SK282002B6 - Deriváty hydroxámovej kyseliny, medziprodukty a spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá na ich báze - Google Patents
Deriváty hydroxámovej kyseliny, medziprodukty a spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá na ich báze Download PDFInfo
- Publication number
- SK282002B6 SK282002B6 SK506-95A SK50695A SK282002B6 SK 282002 B6 SK282002 B6 SK 282002B6 SK 50695 A SK50695 A SK 50695A SK 282002 B6 SK282002 B6 SK 282002B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dioxo
- trimethyl
- imidazolidinyl
- ethyl
- hydroxycarbamoyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 42
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydroxyimino Chemical group 0.000 claims description 202
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 98
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 62
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YDGXLVKDGGLWPF-SCSAIBSYSA-N (2r)-1,3-thiazolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1NCCS1 YDGXLVKDGGLWPF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- XKXXXODAXXAFNP-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKXXXODAXXAFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- DHGOMDSTGZCGOC-SSDOTTSWSA-N (4R)-5,5-dimethyl-N-propyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1([C@H](NCS1)C(=O)NCCC)C DHGOMDSTGZCGOC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LSESERGYKMSKSY-RXMQYKEDSA-N (4r)-n,5,5-trimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)[C@H]1NCSC1(C)C LSESERGYKMSKSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJJUJNTWYKFLS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCCC1 YEJJUJNTWYKFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZQUGOEUCMQSP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazole-1,3-dione Chemical compound C1CCN2C(=O)N(CBr)C(=O)N21 JAZQUGOEUCMQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDYNMJTXCTTAF-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1NSCC=C1 SGDYNMJTXCTTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBKDOFXVZYMKAC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CBr)C(=O)C1(C)C BBKDOFXVZYMKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGDWWSXTGPTPB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(CBr)C1=O MTGDWWSXTGPTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(O)=O PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGERQMAWGVKQNJ-UHFFFAOYSA-N 4-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1NCC2 NGERQMAWGVKQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFXLCHHNIIFNQ-IKOFQBKESA-N C(C1=CC=CC=C1)ONC(=O)C(CN1C(N(C(C1=O)(C)C)C)=O)[C@H](C(=O)N1CCCCCCC1)CC1CCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)ONC(=O)C(CN1C(N(C(C1=O)(C)C)C)=O)[C@H](C(=O)N1CCCCCCC1)CC1CCC1 ZCFXLCHHNIIFNQ-IKOFQBKESA-N 0.000 description 1
- JYIJYZOHNBOSTG-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C)(C)C)C(C(=O)O)(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC2=CC=CC=C2 Chemical compound CCC(C(C)(C)C)C(C(=O)O)(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC2=CC=CC=C2 JYIJYZOHNBOSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001417092 Macrouridae Species 0.000 description 1
- ZNORCVJEDJTPJV-UHFFFAOYSA-O NC([S+]1CNCC1)=O Chemical compound NC([S+]1CNCC1)=O ZNORCVJEDJTPJV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- LDZPLZNMLLSUFI-GFCCVEGCSA-N benzyl (2r)-3-cyclopropyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)propanoate Chemical compound C([C@@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CC1 LDZPLZNMLLSUFI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WTSUOJQABRLGNO-GFCCVEGCSA-N benzyl (2r)-3-cyclopropyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound C([C@@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CC1 WTSUOJQABRLGNO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002344 fibroplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010029690 procollagenase Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopenyl alebo cyklohexyl, R2 je nasýtený 5- alebo 8-členný monocyklický alebo premostený N-heterocyklický kruh, ktorý je viazaný cez atóm N a ktorý, ak je monocyklický, poprípade obsahuje NR4, O, S, SO alebo SO2, ako kruhový člen a/alebo je prípadne substituovaný, R3 je 5- alebo 6-členný N-heterocyklický kruh, R4 je H, nižší alkyl, aryl, aralkyl alebo chrániaca skupina, m je 1 alebo 2 a n je 1 až 4, pričom "nižší" znamená, že skupina obsahuje 1 až 6 atómov a arylom je fenyl a ich farmaceuticky akceptovateľné soli; medziprodukty vzorca (II) a (IV) a spôsob výroby derivátov vzorca (I) reakciou zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou H2N-OZ, kde Z je H alebo organosilyl s následným odštiepením silylu alebo katalytickou hydrogenáciou zlúčeniny vzorca (IV). Použitie derivátov vzorca (I) na výrobu liečiv na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych kĺbových ochorení, nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy a tieto liečivá.ŕ
Description
Vynález sa týka určitých derivátov hydroxámovej kyseliny, spôsobu a medziproduktov na ich výrobu, ich použitia a liečiv na ich báze.
Doterajší stav techniky
Ako najbližší stav techniky možno označiť EP 574.758, EP575 844 a EP 489 577.
V EP 574 758 sa opisujú zlúčeniny, ktoré sa od zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu odlišujú tým, že namiesto špecifického cykloalkylového zvyšku, ktorý je v zlúčeninách vzorca (I) predstavovaný zvyškom R1, obsahujú v tejto polohe nižšie alkylové reťazce (R4 až R7).
V EP 575 844 sa opisujú zlúčeniny, ktoré sa od zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu odlišujú tým, že namiesto monocyklického alebo premosteného N-heterocyklického kruhu, ktorý je v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) predstavovaný zvyškom R2, obsahujú substituent s priamym reťazcom, ktorý obsahuje ďalšie substituenty (R3 až R7). Okrem toho obsahujú tieto zlúčeniny namiesto špecifického cykloalkylového zvyšku (R1 v zlúčeninách všeobecného vzorca (I)) alkylové reťazce.
V EP 489 577 sa opisujú zlúčeniny, ktoré sa od zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu odlišujú tým, že namiesto heterocyklických zvyškov (R2 v zlúčeninách všeobecného vzorca (I)) obsahujú vedľajšie reťazce s lineárnou štruktúrou.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I)
kde
R1 predstavuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl,
R2 predstavuje nasýtený päť- až osemčlenný monocyklický alebo premostený N-heterocyklický kruh, ktorý je viazaný cez atóm N a ktorý, keď je monocyklický, prípadne obsahuje NR4, O, S, SO alebo SO2 ako kruhový člen a/alebo je prípadne substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch C hydroxy, nižším alkylom, nižším alkoxy, oxo, ketalizovaným oxo, amino, mono(nižší alkyl)amino, di(nižší alkyl)amino, karboxy, nižším alkoxykarbonylom, hydroxymetylom, nižším alkoxymetylom, karbamoylom, mono(nižší alkyl)karbamoylom, di(nižší alkyljkarbamoylom alebo hydroxyimino,
R3 predstavuje päť- alebo šesťčlenný N-heterocyklický kruh, ktorý
a) je viazaný cez atóm N,
b) prípadne obsahuje N, O a/alebo S, SO alebo SO2 ako ďalší člen kruhu,
c) je substituovaný oxo na jednom alebo obidvoch atómoch C priľahlých k spojovaciemu atómu N a
d) je prípadne benzkondenzovaný alebo prípadne substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch C nižším alkylom alebo oxo a/alebo na akomkoľvek ďalšom atóme N alebo atómoch N nižším alkylom alebo arylom,
R4 predstavuje vodík, nižší alkyl, aryl, aralkyl alebo chrániacu skupinu, m je 1 alebo 2 a n je 1 až 4, pričom v uvedených substituentoch sa pod pojmom „nižší alkyl“ alebo „nižší alkoxy“ rozumie alkylskupina alebo alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, pod pojmom „aryl“ sa rozumie fenylskupina, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a/alebo halogénom, pod pojmom „aralkyl“ sa rozumie nižší alkyl definovaný, ktorého aspoň jeden atóm vodíka je nahradený definovaným arylom a pod pojmom „chrániaca skupina“ sa rozumie benzyloxykarbonylskupina, terc-butoxykarbonylskupina alebo acetylskupina; a ich farmaceutický akceptovateľné soli.
Zlúčeniny vzorca (I) majú cenné farmakologické vlastnosti. Sú to najmä inhibítory kolagenázy a môžu byť použité pri potláčaní alebo prevencii degeneratívnych kĺbových chorôb, ako je reumatická artritída a osteoartritída, alebo pri liečení invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy.
Predmetom tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický akceptovateľné soli samotné a na použitie ako terapeuticky aktívne látky, spôsob výroby týchto zlúčenín a solí, medziprodukty užitočné pri tomto spôsobe, liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny a soli a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych kĺbových ochorení alebo na liečenie invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy.
Ako sa používa v tomto opise, výraz „nižší alkyl“, samotný alebo v kombinácii, znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu maximálne 6 atómov uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, izobutyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobne. Výraz „nižší alkoxy“, samotný alebo v kombinácii, znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkoxyskupinu obsahujúcu maximálne 6 atómov uhlíka, ako je metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, terc.butoxy a podobne. Výraz „aryl“ znamená fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný napríklad nižším alkylom, nižším alkoxy a/alebo halogénom, t. j. fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, ako je p-tolyl, p-metoxyfenyl, p-chlórfenyl a podobne. Výraz „aralkyl“ znamená nižšiu alkylovú skupinu, ako tu bola definovaná, v ktorej jeden alebo viac atómov vodíka je alebo sú nahradené arylovou skupinou, ako bola predtým definovaná, ako je benzyl a podobne. Ketalizovaná oxoskupina môže byť napríklad etyléndioxy.
Chrániaca skupina označená R4 môže byť akákoľvek konvenčná chrániaca skupina, napríklad ako sú známe v chémii peptidov, ako je benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, acetyl a pod.
Príklady monocyklických N-heterocyklických kruhov označených R2 sú 1-pyrolidinyl, piperidmo, 1-piperazinyl, 4-aryl-l-piperazinyl, hexarlydro-í-pyridazinyl, morfolino, tetrahydro-1,4-tiazin-4-yl, tetrahydro-1,4-tiazin-4-yl-1 -oxid, tetrahydro-l,4-tiazm-4-yl-l,l-dioxy, tiazolidin-3-yl, hexahydroazepino a oktahydroazocino, ktoré môžu byť substituované predtým uvedeným spôsobom, napríklad 2-(metylkarbamoyl-1 -pyrolidinyl, 2-hydroxymetyl-1 -pyroli dinyl, 4-hydroxypiperidino, 2-(metylkarbamoyl)piperidino, 4-hydroxyiminopiperidino, 4-metoxypiperidino, 4-metyl-1-piperazinyl, 4-fenyl-l-piperazinyl, 1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5]dekan-8-yl, hexahydro-3-(metylkarbamoyl)-2-pyridazinyl, hexahydro-1 -(benzyloxykarbonyl)-2-pyridazinyl, 5,5-dimetyl-4-metylkarbamoyltiazolidin-3-yl a 5,5dimatyl-4-propylkarbamoyl-tiazolidin-3-yl.
Príklady mostíkových N-heterocyklických kruhov označených R2 sú 5-azabicyklo[2,l,l]hexán, 3-azabicyklo[3,l,l]heptán, 7-azabiycklo[2,2,l]heptán, 3-azabicyklo[3,2,l]oktán, 2-azabicyklo[3,2,2]nonán a 3-azabicyklo[3,2,2]nonán.
Príklady N-heterocyklických kruhov označených R3 sú kruhy vzorcov (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h):
v ktorých
R5 a R6 každý predstavuje vodík alebo spoločne predstavujú ďalšiu väzbu alebo zvyšok kondenzovaného benzénového kruhu,
R7 predstavuje vodík, nižší alkyl alebo aryl,
X predstavuje -CO-, -CH2-, -CH/nižší alkyl/-, -C/nižší alkyl/j-, -NH-, -N/nižší alkyl/- alebo -0-, alebo keď R predstavuje nižší alkyl a X predstavuje -N/nižší alkyl/-, potom nižšia alkylová skupina môže byť spojená, aby tvorila päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruh,
R8 predstavuje vodík, nižší alkyl alebo aryl,
R9 a R10 každý predstavuje vodík alebo nižší alkyl, Y predstavuje -0-, -NH- alebo -N/nižší alkyl/· a Z predstavuje S, SO alebo SO2.
Príklady týchto kruhov sú 2-oxo-l-pyrolidinyl, 2,5-dioxo-l-pyrolidino, ftalimido, l,2-dimetyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl, 3-metyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl, 3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, 2-metyl-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazol-4-yl, 3-metyl-2,4,5-trioxo-1 -imidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl, 2,6-dioxopiperidino, 5,5-dimetyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl a hexahydro-1,3-dioxopyrazolo[l ,2-a] [ 1,2,4]triazol-2-yl.
Jedna skupina výhodných zlúčenín vzorca (I) zahŕňa tie zlúčeniny, v ktorých R2 predstavuje 1-pyrolidinyl, piperidino, 4-aryl-l-piperazino, morfolino, tetrahydro-l,4-tiazin-4-yl, tetrahydro-l,4-tiazin-4-yl-1,1-dioxid, tiazolidin-3-yl, hexahydroazepino alebo oktahydroazocino voliteľne substituované na jednom alebo viacerých atómoch C skupina mi hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy, ketalizovaný oxo alebo mono/nižší alkyl/-, karbanoyl, najmä piperidino, ktoráje voliteľne substituovaná hydroxy, najmä 4-hydroxypiperidino alebo 3-azabicyklo[3,2,2]nonán. Ako výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R3 predstavuje skupinu vzorca (b), (c), najmä jedna, v ktorej R7 predstavuje nižší alkyl a X predstavuje -C/nižší alkyl/2-s, najmä 3,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, alebo (h).
Výhodne m a n sú obidve 1.
Najvýhodnejšie zlúčeniny vzorca (I) sú: l-[3-cyklopropyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyljetyljpropionyljpiperidín, l-[3-cyklopropyl-2-(R)-[l(R alebo S)-(hydraoxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-4-piperidinol, 3-[3-cyklopropyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyljetyljpropionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonán, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljpiperidfn, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]-4-piperidinol, 3-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-triinetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]-3 -azabicyklo(3,2,2)nonán, l-[3-cyklopentyl-2[(R)-[2(R alebo S)-(hydraoxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl] -4-piperidinol,
3- [3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)- (hydraoxykarbamoyl)-2-[3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-3-azabicyklo [3,2,2]nonán a l-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljpiperidín.
Iné výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú: l-[3-cyklohexyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyljpiperidín,
4- [3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljtetrahydro-1,4-tiazín, 4-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyljetyljpropionyljtetrahydro-1,4-tiazin-S,S-dioxid, 4-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydraoxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidmyl)etyl]propionyljtetrahydro-1,4-tiazin, 4-[3-cyklohexyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydraoxykarbamoyl)2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljtetrahydro-1,4-tiazín, 3-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyljetyljpropionyl] -5,5 -dimetyl-N-propyl-4(R)-tiazolidínkarboxamid, 4[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidmyl)etyl]propionyljmorfolín,
3- [3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl -2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyljetyljpropionyl]N,5,5-trimetyl-4(R)-tiazolidínkarboxamid,
4- [3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-etyl]propionyl]-4-fenylpiperazín,
4-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljmorfolín, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyjpyrolidín
8-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydraoxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyljetyljpropionyl]-l ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekán, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]-4-metoxypiperidín, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl] oktahydroazocín, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-5,5-dimetyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)etyl]propionyl]piperidín, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljhexahydroazepín, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[2-(hexahydro-l,3-dioxopyrazol[l,2-a][l,2,4]-triazol-2-yl)-l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)etyl]propionyl]piperidín a l[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl]propionyl]piperidín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tvoria farmaceutický akceptovateľné soli so zásadami, ako sú hydroxidy alkalických kovov (napríklad hydroxid sodný a hydroxid draselný), hydroxidy kovov alkalických zemín (napríklad hydroxid vápenatý a hydroxid horečnatý), hydroxid amónny a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú zásadité, tvoria farmaceutický akceptovateľné soli s kyselinami. Ako také soli môžu prísť do úvahy nielen soli s anorganickými kyselinami, ako sú halogenovodikové kyseliny (napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková), kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a tak ďalej, ale aj soli s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina íumarová, kyselina jablčná, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a tak ďalej.
Zlúčeniny vzorca (I) obsahujú aspoň 2 asymetrické uhlíkové atómy, a môžu teda existovať ako opticky fiktívne enantioméry ako diastereoméry alebo ako racemáty. Predložený vynález je určený tak, aby zahŕňal všetky tieto formy.
Podľa spôsobu predloženého týmto vynálezom sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický akceptovateľné soli vyrobia tak, že a) sa nechá reagovať kyselina všeobecného vzorca (II)
kde R1, R2, R3, m a n majú predtým uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
HjN-OZ (III), kde
Z predstavuje vodík, tri/nižší alkyl/silyl alebo difenyl/nižší alkyl/silyl, a tam, kde je to požadované, odštiepi sa akákoľvek difenyl/nižší alkyl/silylová skupina prítomná v reakčnom produkte, alebo
b) sa katalytický hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
kde R1, R2, R3, m a n majú predtým uvedený význam a Bz predstavuje benzyl, a ak je to potrebné, premení sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá bola získaná, na farmaceutický akceptovateľnú soľ.
Reakcia kyseliny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (111) podľa uskutočnenia a) tohto spôsobu sa môže uskutočňovať známym spôsobom. Napríklad kyselina vzorca (II) zreaguje so zlúčeninou vzorca (III) v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dimetylformamid alebo podobne, s použitím 1-hydroxybenztriazolu v prítomnosti kondenzačného prostriedku, ako je l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyljkarbodiimidhydrochlorid pri asi 0 °C až asi teplote miestnosti.
Alternatívne môže byť kyselina vzorca (II) premenená na príslušný chlorid kyseliny (napríklad s použitím oxalylchloridu) a chlorid kyseliny potom môže zreagovať so zlúčeninou vzorca (III). Výhodné zlúčeniny vzorca (III) sú tie, v ktorých Z predstavuje terc.butyldimetylsilyl alebo terc.butyldifenylsilyl. Keď sa použije zlúčenina vzorca (III), v ktorej Z predstavuje tri/nižší alkyl/silyl, táto skupina sa odštiepi počas reakcie a spracovania a priamo sa získa zlúčenina vzorca (I). Na druhej strane, ak sa použije zlúčenina vzorca (III), v ktorej Z predstavuje difenyl/nižší alkyl/silyl, táto skupina zostáva v reakčnom produkte a musí byť následne odštiepená známym spôsobom, napríklad pomocou fluoridových iónov.
Katalytická hydrogenácia zlúčeniny vzorca (IV) podľa uskutočnenia /b/ tohto spôsobu sa môže uskutočňovať spôsobom známym samým osebe. Napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle s použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora vzácneho kovu. Vhodné inertné organické rozpúšťadlá sú napríklad nižšie alkanoly, ako je metanol, etanol atď. Pokiaľ ide o katalyzátor, môže to byť napríklad platina, paládium alebo ródium, ktoré môžu byť uložené na vhodnom nosnom materiáli. Paládium na aktívnom uhlí je výhodným katalyzátorom. Teplota a tlak nie sú kritické, aj keď výhodne sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť premenené na farmaceutický akceptovateľné soli spracovaním so zásadami a zásadité zlúčeniny vzorca (I) môžu byť premenené na farmaceutický akceptovateľné soli spracovaním s kyselinami. Takéto spracovania sa môžu uskutočňovať konvenčným spôsobom.
Kyseliny vzorca (II), ktoré sa používajú ako východiskové materiály v uskutočnení a) tohto spôsobu, sú nové a tvoria ďalší predmet tohto vynálezu.
Kyseliny vzorca (II) sa môžu pripraviť napríklad, ako je to znázornené v nasledujúcej reakčnej schéme, v ktorej R1, R2, R3, m a n majú predtým uvedený význam, Bz predstavuje benzyl a tBu predstavuje terc.butyl.
Reakčná schéma
COOH
COOBž
Alkylácia tBu
COOBz
COOSz r9-(CH2)
COOBz (VIII) (X)
HR5 (XIII)
Pokiaľ ide o predchádzajúcu reakčnú schému, jej individuálne stupne sa môžu uskutočňovať známymi spôsobmi. V prvom stupni aminokyselina vzorca (V), ktorá môže byť získaná postupom, ktorý opísali Chenault H. X., Dahmer J. a Whitesides G. N. v J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354 - 5364, sa premení spracovaním s dusitanom sodným v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej na hydroxykyselinu vzorca (VI), ktorá potom zreaguje s benzylbromidom v prítomnosti organickej zásady, napríklad trialkylamínu, ako je trietylamín, na príslušný benzylester vzorca (VII). Tento benzylester sa potom aktivuje napríklad reakciou s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej a spracuje sa s benzyl terc.butylmalonátom v prítomnosti silnej zásady, napríklad hydridu alkalického kovu, ako je hydrid sodný, čím sa získa zlúčenina vzorca (VIII).
Spracovaním zlúčeniny vzorca (VIII) so silnou zásadou, napríklad s hydridom alkalického kovu, ako je hydrid sodný, a reakciou so zlúčeninou vzorca (IX) sa získa dibenzylterc.butylbutántrikarboxylát vzorca (X), ktorý sa potom debenzyluje katalytickou hydrogenáciou, napríklad v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí, čím sa získa terc.butyldihydrogenbutámtrikarboxylát vzorca (XI). Dekarboxyláciou tejto zlúčeniny, napríklad zohrievaním v toluéne s trietylamínom, ktorá sa môže uskutočňovať in situ, sa získa terc.butylhydrogensukcinát vzorca (XII), ktorý sa kondenzuje s cyklickým a minom vzorca (XIII), napríklad pomocou metódy s chloridom kyseliny alebo použitím 1-hydroxybenztriazolu v prítomnosti kondenzačného prostriedku, ako je l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid, čím sa získa zlúčenina vzorca (XIV), ktorá sa zbaví ochrany, napríklad spracovaním s kyselinou trifluóroctovou, čím sa získa zlúčenina vzorca (II).
Zlúčeniny vzorca (IV), ktoré sa používajú ako východiskové látky v uskutočnení b) tohto postupu, sú nové a tvoria ďalší predmet tohto vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (IV) sa môžu pripravovať napríklad reakciou kyseliny vzorca (II) s O-benzylhydroxylamínom. Táto reakcia sa môže uskutočňovať známym spôsobom, napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo dimetylformamid, s použitím 1-hydroxybenzotriazolu v prítomnosti kondenzačného prostriedku, ako je l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydrochlorid.
Ostatné zlúčeniny, ktoré sa používajú ako medziprodukty alebo reaktanty pri výrobe zlúčenín vzorca (I), sú známe zlúčeniny alebo analógy známych zlúčenín, ktoré môžu byť pripravené podobným spôsobom pre známe zlúčeniny.
Ako je uvedené, zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický akceptovateľné soli sú inhibítormi kolagenázy. Inhibujúca aktivita uvedených zlúčenín a solí na kolagenázu in vitro môže byť demonštrovaná s použitím kolagenázy získanej z kultúry ľudských synoviálnych fibroplastov v súlade s metódou ktorú opísal J. M. a koľ, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1976) 74, 945, nato nasleduje aktivácia pro-kolagenázy v upravenom médiu pôsobením trypsínu. Aktivita kolagenázy sa merala pomocou ’4C-acetylovaného kolagénu typu I z potkaních chvostových šliach ako substrátu a s použitím mikrotitračnej platňovej skúšobnej metódy Johnson-Wint, B, Anál. Biochem. (1980), 104,175.
IC50 je taká koncentrácia zlúčeniny alebo soli tohto vynálezu pri enzýmovom štiepení, ktorá redukuje štiepenie substrátu a solubilizáciu na 50 % štiepenia dosiahnutého samotným enzýmom.
Výsledky získané v predchádzajúcom teste so zastupujúcimi zlúčeninami a soľami tohto vynálezu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke I.
Tabuľka I
| Produkt z príkladu ô. | ICS(|(nM) | |
| 2 | 18,0 | |
| 4 | 7,0 | |
| 5 | 2,5 | |
| 7 | 6,5 | |
| $ | 8,5 | |
| 16 | 4,1 | |
| 17 | 2,35 | |
| 23 | 34,0 |
Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický akceptovateľné soli sa môžu použiť ako liečivá napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky môžu byť podávané orálne, napríklad vo forme tabliet, poťahových tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových toboliek, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Môžu však byť podávané aj rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
Na výrobu farmaceutických prípravkov môžu byť zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický akceptovateľné soli predpisované s terapeuticky inertnými, anorganickými alebo organickými nosičmi. Laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli môžu byť použité napríklad ako nosiče pre tablety, poťahované tablety, dražé a tvrdé želatínové tobolky. Vhodnými nosičmi pre mäkké želatínové tobolky sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kvapalné polyoly a podobne. V závislosti od povahy aktívnej zložky nie sú však všeobecne požadované nosiče v prípade mäkkých želatínových toboliek.
Vhodné nosiče na výrobu roztokov a sirupov sú napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza a podobne. Vhodné nosiče na výrobu injekčných roztokov sú napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje a podobne. Prírodné a stužené oleje, vosky, tuky, polotekuté polyoly a podobne sú vhodnými nosičmi na výrobu čapíkov.
Farmaceutické prípravky môžu obsahovať aj ochranné látky stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, aromatizátory, soli na nastavenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, povlakové prostriedky alebo antioxidanty.
Liečivá obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) alebo farmaceutický akceptovateľnú soľ tejto zlúčeniny a terapeuticky akceptovateľný nosič rovnako ako spôsob výroby takýchto liečiv, sú tiež predmetom tohto vynálezu. Takýto spôsob zahŕňa zmiešanie zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutický akceptovateľnej soli tejto zlúčeniny s terapeuticky inertným nosičom a prevedenie tejto zmesi do galenickej dávkovacej formy.
Ako už bolo predtým uvedené, zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický akceptovateľné soli sa môžu používať pri potláčaní alebo prevencii chorôb, najmä pri potláčaní alebo prevencii degeneratívnych kĺbových ochorení alebo pri liečení invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy. Dávkovanie môže kolísať v širokých medziach a môže sa samozrejme nastaviť podľa individuálnych požiadaviek v každom zvláštnom prípade. Všeobecne v prípade podávania dospelým by mala byť denná dávka od asi 5 mg do asi 30 mg, výhodne od asi 10 mg do asi 15 mg, primeraná, aj keď horná medza môže byť prekročená, ak sa to zdá účelné. Denná dávka môže byť podávaná ako jedna dávka alebo v rozdelených dávkach.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady objasňujú detailnejšie predložený vynález. Všetky hodnoty teploty v týchto príkladoch sú uvádzané v stupňoch Celzia.
Príklad 1
Roztok 0,575 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazol idinyl)etyl]-3-cyklopropylpropionyl]piperidínu (diastereomér 1) v 10 ml etanolu bol hydrogenovaný v prítomnosti 0,4 g 5 %-neho paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore 6 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a roztok sa odparil. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (96 : 4) na elúciu, čím sa získalo 0,37 g l-[3-cyklopropyl-2(R)-[l(R alebo S)-[hydroxykarbamoyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-etyljpropionyl/piperidínu (diastereomér 1) vo forme bielej peny.
NMR (MeOD): 3,78-3,64(m,3H), 3,62(d,lH,J = 15,8), 3,49-3,41(m, 1H), 3,39(dd,lH,J = 15,5), 3,33-3,27(m,lH), 2,95-2,87(m,lH), 2,83(s,3H), l,74-l,46(m,7H), l,33(s,3H), l,31(s,3H), 1,20-1,13 (τη,ΙΗ), 0,61-0,50(m,lH), 0,44-0,33(m,2H), 0,06-0,05(m,2H), MS: 409(M+H)+.
i/ Roztok 4,9 g kyseliny 2(R)-amino-3-cyklopropylpropiónovej (pripravený spôsobom analogickým spôsobu, ktorý opísal Chenault H. K., Dahmer J. a Whitesides G. M. v J. Am. Chem. Soc. 1989,111,6354 - 6364) v 50 ml vody obsahujúci 4,05 ml koncentrovanej kyseliny sírovej bol zohriaty na 45 °C.
Roztok 10,5 g dusitanu sodného v 20 ml vody sa pridával po kvapkách 30 minút. Roztok sa miešal pri 45 °C 4 hodiny a potom sa ochladil na teplotu miestnosti. Roztok sa extrahoval tromi 50-mililitrovými podielmi etylacetátu. Spojené extrakty sa premyli vodou a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 3,95 g žltého oleja obsahujúceho kyselinu 3-cyklopropyl-2(R)-hydrooxypropiónovú, ktorá bola použitá v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Rf (dichlórmetán/metanol (9 : 1)) = 0,65.
ii/ Roztok 3,95 g produktu z i/ v 50 ml etylacetátu bol spracovaný s 5,32 ml trietylamínu a 3,8 ml benzylbromidu. Zmes sa zmiešala a zohrievala pod refluxom 3 hodiny a potom sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti cez noc. Suspenzia sa premyla 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým sa odparilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (2 : 1) na elúciu, čím sa získalo 3,36 g benzyl-3-cyklopropyl-2(R)-hydroxypropionátu vo forme žltého oleja.
NMR (CDClj): 7,39-7,28(m,5H), 5,19(d,lH,J = 14), 5,15(d,lM,J = 14), 4,31-4,24(m,lH), 2,81(šir.d,lH), 1,69l,54(m,2H), 0,87-0,74 (m,lH), 0,45-0,34(m,2H), 0,080,07(m,2H).
iii/ Roztok 3,36 g produktu z ii/ a 1,49 ml pyridínu v 10 ml dichlórmetánu bol pridaný po kvapkách do roztoku 3,07 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej v 15 ml dichlóraetánu pri 0 °C počas 30 minút za miešania. Zmes sa miešala pri 0 °C 2 hodiny a potom sa premyla vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým bolo rozpúšťadlo odparené, čím sa získalo 5,37 g benzyl-3-cyklopropyl-2(R)-trifluórmetylsulfonyloxypropionátu vo forme oranžového oleja, ktorý bol použitý v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Rf/(hexán/etylacetát (4 : 1)) = 0,5.
iv/ Roztok 3,8 g benzylterc.butylmalonátu v 50 ml 1,2-dimetoxyetánu bol spracovaný s 0,504 g 8 %-nej disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút a potom sa ochladila na 0 °C. Roztok 5,37 g produktu z iii/ v 20 ml dichlórmetánu bol pridaný po kvapkách pri 0°. Zmes sa miešala pri 0° 2 hodiny a potom sa ponechala zohriať na teplotu miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok rozpustený v etylacetáte. Roztok bol premytý vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým bolo rozpúšťadlo odparené, čím sa získalo 6,54 g 2,3-dibenzyl-3-terc.butyl-l-cyklopropyl-2-(R)-3(R,S)-3-propántrikarboxylátu ako zmes diastereoméru v pomere 1 : : 1, vo forme oranžového oleja.
NMR(CDC13): 7,46-7,36(m,20H), 5,19-5,07(m,8H), 3,89 (d, 1H,J = 10), 3,85(d,lH,J = 10), 3,37-3,26(m,2H), 1,68-l,52(m,2H), l,52-l,38(m,2H, l,41(s,9H), l,39(s,9H), 0,79-0,63(m,2H), 0,49-0,38(m,4H), 0,12-0,07(m,4H).
v/ Roztok 6,4 g produktu z iv/ v 30 ml 1,2-dimetoxyetánu bol spracovaný s 0,446 g 84 %-nej disperzie hydridu sod
SK 282002 Β6 ného v minerálnom oleji. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút. Roztok 3,84 g 1-(brómmetyl)-3,4,4-trimetyl-2,5-imidazolindiónu v 20 ml 1,2-dimetoxyetánu sa pridal po kvapkách počas 15 minút. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 36 hodín rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (7 : 3) a následne hexén/etylacetát (6 : 4) na elúciu, čím sa získalo 6,4 g 2,3-dibenzyl-3-terc.butyl-l-cyklopropyl-4(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-2(R),3(RS)-3-butántrikarboxylátu ako zmesi diastereomérov 1:1, vo forme číreho oleja.
NMR(CDC13): 7,47-7,28(m,20H), 5,31-5,03(m,8H), 4,32-4,18(m> 4H), 3,19-3,15(m,lH), 3,16-3,12(m,lH),
2,86(s,6H); 2,00-1,90 (m,lH), l,89-l,79(m,lH), 1,64-1,49 (m,lH), l,48-l,38(m,lH), l,37(s,12H), l,36(s,9H), 1,32 (s, 9H); 0,9-0,8(m,2H), 0,41-0,3, (m,4H), 0,15-0,05(m,2H), 0,04-0,04(m,2H).
vi/ Roztok 3,0 g produktu z v/ v 30 ml 2-propanolu sa hydrogenoval v prítomnosti 0,3 g 5 %-ného paládia na aktívnom uhlí 2 hodiny. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a roztok sa odparil. Zvyšok sa znova odparil z 20 ml toluénu a potom sa rozpustil v 50 ml toluénu. Roztok sa spracoval s 0,693 ml trietylamínu a zmes sa zohrievala pri refluxe 2 hodiny. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a premyl 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získalo 1,85 g 4-terc.butylhydrogen-2(R)-(cyklopropylmetyl)-3(R alebo S)-[(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)metyl]sukcinátu ako zmes diastereomérov v pomere približne 6 : 1, vo forme žltého oleja.
MS: 383 (M+H)+,
Rf (dichlórmetán/metanol (9 :1)) = 0,41.
vii/ Roztok 1,0 g produktu z vi/ v 10 ml dichlórmetánu sa ochladil na 0° a spracoval postupne s 0,665 ml N-etylmorfolínu, 0,481 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,602 g 1-etyl-3-(dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu.
Zmes sa miešala pri 0° 34 minút a potom sa spracovala s 0,517 ml piperidínu. Roztok sa ponechal zohriať na teplotu miestnosti a potom sa miešal cez noc. Roztok sa premyl %-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získalo 1,91 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-terc.butoxykarbonyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklopropylpropionyljpiperidínu ako zmes diastereomérov približne v pomere :1, vo forme žltej živice.
MS: 450 (M+H)+,
Rf (dichlórmetán/metanol (95 : 5)) = 0,51.
viií/ Roztok 1,0 g produktu z vii/ v 2 ml kyseliny trifluóroctovej sa miešal pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa znovu odparil z toluénu. Zvyšok sa rozpustil v dietyléteri a roztok sa extrahoval 2 podielmi 5 %-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené extrakty sa okyslili na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa extrahoval dvomi podielmi dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a na sýteným roztokom chloridu sodného a vysušili bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 0,634 g bielej peny obsahujúcej 1
-[2(R)-[1(R alebo S)-karboxy-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklopropylpropionyl]piperidín ako zmes diastereomérov v pomere 6:1, ktorá sa použila v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Rf (dichlórmetán/metanol (9 : 1)) = 0,31.
ix/ Roztok 0,634 g produktu z viii/ v 10 ml dichlórmetánu sa ochladil na 0°. Roztok sa spracoval postupne s 0,41 ml N-metylmorfolínu, 0,296 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,371 g 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Zmes sa miešala pri 0° 30 minút. Potom sa pridal roztok 0,238 g O-benzylhydroxylamínu v 2 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a potom sa miešala cez noc. Roztok sa premyl dvoma podielmi 5 %-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (98 : 2) na elúciu, čim sa získalo 6,592 g
1- [2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl-2-3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklopropylpropionyljpiperidínu (diastereomér 1) vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 7,45-7,3 l(m,5H), 4,87(d,lH,J = 13), 4,79 (d,lH,J = 13), 3,78-3,65(m,3H), 3,63(dd,lH,J = 15,8), 3,53-3,45(m,lH), 3,44(dd, 1H,J = 15,5), 3,34-3,27(m,lH), 2,87(s,3H), 2,84-2,78(m,lH), l,78-l,49(m,7H), 1,49-1,40 (m,lH), l,36(s,3H), l,32(s,3H), l,12-l,04(m,IH), 0,61-0,50 (m,lH), 0,48-0,37(m,2H), 0,07-0,06 (m,2H).
MS: 499 (M+H)+.
Príklad 2
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v prvom odseku príkladu 1 bolo z 0,391 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-3-cyklopropylpropionyl]-4-piperidinolu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 1 i/ - ix/, získaných 0,33 g 1[3-cyklopropyl-2-(R)-/l-(R alebo S)-(hydroxykarbamo-yl)-
2- 3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidmyl)etyl]propionyl]-4-piperidinolu (diastereomér 1) vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 4,22-4,02(m,2H), 3,90-3,81 (m, 1 H), 3,69-3,56 (m,lH), 3,49-3,38(m,2H), 3,37-3,18(m,2H),3,ll-3,01(m,lH), 2,97-2,86(m,lH), 2,83(d,3H;J = 5), 2,01l,78(m, 2H), l,68-l,36(m,3H), l,33(s,3H), l,31(d,3H,J = = 5), l,24-l,13(m,lH), 0,62-0,50(m,lH), 0,49-0,33(m,2H), 0,09-0,05(m,2H) MS: 425(M+H)+.
Príklad 3
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v prvom odseku príkladu 1 sa z 0,822 g 3-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl] -3 -cyklopropyl] -3-azabicyklo[3,2,2]nonánu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 1 i/ - ix/, získalo 0,496 g 3-[3-cyklopropyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidin)etyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonánu (diastereomér 1) vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 4,0-3,l(m,5H), 3,48-3,31(m,2H), 2,96-2,86 (m,lH), 2,82(s,3H), 2,14-2,03(m,2H), l,80-l,68(m,4H), l,68-l,53(m, 5H), l,32(s,3H), l,31(s,3H), 1,21-1,12 (m,
1H), 0,64-0,52(m,lH), 0,45-0,33(m,2H), 0,08-0,05 (m, 2H).
MS: 449(M+H)+.
Príklad 4
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 1 - v prvom odseku - sa z 0, 6 g 1-[2(R)-[1-(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]piperidínu (diastereomér-1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade li/ - ix/, získalo 0,5 g l-[3-cyklobutyl-2-(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]piperidínu (diastereomér 1) vo forme bielej peny.
NMR: (MeOD): 3,67(dd,lH,J = 15,10), 3,64-3,46(m,4H), 3,34(dd,lH, J = 15,8), 3,12(td,lH,J = 13,3), 2,92-2,84 (m,lH), 2,82(s,3H), 2,22-2,09(m,lH), 2,07-l,93(m,2H), l,90-l,42(m,12H), l,33(s,3H), 1,32 (s, 3H).
MS: 423(M+H)+.
Príklad 5
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v prvom odseku príkladu 1 sa z 0,4 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl]etyl]-3-cyklobutylpropionyl-4-piperidinolu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opisanému v príklade li/ - ix/, získalo 0,294 g l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]pripionyl]-4-piperidinolu vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 4,15-4,05(m,lH), 4,04-3,90(m,lH), 3,90-3,80 (m,lH), 3,72-3,57(m,lH), 3,45-3,30(m,2H), 3,18-3,06 (m,2H), 2,94-2,85 (m,lH), 2,84(d,3H,J = 5), 2,21-l,36(m,13H), 1,33(d,3H,J = 3), l,31(d,3H,J = 6).
MS: 439(M+H)+.
Príklad 6
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v prvom odseku príkladu 1 sa z 0,642 g 3-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-etyl] -3 -cyklobutyl] -3 -azabicyklo[3,2,2]nonánu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade li/ - ix/ získalo 0,348 g 3-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonánu (diastereomér 1) vo forme bielej peny.
NMR (MeOD): 3;92-3,83(m,2H); 3,76(dd,lH,J = 15,13), 3,67-3;57(m,2H), 3,34(dd,lH,J = 15,5), 3,28-3,21(m,lH), 2;96-2,87(m,lH), 2,83(s,3H), 2,23-2,13(m,lH), 2,12-l,92(m,4H), l,91-l,48(m,14H), l,35(s,3H), l,34(s,3H). MS: 463 (M+H)+.
Príklad 7
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v prvom odseku príkladu 1 sa z 0, 5 g 1-[(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-3-cyklopentylpropionyl]-4-piperidinolu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 1/i-x/, získalo 0,4 g l-[3-cyklapentyl-2-(R)-[l(R alebo S)-hydroxykarbamoyl-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl] -4-piperidinolu (diastereomér 1) vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 4,20-4,02(m,2H), 3,91-3,83(m,lH), 3,76-3,64(m,lH), 3,48-3,32(m,2H), 3,26-3,08(m,3H), 2,05-l,42(m,12H), l,38-l,25(m,7H), l,18-l,01(m,3H).
MS: 453 (M+H)+.
Príklad 8
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v prvom odseku príkladu 1 sa z 0,57 g 3-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-etyl]-3-cyklopentyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonánu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 1 i/ až ix/, získalo 0,43 g 3-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-[3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl]etyl]propionyl]-3-azabicyk1o[3,2,2]nonánu (diastereomér 1) vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 3,88-3,67(m,5H), 3,39-3,31(m,2H), 2,92-2,85(m,4H), 2,15-2,06(m,2H), l,83-l,45(m,16H), 1,36-l,28(m,7H), 1,16-1,02 (m,2H).
MS: 477(M+H)+.
Príklad 9
Roztok 0,421 g zmesi diastereoméru 1 a distereoméru 2 približne v pomere 6 : 1 1-[2(R)-[1-(R alebo S)-karboxy-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl]etyl]-3-cyklopentylpropionyljpiperidínu, pripravený spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade li/ až lviii/, v 10 ml dichlórmetánu sa ochladil na 0°. Roztok sa spracoval s 0,211 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,24 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydrochloridu a 0,22 ml N-metylmorfolínu. Zmes sa miešala pri 0° 15 minút. Pridal sa roztok 0,295 g O-(terc.butyldimetylsilyl)hydroxylamínu a 0,22 ml N-metylmorfolínu v 5 ml dichlórmetánu.
Zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Roztok sa premyl dvoma podielmi 5 %-ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (96 : 4) na elúciu, čím sa získalo 0,123 g l-[3-cyklopenty-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]piperidínu (diastereomér 1) vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 3,74-3,66(m,3H), 3,53-3,45(m,2H), 3,34 (dd, J = 14,7,1 H), 3,23(dt,J = 4, 14, 1H), 2,90-2,84(m,4H), l,80-l,45(m,14H), l,38-l,23(m,7H), l,15-l,01(m,2H). MS: 437 (M+H)+.
Príklad 10
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v prvom odseku príkladu 1, vychádzajúc z 0,328 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4-4-trimetyl-l-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-etyl]-3-cyklohexylpropionyl]piperidínu (diastereomér 1), pripraveného spôsobov analogickým spôsobu opísanému v príklade li/ až lix/, sa získalo 0,269 g l-[3-cyklohexyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljpiperidínu (diastereomér 1) vo forme bielej peny. NMR(MeOD): 3,87-3,77(m,2H), 3,7(dd,J = 14,9,1 H), 3,64-3,56(m,2H), 3,38-3,28(m,2H), 2,9-2,83(m,4H), 1,84-1,45 (m,12H), l,35(s,3H), l,33(s,3H), 1,25-1,05(m,5H),-0,98-0,78(m,2H).
MS: 451(M+H)+.
Príklad 11
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 9 vychádzajúc z 0,8 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-karboxy-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-3-cyklopentylpropionyl]tetrahydro-l,4-tiazínu (diastereomér 1) vo forme bielej peny.
SK 282002 Β6
NMR(MeOD): 4,02-3,96(m,2H), 3,92-3,85(m,2H) 3,7(dd, J = 13,9,1η), 3,37(dd,J = 13,6,1H), 3,25-3,18(m,lH), 2,9-2,84(m,4H), 2,82-2,75 (m,lH), 2,7-2,55(m,3H), 1,78-l,45(m,8H), l,35(s,3H), 1,34/s, 3H), l,18-l,04(m,2H). MS: 455 (M+H)+.
Príklad 12
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 1, vychádzajúc z 0,3 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl-3-cyklooentylpropionyl]terahydro-l,4-tiazín-S,S-dioxidu (diasteromér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade li/ až lix/, sa získalo 0,2 g 4-[3-cyklopentyl-2(R)[l(R alebo S)-hydroxykarbamoyl-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljtetrahydro-1,4-tiazín-S,S-dioxidu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 4,45-4,3(m,2H), 4,0-3,93(m,lH), 3,78-3,65(m,2H), 3,55-3,39(m,2H), 3,30-3,21(m,2H), 3,14-3,03(m,2H),-2,9-2,85(m, 4H), l,78-l,45(m,9H), 1,36 (s, 3H), l,34(s,3H), 1,18 l,0(m,2H).
MS: 487 (M+H)+.
Príklad 13
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 9, vychádzajúc z 0,8 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)karboxy-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]-tetrahydro-l,4-tiazínu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu li/ až lviii/, sa získalo 0,24 g 4-[3-cyklobutyl-2(R)-l-[(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-tetrahydro-l,4-tiazínu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej lázky. NMR(MeOD): 3,98-3,75(m,4H), 3,64(dd,J = 13,8,1H), 3,35(dd,J= 15,5,1H), 3,07(td,J= 1O,4,1H), 2,9-2,83(m,lH), 2,82(s,3H), 2,78-2,72(m,lH), 2,66-2,52(m,3H), 2,18-2,08 (m,lH), 2,05-l,93(m,2H), l,85-l,45(m,6H), l,13(s,3H), l,ll(s,3H).
MS: 441(M+H)+.
Príklad 14
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 9, vychádzajúc z 1,22 g 1[2(R)-[1(R alebo S)-karboxy-2-3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-3-cyklohexylpropionyl]tetrahydro-l,4-tiazínu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým príkladu li/ až lviii/, sa získalo 0,45 g 4-[3-cyklohexyl-2(R)-[l-(R alebo S)-(hydroxylarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]tetrahydro-l,4-tiazínu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 4,12-4,03(m,2H), 3,95-3,88(m,lH), 3,75-3,65(m,2H), 3,38(dd,J = 14,6,1H), 2,88-2,82(m,4H), 2,78-2,72(m,lH), 2,68-2,55(m,3H), l,82-l,53(m,7H); 1,35 (s, 3H), l,34(s,3H), -1,26-0,8 (m,8H).
MS: 469 (M+H)+.
Príklad 15
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 9 sa z 1,164 g zmesi diastereomérov 3-[2(R)-[l(R,S)-karboxy-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklopentylpropionyl]-5,5-dimetyl-N-propyl-4(R)-tiazolidínkarboximidu, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade li/ až viii/, získalo 0,329 g 3-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]5,5-dimetyl-N-propyl-4(R)-tiazolidínkarboxamidu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 5,09-4,72(m,2H), 4,51 a 4,46(oba s, úplný IH), 3,84 a 3,64(oba dd,J = 14,8,1H), 3,40-3,05(m,4H), 2,90-2,73(m, 4H), l,94-l,25(m,23H), l,23-l,01(m,2H), 0,99-0,85(m,3H).
MS: 554 (M+H)+.
