgyűrű maradék részét képezik;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése -CO-, -CH2-, -CH(l-6 szénatomos alkil)-, -C(l-6 szénatomos alkil)2-csoport, és
R9 és Rio jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3 jelentése (c) általános képletű csoport; R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése —C(1 -6 szénatomos alkil)2-csoport.
(Elsőbbsége: 1995.01.^30.)
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3 jelentése 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinilcsoport, (Elsőbbsége: 1995.01.30.)
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben m és n értéke 1.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
10. A 2. igénypont szerinti l-[3-ciklopropil-2(R)[1(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-piperidin.
(Elsőbbsége: 1994.04.25.)
11. A 2. igénypont szerinti l-[3-ciklopropil-2(R)[1(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-4-piperidinol.
(Elsőbbsége: 1994.04.25.)
12. A 2. igénypont szerinti l-[3-ciklobutil-2(R)[1(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-piperidin.
(Elsőbbsége: 1994.04.25.)
13. A 2. igénypont szerinti l-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoíl)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-4-piperidinol.
(Elsőbbsége: 1994. 04. 25.)
14. A 2. igénypont szerinti l-[3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxol-imidazolidinil)-etil]-propionil]-4-piperidinol.
(Elsőbbsége: 1994.04.25.)
15. A 2. igénypont szerinti l-[3-ciklopentil-2(R) [1 (R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5 dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]-propionil]-piperidin.
(Elsőbbsége: 1994.04.25.)
16. A 2. igénypont szerinti alábbi vegyületek: 3-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)
2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]- propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonán;
3- [3-ciklopropil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonán; és
3- [3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonán.
(Elsőbbsége: 1994.04.25.)
17. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
1- [3-ciklohexil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]- propionilj-piperidin;
4- [3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-tetrahidro-1,4-tiazin;
4-[3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-tetrahidro-l,4-tiazin-S,S-dioxid; 4-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)
2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imi dazol i dinil)-etil] propionilj-tetrahidro-1,4-tiazin; 4-[3-ciklohexil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-propionil]-tetrahidro-1,4-tiazin;
3- [3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidinkarboxamid;
4- [3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etilj-propionilj-morfolin;
3- [3-ciklopentil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)etil]-propionil]-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidinkarboxamid;
4- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil) 2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]propionil]-4-fenil-piperazin;
4-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)
2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]propionilj-morfolin;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)
2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]propionilj-pirrolidin;
8-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil) 2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]propionilj-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekán;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)
2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]propioni 1] -4-metoxi-piperidin;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)
2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]propionilj-oktahidroazocin;
HU 216 838 Β
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- (5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-propionil]-piperidin;
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil)-etil]propionil]-hexahidroazepin;
1 -[3-ciklobutil-2(R)-[2-(hexahidro-1,3-dioxo-pirazolo[l,2-a][l,2,4]triazol-2-il)-l(R vagy S)-(hidroxikarbamoil)-etil]-propionil]-piperidin, és
1- [3-ciklobutil-2(R)-[l(R vagy S)-(hidroxi-karbamoil)2- ftálimido-etil]-propionil]-piperidin.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
18. Eljárás az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű savat (mely képletben R1, R2, R3, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben Z jelentése hidrogénatom, tri(kis szénatomszámú alkil)-szilil- vagy difenil-(kis szénatomszámú alkil)-szilil-csoport], majd szükség esetén a reakciótermékben levő tri(kis szénatomszámú alkil)-szilil- vagy difenil-(kis szénatomszámú alkil)-szililcsoportot lehasítjuk; vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott, és Bz jelentése benzilcsoport) katalitikusán hidrogénezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
19. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen degeneratív ízületi betegségek kezelésére vagy megelőzésére, vagy terjedő tumorok, atherosclerosis vagy sclerosis multiplex kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy sóját inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk, és a keveréket galenikus formára hozzuk.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
20. Gyógyászati készítmény, amely az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és inért, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
21. A 20. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, degeneratív ízületi betegségek kezelésére vagy megelőzésére, vagy terjedő tumorok, atherosclerosis vagy sclerosis multiplex kezelésére, amely valamely, az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és inért gyógyászati hordozóanyagot tartalmaz.
22. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív ízületi betegségek kezelésére vagy megelőzésére, vagy teijedő tumorok, atherosclerosis vagy sclerosis multiplex kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
(Elsőbbsége: 1995.01.30.)
23. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy azokat a 18. igénypont szerinti eljárással állítottuk elő.
HU9501103A 1994-04-25 1995-04-19 Öttagú, nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrűvel helyettesített hidroxámsavszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra HU216838B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9801923A HU9801923D0 (en) 1994-04-25 1995-04-19 Pharmaceutical intermediates

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408183A GB9408183D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Hydroxamic acid derivatives
GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) 1994-04-25 1995-01-30 Hydroxamic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501103D0 HU9501103D0 (en) 1995-06-28
HUT73138A HUT73138A (en) 1996-06-28
HU216838B true HU216838B (hu) 1999-09-28

Family

ID=26304768

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501103A HU216838B (hu) 1994-04-25 1995-04-19 Öttagú, nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrűvel helyettesített hidroxámsavszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HU9801923A HU9801923D0 (en) 1994-04-25 1995-04-19 Pharmaceutical intermediates

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801923A HU9801923D0 (en) 1994-04-25 1995-04-19 Pharmaceutical intermediates

Country Status (31)

Country Link
US (4) US5614625A (hu)
EP (1) EP0684240B1 (hu)
JP (1) JP2833647B2 (hu)
KR (1) KR100232323B1 (hu)
CN (2) CN1060472C (hu)
AT (1) ATE195119T1 (hu)
AU (1) AU695248B2 (hu)
BG (1) BG62653B1 (hu)
CA (1) CA2145835C (hu)
CZ (1) CZ283502B6 (hu)
DE (1) DE69518194T2 (hu)
DK (1) DK0684240T3 (hu)
ES (1) ES2150513T3 (hu)
FI (1) FI951962A (hu)
GB (1) GB9501737D0 (hu)
GR (1) GR3034624T3 (hu)
HU (2) HU216838B (hu)
IL (1) IL113419A (hu)
IS (1) IS4281A (hu)
LV (1) LV11319B (hu)
MA (1) MA23514A1 (hu)
MY (1) MY113058A (hu)
NO (1) NO307215B1 (hu)
NZ (1) NZ270965A (hu)
PH (1) PH31542A (hu)
PT (1) PT684240E (hu)
RO (1) RO117325B1 (hu)
RU (1) RU2131425C1 (hu)
SK (1) SK282002B6 (hu)
TW (1) TW442479B (hu)
UA (1) UA44230C2 (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
EP0816341A1 (de) * 1996-07-04 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
WO1998033777A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease
US5952507A (en) 1997-03-10 1999-09-14 Hoffmann La Roche Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
EP0911324A1 (de) * 1997-10-03 1999-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6239151B1 (en) * 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0974590A1 (en) * 1998-07-13 2000-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation
US6222039B1 (en) 1998-07-13 2001-04-24 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of chiral lactones
US6316633B1 (en) 1998-09-15 2001-11-13 Hoffman-La Roche Inc. Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
WO2000068205A1 (en) * 1999-05-11 2000-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for obtaining a hydroxamic acid
JO2258B1 (en) * 1999-05-11 2004-10-07 اف . هوفمان لاروش ايه جي Method for preparing hydroxamic acids
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
CA2401728A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
IL151125A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
PL357275A1 (en) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
EP1406893B1 (en) * 2001-06-15 2007-04-18 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003082288A1 (en) 2002-04-03 2003-10-09 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
PL379863A1 (pl) * 2003-08-23 2006-11-27 Vernalis (R & D) Limited Pochodne kwasu hydroksamowego jako inhibitory metaloproteinazy
GB0319917D0 (en) * 2003-08-23 2003-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE102004025901A1 (de) 2004-05-27 2005-12-22 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2020086938A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 University Of South Alabama Functionalized materials and compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2572072B1 (fr) * 1984-10-18 1989-04-14 Basf Ag Procede de preparation de derives d'indole
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
IT1230595B (it) * 1988-10-24 1991-10-28 Ausimont Srl Perossiacidi immido derivati
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
CA2073510A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
JPH08511509A (ja) * 1993-04-07 1996-12-03 グリコメド・インコーポレイテッド 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途
KR100312097B1 (ko) * 1993-08-09 2002-11-13 가네보 가부시키가이샤 아실페닐글리신 유도체 및 그 화합물을 유효성분으로하는,콜라게나제활성증진에기인한질환의예방및치료제
JPH09504715A (ja) * 1993-10-15 1997-05-13 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 可撓性の伸長可能な機械的固定装置

