TW442479B - Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution - Google Patents

Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution Download PDF

Info

Publication number
TW442479B
TW442479B TW084103323A TW84103323A TW442479B TW 442479 B TW442479 B TW 442479B TW 084103323 A TW084103323 A TW 084103323A TW 84103323 A TW84103323 A TW 84103323A TW 442479 B TW442479 B TW 442479B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
trimethyl
dioxo
propanyl
group
Prior art date
Application number
TW084103323A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Broadhurst
Paul Anthony Brown
William Henry Johnson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9408183A external-priority patent/GB9408183D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Application granted granted Critical
Publication of TW442479B publication Critical patent/TW442479B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

442479 A7 B7 五、發明説明（1 本發明係有闞異羥脂酸衍生物。 本發明提供之異羥脂酸衍生物為下式通式之化合物 H0 R1
R2 ω 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 其中 R 1 代表環丙基 Ra 代表經由N 環，且當為 SO或S〇2作 況經羥基， 氧代基，胺 基•羥基> 胺甲醢基， 甲醯基或羥 R 3 代表5 -或6 -(b)視情況 外環成員； 原子上經氧 在一或多個 *環丁基，環戊基或 原子埋接之飽和5-至 單環時，其視楨況含 為環成員及/或在一 低碳烷基，低碳垸氧 基，單（低碳烷基）胺 低碳烷氧羰基，羥甲 單（低碳烷基）胺甲醯 亞胺基所取代； 員N-雜環，其U)係 含有N ，0 ，及/或 (c)在相鄰於連接N 代基取代，及（d)為 其他碳原子上視情況 環己基； 8-員單環或橋聯雜 有 HR4 ， 0 ， S ， 或多個C原子上視情 基，氧代基，縮酮化 基，二（低碳烷基）胺 基*低碳烷氧甲基· 基，二（低碳烷基）胺 經由N原子連接， S ，SO或SO：*作為額 原子之一個或兩個C 視情況笨并稠合者或 經低碳燒基或氧代基 本訊張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） ㈣ §479 A7 B7 五、發明説明（2 ) 所取代及/或在任何額外N原子上視情況經低碳烷基 或芳基取代； R4 代表氫，低碳垸基，芳基，芳烷基或锯護基； m 代表1或2 _ ;及 η 代表1 - 4 ; 及其醫藥可接受鹽。 式I化合物具有有價值之藥理性質*特別是其為膠原酵 素抑制劑且可用於控制或洎療關節變性疾病如風溼性關節 炎及骨關節炎或用於治療侵襲性腫瘤，動脈粥瘤硬化或多 重性硬化。 本發明之目的為式I化合物及其翳藥可接受鹽本身，及 使用作為治療活性物質；製造該化合物及鹽類之方法；用 於該方法之中間物；含該化合物及鹽類之醫藥，及此等醫 藥之製法；及該化合物及盥類用於控制或預防疾病或改菩 健康之用途，特別是用於控制或預防關節變性疾病或治療 侵襲性腫瘤或動臁粥瘤硬化之用途，或用以製造供控制或 預防闞節變性疾病或供治療侵襲性腫瘤或動脈粥瘤硬化或 多重性硬化之藥物之用途。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 至於此說明書中單獨或姐合使用之”低碳烷基”一詞意指 至多含有6個碳原子；直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基， 正丙基，異丙基，正丁基，第二丁基，異丁基，第三丁基 ，正戊基，正己基等。單獨或姐合使用之”低碳烷氧基-意 指含至多6個碳原子之直鐽或交鏈烷氧基，如甲氧基，乙 氧基，正丙氧基*異丙氧基*正丁氧基，第三丁氧基*等 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） g j 7费84103323號專利申諝栗 中立說明書修正頁（86年 A7 五、發明説明（>) \n 修i 補充 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實及 / 等。”芳基"意指視情況經例如低碳烷基，低碳惊胃s _
或鹵素即氟，氯，溴或碘取代之笨基1如對•甲I β #義之低 -甲氧苯基，對-氯苯基等。Μ芳烷基，，意指前述足 tc. ，如 碳烷基中一或多個氫原子經前述定義之芳基所取π@ 苄基等。縮酮化氧代基可為例如乙二氧基。 R 4所示之保護基可為任何習知保護基，如為肽化學中β 知者，如苄氧羰基*第三丁氧裁基 < 己醯基等。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印袈 R2所示之單環Ν-雜環之實例為卜吡咯烷基，六氫耻陡基 ，：I -哌畊基* 4 -芳基-卜哌畊基，六氫-；1 -嗒畊基’嗎咐基 ，四氫-1,4 -噻哄-4-基，四氫-1,4 -噻畊-4-基-1-氧化物 ，四氫-1,4 -噻畊-4-基-1,；! -二氧化物，噻唑啉-3-基，六 氫UY庚因基及八氫-盯哩辛基（octahydroazocino) >其可 如前述般經取代；例如2 -(甲基胺甲藤基）-1 -吡咯烷基， 2-(羥甲基）-1-吡咯烷基，4-羥基-六氫吡啶基，2-(甲基 胺甲醯基）六氫吡啶基* 4 -羥亞胺基六氫吡啶基，4 -甲氧 基六氫吡啶基，4 -甲基-卜哌哄基，4-笨基-卜哌哄基， 1,4 -二Df-8-U丫螺[4.5」1癸-8 -基，六氣- 3- (甲基胺甲藤基 )-2-塔哄基，六氫-1-(苄氧簾基）-2-塔阱基，5,5-二甲基 -4甲基瞭甲_基噻唑咐-3-基及5,5-二甲基-4-两基胺甲 贐基噻唑啉-3-基。 R 2所示之橋聯N -雜環之實例為5 -吖雙環[2 . 1 · 1 ]己烷， 3 -吖雙環[3 . 1 1]庚烷，7 -吖雙環[2 2 . 1 ]庚烷，3 -吖雙環 [3.2.1]辛垸，2 -吖雙環[3.2.2]壬烷及3 -吖雙環[3,2.2] 壬烷。 本紙浪尺度適用中，國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4^2479 A7； 五、發明説明（4 R 3所示之雜瓖之實例為下列化學式之環
ο
(e) (f) ο
Ο 及 R7<
•Z ,Ν. Ν- (h) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中 (g) ”及Re各代表氫或合而代表額外鍵或稠合笨環之殘基； R7 代表氫，低碳烷基或芳基；及 X 代表-CO-，-CH2-，-CH (低碳烷基）-，-C (低碳烷基 -HH-· -ΪΠ低碳烷基）-或-0-;或當R7代表低碳 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
442479 A7 B7 五、發明説明（5、） 烷基及X代表，N(低碳烷基）-|則低碳烷基可结合形 成5-，6-或7-員環；
Rs 代表氫，低碳烷基或芳基；
Re及R1Q各代表氫或低碳烷基； Y 代表-0-，-NH-或-N (低碳烷基）-;及 Z 代表S ，S0或S〇2 ; 此種環之實例為2 -氧代-卜吡咯烷基，2,5-二氧代-1-吡咯 烷基，酞醣胺基，1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑啉 啶-4-基，3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基* 3,4,4-三甲 基-2 , 5 -二氧代-：1 -眯唑啉基，2 -甲基-3,5 -二氧代-1, 2，4 -曙二唑-4-基，3-甲基-2,4,5-三氧代-卜咪唑啉基， 2,5-二氧代-3-苯基-卜眯唑啉基，2,6-二氧代六氫吡啶基 ，5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噚唑啉啶基及六氫-1,3-二 氣代吡唑并[l,2-a][l,2,4]三唑-2-基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳一類式I化合物包括其中R 2代表1-吡咯烷基，六氫 哏啶基，4-芳基-1-哌畊基，嗎啉基，四氫-1,4-唾畊-1-基，四氫-1,4-噻畊-4-基1,1-二氧化物，噻唑啉啶-3-基 ，六氫吖庚因基或八氬吖唑辛基，其在一或多涸碳原子上 可經羥基，低碳烷基，低碳烷氧基，縮酮化氧代基或單（ 低碳烷基）胺甲醮基所取代之化合物，特別是R2代表珂視 情況經羥基取代之六氫吡啶基者，特刖是4 -羥基六氫吡啶 基者或3 -吖雙環[3.2.2]辛烷。又較佳之式I化合物為其 中R3代表式（b) > (c)之基者，特別是其中R7代表低碳烷 基及X代表-C(低破烷基者·特別是3,4,4-三甲基-2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 邊42479 A7 B7 五、發明説明（6 ) 5-二氧代-1-咪唑啉基式（h)者；較好m及η均代表1。 最佳之式I化合物為： 1-[3-環丙基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醢基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2 ,5-二氧代-卜咪唑咐基）乙基]丙醯基]六氫 吡啶， 1-「3-環丙基- 2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醢基）-2-(3， 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醢基]-4-六 Μ吡啶醇， 3-[3-環丙基-2(1〇-[1(1?或3)-(羥基胺甲醢基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-卜眯唑啉基）乙基]丙醯基〕-3-吖 雙環[3.2.2]壬垸* 1-[3-環丁基- 2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醢基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醯基]六氫 哏陡， 1-[3-環丁基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醢基）-2-(3, 4, 4-三甲基-2,5-二氧代-卜咪唑啉基）乙基]丙醢基]-4-六 氫吡啶酵* 3-[3-環丁基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲釀基）-2-(3, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4,4 -三甲基-2,5 -二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醸基]-3 -吖 雙環[3.2.2]壬烷， 1-[3-環戊基- 2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醢基]-4-六 氫阳；陡酵， 3-[3_環戊基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醸基）-2-(3, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 442479 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（γ ) 4, 4-三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醸基]-3-吖 雙環[3.2.2]壬烷，及 1-[3-環戊基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2 ,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醢基]六氫 吡啶。 前述式I之其他較佳化合物為： 1-[3-環己基- 2(R)-[UR或S)-(羥基胺甲醸基）-2-(3, 4 ,4-三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑咐基）乙基]丙醢基]六氫 吡啶， 4-[3-環戊基- 2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醢基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醯基]四氫 -1,4 -噻畊， 4-[3-環戊基-2(!〇-[1(1?或3)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-卜咪唑啉基）乙基]丙醸基]四氬 -1,4-噻畊S,S-二氧化物， 4-[3-環丁基- 2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4 -三甲基-2,5 -二氧代-卜咪唑啉基）乙基]丙醢基]四氫 -1 , 4 -瞜畊， 4-[3-環己基-2(!〇-[1^或5)-(羥基胺甲醯基）-2-(3， 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醸基]四氫 -1 , 4 -噻畊， 3-[3_環戊基- 2(I?)-[1(R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4 -三甲基-2,5 -二氧代-卜咪唑啉基）乙基]丙醢基]-5,5 -二甲基丙基-4(R)-噻唑啉啶羧醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）
A7 B7 經濟.部中央標準局員工消費合作社印製 邊42479 五、發明説明（8 ) 4-[3-環戊基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醢基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-卜眯唑咐基）乙基]丙醯基]嗎啉 » 3- C3-環戊基- 2(10-[1(R或S)-(羥基胺甲醢基)-2-(3， 4, 4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑咐基）乙基]丙醸基]-N,5,5-三甲基-4(R)-噻唑啉啶羧醸胺* 4- [3-環丁基- 2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醯基）- 2-(3, 4.4- 三甲基-2 ,5-二氧代-卜咪唑咐基）乙基]丙醯基]-4-苯 基哌阱， 4-[3-環丁基-2(1?)-[1(1?或5)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4,4 -三甲基-2,5 -二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醢基]嗎咐 t 1-[3-環丁基- 2(R)-[1(1?或 S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醯基]吡咯 烧， 8-[3~環丁基- 2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉棊）乙基]丙醢基]-1,4 -二腭-8-吖螺[4. 5]癸烷| 1-[3-環丁基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙釀基]-4-甲 氧六氫吡啶* 1-[3-環丁基- 2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2 ,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醯基]八氫 吖唑辛， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 7'- (請先閲讀背面之注意事項再，填寫本頁)
“24 79 A7 B7 五、發明説明（9 ) 1-[3-環丁基-2(1〇-[1(1?或5)-(羥基胺甲醢基）-2-(5,5 -二甲基-2, 4-二氧代-3-聘唑咐基）乙基]丙醯基]六氲吡啶 i W3-環丁基- 2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醢基）-2-(3, 4,4 -三甲基-2,5 -二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醯基]六氫 吖庚因， 1-[3 -環丁基- 2(R)-[2-(六氫-1,3 -二氧代吡唑并[1,2-a]「l,2,4]三唑-2-基）-l(R或S)-(羥基胺甲酿基）乙基]丙 醯基]六氮吡啶及 1-[3_環丁基- 2(K}-[1(R或羥基胺甲醢基）-2-酞醢 胺乙基]丙釀基]六氫吡啶。 式I化合物與鹼金屬氫氧化物（如氫氧化納及氫氧化鉀 )，鹼土金屬氫氧化物（如氯氧化鈣及氫氧化鎂），氫氧化 銨等形成豁藥可接受鹽類。為鹼性之式I化合物與酸形成 轚藥可接受發類。至於此種鹽類可列入考慮者不僅有與無 機酸如氫鹵酸（如氬氯酸及氫溴酸），硫酸 > 硝酸，磷酸等 之鹽，尚有與有機酸如乙酸*酒石酸*琥珀酸，反丁烯二 酸，順丁烯二酸t蘋果酸•水楊酸*檸檬酸，甲烷磺酸， 對-甲苯磺酸等之馥。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物含有至少2涸不對稱碳原子且據此含有光學 活性對映異構物，非對映立體異構物或消旋物。本發明意 欲含此所有異構物。 依據本發明提供之方法，式I化合物及其翳藥可接受鹽 類可如下製造： "12™ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 424 7 9 A7 B7 五、發明説明（10 ) (a)使下式通式之酸： R1 I (CH2)„ ,R2 (Π) (CH2)n (式中R 化合物反應 及η具有前述定義）*與下式之
HKH-〇Z (III) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) •ΤΓ
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中Z代表氬•三（低碳烷基）矽烷基或二苯基（低碳 烷基）矽烷基），i若需要，切斷存在反應產物中之任 何二苯基（低碳烷基）矽烷基；或 (b)使下式化合物催化性氫化： R1 BzO、
R2 (CH2), (IV) -13- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） «42479 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) (式中R1，I?3，Rs，m及η具有前述定義，且Bz代表苄 基）， 及， 若需要，將所得化合物轉化成翳藥可接受鹽。 本方法具體例（a)之式II酸與式III化合物之反應可於 已知方式中進行。例如式II之酸可在惰性溶劑如二氛甲烷 ，二甲基甲醏胺等之中，在縮合劑如1-乙基- 3- (3 -二甲肢 基丙基）碳二醣亞胺鹽酸鹽存在下，使用1-羥基苯并三唑 ，在約0¾至約室溫下，與式III化合物反應。或者*式 II之酸可轉化成對應之豳氯（如使用草醢氯），接著該醢氯 與式III化合物反應。式III較佳化合物為其中Z代表第 三丁基二甲基矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基者。當使用 其中Z代表三（低碳烷基）矽烷基之式III化合物時，該基 可在反應及操作相同斷裂，而直接獲得式I化合物。另一 方面，當使用其中Z代表二苯基（低碳烷基）砂烷基之式 III化合物時，此基會留於反應產物中且随後需於已知方 式中斷裂，如藉氟離子方法斷裂。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本方法具體例（b)中，式IV化合物之催化氫化反應可賴 已知方法進行，例如於惰性有機溶劑中使用氫在貴金屬催 化劑存在下進行。適宜之惰性有機溶劑為例如低碳烷醇如 甲醇，乙酵等。闞於催化劑*可使用例如可支撐在逋宜載 體物料上之鉑•鈀，或铑催化劑。Μ鈀/碳為較佳催化劑 。溫度及壓力並無限制，但對催化性氫化反應而言，較好 在室溫及大氣壓力下進行。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 “24 79 五、發明説明（12 ) 式I化合物可Μ齙處理轉化成發藥可接受鹽，且式I之 鹼牲化合物可藉酸處理而轉化成翳藥可接受鹽。此種處理 可Μ已知方法進行。 本方法具體例（a)中作為起始物之式II酸為新穎者且形 成本發明之進一步目的。 式II之酸可藉如下列反應圖式所述般製備，其中R1· R2，I?3* m及η具有述定義，Bz代表苄基及tBu代表第三 丁基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 4 424 7 9 A7 B7 五、發明説明（I3 反應圖式 R1 I (CH2)m Λ h2nx cooh(V)
NaNO >- R1 I (CH2)n
BzBr R1 I (?H2)n HO COOH(VI) HO’ COOBz (VII) 烷化 R1
去苄基化反應 r
COOH COOH (XI) R1 去羧基化反應
(CH2)r -» (ΧΠ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (Π) 去保諝作用
tBu ·—0-C
HR2 (XIII)
V R1
-16 (XIV) 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4424 7, A7 B7 五、發明説明（14 ) 闞於前述反應圖式，各步驟可藉本身已知之方法進行， 因而在第一步软中，可依據C h e n a u 11 H . K. D a h id e r J .及 Whitesides G.M.,於J. An. Chen. Soc. 1989, 111, 63 54-6 364所述之步驟獲得之式V胺基酸，可在湄硫酸存 在下Μ亞硝酸納處理而轉化成式VI之羥酸，其隨後在有機 鹸如三烷胺例如三乙胺存在下，與苄基漠反應成式VII之 對應笮酯。後者接著如藉與三氟甲烷磺酸酐反應而活化， 並在強鹼如鹼金騸氫化物如氮化納存在下，以丙二酸苄酯 第三丁酯處理，而得式VIII化合物。後者Κ強鹼如鹸金属 氫化物例如氫化納處理並與式IX化合物反應，得式X之丁 烷Η羧酸二笮酯第三丁酯*其接著在鈀催化劑如鈀/碳存 在下，Κ催化氫化反應去苄基化，而得式XI之丁烷三羧酸 二氳第三丁酯。此化合物例如在甲苯中與三乙胺一起加熱 (可就地進行）而去羧基化*可產生式XII之琥珀酸氫第三 丁酯，其依據醯氛方法或使用1-羥基苯并三唑於縮合劑如 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二醢亞胺鹽酸鹽存在下， 與式XIII之環狀胺縮合*得式XIV化合物，其去保護（如 K三氧乙酸處理）後•得式II之酸。 可使用作為本方法具體例（b)中之起始物之式IV化合物 為新穎者，且形成本發明之進一步目的。 式rv化合物之製備可藉例如使式II之酸與〇-苄基羥胺反 應而得。此反應可藉已知方法進行，例如於憤性有機溶劑 如二氯甲烷或二甲基甲醯胺中，於縮合劑如卜乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽存在下，使用1-羥基 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!0X2_97公釐） (請先鬩讀背面之注4筆項再填寫本頁) ，訂
Mr 44^4 79 A7 B7 五、發明説明（巧） 苯并三唑而進行。 可作為製造式ϊ化合物之中間物或反懕物之原化合物為 已知化合物或可依類Μ於已知化合物之製法製備之類似已 知化合物。 如前述，式I化合物及其翳藥可接受鹽為膠原酵素抑制 劑。本化合物及鹽類之活體外膠原酵素抑制活性，可使用 得自人類滑膜纖維纈母细胞之培養基之膠原酵素•依據 D a y e r J - Μ 等人於 P r 〇 c · H a 11 . A c a d . S έ i . U S A (1 9 7 6 ), Zl, 943之艿法證明，接著於調節之培養基中M胰蛋白酶 處理而使膠原酵素原活化。膠原酵素活性使用得自大鼠尾 腱之14C-乙醢化之膠原型I作為基質並使用Johnson-Wint, B.於 Anal. Biochen. U980), 104, 175 之微滴定 盤分析方法測量。ICB〇為本發明化合物或鹽在酵素消化中 減少基質斷裂及溶解至僅藉酵素可達者之50%之湄度。 本發明代表性化合g及鼸類之前述測試所得之結果收集 於下表I 。 表丄 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 赏例编號之產物_ ICso (nM) 2 18.0 4 7.0 5 2.5 7 6.5 9 8.5 16 4.1 .17 2.35 23 34.0 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裂 4^2479 at Β7 五、發明説明（16) 式I化合物及其翳藥可接受鹽類可使用作為槩物•例如 圼醫藥製劑型式。此醫藥製劑可呈如錠劑，包衣鏟劑，糖 衣藥丸，硬及軟明膠膠囊，溶液，乳液或懸浮液型式以經 口投藥。然而•其亦可圼栓劑型式Μ直腸投藥，或虽注射 溶液型式Κ非經腸道投藥。 對製造翳藥製劑而言，式I化合物及其醫藥可接受镰類 可與治療惰性之無機或有機載體一起調配。例如對錠劑， 包衣錠劑*糖衣藥丸及硬明膠膠囊之載體，可使用乳糖· 玉米澱粉或其衍生物，滑石*硬腊酸或其鹽。對軟明膠膠 囊之適宜載賴為例如植物油，蠘•脂，半固體及液體多元 醇等。然而•視活性成份之性質而定*在軟明膠膠囊中通 常不需使用載體。製造溶液及糖漿之適宜載體為例如水* 多元醇，蔗糖，轉化糖，葡萄糖等。製造注射溶液之適宜 載體為例如水，酵類*多元酵•甘油*植物油等。製造栓 劑之逋宜載體為例如天然硬化油*蝋，脂，半固通多元酵 等。 此翳藥製劑亦可含有保存劑，安定劑，溼潤劑·乳化劑 •甜味劑*著色劑，矯味劑，調整滲透壓之鹽鑀衝劑*塗 覆劑或抗氧化劑。 含有式I化合物或其皤藥可接受鹽及治療可接受載體之 轚藥及此種®藥之製造方法亦為本發明之目的。此方法包 栝使式I化合物或其®藥可接受醱與治療惕性載體物料混 合並使檷合物或蓋倫投藥型式。 如前所述，式I化合物及其發藥可接受豔類可用於控制 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^:寫本頁)
4424 79 五、發明説明（l?) 或預防疾病，特別是用於控制或預防黼節變性疾病或用Μ 治療侵薄性腫瘤*動脈粥瘤硬化或多重性硬化。劑量可在 寬廣範圍内變化且當然可在各特別情況中調整至個別需求 。通常對成人投槩之情況，Κ日劑量自約5毫克至約30毫 克，較好自約10毫克至約15奄克為通宜，但榷宜時可超避 該上限。日劑量可以軍_量或分數次劑悬投藥。 下列實例更詳细說明本發明*實例中所有溫度均為攝氏 度。 管例1 含0.575克1-[2(R)-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基胺甲醢基 )-2-( 3,4,4-三甲基-2 ,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]-3-環 丙基丙醯基]六氫吡啶（非對映異構物1)之10毫升乙醇溶液 ，在0.4克5%鈀/碳催化劑存在下氫化6小時。過濾移除 催化劑並蒸發溶液，殘留物於矽膠上使用二氯甲烷/甲酵 (96; 4)溶濉而藉急驟層析法純化►得0.37克白色抱沫狀之 1-[3-環丙基-2-(R)-[l(R或S)M羥基胺甲醢基）-2-(3,4, 4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醸基]六氫吡 啶（非對映異構物1>。 鯉濟部中央標率局員工消費合作社印m nmr (HeOD)： 3.78-3.84 (m, 3H)； 3.62 (dd, 1H. J=15,8)； 3.49-3.41 (», 1H)； 3.39 (dd, 1H, J=15,5) ;3.33-3.27 (m, 1H); 2.95-2.87 (n, 1H)； 2.83 (s, 3H)； 1.74-1.46 (iat 7H)； 1.33 (s, 3H)； 1.31 (s, 3H)； 1.20-1.13 (m, 1H); 0.61-0.50 (n, 1H)； 0.44-0.33 (m, 2H) ； 0.06-0.05 (i, 2H)； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Β7 五、發明説明（IS ) M5: 409 (M+H)+ 。 起始物如下製備’· (Ϊ) 含4.9克2 (R)-胺基-3-環丙基丙酸（依類似於 C h e n a u 11 Η , K .，D a h m e r J ·及 W h i t e s i d e s G . Μ .於 J . A m. Chem. Soc. 1989，111, 6354-6364 所述方法製備）之含 4.05毫升漉硫酸之50毫升水溶液溫熱至45° *M30分鐘内 ，滴加含10. 5克亞硝酸納之20毫升水溶液，溶液在45°播 拌4小時，接著冷卻至室溫。溶液Μ 50奄升乙酸乙酯萃取 3次，合併之萃取液Μ水洗滌及以無水硫酸鎂乾煉。蒸發 溶劑後留下含3-瓌丙基_2(R卜羥基丙酸之黃色油狀物，其 不需進一步純化即可用於下一步驟。