Príklad 16
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v prvom odseku príkladu 1 sa z 0, 233 g 4-[2(R)-[(R alebo S)-(benzyloxykrabamoyl )-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklopentylpropionylmorfolínu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu IĎ až li-X/, získalo 0,112 g 4-[3-cyklnpentyl-2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]morfolínu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky. NMR(MeOD): 3,83-3,56(m,9H), 3,41(dd,J = 14,6,1 H), 3,19(dt,J = 4,11, 1H), 2,91-2,8 l(m,4H), l,77-l,42(m,8H), 1,38-1,23(m,7H), 1,19-0,99(m,2H).
MS: 439(M+H)+.
Príklad 17
Spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 9 sa z 1,289 g zmesi diastereomérov 3-[2(R)-[l-(RS)-karboxy-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyljetyl] -3 -cyklopentylpropionyl]-N-5,5-trimetyl-4(R)-tiazolidínkarboxamidu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z li/ až lviii/, získalo 0,629 g 3-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-N-5,5-trimetyl-4(R)-tiazolidínkarboxamnidu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 4,09-4,51(m,2H), 4,47 a 4,43(oba s, úplný 1H), 3,82 a 3,62(oba dd, J = 14,10, úplný 1H), 3,37 a 3,17(oba dd,J = 14,5, úplný 1H), 3,13-2,70(m,8H), 1,96-l,25(m,21H), l,23-0,99(m,2H).
MS: 526 (M+H)+.
Príklad 18
Spôsobom analogickým spôsobu z príkladu l(prvý odsek) sú z 0,289 g 1-[2(R)-[1-(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-etyl]-3-cyklobutylpropiony 1 ]-4-fenylpiperazínu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu li/ až íx/, získalo 0,121 g l-[3-cyklobutyl-2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-propionyl]-4-fenylpiperazínu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky. NMR(MeOD): 7,25(m,2H), 7,00(m,2H), 6,85(m,lH), 3,94-3,73(m,4H), 3,66(dd,J = 14,7,1H), 3,43(dd,J = 146,1H),
3,23-3,09(m,4H), 2,96-2,84(m,lH), 2,84(s,3H), 2,27-2,13(m,lH), 2,09-l,95(m,2H), l,90-l,48(m,6H), 1,35 (s, 3H), l,34(s,3H).
MS: 499(M)+.
Príklad 19
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odseku príkladu 1 sa z 0,455 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]morfolínu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu li/ až ix/, získalo 0,194 g 4-[3-cyklobutyl-2(R)-[l (R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]morfolínu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 3,80-3,51(m,9H), 3,42(dd,J = 14,6,1H), 3,14-3,06(dt,J = =4,11,1H), 3,04-2,86(m,lH), 2,85(s,3H),
2,23-2,11 (m, 1 H), 2,06-l,95(m,2H), l,91-l,73(m,2H), 1,71-l,46(m,4H), l,35(s,3H), l,34(s,3H).
MS: 425(M)+.
Príklad 20
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odseku príkladu 1 sa z 0,625 g 1-[2(R)-[1-(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]pyrolidínu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu li/ až ix/, získalo 0,384 g l-[3-cyklobutyl-2-(R)-[l(R alebo S)-hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]morfolínu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 3,77 3,69(m,lH), 3,61(dd,J = 14,6,1 H), 3,53-3,44(m,2H), 3,39-3,31(m,2H), 2,93-2,85(m,2H),
2,84(s,3H), 2,26-2,13(m,l H), 2,07-l,71(m,8H), 1,69-1,46 (m,4H), l,36(s,3H), l;33-(s,3H).
MS: 409 (M+H)+.
Príklad 21
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odseku príkladu 1 sa z 0,175 g 8-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekánu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu li/ až ix/, získalo 0,084 g 8-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekánu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD):.4,02(s,4H), 3,81-3,60(m,5H), 3,99(dd,J = = 14,6,1 H), 3,20-3,10(m,lH), 2,93-2,85(m,lH), 2,84(s,3H), 2,21-2,09(m,lH), 2,06-l,93(m,2H), 1,80- l,46(m,l OH), l,35(s,3H), l,33(s,3H).
MS: 481 (M+H)+.
Príklad 22
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odseku príkladu 1 sa z 0,443 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]-4-metoxypiperidinu (diaizomér 1) získalo 0,319 g l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)etyl] -propionyl] -4-metoxypiperidínu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 3,96-3,80(m,2H), 3,69-359(m,lH), 3,54-3,23(m;7H), 3,18-3,09(m,lH), 2,93-2,80(m,4H), 2,21-2,09(m,lH), 2,07-1,41 (m,12H), l,41-l,38(m,6H).
MS: 453(M+H)+.
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
i/ Roztok 0,925 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidínyl)etyl]-3-cyklopropylpropionyl]-4-hydroxypiperidínu v 8 ml dimetylformamidu sa spracoval s 1,08 g metyljodidu a 1,79 g oxidu strieborného. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti v tme 2 dni ďalšie podiely 0,54 g metyljodidu a 0,895 g oxidu strieborného potom boli pridané a zmes sa miešala ďalšie tri dni. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa suspendoval v etylacetáte a filtroval. Etylacetátový roztok sa skoncentroval a zvyšok vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu na elúciu. Získalo sa 0,61 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]-4-metoxypiperidínu vo forme bezfarebnej živice.
ii/ Spôsobom analogickým spôsobu z príkladu lviii/ až ix/ sa z 0,61 g 1-[2(R)-[1 (R alebo S)-(terc.butoxykarbo-nyl)-2(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]-4-metoxypiperidínu získalo 0,443 g 1-[2(R)-[1(R) alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]-4-metoxypiperidínu (diastereomér 1) vo forme bezfarebnej živice.
Príklad 23
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odseku príkladu 1 sa z 0,94 g l-[2(R)-[l-(RS)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl] -3 -cyklobutylpropionylj-oktahydroazocínu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu li/ až ix/, získalo 0,663 g l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imida-zolidinyl)etyl]propionyl]oktahydroazocínu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 3,77(dd,J = 14.10.1H), 3,66-3,43(m,4H), 3,33(dd,J = 14,5,1H), 3,07(dt,J = 1O,4,1H), 2,91-2,81 (m,4H), 2,29-2,16(m,lH), 2,10-l,95(m,2H), 1,90-1,46 (m,16H), l,34(s,6H).
MS: 451 (M+H)+.
Príklad 24
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odseku príkladu 1 sa z 0,37 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-5,5-dimetyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyljpiperidínu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1 v/ až ix/ s použitím 3-(brómmetyl-5,5-dimetyloxazolidin-2,4-diónu namiesto 1 -(brómmetyl)-3,4,4-trimetyl-2,5-imidozolindiô-nu, získalo 0,131 g l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2(5,5-dimetyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)etyl]propionyl]piperidínu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 3,72-3,53(m,5H), 3,39(dd,J = 14,6,1H), 3,14(dt,J = 10,4,1H), 2,95-2,86(m,lH), 2,23-2,11 (m, 1 H), 2,08-l,94(m,2H), l,90-l,44(m,18H).
MS: 410(M+H)+.
Príklad 25
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odseku príkladu 1 sa z 0,42 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]hexahydroazepmu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu li/ až ix/, získalo 0,197 g l-[3-cyklobutyl-(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoly)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-hexahydroazepínu (diasteromér 1), vo forme bielej pevnej látky. NMR(MeOD): 3,77-3,64(m,2H), 3,62-3,45(m,3H), 3,33 (dd,J = 14,5, 1H), 3,07(dt,J = 1O,4,1H), 2,91-2,81 (m,4H),
2,24-2,13(m,lH), 2,09-l,95(m,2H), l,90-l,47(m,14H), l,35(s,3H), l,34(s,3H).
MS: 437(M+H)+.
Príklad 26
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odseku príkladu 1 sa z 0,37 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoly)-2-(hexahydro-l,3-dioxopyrazolo[l,2-a][l,2,4]triazol-2-yl)etyl]-3-cyklobutylpropionyl]piperidínu (diastereomér 1), pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu li/ až ix/, s použitím 2-(brómmetyl)-hexahydro-l,3-dioxopyrazolo[l,2-a][l,2,4]-triazolu, získalo 0,118 g 1 -[3-cyklobutyl-2(R)-[2-0iexahydro-1,3-dioxopyrazo
SK 282002 Β6 lo[l,2-a][l,2,4]triazol-2-yl)-l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl]etyl]propionyl]piperidínu vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 3,68-3,56(m,8H), 3,52-3,39(m,2H), 3,17 3,09(m,lH), 2,97-2,90(m,lH), 2,35-2,27(m,2H), 2,21-2,11 (m,lH), 2,07-1,95 (M,2H), l,88-l,44(m,12H).
MS: 422(M+H)+
Príklad 27
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odseku príkladu 1 sa z 0,222 g 1-[2(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-ftaimidoetyl]-3-cyklobutylpropionyl]piperidínu, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1 L/ až ix/ s použitím N-(brómmetyl)ftalimidu, získalo 0,013 g 1 [3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykar-bamoyl)-
2-ftalimidoetyl]propionyl]-piperidínu (diastereomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,87-7,75(m,4H), 3,83(dd,J = 14,8,1H), 3,66-3,58 (m,3H), 3,53-3,45 (m,lH), 3,35-3,25(m,lH), 3,20-3,12(m,lH), 3,04-2, 97(m,lH), 2,23-2,1 l(m,lH), 2,08-1,95(m, 2H), 1,89-1,41 (m,12H).
MS: 428 (M+H)+.
Nasledujúce príklady znázorňujú farmaceutické prípravky obsahujúce deriváty hydroxámovej kyseliny vytvorené týmto vynálezom.
Príklad A
Tablety obsahujúce nasledujúce zložky môžu byť vyrábané konvenčným spôsobom.
Zložka no tcbletu
Čerivát hydroxátnovej kyseliny 10,0 mg laktóza 125,0 mg kukuričný Škrob 75,0 mg mastenec 4,0 mg steerát horečnetý 1,0 mg
Celková hnotnosí 215,0 mg
Príklad B
Tobolky obsahujúce nasledujúce zložky sa môžu vyrábať konvenčným spôsobom.
Zložka na tobolku derivát hydroxámovej kyseliny laktóza kukuričný škrob mastenec
10,0 mg 165,0 mg
20,0 mg
5,0 mg
Hmotnosí náplne tobolky 200,0 mg
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (25)
1. Deriváty hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca® kde
R1 predstavuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl,
R2 predstavuje nasýtený päť- až osemčlenný monocyklický alebo premostený N-heterocyklický kruh, ktorý je viazaný cez atóm N a ktorý, keď je monocyklický, prípadne obsahuje NR4, O, S, SO alebo SO2 ako kruhový člen a/alebo je pripadne substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch C hydroxy, nižším alkylom, nižším alkoxy, oxo, ketalizovaným oxo, amino, mono(nižší alkyljamino, di(nižší alkyljamino, karboxy, nižším alkoxykarbonylom, hydroxymetylom, nižším alkoxymetylom, karbamoylom, mono(nižší alkyljkarbamoylom, di(nižši alkyl)karbamoylom alebo hydroxyimino,
R3 predstavuje päť- alebo šesťčlenný N-heterocyklický kruh, ktorý
a) je viazaný cez atóm N,
b) prípadne obsahuje N, O a/alebo S, SO alebo SO2 ako ďalší člen kruhu,
c) je substituovaný oxo na jednom alebo obidvoch atómoch C priľahlých k spojovaciemu atómu N a
d) je prípadne benzkondenzovaný alebo prípadne substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch C nižším alkylom alebo oxo a/alebo na akomkoľvek ďalšom atóme N alebo atómoch N nižším alkylom alebo arylom,
R4 predstavuje vodík, nižší alkyl, aryl, aralkyl alebo chrániacu skupinu, m je 1 alebo 2 a n je 1 až 4, pričom v uvedených substituentoch sa pod pojmom „nižší alkyl“ alebo „nižší alkoxy“ rozumie alkylskupina alebo alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, pod pojmom „aryl“ sa rozumie fenylskupina, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a/alebo halogénom, pod pojmom „aralkyl“ sa rozumie nižší alkyl definovaný, ktorého aspoň jeden atóm vodíka je nahradený definovaným arylom a pod pojmom „chrániaca skupina“ sa rozumie benzyloxykarbonylskupina, terc-butoxykarbonylskupina alebo acetylskupina; a ich farmaceutický akceptovateľné soli.
2. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1, kde
R1 predstavuje cyklopropyl, cyklobutyl alebo cyklopentyl, R2 predstavuje päť-, šesť alebo sedemčlenný monocyklický alebo premostený N-heterocyklický kruh, ktorý je pripojený cez atóm N a ktorý, keď je monocyklický, prípadne obsahuje NR4, O, S, SO alebo SO2 ako člen kruhu a/alebo je prípadne substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch C hydroxy, nižším alkylom, nižším alkoxy, oxo, ketalizovaným oxo, amino, mono(nižši alkyljamino, di(nižší alkyljamino, karboxy, nižším alkoxykarbonylom, hydroxymetylom, nižším alkoxymetylom, karbamoylom, mono(nižší alkyljkarbamoylom, di(nižší alkyljkarbamoylom alebo hydroxyimino,
R3 predstavuje päť- alebo šesťčlenný N-heterocyklický kruh, ktorý
a) je viazaný cez atóm N,
b) prípadne obsahuje N, O a/alebo S ako ďalší člen kruhu v polohe alebo polohách iných ako priľahlých k spojovaciemu atómu N,
c) je substituovaný oxo na jednom alebo obidvoch atómoch C priľahlých k spojovaciemu atómu N a
d) je prípadne benzkondenzovaný alebo prípadne substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch C nižším alkylom alebo oxo a/alebo na akomkoľvek ďalšom atóme N alebo atómoch N nižším alkylom alebo arylom a
R4 predstavuje vodík, nižší alkyl alebo chrániacu skupinu, pričom termíny „nižší alkyl“, „nižší alkoxy“, „aryl“ a „chrániaca skupina“ majú význam uvedený v nároku 1.
3. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2, kde R2 predstavuje 1-pyrolidinyl, piperidino, 4-aryl-1-piperazinyl, morfolino, tetrahydro-l,4-tiazin-4-yl, tetrahydro-l,4-tiazin-4-yl-1,1-dioxid, tiazolidin-3-yl, hexahydroazepino alebo oktahydroazocino, prípadne substituované na jednom alebo viacerých atómoch C hydroxy, nižším alkylom, nižším alkoxy, ketalizovaným oxo alebo mono(nižší alkyljkarbamoylom; alebo 3azabicyklo[3,2,2]nonán; pričom termíny „nižší alkyl“, „nižší alkoxy“ a „aryl“ majú význam uvedený v nároku 1.
4. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa nároku 3, v ktorých R2 predstavuje piperidino alebo hydroxypiperidino.
5. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa nároku 4, v ktorých hydroxypiperidino je 4-hydroxypiperidino.
6. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých R3 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (b), (c), (g) (b) (¢) <e)>
v ktorých
R5 a R6 každý predstavuje vodík alebo spoločne predstavujú ďalšiu väzbu alebo zvyšok kondenzovaného benzénového kruhu,
R7 predstavuje vodík, nižší alkyl alebo aryl,
X predstavuje -CO-, -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(nižší alkyl)2-, -NH-, -N-(nižší alkyl)- alebo -0-, alebo keď R7 predstavuje nižší alkyl a X predstavuje -N(nižší alkyl)-, potom nižšie alkylové skupiny môžu byť spojené, aby tvorili päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruh a
R9 a R10 každý predstavuje vodík alebo nižší alkyl; pričom termíny „nižší alkyl“ a „aryl“ majú význam uvedený v nároku 1.
7. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa nároku 6, kde R3 predstavuje skupinu vzorca (c), R7 predstavuje nižší alkyl a X predstavuje -C(nižší alkyl)2-; pričom termín „nižší alkyl“ má význam uvedený v nároku 1.
8. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa nároku 7, kde R3 predstavuje 3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl.
9. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek nárokov 1 až 8, kde m a n sú 1.
10. Derivát hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1, ktorým je l-[3-cyklopropyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyljpropionyljpiperidín.
11. Derivát hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1, ktorým je 2-[3-cyklopropyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]-4-piperidinol.
12. Derivát hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1, ktorým je l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyljpropionyljpiperidín.
13. Derivát hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1, ktorým je l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]-4-piperidinol.
14. Derivát hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1, ktorým je l-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-4-piperidinol.
15. Derivát hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1, ktorým je l-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyljpropionyljpiperidín.
16. Derivát hydroxámovej kyseliny podľa nároku 2, vybratý zo zlúčenín 3-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonán, 3-[3-cyklopropyl-2(R)-[l-(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonán a 3-[3-cyklopentyl-2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trímetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-3-azabicyklo[3,2,2]nonán.
17. Derivát hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1, vybratý zo zlúčenín l-[3-cyklohexyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyljpiperidín,
4-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl jtetrahydro-1,4-tiazín,
4-[3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljtetrahydro-1,4-tiazín-S,S-dioxid,
4-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljtetrahydro-1,4-tiazín,
4-[3-cyklohexyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyljtetrahydro-1,4-tiazín,
3- [3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-5,5-dimetyl-N-propyl-4(R)-tiazolidínkarboxamid,
4- [3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyljmorfolin,
3- [3-cyklopentyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]-N,5,5-trimetyl-4(R)-tiazolidínkarboxamid,
4- [3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]-4-fenylpiperazin,
4-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyljmorfolín, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyljpyrolidín,
8-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekán, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykaibamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl] -4-metoxypiperidín, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]propionyljoktahydroazocin, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(5,5-dimetyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyí)etyl]propionyljpiperidín, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]propionyl]hexahydroazepín, l-[3-cyklobutyl-2(R)-[2-(hexahydro-l,3-dioxopyrazolo[l,2-a][l,2,4]triazol-2-yl)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)etyl]propionyl]piperidín a l-[3-cyklobutyl-2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl]propionyl]piperidín.
18. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
R’ kde R1, R2, R3, m a n majú význam uvedený v nároku 1 ako medziprodukty na výrobu derivátov hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
19. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
R1 (CH.L
R3 kde R1, R2, R3, m a n majú význam uvedený v nároku 1, ako medziprodukty na výrobu derivátov hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
20. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na použitie ako terapeuticky účinné látky, najmä pri potláčaní alebo prevencii degeneratívnych kĺbových ochorení alebo pri liečení invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy.
21. Spôsob výroby derivátov hydroxámovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že (a) zreaguje kyselina všeobecného vzorca (II)
R1 kde R1, R2, R3, m a n majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
H2N-OZ (III), kde
Z predstavuje vodík, tri(C]6alkyl)silyl alebo difenyl(C2. _salkyl)silyl, a keď je to požadované, odštiepi sa akákoľvek difenyl(C]. _6alkyl)silylová skupina prítomná v reakčnom produkte, alebo (b) sa katalytický hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca (IV) v ktorom R1, R2, R3, m a n majú význam uvedený v nároku 1 a Bz predstavuje benzyl, a ak je to potrebné, premení sa získaná zlúčenina vzorca (I) na farmaceutický akceptovateľnú soľ.
22. Liečivo vyznačujúce sa tým, že obsahuje derivát hydroxámovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a terapeuticky inertný nosný materiál.
23. Liečivo na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych kĺbových ochorení alebo na liečenie invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy vyznačujúce sa tým, že obsahuje derivát hydroxámovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a terapeuticky inertný nosný materiál.
24. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na použitie na potláčanie alebo prevenciu chorôb, najmä na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych kĺbových ochorení alebo na liečenie invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy.
25. Použitie derivátu hydroxámovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na výrobu liečiva na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych kĺbových ochorení alebo na liečenie invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408183A GB9408183D0 (en) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Hydroxamic acid derivatives |
| GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) | 1994-04-25 | 1995-01-30 | Hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50695A3 SK50695A3 (en) | 1996-04-03 |
| SK282002B6 true SK282002B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=26304768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK506-95A SK282002B6 (sk) | 1994-04-25 | 1995-04-19 | Deriváty hydroxámovej kyseliny, medziprodukty a spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá na ich báze |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5614625A (sk) |
| EP (1) | EP0684240B1 (sk) |
| JP (1) | JP2833647B2 (sk) |
| KR (1) | KR100232323B1 (sk) |
| CN (2) | CN1060472C (sk) |
| AT (1) | ATE195119T1 (sk) |
| AU (1) | AU695248B2 (sk) |
| BG (1) | BG62653B1 (sk) |
| CA (1) | CA2145835C (sk) |
| CZ (1) | CZ283502B6 (sk) |
| DE (1) | DE69518194T2 (sk) |
| DK (1) | DK0684240T3 (sk) |
| ES (1) | ES2150513T3 (sk) |
| FI (1) | FI951962A (sk) |
| GB (1) | GB9501737D0 (sk) |
| GR (1) | GR3034624T3 (sk) |
| HU (2) | HU216838B (sk) |
| IL (1) | IL113419A (sk) |
| IS (1) | IS4281A (sk) |
| LV (1) | LV11319B (sk) |
| MA (1) | MA23514A1 (sk) |
| MY (1) | MY113058A (sk) |
| NO (1) | NO307215B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ270965A (sk) |
| PH (1) | PH31542A (sk) |
| PT (1) | PT684240E (sk) |
| RO (1) | RO117325B1 (sk) |
| RU (1) | RU2131425C1 (sk) |
| SK (1) | SK282002B6 (sk) |
| TW (1) | TW442479B (sk) |
| UA (1) | UA44230C2 (sk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601042D0 (en) * | 1996-01-17 | 1996-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Medical use |
| EP0816341A1 (de) * | 1996-07-04 | 1998-01-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| GB9621814D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US5840974A (en) * | 1996-12-04 | 1998-11-24 | Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. | Metalloproteinase inhibitors |
| WO1998033777A1 (fr) * | 1997-01-31 | 1998-08-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease |
| US5952507A (en) | 1997-03-10 | 1999-09-14 | Hoffmann La Roche | Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives |
| EP0911324A1 (de) * | 1997-10-03 | 1999-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| US6329418B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
| US6239151B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-05-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release |
| FR2780402B1 (fr) * | 1998-06-30 | 2001-04-27 | Adir | Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0974590A1 (en) * | 1998-07-13 | 2000-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation |
| US6222039B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-04-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of chiral lactones |
| US6316633B1 (en) | 1998-09-15 | 2001-11-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives |
| WO2000068205A1 (en) * | 1999-05-11 | 2000-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for obtaining a hydroxamic acid |
| JO2258B1 (en) * | 1999-05-11 | 2004-10-07 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Method for preparing hydroxamic acids |
| US6696456B1 (en) * | 1999-10-14 | 2004-02-24 | The Procter & Gamble Company | Beta disubstituted metalloprotease inhibitors |
| US6797820B2 (en) | 1999-12-17 | 2004-09-28 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation |
| CA2401728A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-09-27 | The Procter & Gamble Company | Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors |
| IL151125A0 (en) | 2000-03-21 | 2003-04-10 | Procter & Gamble | Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors |
| PL357275A1 (en) * | 2000-03-21 | 2004-07-26 | The Procter & Gamble Company | Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors |
| AR036053A1 (es) | 2001-06-15 | 2004-08-04 | Versicor Inc | Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas |
| EP1406893B1 (en) * | 2001-06-15 | 2007-04-18 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine bicyclic compounds |
| PE20030701A1 (es) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| WO2003082288A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors |
| WO2004065354A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors |
| PL379863A1 (pl) * | 2003-08-23 | 2006-11-27 | Vernalis (R & D) Limited | Pochodne kwasu hydroksamowego jako inhibitory metaloproteinazy |
| GB0319917D0 (en) * | 2003-08-23 | 2003-09-24 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| DE102004025901A1 (de) | 2004-05-27 | 2005-12-22 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren |
| EP2543368A1 (en) | 2007-12-11 | 2013-01-09 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| WO2020086938A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | University Of South Alabama | Functionalized materials and compounds |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2572072B1 (fr) * | 1984-10-18 | 1989-04-14 | Basf Ag | Procede de preparation de derives d'indole |
| US4743587A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-10 | G. D. Searle & Co. | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| IT1230595B (it) * | 1988-10-24 | 1991-10-28 | Ausimont Srl | Perossiacidi immido derivati |
| GB8827308D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| JP3065636B2 (ja) * | 1989-06-29 | 2000-07-17 | 塩野義製薬株式会社 | ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 |
| GB8919251D0 (en) * | 1989-08-24 | 1989-10-04 | British Bio Technology | Compounds |
| CA2073510A1 (en) * | 1990-12-03 | 1992-06-04 | Celltech Therapeutics Limited | Peptidyl derivatives |
| JPH05125029A (ja) * | 1991-11-06 | 1993-05-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミド化合物又はその塩 |
| US5318964A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU666727B2 (en) * | 1992-06-25 | 1996-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxamic acid derivatives |
| JPH08511509A (ja) * | 1993-04-07 | 1996-12-03 | グリコメド・インコーポレイテッド | 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途 |
| KR100312097B1 (ko) * | 1993-08-09 | 2002-11-13 | 가네보 가부시키가이샤 | 아실페닐글리신 유도체 및 그 화합물을 유효성분으로하는,콜라게나제활성증진에기인한질환의예방및치료제 |
| JPH09504715A (ja) * | 1993-10-15 | 1997-05-13 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 可撓性の伸長可能な機械的固定装置 |
-
1995
- 1995-01-30 GB GBGB9501737.2A patent/GB9501737D0/en active Pending
- 1995-03-29 CA CA002145835A patent/CA2145835C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-04 AU AU16271/95A patent/AU695248B2/en not_active Ceased
- 1995-04-05 US US08/417,317 patent/US5614625A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-07 TW TW084103323A patent/TW442479B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 DE DE69518194T patent/DE69518194T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-12 EP EP95105495A patent/EP0684240B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-12 AT AT95105495T patent/ATE195119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 ES ES95105495T patent/ES2150513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-12 PT PT95105495T patent/PT684240E/pt unknown
- 1995-04-12 DK DK95105495T patent/DK0684240T3/da active
- 1995-04-14 MA MA23842A patent/MA23514A1/fr unknown
- 1995-04-18 JP JP7092570A patent/JP2833647B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-19 HU HU9501103A patent/HU216838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 HU HU9801923A patent/HU9801923D0/hu unknown
- 1995-04-19 IL IL11341995A patent/IL113419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 SK SK506-95A patent/SK282002B6/sk unknown
- 1995-04-20 PH PH50366A patent/PH31542A/en unknown
- 1995-04-20 NZ NZ270965A patent/NZ270965A/en unknown
- 1995-04-21 RO RO95-00792A patent/RO117325B1/ro unknown
- 1995-04-21 MY MYPI95001058A patent/MY113058A/en unknown
- 1995-04-24 IS IS4281A patent/IS4281A/is unknown
- 1995-04-24 KR KR1019950009577A patent/KR100232323B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CN CN95104555A patent/CN1060472C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 NO NO951555A patent/NO307215B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 RU RU95106673A patent/RU2131425C1/ru active
- 1995-04-24 LV LVP-95-103A patent/LV11319B/en unknown
- 1995-04-24 CZ CZ951045A patent/CZ283502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 FI FI951962A patent/FI951962A/fi unknown
- 1995-04-25 UA UA95048363A patent/UA44230C2/uk unknown
- 1995-04-25 BG BG99599A patent/BG62653B1/bg unknown
-
1996
- 1996-10-29 US US08/741,157 patent/US5698690A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 US US08/741,153 patent/US5710167A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 US US08/741,158 patent/US5731441A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-03 CN CN00101976A patent/CN1095835C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 GR GR20000402310T patent/GR3034624T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282002B6 (sk) | Deriváty hydroxámovej kyseliny, medziprodukty a spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá na ich báze | |
| US5318964A (en) | Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0065864B1 (en) | Anti-hypertensive 1-substituted spiro (piperidine-oxobenzoxazines) | |
| EP0144853B1 (en) | Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| DE69201184T2 (de) | 5- Piperazinylalkyl-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten. | |
| HRP950251A2 (en) | Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution | |
| DE69722630T2 (de) | Therapeutisches mittel zur behandlung von nierenerkrankungen | |
| SI9300289A (sl) | Derivati hidroksamske kisline |