Also Published As

Publication number Publication date
CA2145835A1 (en) 1995-10-26
JPH07291938A (ja) 1995-11-07
IL113419A (en) 1999-11-30
KR950032094A (ko) 1995-12-20
EP0684240B1 (en) 2000-08-02
CN1270166A (zh) 2000-10-18
SK50695A3 (en) 1996-04-03
HU9801923D0 (en) 1998-10-28
UA44230C2 (uk) 2002-02-15
DK0684240T3 (da) 2000-11-13
IL113419A0 (en) 1995-07-31
MY113058A (en) 2001-11-30
IS4281A (is) 1995-10-26
CZ283502B6 (cs) 1998-04-15
FI951962A0 (fi) 1995-04-25
FI951962A (fi) 1995-10-26
HUT73138A (en) 1996-06-28
DE69518194D1 (de) 2000-09-07
SK282002B6 (sk) 2001-10-08
RO117325B1 (ro) 2002-01-30
AU1627195A (en) 1995-11-02
GR3034624T3 (en) 2001-01-31
US5614625A (en) 1997-03-25
ES2150513T3 (es) 2000-12-01
PH31542A (en) 1998-11-03
ATE195119T1 (de) 2000-08-15
CZ104595A3 (en) 1996-02-14
US5710167A (en) 1998-01-20
TW442479B (en) 2001-06-23
CA2145835C (en) 1999-08-31
AU695248B2 (en) 1998-08-13
MA23514A1 (fr) 1995-12-31
HU9501103D0 (en) 1995-06-28
CN1095835C (zh) 2002-12-11
CN1129216A (zh) 1996-08-21
LV11319A (lv) 1996-06-20
BG62653B1 (bg) 2000-04-28
PT684240E (pt) 2001-01-31
LV11319B (en) 1996-10-20
NO951555L (no) 1995-10-26
NZ270965A (en) 1996-09-25
US5698690A (en) 1997-12-16
US5731441A (en) 1998-03-24
BG99599A (en) 1997-03-31
NO951555D0 (no) 1995-04-24
EP0684240A1 (en) 1995-11-29
JP2833647B2 (ja) 1998-12-09
GB9501737D0 (en) 1995-03-22
RU2131425C1 (ru) 1999-06-10
CN1060472C (zh) 2001-01-10
KR100232323B1 (ko) 2000-02-01
RU95106673A (ru) 1997-01-10
DE69518194T2 (de) 2001-05-31
NO307215B1 (no) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU216838B (hu) Öttagú, nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrűvel helyettesített hidroxámsavszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
EP0574758B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as collagenase inhibitors
EP0372484B1 (en) Condensed benzene derivative
WO1995033731A1 (en) Hydroxamic acid derivatives
HU184988B (en) Process for producing pyrrolidine derivatives
HRP950251A2 (en) Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee