JPH07291938A - 三環式置換基を有するヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

三環式置換基を有するヒドロキサム酸誘導体

Info

Publication number
JPH07291938A
JPH07291938A JP7092570A JP9257095A JPH07291938A JP H07291938 A JPH07291938 A JP H07291938A JP 7092570 A JP7092570 A JP 7092570A JP 9257095 A JP9257095 A JP 9257095A JP H07291938 A JPH07291938 A JP H07291938A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl
dioxo
trimethyl
imidazolidinyl
propionyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP7092570A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2833647B2 (ja
Inventor
Michael J Broadhurst
マイケル・ジョン・ブロードハースト
Paul A Brown
ポール・アンソニー・ブラウン
William H Johnson
ウイリアム・ヘンリー・ジョンソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9408183A external-priority patent/GB9408183D0/en
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JPH07291938A publication Critical patent/JPH07291938A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2833647B2 publication Critical patent/JP2833647B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１４】 （式中、Ｒ1 は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル又はシクロヘキシル；Ｒ2 は、飽和５−員〜
８−員の単環又は橋かけの、Ｎ−複素環、例えば１−ピ
ロリジル、ピペリジノ、３−アザビシクロ［３．２．
２］ノナンなどであり；Ｒ3 は、Ｎ原子を介して結合
し、場合により付加的環員としてＮ、Ｏ及び／又はＳ、
ＳＯ又はＳＯ2 を含有し、場合によりベンゼン環と縮合
しているなどの、５−員又は６−員のＮ−複素環；ｍ
は、１又は２；ｎは、１〜４を表す）で示される化合物
及びその製造方法。 【効果】 上記化合物は、コラゲナーゼ抑制剤であり、
変性関節炎の治療又は予防、或は侵襲性腫瘍、アテロー
ム性動脈硬化症又は多発性硬化症の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ヒドロキサム酸誘導体に関す
る。
【０００２】本発明によって提供されるヒドロキサム酸
誘導体は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化８】
【０００４】（式中、Ｒ1 は、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；Ｒ
2 は、飽和５−員〜８−員の単環又は橋かけの、Ｎ−複
素環（ここで、これらは、Ｎ原子を介して結合してお
り、そしてそれが単環の場合には、場合によりＮＲ4 、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 を環員として含有し、及び／又
は場合により一つ若しくは二つ以上のＣ原子上に、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ケタ
ール化オキソ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、
ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、ヒドロキシメチル、低級アルコキシメチ
ル、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイ
ル、ジ（低級アルキル）カルバモイル又はヒドロキシイ
ミノによって置換されている）を表し；Ｒ3 は、（ａ）
Ｎ原子を介して結合し、（ｂ）場合により付加的環員と
してＮ、Ｏ及び／又はＳ、ＳＯ又はＳＯ2 を含有し、
（ｃ）結合Ｎ原子に隣接する一つ又は二つのＣ原子上に
オキソによって置換され、（ｄ）場合によりベンゼン環
と縮合しているか、又は場合により一つ若しくは二つ以
上の他のＣ原子上に、低級アルキル若しくはオキソによ
って、及び／若しくはいずれかの付加的Ｎ原子上に、低
級アルキル若しくはアリールによって任意に置換されて
いる、５−員又は６−員のＮ−複素環を表し；Ｒ4 は、
水素、低級アルキル、アリール、アラルキル又は保護基
を表し；ｍは、１又は２を表し；そしてｎは、１〜４を
表す）で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る
塩である。
【０００５】式（Ｉ）で示される化合物は、種々の製薬
学的性質を有する。特に、それらの化合物は、コラゲナ
ーゼ抑制剤であり、慢性関節リウマチ及び変形性関節症
等の変性関節炎の治療又は予防、或いは侵襲性腫瘍、ア
テローム性動脈硬化症又は多発性硬化症の治療に用いる
ことができる。
【０００６】本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合
物及びその製薬学的に許容し得る塩自体及び治療的活性
物質としての用途；前記化合物及び塩の製造方法；前記
方法において有用な中間体；前記化合物及び塩を含有す
る薬剤及びこれらの薬剤の製造方法；及び前記化合物及
び塩の、病気の治療又は予防或いは健康の改善、特に変
性関節炎の治療又は予防、又は侵襲性腫瘍或いはアテロ
ーム性動脈硬化症の治療等の用途、或いは変性関節炎の
治療又は予防或いは侵襲性腫瘍、アテローム性動脈硬化
症又は多発性硬化症の治療用薬剤の製造方法を提供する
ことである。
【０００７】本明細書に用いられている、用語「低級ア
ルキル」は、単独又は組合わせて、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル等の最大６個のＣ原子を含有する、直鎖又は分岐
アルキル基を意味する。用語「低級アルコキシ」は、単
独又は組合わせて、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ等
の最大６個のＣ原子を含有する、直鎖又は分岐アルコキ
シ基を意味する。用語「アリール」は、例えばｐ−トリ
ル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル等の低
級アルキル、低級アルコキシ及び／又はハロゲン、即
ち、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素によって、場合によ
り置換されたフェニルを意味する。用語「アラルキル」
は、１以上の水素原子が、ベンジル等の上述の如く定義
されたアリール基によって置換された上述の如く定義さ
れた低級アルキル基を意味する。ケタール化オキソ基
は、例えばエチレンジオキシであり得る。
【０００８】Ｒ4 によって示される保護基は、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
アセチル等のペプチド化学において知られているある従
来の保護基であり得る。
【０００９】Ｒ2 によって示される単環のＮ−複素環の
例としては、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペ
ラジニル、４−アリール−１−ピペラジニル、ヘキサヒ
ドロ−１−ピリダジニル、モルホリノ、テトラヒドロ−
１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−
チアジン−４−イル−１−オキシド、テトラヒドロ−
１，４−チアジン−４−イル−１，１−ジオキシド、チ
アゾリジン−３−イル、ヘキサヒドロアゼピノ及びオク
タヒドロアゾシノが挙げられ、これらは先に与えられた
方法で置換することができ、例えば２−（メチルカルバ
モイル）−１−ピロリジニル、２−（ヒドロキシメチ
ル）−１−ピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジノ、
２−（メチルカルバモイル）ピペリジノ、４−ヒドロキ
シイミノピペリジノ、４−メトキシピペリジノ、４−メ
チル−１−ピペラジニル、４−フェニル−１−ピペラジ
ニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カン−８−イル、ヘキサヒドロ−３−（メチルカルバモ
イル）−２−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−（ベン
ジルオキシカルボニル）−２−ピリダジニル、５，５−
ジメチル−４−メチルカルバモイル−チアゾリジン−３
−イル及び５，５−ジメチル−４−プロピルカルバモイ
ル−チアゾリジン−３−イルが挙げられる。
【００１０】Ｒ2 によって示される橋かけのＮ−複素環
の例としては、５−アザビシクロ〔２．１．１〕ヘキサ
ン、３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン、７−ア
ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、３−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン、２−アザビシクロ〔３．２．
２〕ノナン及び３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナン
が挙げられる。
【００１１】Ｒ3 によって示されるＮ−複素環の例とし
ては、式（ａ）〜（ｈ）：
【００１２】
【化９】
【００１３】（式中、Ｒ5 及びＲ6 は、各々水素を表す
か、又は一緒になって、付加的結合或いは縮合ベンゼン
環部分を表し；Ｒ7 は、水素、低級アルキル又はアリー
ルを表し；Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＨ2 −、−ＣＨ（低級
アルキル）−、−Ｃ（低級アルキル)2−、−ＮＨ−、−
Ｎ（低級アルキル）−又は−Ｏ−を表すか、又は、Ｒ7
が、低級アルキルを表し、Ｘが、−Ｎ（低級アルキル）
−を表す場合には、これらの低級アルキル基は、結合し
て５−、６−又は７−員環を形成することができ；Ｒ8
は、水素、低級アルキル又はアリールを表し；Ｒ9 及び
Ｒ10は、各々、水素又は低級アルキルを表し；Ｙは、−
Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（低級アルキル）−を表し；そ
してＺは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 を表す）で示される環が
挙げられる。
【００１４】このような環の例としては、２−オキソ−
１−ピロリジニル、２，５−ジオキソ−１−ピロリジ
ノ、フタルイミド、１，２−ジメチル−３，５−ジオキ
ソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル、３−メチ
ル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル、２−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４
−オキサジアゾール−４−イル、３−メチル−２，４，
５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル、２，５−ジオ
キソ−３−フェニル−１−イミダゾリジニル、２，６−
ジオキソピペリジノ、５，５−ジメチル−２，４−ジオ
キソ−３−オキサゾリジニル及びヘキサヒドロ−１，３
−ジオキソピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリ
アゾール−２−イルが挙げられる。
【００１５】式（Ｉ）で示される好ましい化合物の一群
は、Ｒ2 が、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−アリ
ール−１−ピペラジノ、モルホリノ、テトラヒドロ−
１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−
チアジン−４−イル１，１−ジオキシド、チアゾリジン
−３−イル、ヘキサヒドロアゼピノ若しくはオクタヒド
ロアゾシノ（ここで、これらは、場合により１以上のＣ
原子上に、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ケタール化オキソ又はモノ（低級アルキル）−カル
バモイル、特にヒドロキシによって任意に置換されてい
る）、特にピペリジノ（ここで、これは、場合によりヒ
ドロキシにより置換されている）、特に４−ヒドロキシ
ピペリジノ、又は３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナ
ンが挙げられる。また、Ｒ3 が、式（ｂ）、（ｃ）で表
される基を表す式（Ｉ）で示される化合物、特に、Ｒ7
が低級アルキルを表し、Ｘが、−Ｃ（低級アルキル)2−
を表す化合物、特に３，４，４−トリメチル−２，５−
ジオキソ−１−イミダゾリジニルであるか、又は（ｈ）
で示される化合物が好ましい。
【００１６】式（Ｉ）で示される最も好ましい化合物
は、以下の通りである。１−〔３−シクロプロピル−２
（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−
４−ピペリジン、１−〔３−シクロプロピル−２（Ｒ）
−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−４−ピペ
リジノール、３−〔３−シクロプロピル−２（Ｒ）−
〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−３−アザビ
シクロ〔３．２．２〕ノナン、１−〔３−シクロブチル
−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕
ピペリジン、１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−４−ピペリ
ジノール、３−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−３−アザビ
シクロ〔３．２．２〕ノナン、１−〔３−シクロペンチ
ル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジ
オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニ
ル〕−４−ピペリジノール、３−〔３−シクロペンチル
−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕
−３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナン及び１−〔３
−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチ
ル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
ル〕プロピオニル〕ピペリジン。
【００１７】式（Ｉ）で示される他の好ましい化合物
は、以下の通りである。１−〔３−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピ
ペリジン、４−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕テトラヒドロ
−１，４−チアジン、４−〔３−シクロペンチル−２
（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕テ
トラヒドロ−１，４−チアジンＳ，Ｓ−ジオキシド、４
−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリ
メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エ
チル〕プロピオニル〕テトラヒドロ−１，４−チアジ
ン、４−〔３−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，
４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）エチル〕プロピオニル〕テトラヒドロ−１，４−
チアジン、３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−５，５−ジ
メチル−Ｎ−プロピル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボ
キシサミド、４−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−
〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕モルホリン、
３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又は
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４
−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕プロピオニル〕−Ｎ，５，５−トリメチル
−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキサミド、４−〔３−
シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プ
ロピオニル〕−４−フェニルピペラジン、４−〔３−シ
クロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキ
シカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プ
ロピオニル〕モルホリン、１−〔３−シクロブチル−２
（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピ
ロリジン、８−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕１，４−ジオ
キサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン、１−〔３−シ
クロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキ
シカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プ
ロピオニル〕−４−メトキシピペリジン、１−〔３−シ
クロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキ
シカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プ
ロピオニル〕オクタヒドロアゾシン、１−〔３−シクロ
ブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオ
キソ−３−オキサゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕
ピペリジン、１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ヘキサヒドロ
アゼピン、１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔２−
（ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソピラゾロ〔１，２−
ａ〕〔１，２，４〕トリアゾール−２−イル）−１（Ｒ
又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）エチル〕プロピ
オニル〕ピペリジン及び１−〔３−シクロブチル−２
（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−フタルイミドエチル〕プロピオニル〕ピペリ
ジン。
【００１８】式（Ｉ）で示される化合物は、水酸化アル
カリ金属（例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウ
ム）、水酸化アルカリ土類金属（例えば、水酸化カルシ
ウム及び水酸化マグネシウム）、水酸化アンモニウム等
の塩基と、製薬学的に許容し得る塩を形成する。塩基で
ある式（Ｉ）で示される化合物は、酸と共に製薬学的に
許容し得る塩を形成する。このような塩としては、ハロ
ゲン化水素酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、
硝酸、ホスホン酸等の無機酸との塩ばかりでなく、酢
酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ
酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸との塩も考慮される。
【００１９】式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも
２個の不斉Ｃ原子を含有し、従って、光学活性エナンチ
オマー、ジアステレオマー又はラセミ体として存在す
る。本発明は、これらの形態のすべてを包含するよう意
図したものである。
【００２０】本発明によって与えられる製造方法に従え
ば、式（Ｉ）で示される化合物及びその製薬学的に許容
し得る塩は、
【００２１】（ａ）一般式（II）：
【００２２】
【化１０】
【００２３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ及びｎは、
先に与えられた意味と同じ意味を有する）で示される酸
を、一般式（III)：
【００２４】
【化１１】
【００２５】（式中、Ｚは水素、トリ（低級アルキル）
シリル又はジフェニル（低級アルキル）シリルを表す）
で示される化合物とを反応させ、次いで要すれば、反応
生成物中に存在するいずれのジフェニル（低級アルキ
ル）シリル基をも開裂するか、又は
【００２６】（ｂ）一般式（IV）：
【００２７】
【化１２】
【００２８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ及びｎは、
上述した意味と同じ意味を有しそしてＢｚはベンジルを
表す）で示される化合物を触媒的に水素化し、所望なら
ば、得られた式（Ｉ）で示される化合物を、製薬学的に
許容し得る塩に転換することによって製造される。
【００２９】式（II）の酸と、製造方法の態様（ａ）に
従った式（III)の化合物との反応は、公知の方法で行な
うことができる。例えば、式（II）で示される酸は、式
（III)の化合物と、約０℃乃至約室温で、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩等の縮合剤の存在下、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを用いて、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ド等の不活性有機溶媒中で、反応させることができる。
【００３０】別の方法としては、式（II）の酸を、対応
する酸クロリド（例えばシュウ酸クロリドを用いて）に
転化し、次いで、その酸クロリドを、式（III)で示され
る化合物と反応させることができる。式（III)の好まし
い化合物は、Ｚが、tert−ブチルジメチルシリル又はte
rt−ブチルジフェニルシリルを表す化合物である。Ｚ
が、トリ（低級アルキル）シリルを表す式（III)の化合
物を用いる場合、この基を、反応及び処理中に開裂して
式（Ｉ）の化合物が直接得られる。一方、Ｚが、ジフェ
ニル（低級アルキル）シリルを表す式（III)の化合物を
用いる場合には、この基は、反応生成物中に残存し、従
って、公知の方法、例えばフッ化物イオンを用いて開裂
しなければならない。
【００３１】製造方法の態様（ｂ）に従った、式（IV）
の化合物の触媒的水素化は、それ自体公知の方法、例え
ば、貴金属触媒の存在下で水素を用いる不活性有機溶媒
中で、行なうことができる。適切な不活性有機溶媒は、
例えば、メタノール、エタノール等の低級アルカノール
である。触媒に関しては、例えば、適切な担体物質に担
持され得る白金、パラジウム又はロジウム触媒を用いる
ことができる。木炭担持パラジウムが、好ましい触媒で
ある。温度及び圧力は、好都合には、触媒的水素化が室
温及び大気圧下で好ましく行なわれるが、特に限定され
ない。
【００３２】式（Ｉ）の化合物は、塩基による処理によ
って、製薬学的に許容し得る塩に変換でき、式（Ｉ）で
示される塩基性化合物は、酸による処理によって、製薬
学的に許容し得る塩に変換することができる。このよう
な処理は、従来の方法で行なうことができる。
【００３３】製造方法の態様（ａ）において出発物質と
して用いられる式（II）の酸は、新規であり、本発明の
さらなる目的を形成する。
【００３４】式（II）の酸は、例えば以下の反応スキー
ム（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ及びｎは、上述した意
味と同じ意味を有し、Ｂｚは、ベンジルを表し、ｔＢｕ
はtert−ブチルを表す）に示されているように調製する
ことができる。
【００３５】
【化１３】
【００３６】前述した反応スキームに関しては、その個
々の工程は、それ自体公知の方法に従って、行なうこと
ができる。かくして、第１の工程においては、Chenault
H.K, Dahmer J. 及びWhitesides G.M., J. Am. Chem.