Rf [二氯甲烷 / 甲酵（9:1) ] = 0.65。 (Π) 含3. 95克得自（i)之產物之50毫升乙酸乙酯溶液 Μ 5.32毫升三胺及3.8奄升苄基溴處理。混合物回流下 加熱攪拌3小時，接著冷卻至室溫隔夜，懸浮液Μ 2Μ鹽酸 ，以及飽和氯化納溶液洗滌。Κ無水硫酸鎂乾煉後，蒸發 溶劑，殘留物於矽膠上使用己烷/乙酸乙酯（2:1)溶離而 藉急嫌層析法純化·得黃色油狀之3.36克3-環丙基-2(R)-羥基丙酸苄酯。 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 nmr (CDCU)： 7.39-7.28 (»； 5H)； 5.19 (d, 1H, J = 14)； 5.15 (d, 1H, J=14)； 4.31-4.24 (n, lH)i 2.81 (br, d, 1H)； 1.69-1.54 (in, 2H)； 0.87-0.74 (i, 1H); 0.45-0.34 (n, 2H)； 0.08-0.07 (m, 2H) 〇 (iii)含3.36克得自（ii)產物及1.49毫升吡啶之10毫升 -21 ~ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 ^42479 五、發明説明（19 ) 二氯甲烷溶液，在Ο υ攪拌下Μ 30分鐘滴加至含3.07毫升 三氟申烷磺酸酐之15毫升二氛甲垸溶液中。混合物在0 t： 搛拌2小時，接著Κ水及飽和氯化納水溶液洗滌，Μ無水 碲酸鎂乾燥後，蒸除溶劑，得5.37克橘色油狀之3-環丙基 -2 (R)-三氟甲烷磺醢氧基丙酸苄酯，其不稱進一步純化即 可使用於下一步驟。 [己烷/乙酸乙酷（4:1)] = 0.5。 (iv) 含3.8克丙二酸苄酯第三丁酯之50毫升1,2-二甲 氧乙垸之溶液Μ 0.504克之氫化納於礦油之S0%分散液處 理。裩合物在室溫攫拌30分鐘，接著冷卻至ου，在0¾下 滴加含5.37克得自（m)產物之20毫升二氛甲烷溶液。混合 物在0 t攢拌2小時且接著回溫至室溫靜置隔夜，蒸除溶 劑且殘留物溶於乙酸乙酯中。溶液以水及飽和氛化納溶液 洗滌，K無水硫酸鎂乾燦後蒸除溶劑*得橘色油狀之 6.54克卜環丙基-2(1?).3(1?,3>,3-丙烷三羧酸2,3-二苄酯 3-第三丁酯*為非對映異構物之1:1混合物。 nir (CDCU)： 7.46-7.36 (n, 20H)； 5.19-5.07 (m, 8H)； 3.89 (d, 1H, J=10)； 3.85 (d, 1H, J=10)； 3.37-3.26 (nt, 2H)； 1.68-1.52 (m, 2H)； 1.52-1.38 (nj, 2H); 1.41 (s, 9H)； 1.39 (s, 9H)； 0.79-0.63 (b, 2H)； 0.49-0.38 (m. 4H)； 0.12-0.07 (m, 4H)° (v) 含6.4克得自（iv>產物之30毫升1,2-二甲氧乙烷 溶液以0.446克氫化鈉於碾油中之80%分散液處理*混合 物在室溫攒拌30分鐘。K 15分鐘内滴加含3. 84克1-(漠甲 本紙張尺度適用中國囷家梯準（CNS ) Α4規格U10X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --° ίρ- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟、部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20 ) 基）-3,4,4-三甲基-2,5-咪哩啉二嗣之20毫升1,2-二甲氧 乙烷溶液。混合物在室溫攪拌36小時*蒸發溶劑且殘留物 溶於乙酸乙酯中並K水及飽和氛化納溶液洗滌，Μ無水硫 酸擇乾燥後，蒸發溶劑。殘留物於矽膠上使用己烷/乙酸 乙酯（7:3)及陲後Μ己烷/乙酸S酯（6:4)溶離而藉急驟 層析法純化，得6.4克透明油狀之環丙基-4-(3,4,4-三 甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）-2(10,3 (R,S),3-丁烷三羧 酸2,3-二苄酯3-第三丁酯，為非對映異構物之1:1混合物 Ο nmr (CDCU)： 7.47-7.28 (si, 20H) ； 5.31-5.03 (*, 8H)； 4.32-4.18 (ι, 4H)； 3.19-3.15 (m, 1H)； 3.16-3.12 (ir, 1H)； 2.86 (s, 6H)i 2.00-1.90 (m, 1H)； 1.89-1.79 (m, 1H)； 1.64-1.49 (m, 1H)； 1.48-1.38 im, 1H)； 1.37 (s, 12H); 1.36 (s, 9H)i 1.32 (s, 9H)； 0.9-0.8 (in, 2H)； 0.41-0.3 (m, 4H)s 0.15-0.05 (m , 2H) ; 0·04- -0 · 04 (m, 2H)。 (vi) 含3. 0克得自（v)產物之30毫升2-丙酵溶液於 0 . 3克5%鈀/碳催化劑存在下氫化2小時。過濾移除催化 劑並蒸除溶劑。賤留物自2 0毫升甲苯中再蒸發且接著溶於 50毫升甲笨中。溶液K0.6 93毫升三乙胺處理且混合物在 回流下加熱2小時，溶液冷卻至室溫並Μ 2M鹽酸，水及飽 和氯化納溶液洗濺。Μ無水硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑t得 黃色油狀之1.85克2(R)-(環丙基甲基）-3(R或S)〜[(3,4, 4-三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）甲基]琥珀酸氫4-第三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注#^項再填寫本頁) _ fg1 03323號專利由請案 A7 中琴：說明書修正頁（S6年11月）B7
經濟部中央標準扃負工消費合作社印製 五、發明说明（>|) 丁酯，為非對映異構物之6 11混合物。 MS : 383 (M + H卜 [二氛甲烷/甲醇（9:1)] = 0.41。 fvn)含1.0克得自（vi)產物之10毫升二氯甲烷溶液冷 卻至01C並依序K〇.665毫升N-乙基碼啉，0*481克卜羥基 笼并三唑及〇. 06 02克卜乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二藤 亞胺鹽酸鹽處理？混合物在0°攪拌30分鐘接著以0.517毫 升六氫嗷啶處理。使溶液回溫至室溫並援拌隔夜，溶疲Μ 5 %碳酸氫鈉水溶液，2 Μ鹽酸及飽和氯化訥溶液洗滌，以 無水硫酸镁乾燥後*蒸除溶劑得+1.01克黃色膠狀之 1- [2 (8〉-U. (R或 S)-(第三丁 氧羰基）-2 - (3.4,4-三甲基” 2, 5-二氯代_卜眯唑啉基）乙基]-3-環丙基丙醯基]六氫吡 啶，為非對映異構物之6:1混合物。 KS ： 450 (Ή + Η) * 0 [二氯甲烷 / 甲醇（95:5)] = 0.51。 (νϊ i ί) 含〗.〇克得自（vi i)產物之2毫升三氟乙酸溶 瘐在室溫楔拌2.5小時，蒸除溶劑且殘留物自甲苯中再蒸 發，殘留物溶於乙醚中且溶液以兩部份之5 %碳酸氫鈉水 溶液萃取，合併之萃取液K濃鹽酸酸化至P Η 2且產物K兩 部扮之二氯苧烷萃取，合併之有機萃取液Μ水及飽和氯化 鈉洗滌並Μ無水硫酸鎂乾馍。蒸發溶劑得0.634克含 卜[2(1?)-[10或5)-羧基-2-(3,4,4-三申基-2,5-二氧代 -1-瞭跸塒基）乙基】-3-環丙基丙''藤基1六氣吡啶之白色泡 渌，為茚對映異構物之6:1混合物，其不需進一步純化即 -24 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 4 42 4胃U0322S號專利申請蔡 中文說明暮修正頁（86年〗！月）A7 .- B7 五、發明説明（ 可用於下一步驟。 補充本紗年"片”8 [二氯甲烷 / 甲醇（9 : = 31。 — iix)含0 -6 34克得自（νίίΠ產物之10毫升二氯甲烷溶 液冷部至ου ’溶液依序以0.41毫升Η-乙基嗎啉，0.295克 j· k基本并—啤及0.371克1-乙基- 3- (3 -二甲瞭基西基.）碳 二鐘Ώ鞍鹽酸鹽處理。混合物在〇。搜拌3〇分鑌，添加含 0. 2 38克0-筆羥基胺之2毫升二氯甲烷溶液，混合物回溫 至室溫並榥拌隔夜。溶液以兩部份5 %碳酸氫鈉水.溶硖洗 滌並依序K 2M鹽酸，水及飽和氯化鈉溶液洗滌。Μ無水碲 駿1¾乾燥，蒸發移除溶劑。殘留物於矽膠上使用二氯甲烷 /申薄（5? 8·· 2)溶離而藉急驟_析法純化，得0.592克白色 泡法之或S)-(苄氧胺甲醸基）-2-(3,4,4-三 甲基-2.5-二氧代-1-滕啤琳基）乙基]_.3-環丙基丙藤基]六 氫啦啶（非對缺親構物1)。 m r ί Μ « 0 D ) : 7.4 5 - 7 ‘ 3 ΐ (m . 5 Η) ; 4.8 7 (fi，1 H , J = 1 3) ；4.79 id. 1Η , .1 = 13); 3.78-3.65 (m, 3 Η) ； 3.83 fdd. 1H, J=15*8)； 3.53-3.45 (n, 1H)； 3.44 (dd. lh'r J = 15,5); 3.34-3.27 (n, 1H)； 2.S7 (s, 3H)； 2.84-2.78 (ni, 1H)； 1.78-1.49 f m, 7H)； 1.49-1.40 (ri , 1 H ) ; 1.36 (s , 3 H ) ; 1.32 (s , 3 H ) ； 1.12-1.04 (m, ]. H)； 0.61-0.50 (m, 1H)； 0.48-0.37 (m, 2H)； 0 . 07-0 . 0(5 U，2H) 〇 H S : W 9. (M + H ) *。 ~ 置例.2 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- (請先聞讀背面之注意事項—A寫本頁) 訂 1 44247 9 at Β7 五、發明说明（23) Μ類似於實例1第一段所述之方法，自0.391克 1-[2(1?)-1：1(1^或3)-(笮氧胺甲醱基）-2-(3,4,4-三甲基- 2.5- 二氣代-卜眯唑啉基）乙基]-3-瑁丙基丙醣基]-4-六氫 吡啶醇（非對映異構物1)(依類似於實例l(i)-UsO所述方 法製備），得0.33克〗-[3-環丙基-2-(R)-[l(R或S)-(羥基 胺甲醸基）-2-(3,4,4-三甲基"2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙 基]丙醮基]-4-六氫吡啶酵（非對映異構物1)，為白色泡沫 狀。 nmr (HeOD)： 4.22-4.02 (in, 2H)； 3.90-3.81 (m, 1H) ! 3.69-3.56 (m, 1H); 3,49-3.38 (m， 2H); 3.37-3.18 (m, 2H)； 3.11-3.01 (m, 1H)； 2.97-2.86 (m, 1H)； 2.83 (d, 3H, J=5)； 2.01-1,78 (ra, 2H)； 1.68-1.36 (m, 3H)； 1.33 (s, 3H)； 1.31 (df 3H, J=5)； 1.24-1.13 (m, 1H) ； 0.62-0.50 (m, 1H)； 0.49-0.33 (m, 2H) ί 0.09-0.05 (m, 2H)； MS : 425 (M + H)+。 管例3 以類似於實例1第一段所述之方法，自0.822克 3-[2(1?卜[1(1?或$)-(苄氧胺甲醯基）-2-(3,4,4-三甲基- 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 2.5- 二氧代-1-咪唑啉基）乙基]-3-環丙基]-3-吖雙環 [3. 2.2]壬垸（非對映異構物1)(依類似於實例1 (i) -(ix)所 述方法製備），得（K49 6克3-[3-環丙基-2-(R)-[l(R或S)-(羥基胺甲醢基）-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-l-咪唑啉 基）乙基]丙醢基]-3-吖雙環[3.2.2]壬烷ί非對映異構物 本紙張尺度適用中國國家標準（C.NS ) Α4規格（210X297公釐） 44247 9 A7 B7 五、發明説明（24 ) 1)，為白色泡沫狀。 nmr (MeOD)： 4.0-3.10 (m, 5H)； 3.48-3.31 (m, 2H)； 2.96-2.86 (in, 1H)； 2.82 (s, 3H)； 2.14-2.03 (m, 2H)； 1.80-1.68 (m, 4H)； 1.68- 1.53 (in, 5H)； 1.32 (s, 3H)； 1.31 (sf 3H)； 1.21-1.12 (i, 1H)； 0.64-0.52 (m, 1H)； 0.45-0.33 (in, 2H)； 0.08-0.05 (m, 2H)； MS： 449 (H+H)* ° 奩例4 以類似於實例1第一段所述之方法，自〇』克1-[2(1〇-[1(R或S)-(苄氧胺甲醢基）-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代 -1-眯唑啉基）乙基]-3-環丁基丙醢基]六氫吡啶（非對映異 構物1)(依類似於實例1 Π卜（ix)所述方法製備），得0.5克 1-[3_ 環丁基-2-(R)-[l(R 或 S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3t4, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 -三甲基-2,5 -二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醯基]六氫吡 啶（非對映異構物1>·為白色泡沫狀。 nmr (MeOD): 3.67 (dd, 1H, J=15t 10)； 3.64-3.46 (m, 4H) ； 3.34 (dd, 1H, J = 15,8)； 3.12 (td, 1H, J=13,3)； 2.92-2.84 (m, 1H)； 2.82 (s, 3H)； 2.22-2.09 (m, 1H)； 2.07-1.93 (m, 2H)； 1.90-1.42 (nt, 12H) ； 1.33 (s, 3H) ； 1.32 (s, 3H)； MS： 423 (M + H)* 〇 實例5 M類似於實例1第一段所述之方法，自0.4克1-[2 (R)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 442479 A7 _B7 五、發明説明（扔） [1(R或S}-(苄氧胺甲醣基）-2-(3, 4,4-三甲基-2,5-二氧代 -1-咪唑啉基）乙基]-3-環丁基丙醢基卜4-六氫吡啶酵（非 對映異構物1)(依類似於實例l(i)-(ix)所述方法製備）， 得0.294克1-[3-環丁基-2-(R)-[l(R或s)-(羥基肢甲醻基 )-2-(3,4,4 -三甲基-2,5 -二氧代-1-咪哩琳基）乙基]两醯 基]-4-六氫吡啶酵（非對映異構物1)，為白色泡沫狀。 n*r (MeOD)s 4.15-4.05 (m. lH)； 4.04-3.90 (in, 1H)； 3.90-3.80 (b, 1H)； 3.72-3.57 (m, 1Η)ϊ 3.45-3,30 (m, 2H)f 3.18-3.06 (m, 2H)； 2.94-2.85 (m, 1H)； 2.84 fd, 3H, J=5)s 2.21-1.36 (m, 13H); 1.33 (df 3H, J=3)； 1.31 (d, 3H, J=6)； MS： 439 (M+H)* ® 置例i 以類似於實例1第一段所述之方法，自0.642克 3-[2(1?)-[1(1?或5)-(苄氧胺甲醢基）-2-(3,4,4-三甲基-2,5 -二氧代-1-咪唑啉基）乙基]-3 -環丁基]-3 -吖雙環 [3.2.2]癸烷（非對映異構物1)(依類似於實例1(〗）-(丨5{)所 述方法製備），得0.348克3-[3_環丁基- 2-(R)-[l(R或：Π-(羥基胺甲醯基）-2-(3,4,4 -三甲基-2,5 -二氧代-1-咪唑啉 基）乙基]丙醢基]-3-吖雙環[3·2.2]壬烷（非對映異構物 1)，為白色泡沫狀。 ninr (HeQD) ： 3.92-3.83 (n, 2H)； 3.76 (dd, 1H, J=15, 13)； 3.67-3.57 (m, 2H)； 3.34 (dd, 1H, J=15, 5)； 3.28-3.21 (m, 1H)； 2.96-2.87 (b, 1H)； 2.83 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
442479 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26) (s, 3H)； 2.23-2.13 (m, 1H)； 2.12-1.92 (m, 4H)： 1.91-1.48 (πι, 14Η)ί Ί.35 (s, 3H)j 1.34 (s, 3H)° MS： 463 (M + H)* 〇 當俐7 以類似於實例1第一段所述之方法，自0.5克卜[2 (R)_ [1(R或S)-(苄氧肢甲醮基）-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代 -卜眯唑啉基）乙基]-3-環戊基丙醯基卜4-六氩吡啶酵（非 對映異構物1)(依類似於實例l(U-(ix)所述方法製備> * 得0.4克1-[3-瑭戊基-2-(R)-[l(R或S)-(羥基胺甲醢基）_ 2-(3,4,4-三甲基-2.5-二氧代-卜咪唑明！基> 乙基]丙釀基 ]-4-六氫吡啶酵（非對映異構物1)，為白色泡沫狀。 nmr (MeOD)： 4.20-4.02 (b, 2H)； 3.91-3.83 (〇, 1H)； 3.76-3.64 (m, 1H); 3.48-3.32 (n, 2H); 3.26-3.08 (in, 3H)； 2.05-1.42 (m, 12H)； 1 . 3 8 - 1.2 5 (m , 7H)； 1.18-1.01 (ra( 3 H)； MS： 453 (M+H)* 〇 窗例8 K類似於實例1第一段所述之方法，自0.57克3-[2 (R)-[1(R或S)-(苄氧胺甲醢基）-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代 -1-咪唑啉基）乙基]-3-環戊基]-3-吖雙環[3.2.2]壬烷（非 對映異構物1)(依類似於實例l(i)-(ix)所述方法製備）， 得0.48克3-[3-環戊基-2-(1〇-[1(|?或5卜（羥基胺甲縮基） -2-(3,4,4-三甲基_2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醯基 ]-3-吖雙環[3.2.2]壬烷（非對映異構物1),為白色泡沫狀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 L-
I -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 442479 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 nmr (MeOD)! 3,88-3.67 (ra, 5H)； 3.39-3.31 (m, 2H)； 2.92-2.85 (m, 4H)； 2.15-2.06 (m, 2H)； 1.83-1.45 fm, 1BH)； 1.36-1.28 (m, 7H)； 1.16-1.02 (m, 2H)« MS : 477 (M + H)* ° 當例a 含0.421克之1-[2(!?)-[1(]?或5)-羧基-2-(3,4,4-三甲基 -2, 5-二氧代-卜眯唑啉基）乙基]-3-環戊基丙豳基]六氫吡 啶之非對映異構物1及非對映異構物2之約6:1混合物（ 依類似於實例l(i)-(viii)所述方法製備）之1〇奄升二氯 甲烷溶液冷卻至0° ，溶液K0.21〗克卜羥基苯并三唑， 0. 24克卜乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二醢亞胺鹽酸鹽及 0.2 2毫升K-甲基嗎啉處理。混合物在0°播拌15分鐘，添 加0,295克〇_(第三丁基二甲基砂烷基）羥胺及0.22毫升 N -甲基嗎琳之5毫升二氯甲烷溶液*混合物回至室溫並攪 拌隔夜。溶液Μ兩部份之5 %碳酸氫納水溶液洗滌並依序 Μ 2Μ醴酸及飽和氛化納溶液洗滌，Μ無水硫驗鎭乾燦後， 蒸除溶劑*殘留物於矽膠上使用二氛甲烷/甲酵（96:4)溶 離而藉急驟層析法純化，得0.123克白色泡沫狀之1-[3-瑁 戊基-2(1?)-[1-“或5)-1-(羥基胺基甲醣基>-2-(3,4,4-三 甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醢基]六氬吡啶（非 對映異構物1 >。 nir (MeOD)： 3.74-3.66 (i, 3H); 3.53-3.45 (n, 2H)； 3.34 iddf J=14,7,1H)； 3.23 (dt. J=4, 14, 1H)； -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 210X297公釐） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 0 _ 442479 A7 B7 五、發明説明（28 ) 2.90-2.84 (nt, 4H)； 1.80-1.45 (m, 14H) ； 1.38-1.23 (m, 7Η)ϊ 1.15-1.01 (m, 2H)； MS: 437 (Μ+Η)♦。 窗例1 fl Μ類似於實例1第一段所述之方法，自0.328克 1. -[2〇?)-[1(1?或3>-(苄氧胺甲醢基）-2-(3,4,4-三甲基- 2, 5-二氣代-1-咪唑啉基）乙基]-3-環己基芮醸基]六氫毗 啶（非對映異構物1)(依類似於實例l(i)-(ix)所述方法製 備）•得0.269克1-[3-環己基- 2-(R)-[l(R或S)-(羥基胺甲 酺基）-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基] 丙醸基]六氫吡啶（非對映異構物1)，為白色泡沫狀。 nnir (MeOD)： 3.87-3.77 (m, 2H)； 3.7 (dd, J = 14,9, 1H); 3.64-3.56 (i, 2H)； 3.38-3.28 (m, 2H)5 2.9-2.83 (m, 4H)； 1.84-1.45 (m, 12H)； 1.35 (s, 3H)； 1.33 fs, 3H); 1.25-1.05 (m, 5H); 0.98-0.78 (m, 2H) 〇 MS： 451 (M+H)* 〇 當例1 1 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依類似於實例9所述之方法，自0.8克卜[2(R)-[1(R或 S)-羧基-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氣代-1-眯唑啉基）乙基 ]-3-環戊基丙醣基]-四氫-1,4-噻阱（非對映異構物1)(依 類似於實例l(i) - (v ΪΠ)之方法製備）起始，得白色泡沫狀 之0.3克4-[3-環戊基-2(1?)-[1-(1^或5)-(羥基胺基甲睡基 )-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 142479 ___B7_ 五、發明説明（29 ) 基卜四氣-1,4-唾畊（非對映異構物1) ° n»r (MeOD)： 4.02-3.98 (m, 2H)； 3.92-3.85 (mt 2H)； 3.7 (dd, J=13,9,1H)； 3.37 (ddf J=13,6,1H); 3.25-3.18 (m, 1H)； 2.9-2.84 (m, 4H)； 2.82-2.75 (m, 1H)‘； 2.7-2.55 (b, 3H); 1.78-1.45 U, 8H); 1.35 (s, 3H); 1.34 (s, 3H); 1.18-1.04 (m, 2H)。 MS： 455 (M + H)* 〇 甯例12 K類似於實例1所述之方法•自0.3克4-[2(R)-[l(R或 S)-(苄氧胺甲醯基）-2-(3,4,4 -三甲基-2,5 -二氧代-1-咪 唑琳基）乙基]-3-環戊基丙醯基卜四氫-1,4-噻畊S,S-二氧 化物（非對映異構物1)(依類似於實例1 (i)~ (ix)所述方法 製備）*得0.2克4-[3-瓌戊基-2-(1?)-[1(1?或5)-(羥基胺甲 醢基>-2-(3,4,4-三甲基_2,5-二氧代-卜咪唑啉基）乙基] 丙醢基]四氫-1,4-噻畊S,S-二氧化物（非對映異構物1) * 為白色固體狀。 nmr (MeOD)： 4.45-4.3 (m, 2H)； 4.0-3.93 (n, 1Η)ί 3.78- 3.65 (m, 2H)； 3.55-3.39 (m, 2H)； 3.30-3.21 (m, 2H) ； 3.14-3.03 (in, 2H)； 2.9-2.85 (m , 4H)； 1.78- 1.45 (m, 9H)； 1.36 (s, 3H)； 1.34 (s, 3H)； 1_18-1·10 (b, 2H)。 MS： 487 (M + H)* « 啻例13 依類似於實例9所述之方法，自0.8克1-[2(R)-[1(R或 ™32~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
LQ 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 442479 A7 ______B7 五、發明説明（30 ) S> -羧基- 2- (3，4,4-三甲基-2 ,5 -二氧代- ：[ -咪唑啉基）乙基 ]-3-環丁基丙醢基]-四氫-1,4-噻畊（非對映異構物1}(依 類似於實例l(U-(viii)之方法製備）起始，得白色固體狀 之0.24克4-[3-環丁基-2(R)-[1-(r或s)-(羥基胺基甲藤基 )-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙截 基]-四氫-1,4 -噻畊（非對映異構物1)。 nnr (HeOD)： 3.98-3.75 (mf 4H); 3.64 (dd, J=13,8, 1H); 3.35 (dd, J=15,6,1H); 3.07 (td, J=10,4,1H)； 2.9-2.8 3 (ni, 1H)； 2.82 (s, 3H)； 2.78-2.72 (a, 1H); 2.66-2.52 (m, 3H)； 2.18-2.08 (m, 1H)； 2.05-1.93 (m, 2H) ； 1.85-1.45 (m, 6H)； 1.13 (s, 3H)； 1 . 11 (s , 3 H)。 MS： 441 (M + H)* °
SLSLUL 依類似於實例9所述之方法，自1.22克1-[2 (R) - [1 (R或 S)-耧基-2 -(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基 ]-3-環己基丙醯基]-四氫-1,4-噻哄（非對映異構物1)(依 類似於實例之方法製備）起始*得白色固體狀 之0.45克4-[3-環己基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺基甲醯基 )-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醯 基]-四氮-ί,4-噻畊（非對映異構物1)。 nmr (HeOD)： 4.12-4.03 (m, 2H)； 3.95-3.88 (m, 1H)； 3.75-3.65 (m, 2H>i 3.38 (dd, J=14,6,1H)； 2.88-2.82 (m, 4H); 2.78-2.72 (m, l'H); 2.68-2.55 (m, -3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21 OX297公釐） {請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
η i A7 B7 442479 五、發明説明（31 ) 3H); 1.82-1.53 (*, 7H)； 1.35 (s, 3H)； 1.34 (s, 3H); 1.2 6-ί>ι·ι 8H)> MS: 469 (M + H)*。 啻例1 5 依類似於實例9所逑之方法，自1.164克3-[2(R)-[1(88)-羧基-2-(3,4,4-三甲基_2,5-二氧代-1-咪唑咐基 )乙基]-3-環戊基丙醸基]-5,5-二甲基-«-丙基_4(1〇-唾唑 啉羧醣胺之非對映異構物之混合物（依類似於實例 (vi i i)之方法製備）起始，得白色固體狀之〇·329克 3- [3-環戊基-2(R)-[1-(R或S)-(羥基胺基甲醢基）_2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑咐基）乙基]丙醯基 ]-5,5-二甲基-N -丙基-4(R)_噻唑啉羧醸胺（非對映異構物 1) ® nmt'(Me0D):5.09-4.72 (ra，2H);4.5lM4.46(@s,* 11〇;3.84及3.64(均£^,«1 = 14,8,111);3.40-3.05(111， 4Η)ί 2.90-2.73 (m, 4H)； 1.94-1.25 (m, 23H)； 1.23-1.01 (m, 2H) ； 0.99-0.85 (m, 3H)； MS : 554 (M + H)*。 當例1 fi M類似於實例1第一段所述之方法，自0.223克 4- [2((?)-[1(1?或3)-(苄氧胺甲醯基）-2-(3,4,4-三甲基-2, 5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]-3-環戊基丙醸基]嗎啉（非 對映異構物1)(依類似於實例1 (i)-(iX)所述方法製備> · 得0.112克4-[3-環戊基-2-(R)-[l(R或S)-(羥基胺甲釀基 ~ 3 4 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 442479 A7 B7 五 、發明説明（從 )-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基;|丙皤 基]嗎啉（非對映異構物1)，為白色固體狀。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 nrar* (MeOD)： 3.83-3.56 (i, 9H)； 3.41 (dd, J = 14,8, 1H^; 3.19 (dt, J-4,11,1H)； 2.91-2.81 (m, 4H); 177-1.42 “，8H); 1.38 -1.23 (m，1.19-0.99 (m, 2H); MS : 439 (M + H)，〇 啻例1 7 依類似於實例9所述之方法，自1.28 9克3-[2 (R)-[URS)-羧基-2-(3,4,4-三甲基-2, 5-二氧代-卜咪唑啉基 )乙基卜3-環戊基丙醯基]-N,5,5-三甲基-4(R)~噻唑啉羧 醺胺之非對映異構物之混合物（非對映異構物1)(依類似於 實例l(U-(viii)之方法製備）起始，得白色固體狀之 〇. 629克3- [3-環戊基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺基甲醣棊） -2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醸基 ]-N,5,5-三甲基-4(R)_噻唑啉羧醯胺（非對映異構物P。 nmr(Me0D):4.09-4.51(B,2f〇;4.47&4.43(@s,* 1 Η) ; 3 . 8 2 及 3 . 6 2 (均 d d , J = 1 4,10 ,共 1 Η ) ; 3 . 3 7 及 3 . 1 7 (均 dd， J=14,5, #1Η);3.13-2.70(π,8Η);1.96- 1.25 (m, 2H) ； 1.23-0.99 (κ, 2Η)； MS： 526 (Μ+Η)*〇 以類似於實例1第一段所述之方法，自0.2S9克 卜[2(1〇-[1(|?或S)-(苄氣胺甲醯基）_2-(3,4,4-三甲基- -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >^τ' 6.
I Γ 442479 A7 _B7___ 五、發明説明（33 ) 2.5- 二氧代-1-眯唑啉基）乙基]-3-環丁基丙醣基]-4-笨基 哌畊ί非對映異構物1)(依類似於實例l(i)-Ux)所述方法 製備 > ，得0.121 克 1-[3-環丁基-2-(R)_[l(R 或 S)-[(羥基 胺甲醢基）甲基]-2-(3,4,4-三甲基- 2,5-二氧代-卜咪唑啉 基）乙基]丙醯基]-4-苯基哌畊（非對映異構物1)，為白色 固體狀。 mar (HeOD)： 7.25 (in, 2H)； 7.00 (in, 2H)； 6.85 (κ, 1H)； 3.94-3.73 Cm, 4H)； 3.66 (dd, J=14,7,lH)i 3.43 (dd, J=14,6,1H)； 3.23-3.09 (m, 4H); 2.96-2.84 (m, 1H)； 2.84 is, 3H)； 2.27-2.13 (m, 1Η)ί 2.09-1.95 (m, 2H)； 1*90-1.48 (m, 6H)； 1.35 (s, 3H)； 1.34 (s, 3H)； MS: 499 (M)*。 窗例19 K類似於實例1第一段所述之方法，自0.45 5克 4- [2 (R) - [1 (R或S)-(苄氧胺甲釀基）-2- (3,4,4-三甲基- 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.5- 二氣代，1~咪唑啉基）乙基卜3-環丁基丙醢基]嗎啉（非 對映異構物1)(依類似於實例l(i>-(ix)所述方法製備）* 得0.194克4-[3-環丁基- 2-(R)-[l(R或S)-(羥基胺甲醢基 )-2-(3,4,4 -三甲基-2,5 -二氧代-卜咪唑啉基）乙基]丙酺 基]嗎啉（非對映異構物1)，為白色固髏狀。 nir (HeOD)： 3.80-3.51 (m, 9H)； 3.42 (dd,J=14,6, 1H); 3.14-3.06 (dt, J=4,11,1H)； 3.04-2.86 (m, 1H)； 2.85 (s, 3H)； 2.23-2.11 (m, 1H)； 2.06-1.95 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 142 4 7 ί41ιί)3323號萆利审諳案 +文說萌t修疋頁（86年11月）^ 五、發明説明（ fin, 2H); KSi-173 2H)； 1.71-1.46 (m，4H); 1 - 3 5 (s ’ 3 Η) ; 1 . 3 4 (s . 3 H ); MS> 425 (M)*〇 當例2 0_ M類似於實例1第一段所述之方法，自〇 . 6 2 5克 卜[2(8)-[1(汉或5)_(苄氧胺甲醯基）_2_(3,4,4-二甲基-2, 5-二氧代-卜眯唑啉基）乙基]_3_環丁基丙藤基]吡咯综 (非對映異搆物1)(依類似於實例l(i)-(ix)所述方.法製備 5，得0.33 4克1-[3-環丁基-2-(1?),-[1(尺或5)_(羥基胺甲醯 基）-2-( 3.4.4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑_基）乙基1丙 篛棊]吡咯烷（非對映異構物丨），為甶色固體狀。 nmr (ΜβΟΟ1)： 3.77-3,69 (m, 1H). ； 3.61 J = 14,6, 1H); 3.53-3.44 (m, 2H); 3.39-3.31 (m, 2H)； 2.93-2.85 (m, 2H); 2.84 is, 3H)； 2.26-2.13 (m, 1H)； 2.07-1.71 {m, 8Η)ϊ 1.69-1.46 (m, 4H)； 1.36 (s, 3H) ； t.,33 fR, 3H)； MS*. 4 0 9 (M + B ) ^ 〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 M顏似於實例1第一段所述之方法，自0 . 17 6克 3-[2(!?)-[1(1?或3)-(苄氧胺甲醯基）-2-(3.4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑琳基）乙基]-3 -環丁基丙醢基1-1,4 -二 哼吖螺[4.5]癸烷（非對映異構物1)(依類似於實例 1(丨）-(1、）所述方法製備），得0.584克3-[3-環丁基-2-〇)-[1(1?或$)-(羥基胺甲髌基）-2-(3.4,4-三甲基-2,5-二 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4424 7 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 氧代-卜眯唑啉基）乙基]丙醢基]-1,4-二噚-8-吖螺[4.5] 癸烷（非對映異構物1)，為白色固體狀。 附（MeOD): 4,02 (s, 4H); 3.81-3.60 (E, 5H); 3.99 (dd, J = 14>8,1H)； 3.20-3.10 (m, 1H)； 2.93-2.85 (in, 1H)； 2.84 (s, 3H)； 2.21-2.09 (m, 1H)； 2.06-1.93 (nt, 2H)； 1.80-1.46 (m, 10H)； 1.35 (s, 3H)； 1.33 (s , 3 H )； MS： 481 (H+H)* ° 啻例22 K類似於實例1第一段所述之方法，自0.43 3克 1- [2(R)-[1(R或S)-(苄氧胺甲醯基）-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-l-蹄唑啉基）乙基]-3-環丁基丙醢基]-4-甲氧 六氫吡啶（非對映異構物1)，得0.319克1-[3_環丁基-2-(!?)-[1(1?或3)-(羥基胺甲醢基）-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二 氧代~卜眯唑啉基）乙基]丙釀基]-4-甲氧六氫吡啶（非對映 異構物1)，為白色固體狀。 ninr (MeOD)： 3.96-3.80 {πι , 2H)； 3.69-3.59 (m, 1H)； 3.5 4-3.2 3 (m, 7H)； 3.18-3.09 (ni, 1H)； 2.93-2.80 (m, 4H)； 2.21-2.09 (in , 1H)； 2.07-1.41 (m, 12H)； 1.41-1.38 (is, 6 H )； MS： 453 (H + H) * 〇 起始物製備如下： (ΐ ) 含0.925克1-[2(R>-[1(R或S)-(第三丁氧羰基卜 2- (3,4,4-三甲基-2,5 -二氧代-1-眯唑啉基）乙基]-3 -環丙 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
14247 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 基丙醯基卜4-羥基六氫吡啶之8奄升二甲基甲醢胺溶液， K 1 . 08克碘甲烷及1.79克氧化銀處理。混合物在室溫暗處 攢梓2天•接著再添加0. 54克碘甲垸及0.895克氧化銀· 且混合物再攪拌3天，蒸除溶劑且殘留物懸浮於乙酸乙酯 中並過漉，濃縮乙酸乙酯溶液且殘留物於矽膠上使用乙酸 乙酿溶雛而藉急驟層析法純化，得0.61克無色膠狀之 卜「2U)-[1(R或S>-(第三丁氧羰基）-2-(3,4,4-三甲基- 2.5- 二氧代-：l-咪唑啉基）乙基]-3-環丁基丙醣基レ4-甲氧 六氫吡啶。 Π i ) 依類似於實例l(viii)-(ix)之方法，自0.61克 1-[2(R)-[1(R或 S)-(第三丁 氧羰基）-2-(3,4,4-三甲基- 2.5- 二氧代-l-咪唑啉基）乙基]-3-環丁基丙醮基]-4-甲氧 六氟吡啶，得0.443克無色膠狀之卜[2(R)-[1(R或S}-(苄 氧基胺基甲醢基）-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑 啉基）乙基]-3-環丁基丙醮基]-4-甲氧六氫吡啶（非對映異 構物1)。 當例2 3 Μ類似於實例1第一段所述之方法，自0.94克 1- [2(1?)-[1(1^)-(苄氧狻基）-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧 代-1-咪唑啉基）乙基]-3-環丁基丙醢基]八氫吖唑辛（非對 映異構物1)(依類似於實例lU)-(ix>所述方法製備），得 0.663克1-[3-環丁基-2-(1?)-[1(1?或5)-(羥基胺甲醱基）- 2- (3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醢基 ]八氪吖唑辛（非對映異構物1)，為白色固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
I 4 42 4 7¾ 03323號專利S請案 A7 中文銳明書修正頁（86年月）B7 五、發明説明（η) u、卑"〆Ν 1 J - nmr (MeOD)： 3,77 (dd, J=14,10,1H)； 3.66-3.43 (a, 4K)； 3.33 (dd, J=14,5,1H)； 3.07 (dt, J=10,4,1H)； 2.91-2.81 (ra, 4H); 2.29-2.16 (m, 1H)； 2.10-1.95 .fm, 2H)； 1.90-1.46 (nt. 16H)； 1.34 (s.6H)； MS： 451 (M + FO +。 當洌24 从類似於筲例1第一段所述之方法，自0.37克 卜[2〖R) - [1 (R或S)-(笮氧胺甲醯基）-2 - (5, 5-二甲基-2， 4-二氧代-1-晖唑啉基）乙基]-3-環丁基丙醯基]六氫吡啶· (非對晚異構物丨）（侬類似於蓠例Uv) - (ix)所述方法使甩 溴罕基卜5.5-二甲基啤唑啉啶-2,4-二嗣製镅），得 0. 1 31克1- [3-環丁基-2 (R) - [1 (R或S)-(羥基胺甲篚基）~ 2 - ( 5 , 5 -二申基-2，4 -二氣代-3 -曙啤啉基1乙基]丙藤.基]· 六氳吡啶（非對映異構锪1) >為白色固體狀。 nmr (MeOD)： 3.72-3.53 fm, 5h)； 3.39 (dd, J=14,6, 1H)； 3.14 (dt, J=10.4,1H)； 2.95-2.86 (m, lH)； 2.23-2.11 (ra, 1H)； 2.08-1.94 (m, 2H)； 1.90-1·44 f m . 1 8 H )； S ： 410 f M + H ) ° 筈例2 5 以類似於實例1第一段所述之方法，自〇. 42克 _ __ 1-[2U)-[1. (R或S)-(笮氧鞍甲藤基）-2_(3,4.4-三甲基_ μ 〇y 2,5-二氬代-卜眯唑啉基）乙基]環丁基丙藤棊]” 庚因ί菲對盹異構物1)(依頚似於實例1 ( Π - Π幻所述方？去 -40 一 本紙裱尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2ϊ〇Χ2们公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----:------裝------訂 \\ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 442479 A7 _B7_ 五、發明説明（38) 製備），得0.197克1-[3-環丁基-2-(R)-[l(R或S>-(經基胺 甲臨基）-2-(3,4,4-三甲基_2,5-二氧代-1-蹄啤咐基）乙基 ]丙醯基]六氫吖庚因（非對映異構物〗），為白色固體。 nmr (MeOD)： 3.77-3.64 (m, 2H)； 3.62-3.45 («ι, 3H); 3.33 fdd, J=14,5,1H)> 3.07 (dt, J=10,4,1H)； 2.91-2.81 (m, 4H)i 2.24-2.13 (a. 1H)； 2.09-1.95 (m, 2H)； 1.90-1.47 (m, 14H)； 1.35 (s, 3H)i 1.34 (s, 3H)； MS： 437 (M + H) " 0 g M 26 K類似於實例1第一段所述之方法’自0.37克 1- [2 (R) - [1 (R或S)-(苄氧胺甲醯基）-2-(六氫-1,3-二氧代 吡唑并[1,2-a ][1，2,4]三唑基）乙基]-3-環丁基丙醢基 ]六氮吡啶（非對映異構物1)(依類似於實例1 (丨）-(i X)所逑 方法，使用2-(溴甲基）六氫-1,3-二氧代吡唑并[1,2-a] [1,2,4]三唑製備），得〇.118克1-[3-環丁基-2(1〇~[2~(六 氫-1,3-二氧代阳；哺并[1,2-a] [1，2,4]三挫-2-基）-.[l(R 或 S)-(羥基胺甲醢基）乙基]丙醢基]六氫吡啶’為白色固體 Ο ηιπρ (MeOD)： 3.68-3.56 (ra, 8H)； 3.52-3.39 (m, 2H)； 3.Ί7-3.09 (m, lH)i 2.97-2.90 (m, 1H)； 2.35-2.27 U. 2H); 2,21-2.11 (m, 1H); 2.07-1.95 (M,2H); 1.88-1.44 (ra, 12H) MS ： 422 (M + H)* ° -41- 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
J 訂' 4424 79 A7 B7 五、發明説明（39 ) 奩例27 以類似於實例1第一段所述之方法，自0.22 2克 1-[2(R或S)-(苄氧胺甲醣基）-2-酞醣亞胺基）乙基]-3-環 丁基丙醢基]六氬吡啶（依類似於賁例l(U~(ix)所述方法 ，使用(溴甲基）酞醯亞胺製備 >，得0.013克1-[3-環丁 基-2-(R>-[l(R或S)-(羥基胺甲醱基）-2-酞醸亞胺基）乙基 ]丙醣基]六氣吡啶（非對映異構物1)，為白色固體。 nrar (HeOD)： 7.87-7.75 (in, 4H)i 3.83 (dd, J = 14.8, 1H)； 3.66-3.58 (m, 3H)； 3.53-3.45 (m, 1H)； 3.35-3.25 (m, 1H)； 3.20-3.12 (m, 1H)； 3.04-2.97 (m, 1.H)； 2.23-2.11 (m, 1H)； 2.08-1.95 (ra, 2H) ； 1.89-1.41 (m, 12H)； MS : 428 (M + H广。 下列實例說明含本發明提供之異羥脂酸衍生物之路薄製 劑： 窖例A 依習知方法製得含下列成份之錠劑： (请先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 鄭. i k 經濟部中央標準局貝工消費合作.难印製 成_..悅._ 每錠 異羥脂酸衍生物 10.0毫克 Ιβί Λάϊ 乳糖 125.0毫克 玉米澱粉 75.0毫克 滑石 4.0牵克 硬脂酸鎂 _1 η 0毫克 m m -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 442479 五、發明説明（4〇 )
甯例R 依習知方法製得含下列成份之膠囊： 成 1_ ..份 異羥脂酸衍生物 10.0毫克 乳糖 165.0毫克 玉釆澱粉 20.0毫克 濟石 5.0毫克 膠囊填入重量 200.0毫克 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ii 1,^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -43- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐）

Claims (1)

  1. 42 4ΐ741§3323號專利申請案 中文申請專利範園修正本（90年3月） Α8 Β8 C8 D8 申請專利範園公告本- I . -----^(k( 1.—種下式通式之化合物： R1 HO
    R2. (!) 其中 R1 R2 {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標牟局負工消费合作社印製 R3 代表環丙基，環丁基，環戊基或環己基； 代表經由Η原子連接之飽和5-至8-員單環或橋聯 Η-雜環*且當為單環時，其視情況含有HR4 ，〇 * S «SO或S03作為瑁成員及/或在一或多個C原子 上視情況經羥基，（^-β烷基· Ci-e烷氧基，氧代基 *縮覼化氧代基*胺基•單（Ci-e烷基）胺基•二 (Ci-e烷基）胺基*羥基，（^^烷氧羰基，羥甲基， h-e烷氧甲基|胺甲醢基*單（Ci-e烷基）胺甲醯基 ，二（Ct-e烷基）胺甲醢基或羥亞胺基所取代，且當 為橘聯H-雑環時•偽為5-吖雙環[2.1.1]己烷， 3-吖雙環[3.1.1]庚烷，7-吖雙瑁[2,2.1]庚烷* 3-吖雙環[3.2.1]辛烷· 2-吖雙環[3.2.2]壬烷或 3-吖雙環[3.2.2]壬烷； 代表下式之基： -1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 42479 A8 B8 C8 D8 經濟部中央橾準局男工消費合作社印製 申請專利範圍
    ⑼. (c) (g) R4 代表氫，C：L-e烷基*視需要烴Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷 氧基及/或鹵素取代之苯基，其中一或多個氣原子 經笨基取代且該笨基視需要羥Ci-Ce烷基、（^-(^烷 氧基及/或鹵素取代之CrCe烷基，或代表保護基 ί RB 及Re各代表氫或合而代表額外鍵或稠合苯環之殘基 ;R7代表氫· C：L-e烷基或苯基； X 代表-CO-，-CIU-，-CH (CtL-e烷基）-· -C (“-β烷基 )2-，-Μ-，-Η(“-β 烷基）-或-0-;或當 Γ7 代表 Ca-e烷基及X代表-Μ“-β烷基）-，則“-β烷基可 结合形成5-，6-或7-員環； Re 及R1Q各代表氫或Ca-e烷基。 B 代表1或2 ;及 η 代表1 -4 ; 及其路藥可接受锂》 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物*其中 R1 代表環丙基，環丁基或環戊基ί R2 代表經由Η原子連接之5-，6-或7-員單環或橋聪 Ν-雜環·且當為單環時*其梘情況含有NR4 ，0 ， 本紙張尺度通用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎^5^面之注f項再f本頁)
    442479 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 S *S0或S〇2作為環成員及/或在一或多倨c原子 上裨情況經羥基* “-β烷基· Ci-e烷氧基*氧代基 ，縮酮化氧代基，胺基，單（Ci-e烷基）胺基•二 (Ci-e烷基）胺基•羥基· Ci-β烷氧羰基•羥甲基， Ci-e烷氧甲基，胺甲醮基*單（Ci-e烷基）胺甲醸基 ，二（Ci-e烷基）胺甲醯基或羥亞胺基所取代•且當 為橋聯H -雜環時，係為5 -吖雙環[2 . 1 . 1 ]己烷* I 3-吖雙環[3.1.1]庚烷，7-吖雙環[2.2.1]庚烷， 3-吖雙環[3.2.1]辛烷* 2-吖雙環[3.2.2]壬烷或 3-吖雙_ [3.2.2]壬烷； R4 代表氣* Ci-e烷基或保護基。 3. 根據申請專利輅圃第1或2項之化合物•其中P代表 1-吡咯烷基*六氫吡啶基，4-苯基-1-哌畊基，其中笨 基視需要經Ci-e烷基，Ci-e烷氧基及/或鹵素所取代* 嗎啉華，四氫-1,4_唾畊_4_基，四氫-1,4-噻畊-4-基 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注項再本頁) 1,卜二氣化物，噻唑啉-3-基，六氣吖庚因基及八篋吖 唑辛基；其視情況在一或多倨碳原子上經羥基，Ca-e烷 基·（^-β烷氧基•縮釅化氧代基或單iCa-»烷基）胺甲醯 基所取代；或為3-吖雙瑁[3.2.2]壬烷。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物*其中R2代表六氫吡 啶基或羥基六氫吡啶基。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物*其中羥基六氫吡啶 基為4-經基六氫吡啶基。 6. 根據申譆專利範圍第1項之化合物*其中R3代表式（c) -3 - 本紙浪尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442479 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 之基，R7代表烷基及X代表-C(Ci-e烷基）2-。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物•其中R 3代表 3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-卜咪唑啉基。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物•其中m及n代 表1 0 . 9. 根據申請專利範圍第1項之化合1物，其係1-[3-環丙基 -2(1〇-[1(1?或5)-(羥基胺甲醯基）-2-(3,4,4-三甲基 -2,5-二氧代-：!-眯唑啉基）乙基]丙醢基]六氫吡啶》 10. 根據申請專利範画第1項之化合物》其係1-[3-環丙基 -2(10-(1 U或S)-(羥基胺甲醸基）-2-(3, 4,4-三甲基 -2,5-二氧代-卜畔唑啉基）乙基]丙醯基]-4-六氫吡啶 酵。 11. 根據申請専利範圍第1項之化合物，其係1-[3-環丁基 -2(1〇-[1(!?或$)-(羥基胺甲醯基）-2-(3,4,4-三甲基 -2,5-二氧代-卜蹄唑啉基）乙基]丙醯基]六氫吡啶基。 經濟部中央揉準局負工消費合作社印装 (请先閱讀背面之注^h項再填寫本頁) 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係1-[3-環丁基 -2(1〇-[1(|{或5)-(羥基胺甲醯基）-2-(3,4,4-三甲基 -2,5-二氧代M-眯唑啉基）乙基]丙雔基]-4-六氫壯啶 醇。 13. 根據申請専利範圍第1項之化合物，其係1-[3-環戊基 -2(1〇-[1(1?或3)-(羥基胺甲醢基）-2-(3, 4,4-三甲基 -2,5-二氧代- ；1-眯唑咐基）乙基]丙醯基]-六氫啦嗤 酵。. 14. 根據申請専利範圍第1項之化合物，其係1-[3 —環戊基 \ ' 一 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )A4規格（210X297公釐） 424 ?9 ABCD 六、申請專利範園 經濟部中央揉隼局負工消费合作社印装 -2(R)-[1 (R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4,4-三甲基 -2,5-二氧代-卜眯唑啉基）乙基]丙醢基]六氫吡啶。 15 _根據申請專利範圍第2項之化合物，係選自： 3-[3-環丁基-2(R)-[1 (R或S)-(羥基胺甲醯基）-2- (3, 4 ,4-三甲基-2,5-二氧代-卜咪唑唞基）乙基]丙醯基]_ 3-吖雙環[3.2·2]壬烷， 3-[3-環丙基-2(R)-[1 (R或S)-(羥基胺甲豳基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-卜眯唑啉基）乙基]丙醯基]_ 3-吖雙環[3.2.2]壬烷，及 3-[3-環戊基-2(1〇-[1(!1或3)-(羥基胺甲醢基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-卜脒唑啉基〉乙基]丙醸基]- 3- 吖雙環[3.2.2]壬烷。 16.根撺申請専利範圃第1項之化合物，係選自： 1- [3-環己基-2(R)-[1 (R或S)-(羥基胺甲豳基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醣基]六 氫吡啶， 4- [3-環戊基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醯基]四 氫-1 · 4-噻哄， 4- [3-瑁戊基-2 (R) - [1 (R或S)-(羥基胺甲酵j基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-卜咪哩啉基）乙基]丙醢基]四 氫-1,4-睡畊S,S-二氧化物， 4-[3-環丁基_2(1?)-[1(1{或8)-(羥基胺甲醢基）-2-(3. 4.4- 三甲基—2,5-二氧代-lr咪唑啉基）乙基]丙醢基]四 --------(.裝------訂------「-^ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^紙張尺度逋用中®國家揉準(匚奶）八4规格（210父297公釐） 442479 A8 Βδ C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央榇準局員工消費合作社印装 氫-1, 4-噻畊， 4-[3-環己基-2(R)-[1 (R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-卜咪唑啉基）乙基]丙醯基]四 氫_1,4-噻畊， 3 - [3-環戊基-2 (R) - [1 (R或S)-(羥基胺甲皤基）-2 - (3, 4.4- 三甲基- 2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醯基]- 5.5- 二甲基-11-丙基-4(1〇-噻唑咐啶羧醸胺， 4-[3-環戊基-2(R)-[1 (R或S)-(羥基胺甲醣基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代眯唑啉基）乙基]丙藤基]嗎 啉， 3- [3_環戊基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲釀基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2 ,5-二氧代-1-咪哩啉基）乙基]丙皤基]_ N,5,5-三甲基-N-丙基-4 (R)-噻唑啉啶羧醯胺， 4 - [3-環丁基-2 (R) - [1 (R或S)-(羥基胺甲醯基）-2 - (3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醯基]- 4- 苯基哌哄* 4-[3-環丁基-2(1〇-[1(!?或3)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醯基]嗎 啉， 1-[3-環丁基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲釀基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-卜咪唑啉基）乙基]丙醢基]吡 略烧， 8-[3-環丁基-2(R)-[1(R或S卜（羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醯基]- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS )八4規格（21〇Χ297公釐） ^42479 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央橾半局β;工消費合作社印裝 1.4- 二噚-8-吖螺[4.5]癸烷， 1-[3-環丁基-2(R) -[1 (R或S)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙醢基]-4-甲氧六氫毗啶， 1-[3-環丁基-2(1〇-[1(1{或$)-(羥基胺甲醯基）-2-(3, 4.4- 三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑啉基）乙基]丙醢基]八 氫吖唑辛， 1- [3-環丁基-2(R)-[1 (R或 S)-(羥基.胺甲釀基）-2-(5,5 -二甲基-2,4-二氧代-3-晖唑啉基）乙基]丙醸基]六氫吡 唾· 1-[3-環丁基-2(1?)-[1(1{或5)-(羥基胺甲醯基>-2-(3, 4.4- 三甲基-g,5-二氧代-1-咪唑啉基）乙基]丙酿基]六 氫吖庚因· 卜[3-環丁基-2(R)-[2-(六氫-1,3-二氧代吡唑并[1,2-a] [1,2,4]三唑-2-基）-1 (R或S)-(羥基胺甲醯基）乙基] 丙醯基]六氫吡啶及 1-[3-環丁基-2(R)-[1(R或S)-(羥基胺甲酿基）_2·酞睦 胺乙基]丙醢基]六氫吡啶。 物 合 化. 之 式 通 式 下 ίί 種 (请先S讀背面之注意事項再填窝本Κ ) 裝- 訂 本紙張尺度逋用t國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 442479 AS B8 C8 D8 申請專利範圍 •hct R1 i 〇 (CH2)mII 'C' IIo(CHA R2 (ID 其中R1，R: •«及n如申請專利範圍第1項之定義 18. —種下式通式之化合物： BzO、 〇 (卜h，VtfpH2)n ° R3 (IV) 其中R1* R2· R3，m及n如申請專利範圍第1項之定義 以及Βζ代表苄基。 19.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，係使用作為治 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 甩 法 或 方 病。之 疾化物 性硬合 變性化 節重之 關多項 防或2 預化或 或硬1 制瘤第 控粥圍 於脈範 用動利 ： 是，專 酸 別癉請 之 特腫申：式 ，性據括通 質II根包式 物侵造法下 性療製方使 活治種該 療於 一 ，u 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 4^479 AS B8 C8 D8 申請專利範圍 ο Η
    2 R g (式中R1，R2，R3，m及η具有如申請專利範圍第1 項之定義），與下式之化合物反應： ΗζΗ-〇Ζ (III) (式中Z代表三（Ci-e烷基）矽烷基）， 且若需要，切斷存在反應產物中之任何二笨基（(^^烷 基）矽烷基， 或 (b)使下式化合物催化性氫化： _ ) t _ Γ n n^i ^^^1 XI J m «η ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝
    第 圍 範 利 専 請 申 如 有 具 Π 及 In 3 R 2 R 1 R 中 式 基 苄 表 代 Z B 耳 義 定 之 項 9 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 442479 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 及， i 若需要，將所得化合物轉化成B槩可接受鹽。 21. —種用於抑制膠原酵素之路蔡姐合物，其係含有根據申 請專利範圍第1至16項之任一項之化合物及治療憤性載 • i • ' - · 體物料。 1 22. 根據申請専利範圍第1或2項之化合物，係用Μ控制或j 預防疾病，特別是用Μ控制或預防闞節變性疾病或用以| 治療侵襲性腫瘤*動脈粥瘤硬化或多重性硬化。 23. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物·係用以製造用 於控制或預防關節變性疾病或用Κ治療侵典性睡瘸，動 脈粥瘤硬化或多重性硬化之槩物。 24. 根據申請專利輅固第1或2項之化合物·係依據申請專 利範圍第20項之方法製得者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央梯準局負工消費合作社印策 ο 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） g j 7费84103323號專利申諝栗 中立說明書修正頁（86年 A7 五、發明説明（>) \n 修i 補充 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實及 / 等。”芳基"意指視情況經例如低碳烷基，低碳惊胃s _ 或鹵素即氟，氯，溴或碘取代之笨基1如對•甲I β #義之低 -甲氧苯基，對-氯苯基等。Μ芳烷基，，意指前述足 tc. ，如 碳烷基中一或多個氫原子經前述定義之芳基所取π@ 苄基等。縮酮化氧代基可為例如乙二氧基。 R 4所示之保護基可為任何習知保護基，如為肽化學中β 知者，如苄氧羰基*第三丁氧裁基 < 己醯基等。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印袈 R2所示之單環Ν-雜環之實例為卜吡咯烷基，六氫耻陡基 ，：I -哌畊基* 4 -芳基-卜哌畊基，六氫-；1 -嗒畊基’嗎咐基 ，四氫-1,4 -噻哄-4-基，四氫-1,4 -噻畊-4-基-1-氧化物 ，四氫-1,4 -噻畊-4-基-1,；! -二氧化物，噻唑啉-3-基，六 氫UY庚因基及八氫-盯哩辛基（octahydroazocino) >其可 如前述般經取代；例如2 -(甲基胺甲藤基）-1 -吡咯烷基， 2-(羥甲基）-1-吡咯烷基，4-羥基-六氫吡啶基，2-(甲基 胺甲醯基）六氫吡啶基* 4 -羥亞胺基六氫吡啶基，4 -甲氧 基六氫吡啶基，4 -甲基-卜哌哄基，4-笨基-卜哌哄基， 1,4 -二Df-8-U丫螺[4.5」1癸-8 -基，六氣- 3- (甲基胺甲藤基 )-2-塔哄基，六氫-1-(苄氧簾基）-2-塔阱基，5,5-二甲基 -4甲基瞭甲_基噻唑咐-3-基及5,5-二甲基-4-两基胺甲 贐基噻唑啉-3-基。 R 2所示之橋聯N -雜環之實例為5 -吖雙環[2 . 1 · 1 ]己烷， 3 -吖雙環[3 . 1 1]庚烷，7 -吖雙環[2 2 . 1 ]庚烷，3 -吖雙環 [3.2.1]辛垸，2 -吖雙環[3.2.2]壬烷及3 -吖雙環[3,2.2] 壬烷。 本紙浪尺度適用中，國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） fg1 03323號專利由請案 A7 中琴：說明書修正頁（S6年11月）B7
    經濟部中央標準扃負工消費合作社印製 五、發明说明（>|) 丁酯，為非對映異構物之6 11混合物。 MS : 383 (M + H卜 [二氛甲烷/甲醇（9:1)] = 0.41。 fvn)含1.0克得自（vi)產物之10毫升二氯甲烷溶液冷 卻至01C並依序K〇.665毫升N-乙基碼啉，0*481克卜羥基 笼并三唑及〇. 06 02克卜乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二藤 亞胺鹽酸鹽處理？混合物在0°攪拌30分鐘接著以0.517毫 升六氫嗷啶處理。使溶液回溫至室溫並援拌隔夜，溶疲Μ 5 %碳酸氫鈉水溶液，2 Μ鹽酸及飽和氯化訥溶液洗滌，以 無水硫酸镁乾燥後*蒸除溶劑得+1.01克黃色膠狀之 1- [2 (8〉-U. (R或 S)-(第三丁 氧羰基）-2 - (3.4,4-三甲基” 2, 5-二氯代_卜眯唑啉基）乙基]-3-環丙基丙醯基]六氫吡 啶，為非對映異構物之6:1混合物。 KS ： 450 (Ή + Η) * 0 [二氯甲烷 / 甲醇（95:5)] = 0.51。 (νϊ i ί) 含〗.〇克得自（vi i)產物之2毫升三氟乙酸溶 瘐在室溫楔拌2.5小時，蒸除溶劑且殘留物自甲苯中再蒸 發，殘留物溶於乙醚中且溶液以兩部份之5 %碳酸氫鈉水 溶液萃取，合併之萃取液K濃鹽酸酸化至P Η 2且產物K兩 部扮之二氯苧烷萃取，合併之有機萃取液Μ水及飽和氯化 鈉洗滌並Μ無水硫酸鎂乾馍。蒸發溶劑得0.634克含 卜[2(1?)-[10或5)-羧基-2-(3,4,4-三申基-2,5-二氧代 -1-瞭跸塒基）乙基】-3-環丙基丙''藤基1六氣吡啶之白色泡 渌，為茚對映異構物之6:1混合物，其不需進一步純化即 -24 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
    經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 4 42 4胃U0322S號專利申請蔡 中文說明暮修正頁（86年〗！月）A7 .- B7 五、發明説明（ 可用於下一步驟。 補充本紗年"片”8 [二氯甲烷 / 甲醇（9 : = 31。 — iix)含0 -6 34克得自（νίίΠ產物之10毫升二氯甲烷溶 液冷部至ου ’溶液依序以0.41毫升Η-乙基嗎啉，0.295克 j· k基本并—啤及0.371克1-乙基- 3- (3 -二甲瞭基西基.）碳 二鐘Ώ鞍鹽酸鹽處理。混合物在〇。搜拌3〇分鑌，添加含 0. 2 38克0-筆羥基胺之2毫升二氯甲烷溶液，混合物回溫 至室溫並榥拌隔夜。溶液以兩部份5 %碳酸氫鈉水.溶硖洗 滌並依序K 2M鹽酸，水及飽和氯化鈉溶液洗滌。Μ無水碲 駿1¾乾燥，蒸發移除溶劑。殘留物於矽膠上使用二氯甲烷 /申薄（5? 8·· 2)溶離而藉急驟_析法純化，得0.592克白色 泡法之或S)-(苄氧胺甲醸基）-2-(3,4,4-三 甲基-2.5-二氧代-1-滕啤琳基）乙基]_.3-環丙基丙藤基]六 氫啦啶（非對缺親構物1)。 m r ί Μ « 0 D ) : 7.4 5 - 7 ‘ 3 ΐ (m . 5 Η) ; 4.8 7 (fi，1 H , J = 1 3) ；4.79 id. 1Η , .1 = 13); 3.78-3.65 (m, 3 Η) ； 3.83 fdd. 1H, J=15*8)； 3.53-3.45 (n, 1H)； 3.44 (dd. lh'r J = 15,5); 3.34-3.27 (n, 1H)； 2.S7 (s, 3H)； 2.84-2.78 (ni, 1H)； 1.78-1.49 f m, 7H)； 1.49-1.40 (ri , 1 H ) ; 1.36 (s , 3 H ) ; 1.32 (s , 3 H ) ； 1.12-1.04 (m, ]. H)； 0.61-0.50 (m, 1H)； 0.48-0.37 (m, 2H)； 0 . 07-0 . 0(5 U，2H) 〇 H S : W 9. (M + H ) *。 ~ 置例.2 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- (請先聞讀背面之注意事項—A寫本頁) 訂 1 142 4 7 ί41ιί)3323號萆利审諳案 +文說萌t修疋頁（86年11月）^ 五、發明説明（ fin, 2H); KSi-173 2H)； 1.71-1.46 (m，4H); 1 - 3 5 (s ’ 3 Η) ; 1 . 3 4 (s . 3 H ); MS> 425 (M)*〇 當例2 0_ M類似於實例1第一段所述之方法，自〇 . 6 2 5克 卜[2(8)-[1(汉或5)_(苄氧胺甲醯基）_2_(3,4,4-二甲基-2, 5-二氧代-卜眯唑啉基）乙基]_3_環丁基丙藤基]吡咯综 (非對映異搆物1)(依類似於實例l(i)-(ix)所述方.法製備 5，得0.33 4克1-[3-環丁基-2-(1?),-[1(尺或5)_(羥基胺甲醯 基）-2-( 3.4.4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑_基）乙基1丙 篛棊]吡咯烷（非對映異構物丨），為甶色固體狀。 nmr (ΜβΟΟ1)： 3.77-3,69 (m, 1H). ； 3.61 J = 14,6, 1H); 3.53-3.44 (m, 2H); 3.39-3.31 (m, 2H)； 2.93-2.85 (m, 2H); 2.84 is, 3H)； 2.26-2.13 (m, 1H)； 2.07-1.71 {m, 8Η)ϊ 1.69-1.46 (m, 4H)； 1.36 (s, 3H) ； t.,33 fR, 3H)； MS*. 4 0 9 (M + B ) ^ 〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 M顏似於實例1第一段所述之方法，自0 . 17 6克 3-[2(!?)-[1(1?或3)-(苄氧胺甲醯基）-2-(3.4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-眯唑琳基）乙基]-3 -環丁基丙醢基1-1,4 -二 哼吖螺[4.5]癸烷（非對映異構物1)(依類似於實例 1(丨）-(1、）所述方法製備），得0.584克3-[3-環丁基-2-〇)-[1(1?或$)-(羥基胺甲髌基）-2-(3.4,4-三甲基-2,5-二 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 42 4 7¾ 03323號專利S請案 A7 中文銳明書修正頁（86年月）B7 五、發明説明（η) u、卑"〆Ν 1 J - nmr (MeOD)： 3,77 (dd, J=14,10,1H)； 3.66-3.43 (a, 4K)； 3.33 (dd, J=14,5,1H)； 3.07 (dt, J=10,4,1H)； 2.91-2.81 (ra, 4H); 2.29-2.16 (m, 1H)； 2.10-1.95 .fm, 2H)； 1.90-1.46 (nt. 16H)； 1.34 (s.6H)； MS： 451 (M + FO +。 當洌24 从類似於筲例1第一段所述之方法，自0.37克 卜[2〖R) - [1 (R或S)-(笮氧胺甲醯基）-2 - (5, 5-二甲基-2， 4-二氧代-1-晖唑啉基）乙基]-3-環丁基丙醯基]六氫吡啶· (非對晚異構物丨）（侬類似於蓠例Uv) - (ix)所述方法使甩 溴罕基卜5.5-二甲基啤唑啉啶-2,4-二嗣製镅），得 0. 1 31克1- [3-環丁基-2 (R) - [1 (R或S)-(羥基胺甲篚基）~ 2 - ( 5 , 5 -二申基-2，4 -二氣代-3 -曙啤啉基1乙基]丙藤.基]· 六氳吡啶（非對映異構锪1) >為白色固體狀。 nmr (MeOD)： 3.72-3.53 fm, 5h)； 3.39 (dd, J=14,6, 1H)； 3.14 (dt, J=10.4,1H)； 2.95-2.86 (m, lH)； 2.23-2.11 (ra, 1H)； 2.08-1.94 (m, 2H)； 1.90-1·44 f m . 1 8 H )； S ： 410 f M + H ) ° 筈例2 5 以類似於實例1第一段所述之方法，自〇. 42克 _ __ 1-[2U)-[1. (R或S)-(笮氧鞍甲藤基）-2_(3,4.4-三甲基_ μ 〇y 2,5-二氬代-卜眯唑啉基）乙基]環丁基丙藤棊]” 庚因ί菲對盹異構物1)(依頚似於實例1 ( Π - Π幻所述方？去 -40 一 本紙裱尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2ϊ〇Χ2们公釐）
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----:------裝------訂 \\ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
    42 4ΐ741§3323號專利申請案 中文申請專利範園修正本（90年3月） Α8 Β8 C8 D8 申請專利範園公告本- I . -----^(k( 1.—種下式通式之化合物： R1 HO
    R2. (!) 其中 R1 R2 {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標牟局負工消费合作社印製 R3 代表環丙基，環丁基，環戊基或環己基； 代表經由Η原子連接之飽和5-至8-員單環或橋聯 Η-雜環*且當為單環時，其視情況含有HR4 ，〇 * S «SO或S03作為瑁成員及/或在一或多個C原子 上視情況經羥基，（^-β烷基· Ci-e烷氧基，氧代基 *縮覼化氧代基*胺基•單（Ci-e烷基）胺基•二 (Ci-e烷基）胺基*羥基，（^^烷氧羰基，羥甲基， h-e烷氧甲基|胺甲醢基*單（Ci-e烷基）胺甲醯基 ，二（Ct-e烷基）胺甲醢基或羥亞胺基所取代，且當 為橘聯H-雑環時•偽為5-吖雙環[2.1.1]己烷， 3-吖雙環[3.1.1]庚烷，7-吖雙瑁[2,2.1]庚烷* 3-吖雙環[3.2.1]辛烷· 2-吖雙環[3.2.2]壬烷或 3-吖雙環[3.2.2]壬烷； 代表下式之基： -1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）
TW084103323A 1994-04-25 1995-04-07 Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution TW442479B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408183A GB9408183D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Hydroxamic acid derivatives
GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) 1994-04-25 1995-01-30 Hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW442479B true TW442479B (en) 2001-06-23

Family

ID=26304768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW084103323A TW442479B (en) 1994-04-25 1995-04-07 Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution

Country Status (31)

Country Link
US (4) US5614625A (zh)
EP (1) EP0684240B1 (zh)
JP (1) JP2833647B2 (zh)
KR (1) KR100232323B1 (zh)
CN (2) CN1060472C (zh)
AT (1) ATE195119T1 (zh)
AU (1) AU695248B2 (zh)
BG (1) BG62653B1 (zh)
CA (1) CA2145835C (zh)
CZ (1) CZ283502B6 (zh)
DE (1) DE69518194T2 (zh)
DK (1) DK0684240T3 (zh)
ES (1) ES2150513T3 (zh)
FI (1) FI951962A (zh)
GB (1) GB9501737D0 (zh)
GR (1) GR3034624T3 (zh)
HU (2) HU216838B (zh)
IL (1) IL113419A (zh)
IS (1) IS4281A (zh)
LV (1) LV11319B (zh)
MA (1) MA23514A1 (zh)
MY (1) MY113058A (zh)
NO (1) NO307215B1 (zh)
NZ (1) NZ270965A (zh)
PH (1) PH31542A (zh)
PT (1) PT684240E (zh)
RO (1) RO117325B1 (zh)
RU (1) RU2131425C1 (zh)
SK (1) SK282002B6 (zh)
TW (1) TW442479B (zh)
UA (1) UA44230C2 (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
EP0816341A1 (de) * 1996-07-04 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
WO1998033777A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease
US5952507A (en) 1997-03-10 1999-09-14 Hoffmann La Roche Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
EP0911324A1 (de) * 1997-10-03 1999-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6239151B1 (en) * 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0974590A1 (en) * 1998-07-13 2000-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation
US6222039B1 (en) 1998-07-13 2001-04-24 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of chiral lactones
US6316633B1 (en) 1998-09-15 2001-11-13 Hoffman-La Roche Inc. Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
WO2000068205A1 (en) * 1999-05-11 2000-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for obtaining a hydroxamic acid
JO2258B1 (en) * 1999-05-11 2004-10-07 اف . هوفمان لاروش ايه جي Method for preparing hydroxamic acids
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
CA2401728A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
IL151125A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
PL357275A1 (en) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
EP1406893B1 (en) * 2001-06-15 2007-04-18 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003082288A1 (en) 2002-04-03 2003-10-09 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
PL379863A1 (pl) * 2003-08-23 2006-11-27 Vernalis (R & D) Limited Pochodne kwasu hydroksamowego jako inhibitory metaloproteinazy
GB0319917D0 (en) * 2003-08-23 2003-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE102004025901A1 (de) 2004-05-27 2005-12-22 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2020086938A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 University Of South Alabama Functionalized materials and compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2572072B1 (fr) * 1984-10-18 1989-04-14 Basf Ag Procede de preparation de derives d'indole
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
IT1230595B (it) * 1988-10-24 1991-10-28 Ausimont Srl Perossiacidi immido derivati
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
CA2073510A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
JPH08511509A (ja) * 1993-04-07 1996-12-03 グリコメド・インコーポレイテッド 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途
KR100312097B1 (ko) * 1993-08-09 2002-11-13 가네보 가부시키가이샤 아실페닐글리신 유도체 및 그 화합물을 유효성분으로하는,콜라게나제활성증진에기인한질환의예방및치료제
JPH09504715A (ja) * 1993-10-15 1997-05-13 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 可撓性の伸長可能な機械的固定装置

Also Published As

Publication number Publication date
CA2145835A1 (en) 1995-10-26
JPH07291938A (ja) 1995-11-07
IL113419A (en) 1999-11-30
KR950032094A (ko) 1995-12-20
EP0684240B1 (en) 2000-08-02
CN1270166A (zh) 2000-10-18
SK50695A3 (en) 1996-04-03
HU9801923D0 (en) 1998-10-28
UA44230C2 (uk) 2002-02-15
DK0684240T3 (da) 2000-11-13
IL113419A0 (en) 1995-07-31
MY113058A (en) 2001-11-30
IS4281A (is) 1995-10-26
CZ283502B6 (cs) 1998-04-15
FI951962A0 (fi) 1995-04-25
FI951962A (fi) 1995-10-26
HUT73138A (en) 1996-06-28
DE69518194D1 (de) 2000-09-07
SK282002B6 (sk) 2001-10-08
RO117325B1 (ro) 2002-01-30
AU1627195A (en) 1995-11-02
GR3034624T3 (en) 2001-01-31
US5614625A (en) 1997-03-25
ES2150513T3 (es) 2000-12-01
PH31542A (en) 1998-11-03
HU216838B (hu) 1999-09-28
ATE195119T1 (de) 2000-08-15
CZ104595A3 (en) 1996-02-14
US5710167A (en) 1998-01-20
CA2145835C (en) 1999-08-31
AU695248B2 (en) 1998-08-13
MA23514A1 (fr) 1995-12-31
HU9501103D0 (en) 1995-06-28
CN1095835C (zh) 2002-12-11
CN1129216A (zh) 1996-08-21
LV11319A (lv) 1996-06-20
BG62653B1 (bg) 2000-04-28
PT684240E (pt) 2001-01-31
LV11319B (en) 1996-10-20
NO951555L (no) 1995-10-26
NZ270965A (en) 1996-09-25
US5698690A (en) 1997-12-16
US5731441A (en) 1998-03-24
BG99599A (en) 1997-03-31
NO951555D0 (no) 1995-04-24
EP0684240A1 (en) 1995-11-29
JP2833647B2 (ja) 1998-12-09
GB9501737D0 (en) 1995-03-22
RU2131425C1 (ru) 1999-06-10
CN1060472C (zh) 2001-01-10
KR100232323B1 (ko) 2000-02-01
RU95106673A (ru) 1997-01-10
DE69518194T2 (de) 2001-05-31
NO307215B1 (no) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW442479B (en) Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution
TWI254047B (en) Triazaspiro[5,5]undecane compounds and pharmaceutical agents containing the same as effective ingredient
JPH0776210B2 (ja) ヒドロキサム酸誘導体
US20050261290A1 (en) Novel compounds of proline and morpholine derivatives
US20100009961A1 (en) Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP3538526A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
NO319836B1 (no) Med sukkerrester substituerte 1,4-benzotiazepin-1,1-dioksid-derivater, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse og forbindelser og deres anvendelse
PL120774B1 (en) Process for preparing derivatives of trans-2-substituted-5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole ril-2,3,4,4a,5,9b-geksagidro-1h-pirido/4,3-b/indola
AU636577B2 (en) Heterocyclic acetylenic amines having central nervous system activity
HU184988B (en) Process for producing pyrrolidine derivatives
CN101448785B (zh) 二肽基肽酶iv抑制剂、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物
US4853387A (en) Piperidine derivatives, and their application in therapy
CN101855213B (zh) 治疗性化合物
CN101087757A (zh) 新的二肽基肽酶ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法
JPH05213957A (ja) 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤
PL179129B1 (pl) Tricykiicznie podstawione pochodne kwasu hydroksamowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je srodki lecznicze PL
TW389765B (en) 5-HT3 receptor agonists, novel thiazole derivatives and intermediate thereof
WO2000031061A1 (fr) Derives de 2-oxo-imidazole
HU196392B (en) Process for production of benzodioxephane-derivatives and medical preparatives containing them as active substance
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline
WO1993005036A1 (en) N-substituted carbazole derivative

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees