PL179129B1 - Tricykiicznie podstawione pochodne kwasu hydroksamowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je srodki lecznicze PL - Google Patents

Abstract

1 T ricy k liczm e podstaw ione pochodne kw asu hydroksa- m ow ego o w zorze ogó ln y m 1, w którym R 1 oznacza grupe cyklo- propylow a, cyklobutylow a, cyklopentyIow a lub cykloheksylow a, R 2 oznacza nasycony 5-8-czlonow y m onocykliczny lub m ostkow y pie- rscien N -hctcrocykliczny zw iazany poprzez atom N , który, gdy je st m onocykliczny, ew entualnie zaw iera |ako czlon pierscienia N R 4, O, S, SO lub SO 2 i/lub je s t ew entualnie podstaw iony przy jed n y m lub w iecej atom ach C przez grupy h ydroksylow e, nizsze grupy a lk i- low e, nizsze grupy alkoksylow e, grupy okso, ketalizow ane grupy okso, grupy am inow e, grupy m ono- (niz alkilo)-am inowe, grupy d i-(niz alkilo)-am inow e grupy karboksylow e, nizsze grupy alko- ksykarbonylow e, grupy hydroksymetylowe, nizsze grupy alkoksymety- lowe, grupy karbamoilowe, grupy mono-(niz alkilo)-karbamoilowe, grupy di-(niz alkilo)-karbamoilowe albo grupy hydroksyiminowe, o z n acz a 5- lub 6 -c z lo n o w y p ie rscien N -h etero cy k liczn y , który (a) |e st z w iaza n y p o p rz e z atom N, (b) ew en tu aln ie zaw iera N O i/lub S, SO albo SO2 ja k o dodatkow y czlon pierscienia, (c) jest po d - staw iony przez grupe okso przy jed n y m lub obydw u atom ach C sasiadujacych z w iazacym atom em N (d) jest ew entualnie benzo- skondensow any albo ew entualnie podstaw iony przy jednym lub w iecej innych atom ach C przez nizsze grupy alkilow e albo grupy okso l/lub przy ew entualnych dodatkow ych atom ach N p rzez n izsze grupy alkilow e albo g rupy arylow e R4 oznacza atom w odoru, n iz sza grupe alkilow a, grupe arylow a, grupe a ra lk ilo w a albo grupe o chionna, m o zn acza 1 albo 2, an ozn acz a i -4, oraz ich farm aceu- tycznie dopuszczalne sole P L 1 7 9 1 2 9 B 1 WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku sątricykliczme podstawione pochodne kwasu hydroksamowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze.

Pochodne kwasu hydroksamowego według wynalazku przedstawione sąwzorem ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylowąlub cykloheksylową, R² oznacza nasycony 5-8-członowy monocykliczny lub mostkowy pierścień N-heterocykliczny, który jest związany poprzez atom N i który, gdy jest monocykliczny, ewentualnie zawiera NR⁴, O, S, SO lub SO2 jako człon pierścienia i/lub jest ewentualnie podstawiony przy jednym lub więcej atomach węgla przez grupy hydroksylowe, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, grupy okso, ketahzowane grupy okso, grupy aminowe, grupy mono-(niż.alkilo)-aminowe, grupy di-(mż.alkiloj-aminowe, grupy karboksylowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe, grupy hydiOksymetylowe, niższe grupy alkoksymetylowe, grupy karbamoilowe, grupy mono-(mż.alkilo)-karbamoilowe, grupy di-(niż.alkilo)-karbamoilowe albo grupy hydroksyiminowe, R³ oznacza 5- lub 6-członowy pierścień N-heterocykhczny, który (a) jest związany poprzez atom N, (b) ewentualnie zawiera N, O i/lub S, SO lub SO2jako dodatkowy człon pierścienia, (c) jest podstawiony przez grupę okso przy jednym lub obydwu atomach C sąsiadujących z wiążącym atomem N i (d) jest ewentu179129 alme benzoskondensowany albo ewentualnie podstawiony przy jednym lub więcej innych atomach C przez niższe grupy alkilowe albo grupy okso i/lub przy dodatkowych atomach N przez niższe grupy alkilowe lub grupy arylowe, R⁴ oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, grupę arylową grupę aralkilowąalbo grupę ochronną, m oznacza l albo 2, a n oznacza 1-4, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Związki o wzorze 1 wykazują cenne właściwości farmakologiczne. W szczególności są one inhibitorami kolagenazy i można je stosować do hamowania lub zapobiegania w przypadku zwyrodnieniowych chorób stawów, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów albo do leczenia nowotworów inwazyjnych, miażdżycy tętnic albo stwardnienia rozsianego.

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne solejako takie oraz stosowane jako substancje terapeutycznie czynne, sposób wytwarzania tych związków i soli, związki pośrednie stosowane w tym sposobie, środki lecznicze zawierające te związki i sole oraz sposób wytwarzania tych środków leczniczych. Związki te i sole stosuje się do hamowania lub zapobiegania w przypadku chorób albo do polepszania stanu zdrowia, zwłaszcza do hamowania lub zapobiegania w przypadku zwyrodnieniowych chorób stawów albo do leczenia inwazyjnych nowotworów albo miażdżycy tętnic, albo do wytwarzania środków leczniczych do hamowania lub zapobiegania w przypadku zwyrodnieniowych chorób stawów albo do leczenia inwazyjnych nowotworów, miażdżycy tętnic albo stwardnienia rozsianego.

Stosowane w opisie określenie „niższy alkil” samo lub w zestawieniach oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą najwyżej 6 atomów węgla, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, 11-rz butylowa, izobutylowa, Ill-rz.butylowa, n-pentylowa, n-heksylowa itp. Określenie „niższa grupa alkoksylowa” samo lub w zestawieniach oznacza grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierąjącąnajwyżej 6 atomów węgla, takąjak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, Ill-rz.butoksylowa itp. Określenie „aryl” oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez na przykład niższą grupę alkilową, nizszą grupę alkoksylową i/lub chlorowiec, np fluor, chlor, brom lub jod, takąjak grupa p-tohlowa, p-metoksyfenylowa, p-chlorofenylowa itp Określenie „aralkil” oznacza nizszą grupę alkilową jak wyżej podano, w której jeden lub więcej atomów wodoru jest podstawionych przez grupę arylową jak wyżej podano, takąjak grupa benzylowa itp. Ketahzowaną grupą okso może być na przykład grupa etylenodioksy

Grupą ochronną R⁴ może być dowolna konwencjonalna grupa ochronna, np. grupa znana w chemii peptydów, takajak grupa benzyloksykarbonylowa, III-rz.butoksykarbonylowa, acetylowa itp.

Jako przykłady monocyklicznych pierścieni N-heterocyklicznych R² wymienia się grupę 1 -pirohdynylową piperydynową 1 -piperazynylową 4-arylo-1 -piperazynylową, heksahydro-1 -pirydazynylową morfolinową tetrahydro-1,4-tiazyn-4-ylową 1 -tlenek grupy tetrahydro-1,4-tiazyn-4-ylowej, 1, l -dwutlenek grupy tetrahydro-l,4-tiazyn-4-ylowej, grupę tiazolidyn-3-ylową heksahydroazepinowąi oktahydroazocynową które to grupy mogą być podstawione w sposób wyżej podany, na przykładjako grupa 2-(metylokarbamoilo)-1 -prrolidynylowa, 2-(hydroksymetylo)-l-pirohdynylowa, 4-hydroksypiperydynowa, 2-(metylokarbamoilo)-piperydynowa, 4-hydiOksyiminopiperydynowa, 4-metoksypiperydynowa, 4-metylo-l-piperazynylową, 4-fenylo-l -piperazynylową, 1,4-dioksa-8-azaspiro(4.5)dekan-8-ylowa, heksahydro-3-(metylokarbamoilo)-2-pirydazynylowa, heksahydro- 1 -(benzyloksykarbonylo)-2-piiydazynylową 5,5-dimetylo-4-metylokarbarnoilo-tiazolidyn-3-ylowa i 5,5-dimetylo-4-propylokarbamoilo-tiazolidyn-3-ylowa