Soc. 1989, 111, 6354-6364に従って得ることができる
式（Ｖ）のアミノ酸は、濃硫酸の存在下、硝酸ナトリウ
ムで処理することによって式（VI）のヒドロキシ酸に変
換される。式（VI）のヒドロキシ酸は、続いて、有機塩
基、例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミンの
存在下、臭化ベンジルと反応させて、式（VII)の対応す
るベンジルエステルに変換する。次いで、後者は、例え
ばトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応によっ
て活性化され、強塩基、例えば水素化ナトリウム等の水
素化アルカリ金属の存在下、ベンジルtert−ブチルマロ
ン酸エステルで処理して、式（VIII）の化合物を得る。
強塩基、例えば水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金
属による後者の処理及び式（IX）の化合物との反応によ
って、式（Ｘ）で示されるジベンジルtert−ブチルブタ
ントリカルボン酸エステルを得ることができる。式
（Ｘ）のジベンジルtert−ブチルブタントリカルボン酸
エステルは、次いで、例えば木炭担持パラジウム等のパ
ラジウム触媒の存在下、触媒的水素化によって、脱ベン
ジル化して、式（XI）のtert−ブチル二水素ブタントリ
カルボン酸エステルを得る。この化合物の脱カルボキシ
ル化、例えばトルエン中でトリエチルアミンとの加熱に
よる脱カルボキシル化を、その場で行なうことができ、
式（VII)のtert−ブチル水素コハク酸エステルを得、そ
のコハク酸エステルは、例えば酸塩化物法、又は１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、１−ヒドロキシベンズ
トリアゾールを用いる方法に従って、式（XIII）の環状
アミンと縮合して、式（XIV)の化合物を得ることができ
る。式（XIV)の化合物は、脱保護（例えば、トリフルオ
ロ酢酸による処理によって）されて、式（II）の酸を得
ることができる。
【００３７】製造方法の態様（ｂ）において、出発物質
として用いられる式（IV）の化合物は、新規であり、本
発明のさらなる目的を形成する。
【００３８】式（IV）の化合物は、例えば式（II）で示
される酸と、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンとを反応
させることによって調製することができる。この反応
は、公知の方法、例えば１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤の
存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いてジ
クロロメタン又はジメチルホルムアミド等の不活性有機
溶媒中で行なうことができる。
【００３９】式（Ｉ）の化合物の製造において中間体又
は反応物として用いられる残りの化合物は、公知の化合
物であるか、又は公知の化合物と類似の方法で調製する
ことができる公知の化合物の類似物である。
【００４０】上述したように、式（Ｉ）で示される化合
物及びその製薬学的に許容し得る塩は、コラゲナーゼ抑
制剤である。本発明化合物及び塩の試験管内でのコラゲ
ナーゼ抑制活性は、Dayer J-M 等, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA (1976), 73 945 の方法に従って、ヒトの滑液
の線維芽細胞の培養から得られたコラゲナーゼを用い、
続いてトリプシンによる処理によるならし培地中でのプ
ロコラゲナーゼの活性化によって示すことができる。コ
ラゲナーゼ活性は、基質としてのラット尾腱から14Ｃ−
アセチル化コラーゲンタイプＩを用い、Johnson-Wint,
B, Anal. Biochem. (1980), 104, 175の微量滴定板分析
法を用いて測定した。ＩＣ50は、酵素単独で達成する基
質開裂及び溶解性を、５０％に減少する、酵素消化にお
ける本発明の化合物又は塩の濃度である。
【００４１】本発明の代表的な化合物及び塩を用いた前
述の試験で得られた結果を、第１表にまとめた。
【００４２】
【表１】
【００４３】式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容
し得る塩は、薬剤、例えば製薬学的製剤の形で用いるこ
とができる。製薬学的製剤は、例えば錠剤、被覆錠剤、
糖剤、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、溶
液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与できる。し
かしながら、それらの製剤は、例えば坐剤の形で直腸投
与でき、例えば注入溶液の形で非経口投与もできる。
【００４４】製薬学的製剤を製造するために、式（Ｉ）
の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩を、治療上不
活性な無機又は有機担体と共に配合することができる。
ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、
ステアリン酸又はその塩を、例えば錠剤、被覆錠剤、糖
剤及び硬ゼラチンカプセル用のそのような担体として用
いることができる。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体
は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液状ポ
リオール等である。活性成分の性質に応じて担体は必要
とされない場合があるが、軟ゼラチンカプセルの場合に
は一般的に必要である。溶液及びシロップの製造のため
に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化
糖、グルコース等である。注入溶液の製造のための適切
な担体は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセ
リン、植物油等である。天然及び硬化油、ワックス、脂
肪、半液状ポリオール等は、坐薬の製造のために適切な
担体である。
【００４５】製薬学的製剤は、保恒剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧調整用塩、
緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤も含有すること
ができる。
【００４６】式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学
的に許容し得る塩及び治療上許容可能な担体を含有する
薬剤並びに薬剤の製造方法も、本発明の目的である。こ
の製造方法は、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬
学的に許容し得る塩を、治療的に不活性な担体物質と混
合し、その混合物を、生薬投与形態とすることからな
る。
【００４７】上述したように、式（Ｉ）で示される化合
物及びその製薬学的に許容し得る塩は、病気の治療又は
予防、特に変性関節炎の治療又は予防、あるいは侵襲性
腫瘍、アテローム性動脈硬化症又は多発性硬化症の治療
に用いることができる。投与量は広範囲で変化すること
ができ、もちろん各々の特別の場合における個々の要求
に応じて調節される。一般的に、成人への投与の場合に
は、適当と判断される場合には、上限を超えてもよい
が、約５mg〜約３０mg、好ましくは約１０mg〜約１５mg
の投与量／日が適切である。投与量／日は、一度に或い
は数回に分けて投与することができる。
【００４８】
【実施例】以下の実施例によって、本発明を詳細に説明
する。これらの実施例において、温度はすべて摂氏で与
えられる。
【００４９】実施例１ エタノール１０ml中の１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又は
Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロプロピルプロピオニ
ル〕ピペリジン（ジアステレオマー１）０．５７５ｇ溶
液を、木炭担持５％パラジウム０．４ｇの存在下で６時
間水素化した。触媒を、ろ過によって除去し、溶液を濃
縮した。残渣を、溶出のためにジクロロメタン／メタノ
ール（９６：４）を用いたフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製して、１−〔３−シクロプロ
ピル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカル
バモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−
ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニ
ル〕ピペリジン（ジアステレオマー１）０．３７ｇを、
白色泡状物の形で得た。nmr(MeOD): 3.78-3.64(m, 3H);
3.62(dd, 1H, J=15, 8); 3.49-3.41(m, 1H); 3.39(dd,
1H, J=15, 5); 3.33-3.27(m, 1H); 2.95-2.87(m, 1H);
2.83(s, 3H); 1.74-1.46(m, 7H); 1.33(s, 3H); 1.31
(s, 3H); 1.20-1.13(m, 1H); 0.61-0.50(m,1H); 0.44-
0.33(m, 2H); 0.06-0.05(m, 2H)MS: 409(M+H)+
【００５０】出発物質を以下の様にして調製した。 （ｉ）濃硫酸４．０５mlを含有した水５０ml中の２
（Ｒ）−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸（Ch
enault H.K., Dahmer J.及びWhitesides G.M. in J. A
m. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364 によって記載さ
れた方法と類似の方法によって調製した）４．９ｇ溶液
を４５℃に暖めた。水２０ml中の亜硝酸ナトリウム１
０．５ｇ溶液を、３０分間かけて滴下した。その溶液を
４５℃で４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。そ
の溶液を、酢酸エチル５０mlずつで３回抽出した。合わ
せた抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させて、３−シクロプロピル−２（Ｒ）
−ヒドロキシプロピオン酸を含有する黄色油状物３．９
５ｇを得た。その油状物を、さらに精製することなく、
次の工程に用いた。 Rf〔ジクロロメタン／メタノール（９：１）〕＝０．６
５
【００５１】（ii）酢酸エチル５０ml中の（ｉ）からの
生成物３．９５ｇ溶液を、トリエチルアミン５．３２ml
及び臭化ベンジル３．８mlで処理した。混合物を攪拌
し、還流下に３時間加熱し、そして室温で一晩冷却し
た。懸濁液を、２M の塩酸、水及び塩化ナトリウム飽和
溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を蒸発させた。残渣を、溶出のためにヘキサン／酢
酸エチル（２：１）を用いたフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製して、ベンジル ３−シク
ロプロピル−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオネート３．
３６ｇを黄色油状物の形で得た。 nmr(CDCl3): 7.39-7.28(m; 5H); 5.19(d, 1H, J=14);
5.15(d, 1H, J=14); 4.31-4.24(m, 1H); 2.81(br. d, 1
H); 1.69-1.54(m, 2H); 0.87-0.74(m, 1H); 0.45-0.34
(m, 2H); 0.08-0.07(m, 2H)
【００５２】（iii)ジクロロメタン１０ml中の、（ii）
からの生成物３．３６ｇ及びピリジン１．４９mlの溶液
を、ジクロロメタン１５ml中のトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物３．０７ml溶液に、攪拌下に、０℃で３０
分間で滴下した。混合物を、０℃で２時間攪拌し、次い
で、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させて、ベン
ジル ３−シクロプロピル−２（Ｒ）−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシプロピオネート５．３７ｇを、オ
レンジ色油状物の形で得た。このオレンジ色油状物を、
さらに精製することなく、次の工程で用いた。 Rf〔ヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕＝０．５
【００５３】（iv）１，２−ジメトキシエタン５０ml中
のベンジルtert−ブチルマロネート３．８ｇ溶液を、鉱
油中の８０％分散水素化ナトリウム０．５０４ｇで処理
した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷
却した。ジクロロメタン２０ml中の（iii)からの生成物
５．３７ｇの溶液を、０℃で滴下した。混合物を、０℃
で２時間攪拌し、次いで一晩室温に暖まるにまかせた。
溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液
を、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させて、２，
３−ジベンジル３−tert−ブチル １−シクロプロピル
−２（Ｒ），３（Ｒ，Ｓ），３−プロパントリカルボキ
シレート６．５４ｇを、オレンジ色の油状物の形で、ジ
アステレオマーの１：１混合物として得た。 nmr(CDCl3): 7.46-7.36(m, 20H); 5.19-5.07(m, 8H);
3.89(d, 1H, J=10); 3.85(d, 1H, J=10); 3.37-3.26(m,
2H); 1.68-1.52(m, 2H); 1.52-1.38(m, 2H); 1.41(s,
9H); 1.39(s, 9H); 0.79-0.63(m, 2H); 0.49-0.38(m, 4
H); 0.12-0.07(m,4H)
【００５４】（ｖ）１，２−ジメトキシエタン３０ml中
の、（iv）からの生成物６．４ｇの溶液を、鉱油中の８
０％分散水素化ナトリウム０．４４６ｇで処理した。混
合物を、室温で３０分間攪拌した。１，２−ジメトキシ
エタン２０ml中の、１−（ブロモメチル）−３，４，４
−トリメチル−２，５−イミダゾリンジオン３．８４ｇ
溶液を、１５分間かけて滴下した。混合物を、室温で３
６時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶
解し、次いで、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発さ
せた。残渣を、溶出のためのヘキサン／酢酸エチル
（７：３）、続いてヘキサン／酢酸エチル（６：４）を
用いた、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製して、２，３−ジベンジル３−tert−ブチル
１−シクロプロピル−４−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２
（Ｒ），３（Ｒ，Ｓ），３−ブタントリカルボキシレー
ト６．４ｇを、透明油状物の形で、ジアステレオマーの
１：１混合物として得た。 nmr(CDCl3): 7.47-7.28(m, 20H); 5.31-5.03(m, 8H);
4.32-4.18(m, 4H); 3.19-3.15(m, 1H); 3.16-3.12(m, 1
H); 2.86(s, 6H); 2.00-1.90(m, 1H); 1.89-1.79(m, 1
H); 1.64-1.49(m, 1H); 1.48-1.38(m, 1H); 1.37(s, 12
H); 1.36(s, 9H); 1.32(s, 9H); 0.9-0.8(m, 2H); 0.41
-0.3(m, 4H); 0.15-0.05(m, 2H); 0.04-0.04(m, 2H)
【００５５】（vi）２−プロパノール３０ml中の、
（ｖ）からの生成物３．０ｇの溶液を、木炭担持５％パ
ラジウム触媒０．３ｇの存在下で２時間、水素化した。
触媒を、ろ過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残渣
を、トルエン２０mlから再度蒸発させ、次いで、トルエ
ン５０mlに溶解した。溶液を、トリエチルアミン０．６
９３mlで処理し、混合物を、還流下２時間加熱した。溶
液を室温まで冷却し、２M塩酸、水及び塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を蒸発させて、４−tert−ブチル水素２（Ｒ）
−（シクロプロピルメチル）−３（Ｒ又はＳ）−
〔（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル）メチル〕サクシネート１．８５ｇ
を、黄色油状物の形で、ジアステレオマーの約６：１混
合物として得た。 MS: 383(M+H)+ Rf〔ジクロロメタン／メタノール（９：１）〕＝０．４
１
【００５６】（vii)ジクロロメタン１０ml中の、（vi）
からの生成物１．０ｇの溶液を、０℃に冷却し、Ｎ−エ
チルモルホリン０．６６５ml、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール０．４８１ｇ及び１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．６０
２ｇで連続的に処理した。混合物を、０℃で３０分間攪
拌し、次いで、ピペリジン０．５１７mlで処理した。溶
液を、室温になるまで放置し、一晩攪拌した。溶液を、
炭酸水素ナトリウム５％水溶液、２M 塩酸及び塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を蒸発させて、１−〔２（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロプロピルプロピ
オニル〕ピペリジン１．０１ｇを、黄色樹脂状物の形
で、ジアステレオマーの約６：１混合物として得た。 MS: 450(M+H)+ Rf〔ジクロロメタン／メタノール（９５：５）〕＝０．
５１
【００５７】（viii）トリフルオロ酢酸２ml中の、（vi
i)からの生成物１．０ｇの溶液を、室温で２．５時間攪
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、トルエンから再度蒸
発させた。残渣を、ジエチルエーテルに溶解し、炭酸水
素ナトリウム５％水溶液で２回抽出した。合わせた抽出
物を、濃塩酸でpH２に酸性化し、生成物を、ジクロロメ
タンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を蒸発させて、１−〔２（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−カルボキシ−２−（３，４，４−トリメ
チル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
ル〕−３−シクロプロピルプロピオニル〕ピペリジンを
含有する白色泡状物０．６３４ｇを、ジアステレオマー
の６：１混合物として得た。その白色泡状物を、さらに
精製することなく、次の工程で用いた。 Rf〔ジクロロメタン／メタノール（９：１）〕＝０．３
１
【００５８】（ix）ジクロロメタン１０ml中の、（vii
i）からの生成物０．６３４ｇの溶液を、０℃に冷却し
た。溶液を、Ｎ−エチルモルホリン０．４１ml、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール０．２９６ｇ及び１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩０．３７１ｇで、連続的に処理した。混合物
を、０℃で３０分間攪拌した。ジクロロメタン２ml中
の、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン０．２３８ｇ溶液
を添加した。混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。溶液
を、炭酸水素ナトリウム５％水溶液で２回洗浄し、続い
て２M 塩酸、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発に
よって除去した。残渣を、溶出のためのジクロロメタン
／メタノール（９８：２）を用いたフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって、生成して、１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ベンジルオキシカルバモ
イル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロプ
ロピルプロピオニル〕ピペリジン（ジアステレオマー
１）０．５９２ｇを白色泡状物として得た。 nmr(MeOD): 7.45-7.31(m, 5H); 4.87(d, 1H, J=13); 4.
79(d, 1H, J=13); 3.78-3.65(m, 3H); 3.63(dd, 1H, J=
15, 8); 3.53-3.45(m, 1H); 3.44(dd, 1H, J=15,5); 3.
34-3.27(m, 1H); 2.87(s, 3H); 2.84-2.78(m, 1H); 1.7
8-1.49(m, 7H);1.49-1.40(m, 1H); 1.36(s, 3H); 1.32
(s, 3H); 1.12-1.04(m, 1H); 0.61-0.50(m, 1H); 0.48-
0.37(m, 2H); 0.07-0.06(m, 2H) MS: 499(M+H)+
【００５９】実施例２ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例（ｉ）〜（ix）に記載された方法と類
似の方法によって調製された１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ
又はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロプロピルプロピ
オニル〕−４−ピペリジノール（ジアステレオマー１）
から、１−〔３−シクロプロピル−２−（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−４−ピペリ
ジノール（ジアステレオマー１）０．３３ｇを、白色泡
状物の形で得た。 nmr(MeOD): 4.22-4.02(m, 2H); 3.90-3.81(m, 1H); 3.6
9-3.56(m, 1H); 3.49-3.38(m, 2H); 3.37-3.18(m, 2H);
3.11-3.01(m, 1H); 2.97-2.86(m, 1H); 2.83(d,3H, J=
5); 2.01-1.78(m, 2H); 1.68-1.36(m, 3H); 1.33(s, 3
H); 1.31(d, 3H,J=5); 1.24-1.13(m, 1H); 0.62-0.50
(m, 1H); 0.49-0.33(m, 2H); 0.09-0.05(m,2H) MS: 425(M+H)+
【００６０】実施例３ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１の（ｉ）〜（ix）に記載された方法
と類似の方法で調製された、３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ
又はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロプロピル〕−３
−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナン（ジアステレオマ
ー１）から、３−〔３−シクロプロピル−２（Ｒ）−
〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−３−アザビ
シクロ〔３．２．２〕ノナン（ジアステレオマー１）
０．４９６ｇを、白色泡状物の形で得た。 nmr(MeOD): 4.0-3.1(m, 5H); 3.48-3.31(m, 2H); 2.96-
2.86(m, 1H); 2.82(s, 3H); 2.14-2.03(m, 2H); 1.80-
1.68(m, 4H); 1.68-1.53(m, 5H); 1.32(s, 3H); 1.31
(s, 3H); 1.21-1.12(m, 1H); 0.64-0.52(m, 1H); 0.45-
0.33(m, 2H); 0.08-0.05(m, 2H) MS: 449(M+H)+
【００６１】実施例４ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロブチルプロピオニル〕
ピペリジン（ジアステレオマー１）０．６ｇから、１−
〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４，−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
エチル〕プロピオニル〕ピペリジン（ジアステレオマー
１）０．５ｇを、白色泡状物の形で得た。 nmr(MeOD): 3.67(dd, 1H, J=15, 10); 3.64-3.46(m, 4
H); 3.34(dd, 1H, J=15,8); 3.12(td, 1H, J=13, 3);
2.92-2.84(m, 1H); 2.82(s, 3H); 2.22-2.09(m, 1H);
2.07-1.93(m, 2H); 1.90-1.42(m, 12H); 1.33(s, 3H);
1.32(s, 3H) MS: 423(M+H)+
【００６２】実施例５ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロブチルプロピオニル〕
−４−ピペリジノール（ジアステレオマー１）０．４ｇ
から、１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，
４，−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリ
ジニル）エチル〕プロピオニル〕−４−ピペリジノール
（ジアステレオマー１）０．２９４ｇを、白色泡状物の
形で得た。 nmr(MeOD): 4.15-4.05(m, 1H); 4.04-3.90(m, 1H); 3.9
0-3.80(m, 1H); 3.72-3.57(m, 1H); 3.45-3.30(m, 2H);
3.18-3.06(m, 2H); 2.94-2.85(m, 1H); 2.84(d,3H, J=
5); 2.21-1.36(m, 13H); 1.33(d, 3H, J=3); 1.31(d, 3
H, J=6) MS: 439(M+H)+
【００６３】実施例６ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロブチル〕−３−アザビ
シクロ〔３．２．２〕ノナン（ジアステレオマー１）
０．６４２ｇから、３−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）
−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−３−アザ
ビシクロ〔３．２．２〕ノナン（ジアステレオマー１）
０．３４８ｇを、白色泡状物の形で得た。 nmr(MeOD): 3.92-3.83(m, 2H); 3.76(dd, 1H, J=15, 1
3); 3.67-3.57(m, 2H); 3.34(dd, 1H, J=15, 5); 3.28-
3.21(m, 1H); 2.96-2.87(m, 1H); 2.83(s, 3H); 2.23-
2.13(m, 1H); 2.12-1.92(m, 4H); 1.91-1.48(m, 14H);
1.35(s, 3H); 1.34(s, 3H) MS: 463(M+H)+
【００６４】実施例７ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕−４−ピペリジノール（ジアステレオマー１）０．
５ｇから、１−〔３−シクロペンチル−２〔（Ｒ）−
〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−４−ピペリ
ジノール（ジアステレオマー１）０．４ｇを、白色泡状
物の形で得た。 nmr(MeOD): 4.20-4.02(m, 2H); 3.91-3.83(m, 1H); 3.7
6-3.64(m, 1H); 3.48-3.32(m, 2H); 3.26-3.08(m, 3H);
2.05-1.42(m, 12H); 1.38-1.25(m, 7H); 1.18-1.01(m,
3H) MS: 453(M+H)+
【００６５】実施例８ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチル〕−３−アザ
ビシクロ〔３．２．２〕ノナン（ジアステレオマー１）
０．５７ｇから、３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）
−〔１（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−３−アザビ
シクロ〔３．２．２〕ノナン（ジアステレオマー１）
０．４８ｇを、白色泡状物の形で得た。 nmr(MeOD): 3.88-3.67(m, 5H); 3.39-3.31(m, 2H); 2.9
2-2.85(m, 4H); 2.15-2.06(m, 2H); 1.83-1.45(m, 16
H); 1.36-1.28(m, 7H); 1.16-1.02(m, 2H) MS: 477(M+H)+
【００６６】実施例９ ジクロロメタン１０ml中の、実施例１（ｉ）〜（viii）
に記載された方法と類似の方法で調製されたジアステレ
オマー１及び１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−カル
ボキシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペ
ンチルプロピオニル〕ピペリジンのジアステレオマー２
の約６：１混合物０．４２１ｇの溶液を、０℃に冷却し
た。溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２
１１ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩０．２４ｇ及びＮ−メチルモ
ルホリン０．２２mlで処理した。混合物を、０℃で１５
分間攪拌した。ジクロロメタン５ml中の、Ｏ−（tert−
ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン０．２９５
ｇ及びＮ−メチルモルホリン０．２２mlの溶液を添加し
た。混合物を、室温に暖まるまで放置し、一晩攪拌し
た。溶液を、炭酸水素ナトリウム５％水溶液で２回洗浄
し、続いて、２M 塩酸及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸
発させた。残渣を、溶出のためのジクロロメタン／メタ
ノール（９６：４）を用いたフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製して、１−〔３−シクロペ
ンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５
−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオ
ニル〕ピペリジン（ジアステレオマー１）０．１２３ｇ
を、白色泡状物の形で得た。 nmr(MeOD): 3.74-3.66(m, 3H); 3.53-3.45(m, 2H); 3.3
4(dd, J=14, 7, 1H); 3.23(dt, J=4, 14, 1H); 2.90-2.
84(m, 4H); 1.80-1.45(m, 14H); 1.38-1.23(m, 7H); 1.
15-1.01(m, 2H) MS: 437(M+H)+
【００６７】実施例１０ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロヘキシルプロピオニ
ル〕ピペリジン（ジアステレオマー１）０．３２８ｇか
ら出発して、１−〔３−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピペリジン
（ジアステレオマー１）０．２６９ｇを、白色泡状物の
形で得た。 ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）： ３．８７−３．７７（ｍ， ２
Ｈ）； ３．７（ｄｄ， Ｊ＝１４， ９， １Ｈ）；
３．６４−３．５６（ｍ， ２Ｈ）； ３．３８−
３．２８（ｍ， ２Ｈ）； ２．９−２．８３（ｍ，
４Ｈ）； １．８４−１．４５（ｍ， １２Ｈ）；
１．３５（ｓ， ３Ｈ）； １．３３（ｓ，３Ｈ）；
１．２５−１．０５（ｍ， ５Ｈ）； ０．９８−０．
７８（ｍ， ２Ｈ） ＭＳ： ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６８】実施例１１ 実施例９に記載された方法と類似の方法により、実施例
１（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）と類似の方法で調製された、１
−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−カルボキシ−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピ
オニル〕−テトラヒドロ−１，４−チアジン（ジアステ
レオマー１）０．８ｇから出発して、４−〔３−シクロ
ペンチル−２（Ｒ）−〔１−（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキ
シカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プ
ロピオニル〕−テトラヒドロ−１，４−チアジン（ジア
ステレオマー１）０．３ｇを、白色泡状物の形で得た。 nmr(MeOD): 4.02-3.96(m, 2H); 3.92-3.85(m, 2H); 3.7
(dd, J=13, 9, 1H); 3.37(dd, J=13, 6, 1H); 3.25-3.1
8(m, 1H); 2.9-2.84(m, 4H); 2.82-2.75(m, 1H);2.7-2.
55(m, 3H); 1.78-1.45(m, 8H); 1.35(s, 3H); 1.34(s,
3H); 1.18-1.04(m, 2H) MS: 455(M+H)+
【００６９】実施例１２ 実施例１に記載された方法と類似の方法により、実施例
１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と類似の方法で調製
された、４−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ベンジ
ルオキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチ
ル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
ル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕−テトラヒド
ロ−１，４−チアジンＳ，Ｓ−ジオキシド（ジアステレ
オマー１）０．３ｇから出発して、４−〔３−シクロペ
ンチル−２（Ｒ）−〔１−（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシ
カルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピ
オニル〕−テトラヒドロ−１，４−チアジンＳ，Ｓジオ
キシド（ジアステレオマー１）０．２ｇを、白色固体の
形で得た。 nmr(MeOD): 4.45-4.3(m, 2H); 4.0-3.93(m, 1H); 3.78-
3.65(m, 2H); 3.55-3.39(m, 2H); 3.30-3.21(m, 2H);
3.14-3.03(m, 2H); 2.9-2.85(m, 4H); 1.78-1.45(m, 9
H); 1.36(s, 3H); 1.34(s, 3H); 1.18-1.0(m, 2H) MS: 487(M+H)+
【００７０】実施例１３ 実施例９に記載された方法と類似の方法により、実施例
１（ｉ）〜（viii）と類似の方法で調製された、１−
〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−カルボキシ−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロブチルプロピオ
ニル〕−テトラヒドロ−１，４−チアジン（ジアステレ
オマー１）０．８ｇから出発して、４−〔３−シクロブ
チル−２（Ｒ）−〔１−（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５
−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオ
ニル〕−テトラヒドロ−１，４−チアジン（ジアステレ
オマー１）０．２４ｇを、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 3.98-3.75(m, 4H); 3.64(dd, J=13, 8, 1
H); 3.35(dd, J=15, 6, 1H); 3.07(td, J=10, 4, 1H);
2.9-2.83(m, 1H); 2.82(s, 3H); 2.78-2.72(m, 1H); 2.
66-2.52(m, 3H); 2.18-2.08(m, 1H); 2.05-1.93(m, 2
H); 1.85-1.45(m, 6H); 1.13(s, 3H); 1.11(s, 3H) MS: 441(M+H)+
【００７１】実施例１４ 実施例９に記載された方法と類似の方法により、実施例
１（ｉ）〜（viii）と類似の方法で調製された、１−
〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−カルボキシ−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロヘキシルプロピ
オニル〕−テトラヒドロ−１，４−チアジン（ジアステ
レオマー１）１．２２ｇから出発して、４−〔３−シク
ロヘキシル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ
カルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピ
オニル〕−テトラヒドロ−１，４−チアジン（ジアステ
レオマー１）０．４５ｇを、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 4.12-4.03(m, 2H); 3.95-3.88(m, 1H); 3.7
5-3.65(m, 2H); 3.38(dd, J=14, 6, 1H); 2.88-2.82(m,
4H); 2.78-2.72(m, 1H); 2.68-2.55(m, 3H); 1.82-1.5
3(m, 7H);1.35(s, 3H); 1.34(s, 3H); 1.26-0.8(m, 8H) MS: 469(M+H)+
【００７２】実施例１５ 実施例９に記載された方法と類似の方法により、実施例
１（ｉ）〜（viii）に記載された方法と類似の方法で調
製された、３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−カルボ
キシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペン
チルプロピオニル〕−５，５−ジメチル−Ｎ−プロピル
−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキサミドのジアステレ
オマーの混合物１．１６４ｇから、３−〔３−シクロペ
ンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５
−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオ
ニル〕−５，５−ジメチル−Ｎ−プロピル−４（Ｒ）−
チアゾリジンカルボキサミド（ジアステレオマー１）
０．３２９ｇを、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 5.09-4.72(M, 2H); 4.51 及び 4.46(二つの
s,全体で1H); 3.84 及び3.64（二つのdd, J=14, 8, 1
H); 3.40-3.05(m, 4H); 2.90-2.73(m, 4H); 1.94-1.25
(m, 23H); 1.23-1.01(m, 2H); 0.99-0.85(m, 3H) MS: 554(M+H)+
【００７３】実施例１６ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、４−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕モルホリン（ジアステレオマー１）０．２２３ｇか
ら、４−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，
４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）エチル〕プロピオニル〕モルホリン（ジアステレ
オマー１）０．１１２ｇを、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 3.83-3.56(m, 9H); 3.41(dd, J=14, 6, 1
H); 3.19(dt, J=4, 11, 1H); 2.91-2.81(m, 4H); 1.77-
1.42(m, 8H); 1.38-1.23(m, 7H); 1.19-0.99(m, 2H) MS: 439(M+H)+
【００７４】実施例１７ 実施例９に記載された方法と類似の方法により、実施例
（ｉ）〜（viii）に記載された方法と類似の方法で調製
された、３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−カルボキ
シ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ
−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチ
ルプロピオニル〕−Ｎ，５，５−トリメチル−４（Ｒ）
−チアゾリジンカルボキサミド（ジアステレオマー１）
１．２８９ｇから、３−〔３−シクロペンチル−２
（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−
Ｎ，５，５−トリメチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカル
ボキサミド（ジアステレオマー１）０．６２９ｇを、白
色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 4.09-4.51(m, 2H); 4.47 及び4.43（二つの
s,全体で1H); 3.82 及び3.62( 二つのdd, J=14, 10, 全
体で1H); 3.37 及び3.17( 二つのdd, J=14, 5,全体で1
H); 3.13-2.70(m, 8H); 1.96-1.25(m, 21H); 1.23-0.99
(m, 2H) MS: 526(M+H)+
【００７５】実施例１８ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロブチルプロピオニル〕
−４−フェニルピペラジン（ジアステレオマー１）０．
２８９ｇから、１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−
〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）メチ
ル〕−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−
４−フェニルピペラジン（ジアステレオマー１）０．１
２１ｇを、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 7.25(m, 2H); 7.00(m, 2H); 6.85(m, 1H);
3.94-3.73(m, 4H); 3.66(dd, J=14, 7, 1H); 3.43(dd,
J=14, 6, 1H); 3.23-3.09(m, 4H); 2.96-2.84(m,1H);
2.84(s, 3H); 2.27-2.13(m, 1H); 2.09-1.95(m, 2H);
1.90-1.48(m, 6H);1.35(s, 3H); 1.34(s, 3H) MS: 499(M)+
【００７６】実施例１９ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、４−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロブチルプロピオニル〕
モルホリン（ジアステレオマー１）０．４５５ｇから、
４−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）
−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
エチル〕プロピオニル〕モルホリン（ジアステレオマー
１）０．１９４ｇを、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 3.80-3.51(m, 9H); 3.42(dd, J=14, 6, 1
H); 3.14-3.06(dt, J=4, 11, 1H); 3.04-2.86(m, 1H);
2.85(s, 3H); 2.23-2.11(m, 1H); 2.06-1.95(m, 2H);
1.91-1.73(m, 2H); 1.71-1.46(m, 4H); 1.35(s, 3H);
1.34(s, 3H) MS: 425(M)+
【００７７】実施例２０ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロブチルプロピオニル〕
ピロリジン（ジアステレオマー１）０．６２５ｇから、
１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）
−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
エチル〕プロピオニル〕モルホリン（ジアステレオマー
１）０．３８４ｇを、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 3.77-3.69(m, 1H); 3.61(dd, J=14, 6, 1
H); 3.53-3.44(m, 2H); 3.39-3.31(m, 2H); 2.93-2.85
(m, 2H); 2.84(s, 3H); 2.26-2.13(m, 1H); 2.07-1.71
(m, 8H); 1.69-1.46(m, 4H); 1.36(s, 3H); 1.33(s, 3
H) MS: 409(M+H)+
【００７８】実施例２１ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、８−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロブチルプロピオニル〕
−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
（ジアステレオマー１）０．１７６ｇから、８−〔３−
シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プ
ロピオニル〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン（ジアステレオマー１）０．０８４ｇ
を、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 4.02(s, 4H); 3.81-3.60(m, 5H); 3.99(dd,
J=14, 6, 1H); 3.20-3.10(m, 1H); 2.93-2.85(m, 1H);
2.84(s, 3H); 2.21-2.09(m, 1H); 2.06-1.93(m,2H);
1.80-1.46(m, 10H); 1.35(s, 3H); 1.33(s, 3H) MS: 481(M+H)+
【００７９】実施例２２ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ベン
ジルオキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメ
チル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
ル〕−３−シクロプロピル−３−シクロブチルプロピオ
ニル〕−４−メトキシピペリジン（ジアステレオマー
１）から、１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−４−メトキ
シピペリジン（ジアステレオマー１）０．３１９ｇを、
白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 3.96-3.80(m, 2H); 3.69-3.59(m, 1H); 3.5
4-3.23(m, 7H); 3.18-3.09(m, 1H); 2.93-2.80(m, 4H);
2.21-2.09(m, 1H); 2.07-1.41(m, 12H); 1.41-1.38(m,
6H); MS: 453(M+H)+.
【００８０】出発物質を、以下の様にして調製した。 （ｉ）ジメチルホルムアミド８ml中の、１−〔２（Ｒ）
−〔１（Ｒ又はＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−
２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１
−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロプロピルプ
ロピオニル〕−４−ヒドロキシピペリジンを、ヨウ化メ
チル１．０８ｇ及び酸化銀１．７９ｇで処理した。混合
物を、室温、暗所で２日間攪拌した。次いで、ヨウ化メ
チル０．５４ｇ及び酸化銀０．８９５ｇをさらに添加
し、混合物を、さらに３日間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルに懸濁し、ろ過した。酢酸エチル
溶液を濃縮し、残渣を、溶出のために酢酸エチルを用い
たフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製して、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（tert−
ブトキシカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕
−３−シクロブチルプロピオニル〕−４−メトキシピペ
リジン０．６１ｇを、無色樹脂状物質の形で得た。
【００８１】（ii）実施例１（viii）〜（ix）に記載さ
れた方法と類似の方法により、１−〔２（Ｒ）−〔１
（Ｒ又はＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロブチルプロピオ
ニル〕−４−メトキシピペリジン０．６１ｇから、１−
〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ベンジルオキシカル
バモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−
ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シク
ロブチルプロピオニル〕−４−メトキシピペリジン（ジ
アステレオマー１）を、無色樹脂状物質の形で得た。
【００８２】実施例２３ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ
Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル）−２−（３，４，４
−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕−３−シクロブチルプロピオニル〕−オク
タヒドロアゾシン（ジアステレオマー１）０．９４ｇか
ら、１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又は
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４
−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕プロピオニル〕オクタヒドロアゾシン（ジ
アステレオマー１）０．６６３ｇを、白色固体の形で得
た。 nmr(MeOD): 3.77(dd, J=14, 10, 1H); 3.66-3.43(m, 4
H); 3.33(dd, J=14, 5, 1H); 3.07(dt, J=10, 4, 1H);
2.91-2.81(m, 4H); 2.29-2.16(m, 1H); 2.10-1.95(m, 2
H); 1.90-1.46(m, 16H); 1.34(s, 6H) MS: 451(M+H)+
【００８３】実施例２４ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、１−（ブロモメチル）−３，４，４−トリメ
チル−２，５−イミダゾリンジオンの代りに３−（ブロ
モメチル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２，４
−ジオンを用いた以外は、実施例１（ｖ）〜（ix）に記
載された方法と類似の方法で調製された、１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルバモイ
ル）−２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３
−オキサゾリジニル）エチル〕−３−シクロブチルプロ
ピオニル〕ピペリジン（ジアステレオマー１）０．３７
ｇから、１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ
又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（５，５
−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニ
ル）エチル〕プロピオニル〕ピペリジン（ジアステレオ
マー１）０．１３１ｇを、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 3.72-3.53(m, 5H); 3.39(dd, J=14, 6, 1
H); 3.14(dt, J=10, 4, 1H); 2.95-2.86(m, 1H); 2.23-
2.11(m, 1H); 2.08-1.94(m, 2H); 1.90-1.44(m, 18H) MS: 410(M+H)+
【００８４】実施例２５ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と
類似の方法で調製された、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ又
はＳ）−ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロブチルプロピオニル〕
ヘキサヒドロアゼピン（ジアステレオマー１）０．４２
ｇから、１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ
又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕プロピオニル〕ヘキサヒドロアゼピ
ン（ジアステレオマー１）０．１９７ｇを、白色固体の
形で得た。 nmr(MeOD): 3.77-3.64(m, 2H); 3.62-3.45(m, 3H); 3.3
3(dd, J=14, 5, 1H); 3.07(dt, J=10, 4, 1H); 2.91-2.