Jako przykłady mostkowych pierścieni N-heterocyklicznych R² wymienia się 5-azabicyklo(2.1.1)heksan, 3-azabicyklo(3.1 .l)heptan, 7-azabicyklo(2.2 l)heptan, 3-azabicyklo(3 2.1)oktan, 2-azabicyklo(3.2.2)nonan i 3-azabicyklo(3.2.2)nonan

Jako przykłady pierścieni N-heterocyklicznych R³ wymienia się grupę (a) o wzorze 15, grupę (b) o wzorze 16, grupę (c) o wzorze 17, grupę (d) o wzorze 18, grupę (e) o wzorze 19, grupę (f) o wzorze 20, grupę (g) o wzorze 211 grupę (h) o wzorze 22, w których to wzorach R³1R⁶ oznaczają atomy wodoru albo razem oznaczają dodatkowe wiązanie albo resztę skondensowanego

179 129 pierścienia benzenowego, R⁷ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo grupę ary Iową X oznacza grupę -CO-, CH2-, grupę -CH(mż.alkilową)-, grupę -C(niż.alkilową)2-, grupę -NH-, grupę -N(niż alkilową)- albo -0-, albo gdy R⁷ oznacza niższą grupę alkilową a X oznacza grupę -N(niż.alkilową)-, niższe grupy alkilowe mogą być połączone tworząc pierścień 5-, 6- lub 7-członowy, R⁸ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo grupę arylową, R⁹1R¹⁰ oznaczają atomy wodoru albo nizsze grupy alkilowe, Y oznacza -0-, -NH- albo grupę -N(niż.alkilową)-, a Z oznacza S, SO albo S02.

Jako przykłady takich pierścieni wymienia się grupę 2-okso-l-pirohdynylową 2,5-diokso-lpirolidynową ftahmidową l,2-dimetylo-3,5-diokso-l,2,4-triazolidyn-4-ylową, 3-metylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylową, 3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylową, 2-metylo-3,5-diokso-l ,2,4-oksadiazol-4-ilową, 3-metylo-2,4,5-tnokso-l-imidazolidynylową 2,5-diokso-3-fenylo-l-imidazolidynylową 2,6-dioksopiperydynową, 5,5-dimetylo-2,4-diokso-3-oksazohdynylową i heksahydro-l,3-dioksopirazolo(l,2-a)(l,2,4)triazol-2-ilową.

Jedna z korzystnych grup obejmuje związki o wzorze 1, w którym R² oznacza grupę 1 -pirohdynylową piperydynową 4-arylo-1-piperazynową morfolmową tetrahydro-1,4-tiazyn4-ylową 1,1-dwutlenek grupy tetrahydro-l,4-tiazyn-4-ylowej, grupę tiazolidyn-3-ylową heksahydroazepmową albo oktahydroazocynową ewentualnie podstawione przy jednym lub więcej atomach węgla przez grupy hydroksylowe, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, ketalizowanc grupy okso albo grupy mono-(mż.alkilo)-karbamoilowe, zwłaszcza grupę piperydynową ewentualnie podstawioną przez grupy hydroksylowe, w szczególności grupę 4-hydroksypiperydynową albo 3-azabicyklo(3.2.2)nonan. Również korzystne są związki o wzorze 1, w którym R³ oznacza grupę (b), (c), zwłaszcza taką w której R⁷ oznacza niższą grupę alkilową a X oznacza grupę -C(niż.alkilową)₂-, w szczególności grupę 3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1-imidazohdynylową albo grupę (h). Korzystnie m i n obydwa oznaczają 1.

Jako szczególnie korzystne związki o wzorze 1 wymienia się l-[3-cyklopropylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-piperydynę, l-[3-cyklopropylo-2-(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-etylo]-propiony!o]-4-piperydynol,

3-[3-cyklopropylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-3-azabicyklo(3.2.2)nonan, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-piperydynę,

-[3-cyklobutylo-2(R)-[ 1 (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-4-piperydynol,

3-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-limidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-3-azabicyklo(3.2.2)nonan, l-[3-cyklopentylo-2-[(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-4-piperydynol,

3-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-[3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-limidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-3-azabicyklo(3 2.2)nonan i l-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-limidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-piperydynę.

Jako inne korzystne związki o wzorze 1 wymienia się związki takie jak l-[3-cykloheksylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)etylo]-propionylo]-piperydyna,

4-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamodo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydro-1,4-tiazyna,

S,S-dwutlenek 4-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydro-l,4-tiazyny,

4-[3-cyklobutylo-2(R)-[ 1 (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydro-1,4-tiazyna,

179 129

4-[3-cykloheksylo-2(R)-[l (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydro-1,4-tiazyna,

3-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1 - imidazolidynylo)-etyl o]-propionylo]- 5,5- dim etyl o-N-propylo-4(R)-tiazolidynokarboksamid,

4-[3-cyklopentylo-2(R)-[ 1 (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1 imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-morfolina,

3-[3-cyklopentylo-2(R)-[ 1 (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-morfolina,

3-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-limidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-N,5,5-tnmetylo-4(R)-tiazohdynokarboksamid,

4-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-limidazohdynylo)-etyło]-propionylo]-4-fenylopiperazyna,

4-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-limidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-morfolina, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-limidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-pirolidyna,

8-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-limidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-l,4-dioksa-8-azaspiro(4,5)dekan, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-limidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-4-metoksypiperydyna, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-limidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-oktahydroazocyna,

-[3-cyklobutylo-2(R)-[ 1 (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(5,5-dimetylo-2,4-diokso-3-oksazohdynylo)-etylo]-propionylo]-piperydyna, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-limidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-heksahydroazepma, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[2-(heksahydro-l ,3-dioksopirazolo-(l,2-a)(l,2,4(-tnazol-2-ilo)-l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-etylo]-propionylo]-piperydyna i

-[3-cyklobutylo-2(R)-[ 1 (R lub S)-hydroksykarbamoilo)-2-ftalimidoetylo]-propionylo]-piperydyna.

Związki o wzorze 1 tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z zasadami, takimi jak wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, np. wodorotlenek wapnia i wodorotlenek magnezu, wodorotlenek amonu itp. Zasadowe związki o wzorze 1 tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami Jako sole takie bierze się pod uwagę nie tylko sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy i kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp., lecz również sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas salicylowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itp

Związki o wzorze 1 zawierają co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla i w związku z tym mogą występować jako optycznie czynne enancjomery, jako diastcreoizomery albo jako racematy. Wynalazek obejmuje wszystkie te postacie.

Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wytwarza się w ten sposób, ze (a) kwas o ogólnym wzorze 2, w którym R¹, R², R³, m i n mająznaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza atom wodoru, grupę tn-(mż.alkilo)-sihlową albo grupę difenylo-(niż alkiloj-sihlową i jeśli to pożądane, odszczepia się grupę difenylo-(mz.alk!lo)-sililową ewentualnie obecną w produkcie reakcji, albo (b) związek o ogólnym wzorze 4, w którym R¹, R², R³, m i n mająznaczenie wyżej podane, a Bz oznacza grupę benzylową poddaje się katalitycznemu uwodornianiu i, jeśli to pożądane, otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

179 129

Reakcję kwasu o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 zgodnie z wariantem (a) można prowadzić w znany sposób. Na przykład kwas o wzorze 2 można poddawać reakcji ze związkiem o wzorze 3 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, dimetyloformamid itp. z zastosowaniem 1 -hydroksybenzotriazolu w obecności środka kondensującego, takiego jak chlorowodorek 1 -etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu w temperaturze od około 0°C do temperatury w przybliżeniu pokojowej. Kwas o wzorze 2 można też przeprowadzać w odpowiedni chlorek kwasowy, np. stosując chlorek oksalilu, po czym chlorek kwasowy można poddawać reakcji ze związkiem o wzorze 3. Korzystnymi związkami o wzorze 3 są związki, w których Z oznacza grupę Ill-rz.butylodimetylosihlowąalbo Ill-rz.butylo-difenylosihlową Jeżeli stosuje się związek o wzorze 3, w którym Z oznacza grupę tri-(niż.alkilo)-sihlową grupa ta ulega odszczepieniu podczas reakcji i obróbki i związek o wzorze 1 otrzymuje się bezpośrednio. Z drugiej strony, jeśli stosuje się związek o wzorze 3, w którym Z oznacza grupę difenylo-(niż.alkilo)-sililową, to grupa ta pozostaje w produkcie reakcji i należy ją następnie odszczepiać w znany sposób, na przykład za pomocąjonów fluorkowych.

Katalityczne uwodornianie związku o wzorze 4 zgodnie z wariantem (b) sposobu według wynalazku można prowadzić w znany sposób, na przykład w obojętnym rozpuszczalniku organicznym z zastosowaniem wodoru w obecności katalizatora z metalu szlachetnego. Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami są na przykład niższe alkanole, takie jak metanol, etanol itp Katalizatorem może być na przykład katalizator platynowy, palladowy lub rodowy, który może być osadzony na odpowiednim nośniku. Korzystnym katalizatorem jest pallad osadzony na węglu drzewnym. Temperatura i ciśnienie nie są krytyczne, jednak korzystnie katalityczne uwodornianie prowadzi się w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym

Związki o wzorze 1 można przeprowadzać w farmaceutycznie dopuszczalne sole przez traktowanie zasadami, a zasadowe związki o wzorze 1 można przeprowadzać w farmaceutycznie dopuszczalne sole przez traktowanie kwasami. Procesy takiemożna prowadzić w znany sposób.

Kwasy o wzorze 2 stosowane jako substancje wyjściowe w wariancie (a) sposobu według wynalazku są nowe i stanowią dalszy przedmiot wynalazku.

Kwasy o wzorze 2 można wytwarzać na przykład w sposób przedstawiony na podanym na rysunku schemacie, w którym R¹, R², R³, m i n mająznaczemc wyżej podane, Bz oznacza grupę benzylową a tBu oznacza grupę ΠΙ-rz.butylową.

Przedstawione w schemacie poszczególne etapy można prowadzić znanymi metodami Tak więc, w pierwszym etapie, aminokwas o wzorze 5, który można wytwarzać w sposób opisany przez H. K. Chenault, J. Dahmer i G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc. 1989,111,6354-6364, przeprowadza się przez działanie azotynem sodu w obecności stężonego kwasu siarkowego w hydroksykwas o wzorze 6, który następnie poddaje się reakcji z bromkiem benzylu w obecności zasady organicznej, takiej jak np. tnalkiloamina, na przykład trietyloamina, otrzymując odpowiedni ester benzylowy o wzorze 7. Związek ten poddaje się następnie aktywacji, np drogąreakcji z bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego i traktuje malonianem benzylo-III.rz.butylowym w obecności mocnej zasady, np. wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek sodu, otrzymując związek o wzorze 8. Ten ostatni związek traktuje się mocną zasadą np wodorkiem metalu alkalicznego, takim jak wodorek sodu, i w wyniku reakcji ze związkiem o wzorze 11 otrzymuje się butanotnkarboksylan dibenzylo-IU-rz.butylowy o wzorze 10, który następnie poddaje się odbenzylowamu drogą katalitycznego uwodorniania, np. w obecności katalizatora palladowego, takiego jak pallad na węglu drzewnym, otrzymując diwodorobutanotrikarboksylan III-rz.butylowy o wzorze 11. W wyniku dekarboksylacji tego związku, np. przez ogrzewanie w toluenie z trietyloaminą, co można prowadzić in situ, otrzymuje się wodorobursztynian 111-rz butylowy o wzorze 12, który poddaje się kondensacji z cykliczną aminą o wzorze 13, np według metody chlorków kwasowych albo z zastosowaniem 1 -hydroksybenzotriazolu w obecności środka kondensującego, takiegojak chlorowodorek l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodnmidu, otrzymując związek o wzorze 14, od którego odszczepia się grupy ochronne, np. drogą traktowania kwasem tnfluorooctowym, otrzymując kwas o wzorze 2.

179 129

Związki o wzorze 4 stosowane jako substancje wyjściowe w wariancie (b) sposobu według wynalazku są nowe i stanowią dalszy przedmiot wynalazku.

Związki o wzorze 4 można wytwarzać na przykład drogąreakcj i kwasu o wzorze 2 z 0-benzylohydroksyloammą. Proces ten można prowadzić w znany sposób, na przykład w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid, stosując 1-hydroksybenzotriazol w obecności środka kondensującego, takiego jak chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu.

Pozostałe związki stosowane jako związki pośrednie albo jako reagenty przy wytwarzaniu związków o wzorze 1 są znane albo są związkami analogicznymi do związków znanych i można je wytwarzać w sposób analogiczny do znanych związków.

Jakjuż wspomniano, związki o wzorze 11 ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sąinhibitorami kolagenazy. Działanie tych związków i soli hamujące kolagenazę in vitro można wykazać, stosując kolagenazę uzyskaną z hodowli ludzkich fibroblastów maziówkowych zgodnie z metodą J-M Dayer i współpracowników, Proc, Natl. Acad Sci. USA (1976), 73, 945, po czym pro-kolagenazę poddaje się aktywowaniu w środowisku klimatyzowanym przez traktowanie trypsyną. Aktywność kolagenazy mierzy się, stosując jako substrat ¹⁴C-acetylowany kolagen typ I ze ścięgna ogona szczura i postępując według metody Johnson-Wint, B, Anal Blochem. (1980), 104,175 prowadzi się test z zastosowaniem płytki do mikromiareczkowania Wartość IC₅₀ oznacza stężenie związku lub soli według wynalazku w fermentacji enzymowej, które zmniejsza rozszczepianie i solubilizację substiatu do 50% wartości uzyskiwanej przez sam enzym.

Wyniki uzyskane w powyższym teście dla reprezentatywnych związków i soli według wynalazku zebrane są w poniższej tabeli.

Tabela

Produkt z przykładu ni	ICso (nM)
II	18,0
IV	7,0
V	2,5
VII	6,5
IX	8,5
XVI	4,1
XVII	2,35
ΧΧ11Ι	34,0

Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować jako środki lecznicze, na przykład w postaci preparatów farmaceutycznych Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, emulsji lub zawiesin. Można je jednak podawać też doodbytniczo, np. w postaci czopków, albo pozajelitowe, na przykład w postaci roztworów imekcyjnych.

W przypadku wytwarzania preparatów farmaceutycznych związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można przerabiać z terapeutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami Jako nośniki do tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą albo jej pochodne, talk, kwas stearynowy albojego sole. Odpowiednimi nośnikami do miękkich kapsułek żelatynowych sąna przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe pohole itp. W zależności od charakteru substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych me wymagane są jednakże na ogół żadne nośniki Odpowiednimi nośnikami do wytwarzania roztworów i syropów sąna przykład woda, pohole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp. Odpowiednimi nośnikami do wytwarzania roztworów miekcyjnych sąna przykład woda, alko

179 129 hole, pohole, gliceryna, oleje roślinne itp. Odpowiednimi nośnikami do wytwarzania czopków są naturalne i utwardzane oleje, woski, tłuszcze, półstałe pohole itp.

Preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać środki konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, substancje słodzące, barwiące, aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, substancje powlekające lub przeciwutleniacze.

Środki lecznicze zawierające związki o wzorze 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz terapeutycznie dopuszczalny nośnik, jak również sposób wytwarzania takich środków leczniczych są także przedmiotem wynalazku. Sposób ten polega na mieszaniu związku o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z terapeutycznie obojętnym nośnikiem i doprowadzaniu mieszaniny do galenowej postaci do podawania.

Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do hamowania lub zapobiegania w przypadku chorób, zwłaszcza do hamowania lub zapobiegania zwyrodnieniowych chorób stawów albo do leczenia inwazyjnych nowotworów, miażdżycy tętnic lub stwardnienia rozsianego Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i w każdym przypadku może być dostosowywane do indywidualnych potrzeb. Na ogół w przypadku stosowania wobec osobników dorosłych odpowiednia jest dzienna dawka około 5-30 mg, korzystnie około 10-15 mg, chociaż można tez przekraczać górną granicę, jeśli okaże się to pożądane. Dawkę dzienną można podawać w postaci jednej dawki lub w dawkach podzielonych

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.