81(m, 4H); 2.24-2.13(m, 1H); 2.09-1.95(m, 2H); 1.9
0-1.47(m, 14H); 1.35(s, 3H); 1.34(s, 3H) MS: 437(M+H)+
【００８５】実施例２６ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、２−（ブロモメチル）−ヘキサヒドロ−１，
３−ジオキソピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕ト
リアゾールを用いて、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載さ
れた方法と類似の方法で調製された、１−〔２（Ｒ）−
〔１（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルバモイル）−２
−（ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソピラゾロ〔１，２
−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾール−２−イル）エチ
ル〕−３−シクロブチルプロピオニル〕ピペリジン（ジ
アステレオマー１）０．３７ｇから、１−〔３−シクロ
ブチル−２（Ｒ）−〔２−（ヘキサヒドロ−１，３−ジ
オキソピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ール−２−イル）−１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカル
バモイル）エチル〕プロピオニル〕ピペリジン０．１１
８ｇを、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 3.68-3.56(m, 8H); 3.52-3.39(m, 2H); 3.1
7-3.09(m, 1H); 2.97-2.90(m, 1H); 2.35-2.27(m, 2H);
2.21-2.11(m, 1H); 2.07-1.95(m, 2H); 1.88-1.44(m,
12H) MS: 422(M+H)+
【００８６】実施例２７ 実施例１の第１パラグラフに記載された方法と類似の方
法により、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミドを用い
て、実施例１（ｉ）〜（ix）に記載された方法と類似の
方法で調製された、１−〔２（Ｒ又はＳ）−（ベンジル
オキシカルバモイル）−２−フタルイミドエチル〕−３
−シクロブチルプロピオニル〕ピペリジン０．２２２ｇ
から、１−〔３−シクロブチル−（２（Ｒ）−〔１−
（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタ
ルイミドエチル〕プロピオニル〕ピペリジン（ジアステ
レオマー１）０．０１３ｇを、白色固体の形で得た。 nmr(MeOD): 7.87-7.75(m, 4H); 3.83(dd, J=14, 8, 1
H); 3.66-3.58(m, 3H); 3.53-3.45(m, 1H); 3.35-3.25
(m, 1H); 3.20-3.12(m, 1H); 3.04-2.97(m, 1H); 2.23-
2.11(m, 1H); 2.08-1.95(m, 2H); 1.89-1.41(m, 12H) MS: 428(M+H)+
【００８７】以下の実施例は、本発明によって与えられ
るヒドロキサム酸誘導体を含有する製薬学的製剤を説明
する。
【００８８】実施例Ａ 以下の成分を含有する錠剤を、従来の方法で製造した。
【００８９】実施例Ｂ 以下の成分を含有するカプセルを従来の方法で製造し
た。 成分 １カプセル当り ヒドロキサム酸誘導体 １０．０mg ラクトース １６５．０mg コーンスターチ ２０．０mg タルク ５．０mg カプセル全重量 ２００．０ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＡ Ｃ０７Ｄ 263/30 401/06 ２３３ 417/06 ２３３ 487/04 １３９ 7019−4Ｃ 491/113 7019−4Ｃ (72)発明者 ポール・アンソニー・ブラウン イギリス国、ハートフォードシア、ヒッチ イン、ハイバリー・ロード 13 (72)発明者 ウイリアム・ヘンリー・ジョンソン イギリス国、ハートフォードシア、ヒッチ イン、ウエスト・ヒル 87

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
    ロペンチル又はシクロヘキシルを表し；Ｒ2 は、飽和５
    −員〜８−員の単環又は橋かけの、Ｎ−複素環（ここ
    で、これらは、Ｎ原子を介して結合しており、そしてそ
    れが単環の場合には、場合によりＮＲ4 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ
    又はＳＯ2 を環員として含有し、及び／又は場合により
    一つ若しくは二つ以上のＣ原子上に、ヒドロキシ、低級
    アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ケタール化オキ
    ソ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級ア
    ルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル、ヒドロキシメチル、低級アルコキシメチル、カルバ
    モイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級
    アルキル）カルバモイル又はヒドロキシイミノによって
    置換されている）を表し；Ｒ3 は、（ａ）Ｎ原子を介し
    て結合し、（ｂ）場合により付加的環員としてＮ、Ｏ及
    び／又はＳ、ＳＯ又はＳＯ2 を含有し、（ｃ）結合Ｎ原
    子に隣接する一つ又は二つのＣ原子上にオキソによって
    置換され、（ｄ）場合によりベンゼン環と縮合している
    か、又は場合により一つ若しくは二つ以上のＣ原子上
    に、低級アルキル若しくはオキソによって、及び／若し
    くはいずれかの付加的Ｎ原子上に、低級アルキル若しく
    はアリールによって置換されている、５−員又は６−員
    のＮ−複素環を表し；Ｒ4 は、水素、低級アルキル、ア
    リール、アラルキル又は保護基を表し；ｍは、１又は２
    を表し；そしてｎは、１〜４を表す）で示される化合物
    及びその製薬学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が、シクロプロピル、シクロブチル
    又はシクロペンチルを表し；Ｒ2 が、５−、６−又は７
    −員の単環又は橋かけの、Ｎ−複素環（ここで、これら
    は、Ｎ原子を介して結合しており、そしてそれが単環の
    場合には、場合によりＮＲ4 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2
    を環員として含有し、及び／又は場合により一つ若しく
    は二つ以上のＣ原子上に、ヒドロキシ、低級アルキル、
    低級アルコキシ、オキソ、ケタール化オキソ、アミノ、
    モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミ
    ノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキ
    シメチル、低級アルコキシメチル、カルバモイル、モノ
    （低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カ
    ルバモイル又はヒドロキシイミノによって置換されてい
    る）を表し；Ｒ3 が、（ａ）Ｎ原子を介して結合し、
    （ｂ）場合により付加的環員として、Ｎ、Ｏ及び／若し
    くはＳを、結合Ｎ原子に隣接する位置以外の一つ若しく
    は二つ以上の位置に含有し、（ｃ）結合Ｎ原子に隣接す
    る一つ又は両方のＣ原子上に、オキソによって置換さ
    れ、（ｄ）場合によりベンゼン環と縮合しているか、又
    は場合により一つ若しくは二つ以上の他のＣ原子上に、
    低級アルキル若しくはオキソによって、及び／又はいず
    れかの付加的Ｎ原子上に、低級アルキル若しくはアリー
    ルによって置換されている、５−員又は６−員のＮ−複
    素環を表し；そしてＲ4 が、水素、低級アルキル又は保
    護基を表す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2 が、１−ピロリジニル、ピペリジ
    ノ、４−アリール−１−ピペラジニル、モルホリノ、テ
    トラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒド
    ロ−１，４−チアジン−４−イル−１，１−ジオキシ
    ド、チアゾリジン−３−イル、ヘキサヒドロアゼピノ若
    しくはオクタヒドロアゾシノ（ここで、これらは、場合
    により一つ又は二つ以上のＣ原子上に、ヒドロキシ、低
    級アルキル、低級アルコキシ、ケタール化オキソ又はモ
    ノ（低級アルキル）カルバモイルによって置換されてい
    る）、又は３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナンを表
    す、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が、ピペリジノ又はヒドロキシピペ
    リジノを表す、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ヒドロキシピペリジノが、４−ヒドロキ
    シピペリジノである、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3 が、式（ｂ）、（ｃ）又は（ｇ）： 【化２】 （上記式中、Ｒ5 及びＲ6 は、各々水素を表すか、又は
    一緒になって、付加的結合又は縮合ベンゼン環部分を表
    し；Ｒ7 は、水素、低級アルキル又はアリールを表し；
    Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＨ2 −、−ＣＨ（低級アルキル）
    −、−Ｃ（低級アルキル)2−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級ア
    ルキル）−又は−Ｏ−を表すか；又はＲ7 が、低級アル
    キルを表し、Ｘが、−Ｎ（低級アルキル）−を表す場合
    には、これらの低級アルキル基は、結合して５−、６−
    又は７−員環を形成することができ；そしてＲ9 及びＲ
    10が、各々水素又は低級アルキルを表す）で示される基
    を表す、請求項１乃至５のいずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3 が、式（ｃ）で示される基を表し、
    Ｒ7 が、低級アルキルを表し、そしてＸが、−Ｃ（低級
    アルキル)2−を表す、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3 が、３，４，４−トリメチル−２，
    ５−ジオキソ−１−イミダゾリジニルを表す、請求項７
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｍ及びｎが、１を表す、請求項１乃至８
    のいずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 １−〔３−シクロプロピル−２（Ｒ）
    −〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
    −（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
    イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピペリジ
    ン。
  11. 【請求項１１】 １−〔３−シクロプロピル−２−
    （Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
    ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
    ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−
    ４−ピペリジノール。
  12. 【請求項１２】 １−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−
    〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
    （３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
    ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピペリジン。
  13. 【請求項１３】 １−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−
    〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
    （３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
    ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−４−ピペリ
    ジノール。
  14. 【請求項１４】 １−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）
    −〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
    −（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
    イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−４−ピペ
    リジノール。
  15. 【請求項１５】 １−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）
    −〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
    −（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
    イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピペリジ
    ン。
  16. 【請求項１６】 ３−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−
    〔１（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシカルバモイル）−２−
    （３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
    ミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−３−アザビ
    シクロ〔３．２．２〕ノナン、 ３−〔３−シクロプロピル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又は
    Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４
    −トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
    ル）エチル〕プロピオニル〕−３−アザビシクロ〔３．
    ２．２〕ノナン及び３−〔３−シクロペンチル−２
    （Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシカルバモイル）
    −２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−
    １−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕−３−
    アザビシクロ〔３．２．２〕ノナンから選ばれる請求項
    ２記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 １−〔３−シクロヘキシル−２（Ｒ）
    −〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
    −（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
    イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピペリジ
    ン、 ４−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又は
    Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４
    −トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
    ル）エチル〕プロピオニル〕テトラヒドロ−１，４−チ
    アジン、 ４−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又は
    Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４
    −トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
    ル）エチル〕プロピオニル〕テトラヒドロ−１，４−チ
    アジンＳ，Ｓ−ジオキシド、４−〔３−シクロブチル−
    ２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
    ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
    ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕テ
    トラヒドロ−１，４−チアジン、 ４−〔３−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又は
    Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２（３，４，４−
    トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
    ル）エチル〕プロピオニル〕テトラヒドロ−１，４−チ
    アジン、 ３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又は
    Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４
    −トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
    ル）エチル〕プロピオニル〕−５，５−ジメチル−Ｎ−
    プロピル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキサミド、 ４−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又は
    Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４
    −トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
    ル）エチル〕プロピオニル〕モルホリン、 ３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又は
    Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４
    −トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
    ル）エチル〕プロピオニル〕−Ｎ，５，５−トリメチル
    −４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキサミド、 ４−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）