Przykład I Roztwór 0,575 g l-[2(R)-[l(Rlub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-etylo]-3-cyklopropylopropionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1) w 10 ml etanolu uwodornia się w obecności 0,4 g katalizatora w postaci 5% palladu na węglu drzewnym w ciągu 6 godzin. Katalizator odsącza się, a roztwór odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem/metanolem (96:4) i otrzymuje 0,37 g l-[3-cyklopropylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1) w postaci białej piany.

NMR (MeOD): 3,78-3,64 (m, 3H); 3,62 (dd, 1H, J= 15,8), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J= 15,5): 3,33-3,27 (m, 1H); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 1,74-1,46 (m, 7H); 1,33 (s, 3H); 1.31 (s, 3H); 1,20-1,13 (m, 1H), 0,61-0,50 (m, 1H); 0,44-0,33 (m, 2H), 0,06-0,05 (m, 2H),

MS: 409 (M+H)⁺.

Substancję wyjściową wytwarza się w sposób następujący (i) Roztwór 4,9 g kwasu 2(R)-amino-3-cyklopropylopropionowcgo (wytwarzany analogicznie do sposobu opisanego przez Η. K. Chenault, J. Dahmer i G. M. Whitesides w J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364) w 50 ml wody zawierającej 4,05 ml stężonego kwasu siarkowego ogrzewa się do temperatury 45°. Następnie wkrapla się roztwór 10,5 g azotynu sodu w 20 ml wody w ciągu 30 minut. Roztwór miesza się w temperaturze 45° w ciągu 4 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Roztwór ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się, otrzymując 3,95 g żółtego oleju zawierającego kwas 3-cyklopropylo-2(R)-hydroksypropionowy, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Rf [dichlorometan/metanol (9.1)] = 0,65 (ii) Roztwór 3,95 g produktu z punktu (i) w 50 ml octanu etylu traktuje się 5,32 ml trietyloaminy i 3,8 ml bromku benzylu. Mieszaninę miesza się i ogrzewa pod chłodnicązwrotną w ciągu 3 godzin, po czym pozostawia przez noc do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Zawiesinę przemywa się 2M kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując heksanem/octanem etylu (2-1) i otrzymuje 3,36 g 3-cyklopropylo-2(R)-hydroksypropiomanu benzylowego w postaci żółtego oleju.

179 129

NMR(CDC1₃): 7,39-7,28 (m, 5H); 5,19 (d, 1H, J=14); 5,15 (d, 1H, J=14), 4,31 -4,24 (m, 1H); 2,81 (br, d, 1H); 1,69-1,54 (m, 2H); 0,87-0,74 (m, 1H); 0,45-0,34 (m, 2H); 0,08-0,07 (m, 2H).

(iii) Roztwór 3,36 g produktu z przykładu (ii) 11,49 ml pirydyny w 10 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając do roztworu 3,07 ml bezwodnika kwasu tnfluorometanosulfonowego w 15 ml dichlorometanu w temperaturze 0° w ciągu 30 minut. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0° w ciągu 2 godzin, po czym przemywa wodąi nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje 5,37 g 3-cyklopropylo-2(R)-tnfluorometylosulfonyloksypropionianu benzylowego w postaci pomarańczowego oleju, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania

R_f [heksan/octan etylu (4· 1)] = 0,5 (iv) Roztwór 3,8 g malomanu benzylo-III-rz.butylowego w 50 ml 1,2-dimetoksyetanu traktuje się 0,504 g 80% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym chłodzi do temperatury 0°. Następnie wkrapla się roztwór 5,37 g produktu z punktu (iii) w 20 ml dichlorometanu w temperaturze 0°. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0° w ciągu 2 godzin, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór przemywa się wodąi nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik odparowuje się i otrzymuje 6,54 g l-cyklopropylo-2(R), 3 (R, S) ,3-propanotnkarboksylanu 2,3-dibenzylo-3-IIl-rz.butylowego w postaci mieszaniny 1:1 diastereoizomerów jako pomarańczowy olej

NMR (CDC1₃)· 7,46-7,36 (m, 20H), 5,19-5,07 (m, 8H), 3,89 (d, 1H, J=10), 3,85 (d, IH, J=10), 3,37-3,26 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H); 1,52-1,38 (m, 2H); 1,41 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 0,79-0,63 (m, 2H); 0,49-0,38 (m, 4H), 0,12-0,07 (m, 4H) (v) Roztwór 6,4 g produktu z punktu (iv) w 30 ml 1,2-dimetoksyetanu traktuje się 0,446 g 80% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym wkrapla roztwór 3,84 g l-(bromometylo)-3,4,4-tnmetylo-2,5-imidazolmodionu w 20 ml 1,2-dimetoksyetanu w ciągu 15 minut Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 36 godzin, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w octanie etylu i przemywa wodąi nasyconym roztworem chlorku sodu Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik odparowuje się Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografu na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan/octan etylu (7 3) i następnie heksan/octan etylu (6'4) i otrzymuje 6,4 g 1 -cyklopropylo-4-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-2(R), 3 (R, S),3-butanotrikarboksylanu 2,3-dibenzylo-3-IIl-rz.butylowego jako mieszaninę 1' 1 diastereoizomerów w postaci klarownego oleju

NMR(CDC1₃): 7,47-7,28 (m, 20H); 5,31-5,03 (m, 8H); 4,32-4,18 (m, 4H); 3,19-3,15 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,86 (s, 6H); 2,00-1,90 (m, 1H); 1,89-1,79 (m, 1H); 1,64-1,49 (m, 1H), 1,48-1,38 (m, 1H); 1,37 (s, 12H), 1,36 (s, 9H); 1,32 (s, 9H); 1,32 (s, 9H); 0,9-0,8 (m, 2H), 0,41-0,3 (m, 4H); 0,15-0,05 (m, 2H); 0,04-0,04 (m, 2H).

(vi) Roztwór 3,0 g produktu z punktu (v) w 30 ml 2-propanolu uwodornia się w obecności 0,3 g 5% palladu na węglu drzewnym w ciągu 2 godzin. Katalizator odsącza się, a roztwór odparowuje. Pozostałość ponownie odparowuje się z 20 ml toluenu, po czym rozpuszcza w 50 ml toluenu. Roztwór traktuje się 0,693 ml trietyloaminy i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w ciągu 2 godzin. Roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej i przemywa 2M kwasem solnym, wodąi nasyconym roztworem chlorku sodu Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik odparowuje się i otrzymuje 1,85 g wodoro-2(R)-(cyklopropylometylo)-3(R lub S)-[(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-metylo]-bursztymanu 4-III-rz.butylowegojako mieszaninę diastereoizomerów około 61 w postaci żółtego oleju

MS: 383 (M+H)⁺

R_t-[dichlorometan/metanol (9:1)] = 0,41 (vn) Roztwór 1,0 g produktu z punktu (vi) w 10 ml dichlorometanu chłodzi się do temperatury 0° i traktuje kolejno 0,665 ml N-etylomorfohny, 0,481 g 1-hydroksybenzotriazolu i 0,602 g chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloamino-piOpylo)-karbodnmidu. Mieszaninę miesza się w

179 129 temperaturze 0° w ciągu 30 minut, po czym traktuje 0,517 ml piperydyny. Roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Roztwór przemywa się 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, 2M kwasem solnym i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik odparowuje się, otrzymując 1,01 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(III-rz.butoksykarbonylo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-3-cyklopropylopropionylo]-piperydyny w postaci mieszaniny w przybliżeniu 6:1 diastereoizomerów jako żółtą żywicę.

MS: 450 (M+H)⁺,

R_f [dichlorometan/metanol (95:5)] = 0,51 (vin) Roztwór 1,0 g produktu z punktu (vn) w 2 ml kwasu tnfluorooctowego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2,5 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, z pozostałość ponownie odparowuje się z toluenu Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym i roztwór ekstrahuje dwoma porcjami 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone ekstrakty zakwasza się do wartości pH 2 za pomocą stężonego kwasu solnego i produkt ekstrahuje dwoma porcjami dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się, otrzymując 0,634 g białej piany zawierającej 1 -[2(R)-[1(R lub S)-karboksy-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklopropylo-propionylo]-piperydyny jako mieszaninę 6:1 diastereoizomerów, którą stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

R_r [dichlorometan/metanol (9:1)] = 0,31 (ix) Roztwór 0,634 g produktu z punktu (vm) w 10 ml dichlorometanu chłodzi się do temperatury 0°. Roztwór traktuje się kolejno 0,41 ml N-etylomorfohny, 0,296 g 1-hydroksybenzotnazolui 0,371 g chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloammopropylo)-karbodnmidu Mieszaninę miesza się w temperaturze 0° w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się roztwór 0,238 g O-benzylohydroksyloaminy w 2 ml dichlorometanu. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez noc Roztwór przemywa się dwoma porcjami 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i kolejno 2M kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem/metanolem (98:2) i otrzymuje 0,592 g 1-[2(R)-[(R lub S)-(benzyIoksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklopropylopropionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1) w postaci białej piany

NMR (MeOD). 7,45-7,31 (m, 5H); (d, lH, J=13); 4,79 (d, 1H, 1=13); 3,78-3,65 (m, 3H); 3,63 (dd, 1H, J= 15,8); 3,53-3,45 (m, 1H), 3,44 (dd, 1H, J= 15,5); 3,34-3,27 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,84-2,78(m, 1H); 1,78-1,49(m,7H), l,49-l,40(m, 1H); l,36(s,3H); l,32(s,3H); l,12-l,04(m, 1H), 0,61-0,50 (m, 1H); 0,48-0,37 (m, 2H); 0,07-0,06 (m, 2H).

MS· 499 (M+H)⁺.

Przykład II. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,391 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-3-cyklopropylopropionylo]-4-piperydynolu (diastereoizomer 1), otrzymanego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (i)-(ix), otrzymuje się 0,33 g 1 -[3-cyklopropylo-2-(R)-[(RlubS)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-4-piperydynolu (diastereoizomer 1) w postaci białej piany.

NMR (MeOD)· 4,22-4,02 (m, 2H); 3,90-3,81 (m, 1H); 3,69-3,56 (m, 1H); 3,49-3,38 (m, 2H); 3,37-3,18 (m, 2H); 3,11-3,01 (m, 1H); 2,97-2,86 (m, 1H); 2,83 (d, 3H, J=5); 2,01-1,78 (m, 2H); 1,68-1,36 (m, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (d, 3H, J=5); 1,24-1,13 (m, 1H); 0,62-0,50 (m, 1H); 0,49-0,33 (m, 2H); 0,09-0,05 (m, 2H);

MS: 425 (M+H)⁺.

P i z y k 1 a d III. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu 1, z 0,822 g 3-[2(R)-[l(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklopropylo]-3-azabicyklo(3.2 2)nonanu (diastereoizomer 1), otrzymanego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,496 g 3-[3-cyklopro

179 129 pylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-3-azabicyklo(3.2.2)nonanu (diastereoizomer 1) w postaci białej piany.

NMR (MeOD): 4,0-3,1 (m, 5H); 3,48-3,31 (m, 2H); 2,96-2,86 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,14-2,03(m,2H); 1,80-1,68(m,4H); 1,68-1,53 (m,5H); l,32(s,3H), 1,31 (s,3H); l,21-l,12(m, 1H); 0,64-0,52 (m, 1H); 0,45-0,33 (m, 2H); 0,08-0,05 (m, 2H);

MS: 449 (M+H)⁺

Przykład IV. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu 1, z 0,6 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1), otrzymanego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,5 g l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-pipeiydyny (diastereoizomer 1) w postaci białej piany.

NMR (MeOD): 3,67 (dd, 1H, > 15,10), 3,64-3,46 (m, 4H); 3,34 (dd, 1H, >15,8); 3,12 (td, 1H, >13,3); 2,92-2,84 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,22-2,09 (m, 1H); 2,07-1,93 (m, 2H); 1,90-1,42 (m, 12H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (s, 3H);

MS. 423 (M+H)⁺.

Przykład V. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,4 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-4-piperydynolu (diastereoizomer 1), otrzymanego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,294 g l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-4-piperydynolu w postaci białej piany.

NMR (MeOD). 4,15-4,05 (m, 1H); 4,04-3,90 (m, 1H); 3,90-3,80 (m, 1H); 3,72-3,57 (m, 1H); 3,45-3,30 (m, 2H); 3,18-3,06 (m, 2H); 2,94-2,85 (m, 1H), 2,84 (d, 3H, >5); 2,21-1,36 (m, 13H); 1,33 (d, 3H, >3); 1,31 (d, 3H, >6);

MS' 439 (M+H)⁺

Przykład VI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,642 g3-[2(R)-[l(Rlub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-3-cyklobutylo]-3-azabicyklo(3.2.2)nonanu (diastereoizomer 1), otrzymywanego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (i)-(ix), otrzymuje się 0,348 g 3-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-3-azabicyklo(3.2.2)nonanu (diastereoizomer 1) w postaci białej piany.

NMR (MeOD): 3,92-3,83 (m, 2H), 3,76 (dd, 1H, >15, 13); 3,67-3,57 (m, 2H); 3,34 (dd, 1H, >15,5); 3,28-3,21 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 2,23-2,13 (m, 1H); 2,12-1,92 (m, 4H), 1,91-1,48 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).

MS: 463 (M+H)⁺

Przykład VII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,5 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklopentylopropionylo]-4-piperydynolu (diastereoizomer 1), otrzymywanego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,4 g 1 -[3-cyklopentylo-2[(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-4-piperydynolu (diastereoizomer 1) w postaci białej piany.

NMR (MeOD): 4,20-4,02 (m, 2H); 3,91-3,83 (m, 1H); 3,76-3,64 (m, 1H); 3,48-3,32 (m, 2H); 3,26-3,08 (m, 3H), 2,05-1,42 (m, 12H); 1,38-1,25 (m, 7H), 1,18-1,01 (m, 3H); '

MS: 453 (M+H)⁺.

Przykład VIII W sposób analogiczny do opisanego w ustępie pierwszym przykładu I, z 0,57 g 3-[2(R)-[l(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklopentylo]-3-azabicyklo(3.2.2)nonanu (diastereoizomer 1), otrzymywanego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (i)-(ix), otrzymuje się 0,48 g 3-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-[3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-3-azabicyklo(3.2.2)nonanu (diastereoizomer 1) w postaci białej piany.

179 129

NMR (MeOD). 3,88-3,67 (m, 5H); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,92-2,85 (m, 4H); 2,15-2,06 (m, 2H); 1,83-1,45 (m, 16H); 1,36-1,28 (m, 7H); 1,16-1,02 (m, 2H)

MS: 477 (M+H)⁺.

Przykład IX. Roztwór 0,421 g mieszaniny w przybliżeniu 6 1 diastereoizomeru 1 idiastereoizomeru 2 1-[2(R)-[1(R lub S)-karboksy-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklopentylopropionylo]-piperydyny, otrzymanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(vm), w 10 ml dichlorometanu chłodzi się do temperatury 0°. Roztwór traktuje się 0,211 g 1-hydroksybenzotriazolu, 0,24 g chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu i 0,22 ml N-metylomorfohny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0° w ciągu 15 minut Następnie dodaje się roztwór 0,295 g O-(lII-rz.butylodimetylosililo)-hydroksyloaminy i 0,22 ml N-metylomorfohny w 5 ml dichlorometanu. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Roztwór przemywa się dwoma porcjami 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i kolejno 2M kwasem solnym i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem/metanolem (96:4) i otrzymuje 0,123 g l-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1) w postaci białej piany

NMR (MeOD): 3,74-3,66 (m, 3H), 3,53-3,45 (m, 2H); 3,34 (dd, J== 14,7,1H); 3,23 (dt, J=4, 14, 1H); 2,90-2,84 (m, 4H); 1,80-1,45 (m, 14H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,15-1,01 (m, 2H);

MS· 437 (M+H)⁺

Przykład X. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu 1, wychodząc z 0,328 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-3-cykloheksylopropionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1), otrzymywanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,269 g l-[3-cykloheksylo-2(R)-[ 1 (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1) w postaci białej piany

NMR (MeOD). 3,87-3,77 (m, 2H); 3,7 (dd, >14,9,1H); 3,64-3,56 (m, 2H); 3,38-3,28 (m, 2H); 2,9-2,83 (m, 4H), 1,84-1,45 (m, 12H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,25-1,05 (m, 5H), 0,98-0,78 (m, 2H)

MS: 451 (M+H)⁺.

Przykład XI. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX, wychodząc z 0,8 g 1 -[2(R)-[ 1 (R lub S)-karboksy-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-etylo]-3-cyklopentylopropionylo]-tetrahydro-l ,4-tiazyny (diastereoizomer 1), otrzymywanej w sposób analogiczny do przykładu I (i)-(vin), otrzymuje się 0,3 g 4-[3-cyklopentylo-2(R)-[l-(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydro-l,4-tiazyny (diastereoizomer 1) w postaci białej piany.

NMR (MeOD): 4,02-3,96 (m, 2H); 3,92-3,85 (m, 2H); 3,7 (dd, >13,9, 1H); 3,37 (dd, >13,6,1H); 3,25-3,18 (m, 1H); 2,9-2,84 (m, 4H); 2,82-2,75 (m, 1H), 2,7-2,55 (m, 3H); 1,78-1,45 (m, 8H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,18-1,04 (m, 2H)

MS. 455 (M+H)⁺.

Przykład ΧΠ. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, wychodząc z 0,3 g S,S-dwutlenku 4-[2(R)-[ 1 (R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-etylo]-3-cyklopentylopropionylo]-tetrahydro-1,4-tiazyny (diastereoizomer 1), otrzymywanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,2 g S,S-dwutlenku 4-[3-cyklopentylo-2(R)-[l-(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydiO-1,4-tiazyny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR (MeOD)· 4,45-4,3 (m, 2H); 4,0-3,93 (m, 1H); 3,78-3,65 (m, 2H); 3,55-3,39 (m, 2H); 3,30-3,21 (m, 2H); 3,14-3,03 (m, 2H); 2,9-2,85 (m, 4H), 1,78-1,45 (m, 9H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); 1,18-1,0 (m,2H).

MS: 487 (M+H)⁺.

179 129

Przykład XIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX, wychodząc z 0,8 g 1-[2(R)-[1 (R lub S)-karboksy-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-tetrahydro-l,4-tiazyny (diastereoizomer 1), wytwarzanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(viii)-otrzymuje się 0,24 g 4-[3-cyklobutylo-2(R)-[l-(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydro-l,4-tiazyny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej

NMR (MeOD): 3,98-3,75 (m, 4H); 3,64 (dd, >13,8 1H); 3,35 (dd, >15,6, 1H); 3,07 (td, >10,4, 1H); 2,9-2,83 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,66-2,52 (m, 3H), 2,18-2,08 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H); 1,85-1,45 (m, 6H); 1,13 (s, 3H); 1,11 (s, 3H).

MS. 441 (M+H)⁺.

Przykład XIV. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX, wychodząc z 1,22 g 1 -[2(R)-[1 -(R lub S)-karboksy-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-etylo]-3-cykloheksylopropionylo]-tetrahydro-1,4-tiazyny (diastereoizomer 1), wytwarzanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(viu), otrzymuje się 0,45 g 4-[3-cykloheksylo-2(R)-[l (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydro-l,4-tiazyny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR(MeOD): 4,12-4,03 (m,2H); 3,95-3,88 (m, 1H); 3,75-3,65 (m, 2H); 3,38 (dd, >14,6, 1H); 2,88-2,82 (m, 4H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 3H); 1,82-1,53 (m, 7H); 1,35 (s, 3H), 1,34 (s,3H); 1,26-0,8 (m, 8H);

MS· 469 (M+H)⁺.

Przykład XV. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX z 1,164 g mieszaniny diastereoizomerów 3-[2(R)-[l(RS)-karboksy-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklopentylopropionylo]-5,5-dimetylo-N-propylo-4(R)-tiazolidynokarboksamidu, wytwarzanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(vm), otrzymuje się 0,329 g 3-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-5,5-dimetylo-N-propylo-4(R)-tiazolidyno-karboksamidu (diastereoizmer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR (MeOD): 5,09-4,72 (m, 2H), 4,51 i 4,46 (dwa s, łącznie 1H); 3,84 i 3,64 (dwa dd. >14,8, 1H); 3,40-3,05 (m, 4H); 2,90-2,73 (m, 4H); 1,94-1,25 (m, 23H); 1,23-1,01 (m, 2H); 0,99-0,85 (m, 3H);

MS' 554 (M+H)⁺.

Przykład XVI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,223 g 4-[2(R)-[(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklopentylopropionylo]-morfoliny (diastereoizomer 1), otrzymywanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,112 g 4-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-morfoliny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR (MeOD): 3,83-3,56 (m, 9H), 3,41 (dd, >14,6, 1H); 3,19 (dt, >4,11, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 1,77 -1,42 (m, 8H); 1,38-1,23 (m, 7H), 1,19-0,99 (m, 2H);

MS: 439 (M+H)⁺.

Przykład XVII. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX z 1,289 g mieszaniny diastereoizomerów 3-[2(R)-[l(RS)-karboksy-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-3-cyklopentylopropionylo]-N,5,5-tnmetylo-4(R)-tiazolidynokarboksamidu (diastereoizomer 1), otrzymywanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(vm), otrzymuje się 0,629 g 3-[3-cyklopentylo-2(R)-[l (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso- 1-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-N,5,5-trunetylo-4(R)-tiazolidynokarboksamidu (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR(MeOD). 4,09-4,51 (m, 2H); 4,47 14,43 (obydwa s, łącznie 1H); 3,8213,62 (obydwa dd, >14,10, łącznie 1H); 3,37 i 3,17 (obydwa dd, >14,5, łącznie 1H), 3,13-2,70 (m, 8H), 1,96-1,25 (m, 21H); 1,23-0,99 (m, 2H);

MS: 526 (M+H)⁺.

179 129

Przykład XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,289 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetyIo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-4-fenylop iperazyny (diastereoizomer 1), wytwarzanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix)-otrzymuje się 0,121 g l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-[(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetyIo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]propionylo]-4-fenylopiperazyny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR (MeOD): 7,25 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 3,94-3,73 (m, 4H), 3,66 (dd, J= 14,7,1H); 3,43 (dd, J=14,6,1H); 3,23-3,09 (m, 4H); 2,96-2,84 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,27-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H), 1,90-1,48 (m, 6H); 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H);

MS· 499 (M)⁺

Przykład XIX. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,455 g 4-[2(R)-[2(R)-[l(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-morfoliny (diastereoizomer 1), wytworzonej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,194 g 4-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetyIo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-morfbliny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej

NMR (MeOD): 3,80-3,51 (m, 9H); 3,42 (dd, J=14,6, 1H); 3,14-3,06 (dt, J=4,l 1, 1H); 3,04-2,86 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,06-1,95 (m, 2H), 1,91-1,73 (m, 2H); 1,71-1,46 (m, 4H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H);

MS: 425 (M)⁺.

Przykład XX. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,625 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-pirolidyny (diastereoizomer 1), otrzymanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,384 g l-[3-cyklobutylo-2(R)-[ l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-pirolidyny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej

NMR(MeOD): 3,77-3,69 (m, 1H); 3,61 (dd, J=14,6,1H); 3,53-3,44 (m, 2H); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,93-2,85 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,26-2,13 (m, 1H); 2,07-1,71 (m, 8H); 1,69-1,46 (m, 4H), 1,36 (s,3H); 1,33 (s, 3H);

MS. 409 (M+H)⁺.

Przykład XXI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,176 g 8-[2(R)-[l(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-l,4-diokso-8-azaspiro(4,5)dekanu (diastereoizomer 1), otrzymywanego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,084 g 8-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-1,4-dioksa-8-azaspiro(4,5)dekanu (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej

NMR (MeOD): 4,02 (s, 4H); 3,81-3,60 (m, 5H); 3,99 (dd, J=14,6, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 2,93-2,85 (m, lH),2,84(s, 3H); 2,21-2,09 (m, 1H), 2,06-1,93 (m,2H), 1,80-1,46 (m, 10H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s,3H);

MS. 481 (M+H)⁺

Przykład XXII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,443 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-4-mctoksypiperydyny (diastereoizomer 1), otrzymuje się 0,319 g l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-4-metoksypiperydyny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR (MeOD): 3,96-3,80 (m, 2H); 3,69-3,59 (m, 1H), 3,54-3,23 (m, 7H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,80 (m, 4H); 2,21-2,09 (m, 1H); 2,07-1,41 (m, 12H); 1,41-1,38 (m, 6H);

MS 453 (M+H)⁺.

Substancję wyjściową wytwarza się w sposób następujący:

(i) Roztwór 0,925 g l-[2(R)-[l(Rlub S)-(HI-rz.butoksykarbonylo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklopropylopropionylo]-4-hydroksypiperydyny w 8 ml dimetyloformamidu traktuje się 1,08 g jodku metylu i 1,79 g tlenku srebra. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciemności w ciągu 2 dni. Następnie dodaje się dodatkowe porcje 0,54 g jodku metylu i 0,895 g tlenku srebra i mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 3 dni Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość zawiesza w octanie etylu i sączy. Roztwór w octanie etylu zatęża się, a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Otrzymuje się 0,61 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(lH-rz.butoksykarbonylo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-4-meto ksypiperydyny w postaci bezbarwnej żywicy.

(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (vin)-(ix) z 0,61 g 1 - (2(R)-[ 1 (R lub S)-(III-rz butoksykarbonylo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-4-metoksypiperydyny otrzymuje się 0,443 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropio nylo]-4-metoksypiperydyny (diastereoizomer 1) w postaci bezbarwnej żywicy

Przykład ΧΧΙ11. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,94 g l-[2(R)-[l(RS)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-oktahydro-azocyny (diastereoizomer 1), otrzymywanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,663 g l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-oktahydroazocyny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR (MeOD): 3,77 (dd, J=14,10, 1H); 3,66-3,43 (m, 4H); 3,33 (dd, J=14,5. 1H); 3,07 (dt, J=10,4, 1H); 2,91-2,81 (m,4H); 2,29-2,16(m, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,90-1,46(m, 16H); 1,34 (s, 6H);

MS: 451 (M+H)⁺.

Przykład XXIV. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,37 g l-[2(R)-[l(Rlub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(5,5-dimetylo-2,4-diokso-3-oksazohdynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1), otrzymywanej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (v)-(ix), stosując 3-(bromometylo)-5,5-dimetylooksazohdyno-2,4-dion zamiast l-(bromometylo)-3,4,4-trimetylo-2,5-imidazolmodionu, otrzymuje się 0,131 g l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(Rlub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(5,5-dimetylo-2,4-diokso-3-oksazolidynylo)-etylo]-propionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR (MeOD); 3,72-3,53 (m, 5H); 3,39 (dd, >14,6, 1H); 3,14 (dt, > 10,4, 1H); 2,95-2,86 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,94 (m, 2H); 1,90-1,44 (m, 18H);

MS: 410 (M+H)⁺

Przykład XXV. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu l, z 0,42 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-heksahydroazepiny (diastereoizomer 1), wytworzonej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), otrzymuje się 0,197 g 1 -[3-cyklobutylo-2(R)-[ 1 (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -i midazolidynylo)-etylo]-propionylo]-heksahydroazepmy (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR (MeOD)' 3,77-3,64 (m, 2H), 3,62-3,45 (m, 3H); 3,33 (dd, J= 14,5, 1H); 3,07 (dt, >10,4,1H); 2,91-2,81 (m,4H); 2,24-2,13(m, 1H); 2,09-1,95 (m,2H); 1,90-1,47 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H);

MS: 437 (M+H)⁺.

Przykład XXVI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,37 g 1-[2(R)-[1(R lub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-(heksahydro-l,3-dioksopirazolo(l,2-a)(l,2,4/triazol-2-ilo)-etylo]-3-cyklobutylopropionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1), wytworzonej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), stosując2-(bromometylo)-heksahydro-l ,3-dioksopirazolo(l,2-a)(l ,2,4)tnazol, otrzymuje

179 129 się 0,118 g l-[3-cyklobutylo-2(R)-[2-(heksahydro-l,3-dioksopirazolo(l,2-a)(l,2,4/tnazol-2-ilo)-l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-etylo]-propionyIo]-piperydyny w postaci białej substan cji stałej.

NMR (MeOD): 3,68-3,56 (m, 8H), 3,52-3,39 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 1H); 2,35-2,27 (m, 2H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H); 1,88-1,44 (m, 12H);

MS: 422 (M+H)⁺.

Przykład XXVII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym ustępie przykładu I, z 0,222 g l-[2(Rlub S)-(benzyloksykarbamoilo)-2-ftahmidoetylo]-3-cyklobutylopropionylo]-pipeiydyny, wytworzonej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I (i)-(ix), stosując N-(bromomety!o)-ftalimid, otrzymuje się 0,013 g 1-[3-cyklobutylo-[2(R)-[l (R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-ftalimidoetylo]-propionylo]-piperydyny (diastereoizomer 1) w postaci białej substancji stałej.

NMR(MeOD): 7,87-7,75 (m, 4H); 3,83 (dd, >14,8,1H); 3,66-3,58 (m, 3H), 3,53-3,45 (m, 1H); 3,35-3,25 (m, 1H); 3,20-3,12 (m, 1H), 3,04-2,97 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,95 (m, 2H); 1,89-1,41 (m, 12H);

MS: 428 (M+H)⁺.

Następujące przykłady ilustrują preparaty farmaceutyczne zawierające pochodne kwasu hydroksamowego według wynalazku.

Przykład XXVIII. Tabletki o następującym składzie można wytwarzać w sposób konwencjonalny:

Składnik na tabletkę

Pochodna kwasu hydroksamowego 10,0mg

Laktoza 125,0mg

Skrobia kukurydziana 75,0mg

Talk 4,0mg

Stearynian magnezu 1,0mg

Masa całkowita 215,0mg

Przykład XXIX Kapsułki o następującym składzie można wytwarzać w sposób konwencjonalny

Składnik na kapsułkę

Pochodna kwasu hydroksamowego 10,0mg

Laktoza 165,0mg

Skrobia kukurydziana 20,0mg

Talk 5,0mg

Masa wypełnienia kapsułki 200,0mg

179 129

WZÓR 1

WZÓR 2

H2N-OZ

WZÓR 3

179 129

179 129

Ο

WZÓR 18

WZÓR 19

WZÓR 20

Ο

WZÓR 21

O

WZÓR 22

179 129 odbenzy lowahie

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (21)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Tricyklicznie podstawione pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową, R ² oznacza nasycony 5-8-członowy monocykhczny lub mostkowy pierścień N-heterocykliczny związany poprzez atom N, który, gdy jest monocykhczny, ewentualnie zawiera jako człon pierścienia NR⁴,0, S, SO lub SO2 i/lub jest ewentualnie podstawiony przy jednym lub więcej atomach C przez grupy hydroksylowe, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, grupy okso, ketahzowane grupy okso, grupy aminowe, grupy mono- (niż.alkilo)-ammowe, grupy di-(mż.alkilo)-ammowe, grupy karboksylowe, niższe grupy alkoksykarbonylowe, grupy hydroksymetylowe, niższe grupy alkoksymetylowe, grupy karbamoilowe, grupy mono-(mż.alkilo)-karbamoilowe, grupy di-(niż.alkilo)-karbamoilowe albo grupy hydroksyiminowe, R³ oznacza 5- lub 6-członowy pierścień N-heterocykhczny, który (a) jest związany poprzez atom N, (b) ewentualnie zawiera N, O i/lub S, SO albo SO2 jako dodatkowy człon pierścienia, (c) jest podstawiony przez grupę okso przy jednym lub obydwu atomach C sąsiadujących z wiążącym atomem N i (d) jest ewentualnie benzoskondensowany albo ewentualnie podstawiony przy jednym lub więcej innych atomach C przez niższe grupy alkilowe albo grupy okso i/lub przy ewentualnych dodatkowych atomach N przez niższe grupy alkilowe albo grupy arylowe, R⁴ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę arylową, grupę aralkilową albo grupę ochronną, m oznacza 1 albo 2, a n oznacza 1-4, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. 2. Związki według zastrz. 1, w których R¹ oznacza grupę cyklopropylową, cyklobutylową lub cyklopentylową, R² oznacza 5-, 6- lub 7-członowy monocykhczny lub mostkowy pierścień N-heterocykhczny, który jest związany poprzez atom N i który, gdy jest monocykliczny, ewentualnie zawierajako człon pierścienia NR⁴,0, S, SO albo SO₂ i/lub jest ewentualnie podstawiony przy jednym lub więcej atomach C przez grupy hydroksylowe, nizsze grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, grupy okso, ketahzowane grupy okso, grupy aminowe, grupy mono-(niż.alkilo)-aminowe, grupy di-(niż.alkilo)-aminowe, grupy karboksylowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe, grupy hydroksymetylowe, niższe grupy alkoksymetylowe, grupy karbamoilowe, grupy mono-(niż.alkilo)-karbamoilowe, grupy di-(niż alkiloj-karbamoilowe albo grupy hydroksyiminowe, R³ oznacza 5- lub 6-członowy pierścień N-heterocykhczny, który (a) jest związany poprzez atom N, (b) ewentualnie zawiera N, O i/lub S jako dodatkowy człon pierścienia w pozycji lub pozycjach innych niż sąsiednie wobec wiążącego atomu N, (c) jest podstawiony przez grupę okso przy jednym lub obydwu atomach C sąsiednich wobec wiążącego atomu N i (d) jest ewentualnie benzoskondensowany albo ewentualnie podstawiony przy jednym lub więcej innych atomach C przez niższe grupy alkilowe albo grupy okso i/lub przy ewentualnych dodatkowych atomach N przez niższe grupy alkilowe albo grupy arylowe, a R⁴ oznacza atom wodoru, niższągrupę alkilową albo grupę ochronną.
3. 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R² oznacza grupę 1 -pirohdynylową, grupę piperydynową, grupę 4-arylo-1 -piperazynyIową, grupę morfohnową, grupę tetrahydro-1,4-tiazyn-4-ylową, 1,1-dwutlenek grupy tetrahydro-l,4-tiazyn-4-ylowej, grupę tiazohdyn-3-ylową, grupę heksahydroazepinową albo grupę oktahydroazocynową ewentualnie podstawione przy jednym łub więcej atomach C przez grupy hydroksylowe, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, ketahzowane grupy okso albo grupy mono-(niż.alkilo)-karbamoilowe; albo oznacza grupę 3-azabicyklo(3.2.2)nonanu.
4. 4. Związki według zastrz. 3, w których R² oznacza grupę piperydynowąalbo hydroksypiperydynową.

   179 129
5. 5. Związki według zastrz 4, w których grupa hydroksypiperydynowa stanowi grupę 4-hydroksypiperydynową.
6. 6. Związki według zastrz. 1, w których R³ oznacza grupę (b) o wzorze 16, grupę (c) o wzorze 17, grupę (g) o wzorze 21, w których to grupach R⁵1R⁶ oznaczają atomy wodoru albo razem oznaczają dodatkowe wiązanie albo resztę skondensowanego pierścienia benzenowego, R⁷ oznacza atom wodoru, mzszą grupę alkilową albo grupę arylową, X oznacza grupę -CO-, -CH₂-, grupę -CH(niż.alkilową)-, grupę -C(niż.alkilową)₂-, grupę -NH-, grupę -N(mż.alkilową)- albo -O-, albo gdy R⁷ oznacza niższą grupę alkilową, a X oznacza grupę -N(mż. alkilową)-, niższe grupy alkilowe mogą być połączone tworząc 5-, 6- lub 7-członowy pierścień, a R⁹ i R¹⁰ oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe.
7. 7. Związki według zastrz. 6, w których R³ oznacza grupę (c) o wzorze 17, R⁷ oznacza mzszą grupę alkilową, a X oznacza grupę -C(niż.alkilową)₂-.
8. 8. Związki według zastrz. 7, w których R³ oznacza grupę 3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso- 1-imidazolidynylową
9. 9. Związki według zastrz. 1, w których m i n oznaczają 1.
10. 10. l-[3-Cyklopropylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-piperydyna
11. 11. l-[3-Cyklopropylo-2-(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdyny lo)-etylo] -propionyl o] -4-piperydynol.
12. 12. l-[3-Cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo] -piperydyna
13. 13. l-[3-Cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-inudazohdynylo)-etylo]-propionylo]-4-piperydynol.
14. 14. l-[3-Cyklopentylo-2-[(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdyny lo)-etylo]-propionylo]-4-piperydynol.
15. 15. l-[3-Cyklopentylo-2(R)-[(RlubS)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-piperydyna.
16. 16. Związek według zastrz. 2, wybrany spośród następujących związków:

    3-(3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-3-azabicykIo(3 2.2)nonan,

    3-[3-cyklopropylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-3-azabicyklo(3.2.2)nonan i

    3-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-3-azabicyklo(3.2 2)nonan.
17. 17. Związek według zastrz l wybrany spośród następujących związków.

    l-[3-cykloheksylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-piperydyna,

    4-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-ety lo]-propionylo]-tetrahydro-1,4-tiazyna,

    S,S-dwutlenek 4-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l -imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydro-l,4-tiazyny,

    4-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydro-1,4-tiazyna,

    4-[3-cykIoheksylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-tetrahydro-1,4-tiazyna,

    3-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazoIidynylo)-etylo]-propionyIo]-5,5-dimetylo-N-propylo-4(R)-tiazolidynokarboksamid,

    4-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]-piopionylo]-morfohna,

    3-[3-cyklopentylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-N,5,5-trimetylo-4(R)-tiazolidynokarboksamid,

    179 129 l-[3-cykłobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-4-fenylopiperazyna,

    4-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(Rlub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-l-imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-morfolina, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydiOksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-pirohdyna,

    8-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1 -imidazohdynylo)-etylo]-propionylo]-1,4-diokso-8-azaspiro(4,5)dekan, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-I-imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]^-metoksypiperydyna, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-etylo]propionylo]-oktahydroazocyna, l-[3-cyklobutylo-2-(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(5,5-dimetylo-2,4-diokso-3-oksazolidynylo)-etylo]-propionylo]-piperydyna, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-(3,4,4-tnmetylo-2,5-diokso-1 -imidazolidynylo)-etylo]-propionylo]-heksahydroazepina, l-[3-cyklobutylo-2(R)-[2-(heksahydro-l,3-dioksapirazolo-(l,2-a)(l,2,4/tnazol-2-ilo)-l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-etylo]-propionylo]-piperydyna i l-[3-cyklobutylo-2(R)-[l(R lub S)-(hydroksykarbamoilo)-2-ftahmidoetylo]-propionylo]-piperydyna.
18. 1 8. Związki o ogólnym wzorze 2, w którym R¹, R², R³, m i n mająznaczenie podane w zastrz. 1.
19. 19. Związki o ogólnym wzorze 4, w którym R¹, R², R³, m i n mająznaczenie podane w zastrz. 1.
20. 20. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, znamienny tym, że (a) kwas o ogólnym wzorze 2, w którym R¹, R², R³, m i n mają znaczenie podane w zastrz 1, poddaje się reakcji zc związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza atom wodoru, grupę tn-(niz.alkilo)-sihlowąalbo grupę difenylo-(niż.alkilo)-sililową, i jeśli to pożądane, odszczcpia się grupę difenylo-(niż.alkilo)-sililową ewentualnie obecną w produkcie reakcji, albo (b) związek o ogólnym wzorze 4, w którym R¹, R², R^J, m i n mająznaczenie podane w zastrz. 1, a Bz oznacza grupę benzylową, poddaje się katalitycznemu uwodornianiu, i jeśli to pożądane, otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
21. 21. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1 oraz terapeutycznie obojętny nośnik.

    * * *