    −（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
    リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
    エチル〕プロピオニル〕−４−フェニルピペラジン、 ４−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）
    −（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
    リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
    エチル〕プロピオニル〕モルホリン、 １−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）
    −（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
    リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
    エチル〕プロピオニル〕ピロリジン、 ８−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）
    −（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
    リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
    エチル〕プロピオニル〕−１，４−ジオキサ−８−アザ
    スピロ〔４，５〕デカン、 １−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）
    −（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
    リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
    エチル〕プロピオニル〕−４−メトキシピペリジン、 １−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）
    −（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
    リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
    エチル〕プロピオニル〕オクタヒドロアゾシン、 １−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）
    −（ヒドロキシカルバモイル）−２−（５，５−ジメチ
    ル−２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチ
    ル〕プロピオニル〕ピペリジン、 １−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ又はＳ）
    −（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
    リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
    エチル〕プロピオニル〕ヘキサヒドロアゼピン、 １−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔２−（ヘキサヒ
    ドロ−１，３−ジオキソピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，
    ２，４〕トリアゾール−２−イル）−１（Ｒ又はＳ）−
    （ヒドロキシカルバモイル）エチル〕プロピオニル〕ピ
    ペリジン及び１−〔３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１
    （Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタ
    ルイミドエチル〕プロピオニル〕ピペリジンから選ばれ
    る請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 一般式（II）： 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ及びｎは、請求項１と同
    義である）で示される化合物。
  19. 【請求項１９】 一般式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ及びｎは、請求項１と同
    義である）で示される化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１乃至１７のいずれか１項記載
    の化合物を製造する方法であって、（ａ）一般式（I
    I）： 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ及びｎは、請求項１と同
    義である）で示される酸を、一般式（III)： 【化６】 （式中、Ｚは、水素、トリ（低級アルキル）シリル又は
    ジフェニル（低級アルキル）シリルを表す）で示される
    化合物と反応させ、次いで要すれば、反応生成物中に存
    在するいずれのジフェニル（低級アルキル）シリル基を
    も開裂するか、又は（ｂ）一般式（IV）： 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ及びｎは、請求項１と同
    義であり、そしてＢｚは、ベンジルを表す）で示される
    化合物を接触水素化し、次いで所望ならば、得られた式
    （Ｉ）の化合物を、製薬学的に許容し得る塩に転換する
    ことを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１乃至１７のいずれか１項記載
    の化合物及び治療上不活性な担体物質を含有する、変性
    関節炎の治療又は予防、或いは侵襲性腫瘍、アテローム
    性動脈硬化症又は多発性硬化症の治療剤。
JP7092570A 1994-04-25 1995-04-18 三環式置換基を有するヒドロキサム酸誘導体 Expired - Fee Related JP2833647B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408183.3 1994-04-25
GB9408183A GB9408183D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Hydroxamic acid derivatives
GB9501737.2 1995-01-30
GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) 1994-04-25 1995-01-30 Hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07291938A true JPH07291938A (ja) 1995-11-07
JP2833647B2 JP2833647B2 (ja) 1998-12-09

Family

ID=26304768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7092570A Expired - Fee Related JP2833647B2 (ja) 1994-04-25 1995-04-18 三環式置換基を有するヒドロキサム酸誘導体

Country Status (31)

Country Link
US (4) US5614625A (ja)
EP (1) EP0684240B1 (ja)
JP (1) JP2833647B2 (ja)
KR (1) KR100232323B1 (ja)
CN (2) CN1060472C (ja)
AT (1) ATE195119T1 (ja)
AU (1) AU695248B2 (ja)
BG (1) BG62653B1 (ja)
CA (1) CA2145835C (ja)
CZ (1) CZ283502B6 (ja)
DE (1) DE69518194T2 (ja)
DK (1) DK0684240T3 (ja)
ES (1) ES2150513T3 (ja)
FI (1) FI951962A (ja)
GB (1) GB9501737D0 (ja)
GR (1) GR3034624T3 (ja)
HU (2) HU216838B (ja)
IL (1) IL113419A (ja)
IS (1) IS4281A (ja)
LV (1) LV11319B (ja)
MA (1) MA23514A1 (ja)
MY (1) MY113058A (ja)
NO (1) NO307215B1 (ja)
NZ (1) NZ270965A (ja)
PH (1) PH31542A (ja)
PT (1) PT684240E (ja)
RO (1) RO117325B1 (ja)
RU (1) RU2131425C1 (ja)
SK (1) SK282002B6 (ja)
TW (1) TW442479B (ja)
UA (1) UA44230C2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998033777A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease
JP2007503422A (ja) * 2003-08-23 2007-02-22 ヴァーナリス（オックスフォード）リミテッド メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
EP0816341A1 (de) * 1996-07-04 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US5952507A (en) 1997-03-10 1999-09-14 Hoffmann La Roche Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
EP0911324A1 (de) * 1997-10-03 1999-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6239151B1 (en) * 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0974590A1 (en) * 1998-07-13 2000-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation
US6222039B1 (en) 1998-07-13 2001-04-24 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of chiral lactones
US6316633B1 (en) 1998-09-15 2001-11-13 Hoffman-La Roche Inc. Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
WO2000068205A1 (en) * 1999-05-11 2000-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for obtaining a hydroxamic acid
JO2258B1 (en) * 1999-05-11 2004-10-07 اف . هوفمان لاروش ايه جي Method for preparing hydroxamic acids
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
CA2401728A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
IL151125A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
PL357275A1 (en) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
EP1406893B1 (en) * 2001-06-15 2007-04-18 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003082288A1 (en) 2002-04-03 2003-10-09 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
GB0319917D0 (en) * 2003-08-23 2003-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE102004025901A1 (de) 2004-05-27 2005-12-22 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2020086938A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 University Of South Alabama Functionalized materials and compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2572072B1 (fr) * 1984-10-18 1989-04-14 Basf Ag Procede de preparation de derives d'indole
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
IT1230595B (it) * 1988-10-24 1991-10-28 Ausimont Srl Perossiacidi immido derivati
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
CA2073510A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
JPH08511509A (ja) * 1993-04-07 1996-12-03 グリコメド・インコーポレイテッド 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途
KR100312097B1 (ko) * 1993-08-09 2002-11-13 가네보 가부시키가이샤 아실페닐글리신 유도체 및 그 화합물을 유효성분으로하는,콜라게나제활성증진에기인한질환의예방및치료제
JPH09504715A (ja) * 1993-10-15 1997-05-13 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 可撓性の伸長可能な機械的固定装置

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998033777A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease
JP2007503422A (ja) * 2003-08-23 2007-02-22 ヴァーナリス（オックスフォード）リミテッド メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
JP4921167B2 (ja) * 2003-08-23 2012-04-25 ヴァーナリス アールアンドディー リミテッド メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2145835A1 (en) 1995-10-26
IL113419A (en) 1999-11-30
KR950032094A (ko) 1995-12-20
EP0684240B1 (en) 2000-08-02
CN1270166A (zh) 2000-10-18
SK50695A3 (en) 1996-04-03
HU9801923D0 (en) 1998-10-28
UA44230C2 (uk) 2002-02-15
DK0684240T3 (da) 2000-11-13
IL113419A0 (en) 1995-07-31
MY113058A (en) 2001-11-30
IS4281A (is) 1995-10-26
CZ283502B6 (cs) 1998-04-15
FI951962A0 (fi) 1995-04-25
FI951962A (fi) 1995-10-26
HUT73138A (en) 1996-06-28
DE69518194D1 (de) 2000-09-07
SK282002B6 (sk) 2001-10-08
RO117325B1 (ro) 2002-01-30
AU1627195A (en) 1995-11-02
GR3034624T3 (en) 2001-01-31
US5614625A (en) 1997-03-25
ES2150513T3 (es) 2000-12-01
PH31542A (en) 1998-11-03
HU216838B (hu) 1999-09-28
ATE195119T1 (de) 2000-08-15
CZ104595A3 (en) 1996-02-14
US5710167A (en) 1998-01-20
TW442479B (en) 2001-06-23
CA2145835C (en) 1999-08-31
AU695248B2 (en) 1998-08-13
MA23514A1 (fr) 1995-12-31
HU9501103D0 (en) 1995-06-28
CN1095835C (zh) 2002-12-11
CN1129216A (zh) 1996-08-21
LV11319A (lv) 1996-06-20
BG62653B1 (bg) 2000-04-28
PT684240E (pt) 2001-01-31
LV11319B (en) 1996-10-20
NO951555L (no) 1995-10-26
NZ270965A (en) 1996-09-25
US5698690A (en) 1997-12-16
US5731441A (en) 1998-03-24
BG99599A (en) 1997-03-31
NO951555D0 (no) 1995-04-24
EP0684240A1 (en) 1995-11-29
JP2833647B2 (ja) 1998-12-09
GB9501737D0 (en) 1995-03-22
RU2131425C1 (ru) 1999-06-10
CN1060472C (zh) 2001-01-10
KR100232323B1 (ko) 2000-02-01
RU95106673A (ru) 1997-01-10
DE69518194T2 (de) 2001-05-31
NO307215B1 (no) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2833647B2 (ja) 三環式置換基を有するヒドロキサム酸誘導体
US5447929A (en) Method of treating joint disorders using hydroxamic derivatives
JPH10500965A (ja) ヒドロキシルアミン誘導体及びメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのその用途
US5556909A (en) Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof
FR2464259A1 (fr) Nouvelles 5-(2-chlorophenyl)-6h-1,3,4-thiadiazine-2-amines, utiles notamment comme anticonvulsivants, et leur procede de preparation
EP0414903A1 (en) New thioproline derivative
HRP950251A2 (en) Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution
US5602154A (en) 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-pyridyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US3165526A (en) Spiro indolo quwolizines
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees