RU2131425C1 - Производные гидроксамовой кислоты, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения - Google Patents
Производные гидроксамовой кислоты, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2131425C1 RU2131425C1 RU95106673A RU95106673A RU2131425C1 RU 2131425 C1 RU2131425 C1 RU 2131425C1 RU 95106673 A RU95106673 A RU 95106673A RU 95106673 A RU95106673 A RU 95106673A RU 2131425 C1 RU2131425 C1 RU 2131425C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- dioxo
- trimethyl
- imidazolidinyl
- hydroxycarbamoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 23
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- -1 1 - cyclopropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 262
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 81
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- YDGXLVKDGGLWPF-SCSAIBSYSA-N (2r)-1,3-thiazolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1NCCS1 YDGXLVKDGGLWPF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 2
- 208000030137 articulation disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBKDOFXVZYMKAC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CBr)C(=O)C1(C)C BBKDOFXVZYMKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- URABTPLPEKSFHH-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-cyclopropyl-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC1CC1 URABTPLPEKSFHH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JAZQUGOEUCMQSP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazole-1,3-dione Chemical compound C1CCN2C(=O)N(CBr)C(=O)N21 JAZQUGOEUCMQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVHZVWNAGLZFH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CNC2 PWVHZVWNAGLZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGERQMAWGVKQNJ-UHFFFAOYSA-N 4-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1NCC2 NGERQMAWGVKQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WYVFAIDIZFAWMI-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1CC2CC1N2 WYVFAIDIZFAWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000645291 Bos taurus Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFXLCHHNIIFNQ-IKOFQBKESA-N C(C1=CC=CC=C1)ONC(=O)C(CN1C(N(C(C1=O)(C)C)C)=O)[C@H](C(=O)N1CCCCCCC1)CC1CCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)ONC(=O)C(CN1C(N(C(C1=O)(C)C)C)=O)[C@H](C(=O)N1CCCCCCC1)CC1CCC1 ZCFXLCHHNIIFNQ-IKOFQBKESA-N 0.000 description 1
- JYIJYZOHNBOSTG-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C)(C)C)C(C(=O)O)(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC2=CC=CC=C2 Chemical compound CCC(C(C)(C)C)C(C(=O)O)(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC2=CC=CC=C2 JYIJYZOHNBOSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122097 Collagenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- LDZPLZNMLLSUFI-GFCCVEGCSA-N benzyl (2r)-3-cyclopropyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)propanoate Chemical compound C([C@@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CC1 LDZPLZNMLLSUFI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WTSUOJQABRLGNO-GFCCVEGCSA-N benzyl (2r)-3-cyclopropyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound C([C@@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CC1 WTSUOJQABRLGNO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002184 nasal cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010029690 procollagenase Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Производные гидроксамовой кислоты с тремя циклическими заместителями формулы 1, где R1 - циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; R2 - насыщенное 5-8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве кольца NR4, О, S или SO2 и/или возможно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализированной оксогруппой, карбамоилом, моноалкилкарбамоилом или диалкилкарбамоилом; R3 - 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота, необязательно содержит азот или кислород в качестве дополнительного члена кольца, необязательно замещено оксогруппой по одному или двум атомам углерода, соседними со связывающим их атомом азота и возможно конденсировано с бензольным кольцом; R4 - Н, алкил, фенил или защитная группа; m=1 или 2; n= 1-4, и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами коллагеназы и могут быть использованы для задержки развития или профилактики заболеваний перерождения суставов. 6 с. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности проявляющим свойства ингибитора коллагеназы, которые могут быть использованы для задержки развития или профилактики заболеваний перерождения суставов, таких как ревматоидный артрит или остеоартрит, или при лечении инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, а также к способу их получения, промежуточным продуктам для их получения, лекарственному препарату и способу его получения.
Производными гидроксамовой кислоты, охватываемыми настоящим изобретением, являются соединения общей формулы
в которой R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
R2 представляет собой насыщенное 5-8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено атомом азота и, если является моноциклическим, может дополнительно содержать в кольце NR4, О, S или SO2 и/или может быть необязательно замещено на одном или более атомах углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
R3 представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено атомом азота, (б) необязательно может содержать дополнительно азот или кислород в кольце, (в) необязательно замещено оксогруппой на одном или двух атомах углерода, соседних со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно может содержать на одном или более атомах углерода низший алкил и/или на любом(ых) дополнительном(ых) атоме(ах) азота низший алкил;
R4 представляет собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу;
m равно 1 или 2;
n равно 1-4,
и их фармацевтически приемлемые соли.
в которой R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
R2 представляет собой насыщенное 5-8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено атомом азота и, если является моноциклическим, может дополнительно содержать в кольце NR4, О, S или SO2 и/или может быть необязательно замещено на одном или более атомах углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
R3 представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено атомом азота, (б) необязательно может содержать дополнительно азот или кислород в кольце, (в) необязательно замещено оксогруппой на одном или двух атомах углерода, соседних со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно может содержать на одном или более атомах углерода низший алкил и/или на любом(ых) дополнительном(ых) атоме(ах) азота низший алкил;
R4 представляет собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу;
m равно 1 или 2;
n равно 1-4,
и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительны соединения формулы I, в которых
R1 представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил;
R2 представляет собой насыщенное 5-,6- или 7-членное моноциклическое или мостиковое азодсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, если является моноциклическим, необязательно содержит дополнительно в кольце NR4, О, S или SO2 и/или необязательно замещено на одном или более атомах углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
R3 представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит дополнительно в кольце N или О в положении, отличном от соседнего со связывающим атомом азота, (в) возможно замещено оксогруппами на двух атомах углерода, соседних со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено на одном или более атомах углерода низшим алкилом или на любом(ых) дополнительном(ых) атоме(ах) азота низшим алкилом;
R4 представляет собой водород, низший алкил или защитную группу.
R1 представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил;
R2 представляет собой насыщенное 5-,6- или 7-членное моноциклическое или мостиковое азодсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, если является моноциклическим, необязательно содержит дополнительно в кольце NR4, О, S или SO2 и/или необязательно замещено на одном или более атомах углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
R3 представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит дополнительно в кольце N или О в положении, отличном от соседнего со связывающим атомом азота, (в) возможно замещено оксогруппами на двух атомах углерода, соседних со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено на одном или более атомах углерода низшим алкилом или на любом(ых) дополнительном(ых) атоме(ах) азота низшим алкилом;
R4 представляет собой водород, низший алкил или защитную группу.
Из них наиболее предпочтительны соединения формулы I, в которых R2 представляет собой 1-пирролидинил, пиперидино, 4-фенил-1-пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1,1-диоксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино, необязательно замещенные на одном или более атомах углерода гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, кетализованной оксогруппой или моно(низший алкил)карбамоилом; или 3-азабицикло[3.2.2]нонан.
Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых R2 представляет собой пиперидинил или гидроксипиперидинил.
В частности, соединения формулы I, где гидроксипиперидинил является 4-гидроксипиперидинилом.
Среди вышеуказанных предпочтительных соединений можно назвать соединения формулы I, где R3 представляет собой группу формулы
в которой R5 и R6 каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;
R7 представляет собой водород или низший алкил;
X представляет собой -CO-, -CH2- , -C(низший алкил)2-, -N-низший алкил-; или, если R7 представляет собой низший алкил и X представляет собой -N-низший алкил-, то эти низшие алкильные группы могут вместе образовывать 5-, 6- или 7-членные кольца; и
R9 и R10 каждый представляет собой водород или низший алкил.
в которой R5 и R6 каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;
R7 представляет собой водород или низший алкил;
X представляет собой -CO-, -CH2- , -C(низший алкил)2-, -N-низший алкил-; или, если R7 представляет собой низший алкил и X представляет собой -N-низший алкил-, то эти низшие алкильные группы могут вместе образовывать 5-, 6- или 7-членные кольца; и
R9 и R10 каждый представляет собой водород или низший алкил.
Особенно предпочтительны соединения, в которых R3 представляет собой группу формулы (с), R7 представляет собой низший алкил и X представляет собой -C(низший алкил)2-.
В частности, соединения, в которых R3 представляет собой 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил.
Обычно в указанных выше соединениях m и n равны 1.
Среди наиболее предпочтительных соединений следует назвать 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидин;
1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- пиперидинол;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидин;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- пиперидинол;
1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол;
1-[3- циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] пиперидин либо соединения, выбранные из
3-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3- азабицикло[3.2.2]нонана;
3-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3- азабицикло[3.2.2]нонана и
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло-[3.2.2]нонана;
либо соединения, выбранные из
1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидина;
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина;
S, S-диоксида 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-этил] пропионил] тетрагидро-1,4-тиазина;
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина;
4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина;
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -5,5-диметил-N-пропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида;
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина;
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида;
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-фенилпиперазина;
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]пирролидина;
8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декана;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- метоксипиперидина;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоцина;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]пропионил]пиперидина;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]- гексагидроазепина;
1-[3-циклобутил-2(R)-[2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] -[1,2,4] триазол-2-ил)-1(R или S)-(гидроксикарбамоил)этил]пропионил]-пиперидина и
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- фталимидоэтил] пропионил]пиперидина.
1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- пиперидинол;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидин;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- пиперидинол;
1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол;
1-[3- циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] пиперидин либо соединения, выбранные из
3-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3- азабицикло[3.2.2]нонана;
3-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3- азабицикло[3.2.2]нонана и
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло-[3.2.2]нонана;
либо соединения, выбранные из
1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидина;
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина;
S, S-диоксида 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-этил] пропионил] тетрагидро-1,4-тиазина;
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина;
4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина;
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -5,5-диметил-N-пропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида;
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина;
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида;
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-фенилпиперазина;
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]пирролидина;
8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декана;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- метоксипиперидина;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоцина;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]пропионил]пиперидина;
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]- гексагидроазепина;
1-[3-циклобутил-2(R)-[2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] -[1,2,4] триазол-2-ил)-1(R или S)-(гидроксикарбамоил)этил]пропионил]-пиперидина и
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- фталимидоэтил] пропионил]пиперидина.
Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным продуктам общей формулы
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше,
или соединения общей формулы (IV'):
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше.
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше,
или соединения общей формулы (IV'):
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше.
Объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы I, который заключается в том, что кислоту общей формулы (II):
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III):
H2N-OZ,
где Z представляет собой водород, три(низший)алкилсилил, дифенил(низший)алкилсилил или бензил, с получением соединения общей формулы (IV):
где Z обозначает атом водорода, дифенил(низший)алкилсилил или бензил. В случае необходимости затем может быть проведено удаление любых имеющихся дифенил(низший)алкилсилильной или бензильной групп и/или преобразование полученных соединений общей формулы (I) в фармацевтически приемлемые соли.
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III):
H2N-OZ,
где Z представляет собой водород, три(низший)алкилсилил, дифенил(низший)алкилсилил или бензил, с получением соединения общей формулы (IV):
где Z обозначает атом водорода, дифенил(низший)алкилсилил или бензил. В случае необходимости затем может быть проведено удаление любых имеющихся дифенил(низший)алкилсилильной или бензильной групп и/или преобразование полученных соединений общей формулы (I) в фармацевтически приемлемые соли.
Удаление бензильной группы в соединении общей формулы (IV'), где Z представляет собой бензил, как правило, проводят путем каталитического гидрирования.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному препарату, обладающему ингибирующим коллагеназу действием и предназначенному для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов, или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, который содержит производные гидроксамовой кислоты общей формулы I и терапевтически инертный носитель.
Используемый в данном описании термин "низший алкил" самостоятельно или в сочетании обозначает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую максимально шесть атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, втор. -бутил, изобутил, трет.-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. Термин "низший алкокси" самостоятельно или в сочетании обозначает прямую или разветвленную алкоксигруппу, содержащую максимально шесть атомов углерода, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет. -бутокси и тому подобное. Термин "арил" обозначает фенил, который необязательно замещен, например, низшим алкилом, низшим алкокси и/или галогеном, например фтором, хлором, бромом или иодом, как п-толил, п-метоксифенил, п-хлорфенил или тому подобное. Кетализованная оксогруппа может представлять собой, например, этилендиокси.
Защитной группой, обозначенной R4, может быть любая общепринятая защитная группа, например, известная в химии пептидов, такая как бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, ацетил или тому подобное.
Примерами моноциклических азотсодержащих гетероциклических колец в радикале R2 являются 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 4-арил-1-пиперазинил, гексагидро-1-пиридазинил, морфолино, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1-оксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, 1,1-диоксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино и октагидроазоцино, которые могут быть замещены как указано выше; например, 2-(метилкарбамоил)-1-пирролидинил, 2-(гидроксиметил)-1- пирролидинил, 4-гидроксипиперидино, 2-(метилкарбамоил)-пиперидино, 4-гидроксииминопиперидино, 4-метоксипиперидино, 4-метил-1-пиперазинил, 4-фенил-1-пиперазинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, гексагидро-3-(метилкарбамоил)-2-пиридазинил, гексагидро-1-(бензилоксикарбонил)-2-пиридазинил, 5,5-диметил-4-метилкарбамоилтиазолидин-3-ил и 5,5-диметил-4-пропилкарбамо-илтиазолидин-З-ил.
Примерами мостиковых N-гетероциклических колец в радикале R2 являются 5-азабицикло[2.1.1] гексан, 3-азабицикло[3.1.1] гептан, 7-азабицикло[2.2.1] гептан, 3-азабицикло-[3.2.1] октан, 2-азабицикло[3.2.2]нонан и 3-азабицикло[3.2.2]нонан.
Примерами азотсодержащих гетероциклических колец в радикале R3 являются кольца формул
в которых R5 и R6 каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;
R7 представляет собой водород, низший алкил или арил;
X представляет собой -CO-, -CH2-, -CH(низший алкил)-, -C(низший алкил)2-, -NH-, -N(низший алкил)- или -O-; или, если R7 представляет собой низший алкил и X представляет собой -N(низший алкил)-, низшая алкильная группа может быть присоединена с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца;
R8 представляет собой водород, низший алкил или арил;
R9 и R10 каждый представляет собой водород или низший алкил;
Y представляет собой -О-, -NH- или -N(низший алкил)-;
Z представляет собой S, SO или SO2.
в которых R5 и R6 каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;
R7 представляет собой водород, низший алкил или арил;
X представляет собой -CO-, -CH2-, -CH(низший алкил)-, -C(низший алкил)2-, -NH-, -N(низший алкил)- или -O-; или, если R7 представляет собой низший алкил и X представляет собой -N(низший алкил)-, низшая алкильная группа может быть присоединена с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца;
R8 представляет собой водород, низший алкил или арил;
R9 и R10 каждый представляет собой водород или низший алкил;
Y представляет собой -О-, -NH- или -N(низший алкил)-;
Z представляет собой S, SO или SO2.
Примерами таких колец являются 2-оксо-1-пирролидинил, 2,5-диоксо-1-пирролидино, фталимидо, 1,2-диметил-3,5- диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил, 3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, 2-метил-3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазол-4-ил, 3-метил-2,4,5-триоксо-1-имидазолидинил, 2,5-диоксо-3-фенил-1-имидазолидинил, 2,6-диоксопиперидино, 5,5-диметил-2,4- диоксо-3-оксазолидинил и гексагидро-1,3-диоксапиразоло[1,2-а] [1,2,4]триазол-2-ил.
Одна группа предпочтительных соединений формулы I включает такие, в которых R2 представляет собой 1-пирролидинил, пиперидино, 4-арил-1-пиперазино, морфолино, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1,1-диоксид, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино, необязательно замещенные по одному или более атомам C гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, кетализированной оксогруппой или моно(низший алкил)карбамоилом, прежде всего пиперидино, который необязательно замещен гидрокси, в частности 4-гидроксипиперидино, или 3-азабицикло[3.2.2]нонан. Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R3 представляет собой группу формулы (b), (с), прежде всего, в которой R7 представляет собой низший алкил и X представляет собой -C(низший алкил)2-, в частности 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, или (h).
Предпочтительно m и n оба равны 1.
Соединения формулы I образуют фармацевтически приемлемые соли с основаниями, как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия и гидроксид калия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, гидроксид кальция и гидроксид магния), гидроксид аммония и тому подобное. Соединения формулы I, которые являются основаниями, образуют фармацевтически приемлемые соли с кислотами. В качестве таких солей рассматриваются не только соли с неорганическими кислотами, такие как галогенводородные кислоты (например, хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., но и соли с органическими кислотами, такие как уксусная кислота, виноградная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т. д.
Соединения общей формулы I содержат по меньшей мере два асимметричных атома углерода и могут, следовательно, существовать как в виде оптически активных энантиомеров, так и в виде диастереоизомеров или в виде рацематов. Настоящее изобретение включает все эти формы.
В соответствии со способом, охватываемым настоящим изобретением, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли получают
(а) взаимодействием кислоты общей формулы
где R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше, с соединением общей формулы
H2N-OZ, (III)
где Z представляет собой водород, три(низший алкил)силил или дифенил(низший алкил)силил, и, если желательно, с последующим снятием любой дифенил(низший алкил)-силильной группы, имеющейся в продукте реакции, либо, если Z означает бензил, осуществляют
(б) каталитическое гидрирование соединения общей формулы
где R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше, и Bz представляет собой бензил,
и, если желательно, переводят полученное соединение формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
(а) взаимодействием кислоты общей формулы
где R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше, с соединением общей формулы
H2N-OZ, (III)
где Z представляет собой водород, три(низший алкил)силил или дифенил(низший алкил)силил, и, если желательно, с последующим снятием любой дифенил(низший алкил)-силильной группы, имеющейся в продукте реакции, либо, если Z означает бензил, осуществляют
(б) каталитическое гидрирование соединения общей формулы
где R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше, и Bz представляет собой бензил,
и, если желательно, переводят полученное соединение формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
Взаимодействие кислоты формулы II с соединением формулы III в соответствии с вариантом (а) способа можно проводить обычным методом. Например, кислоту формулы II можно подвергать взаимодействию с соединением формулы III в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид и тому подобное, с использованием 1-гидроксибензотриазола, в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида, при температуре от примерно 0oC до примерно комнатной температуры. Альтернативно, кислота формулы II может быть преобразована в соответствующий хлорангидрид (например, с использованием оксалилхлорида) и хлорангидрид кислоты может затем быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы III. Предпочтительными соединениями формулы III являются такие, в которых Z представляет собой трет.-бутилдиметилсилил или трет.-бутилдифенилсилил. Когда используют соединение формулы III, в котором Z представляет собой три(низший алкил)силил, эту группу удаляют в процессе реакции и обработки и получают сразу соединение формулы I. С другой стороны, когда используют соединение формулы III, в котором Z представляет собой дифенил (низший алкил)силил, эта группа остается в продукте реакции и должна быть впоследствии удалена известным способом, например с помощью фторид-ионов.
Каталитическое гидрирование соединения формулы IV' в соответствии с вариантом (б) способа можно проводить известным специалистам способом, например в инертном органическом растворителе в присутствии катализатора из благородного металла. Пригодными инертными органическими растворителями являются, например, низшие спирты, такие как метанол, этанол и т.д. Что касается катализатора, им может быть, например, платиновый, палладиевый или родиевый катализатор, который может быть нанесен на материал пригодного носителя. Палладий на угле является предпочтительным катализатором. Температура и давление не являются критическими, хотя обычно каталитическое гидрирование проводят при комнатной температуре и при атмосферном давлении.
Соединения формулы I могут быть переведены в фармацевтически приемлемые соли обработкой основанием, а основные соединения формулы I могут быть переведены в фармацевтически приемлемые соли обработкой кислотами. Такую обработку можно осуществлять обычными способами.
Кислоты формулы II, которые используются в качестве исходных продуктов при осуществлении способа, являются новыми и также относятся к настоящему изобретению.
Кислоты формулы II могут быть получены, например, как показано в следующей схеме реакции, где R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше, Bz представляет собой бензил и tBu представляет собой трет.-бутил (см. схему в конце описания).
Что касается приведенной реакционной схемы, каждая ее стадия может быть осуществлена в соответствии с методами, известными специалистам. Так, на первой стадии аминокислоту формулы V, которая может быть получена в соответствии со способом, описанным Chenault Н.R., Dahmer G.M., J.Am.Chem.Soc. 1989, 111, 6354-6364, подвергают преобразованию путем обработки нитритом натрия в присутствии концентрированной серной кислоты в гидроксикислоту формулы VI, которую затем подвергают взаимодействию с бензилбромидом в присутствии органического основания, например триалкиламина, такого как триэтиламин, с получением соответствующего бензилового эфира формулы VII. Последний затем активируют, например, реакцией с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и обрабатывают бензил-трет.-бутил-малонатом в присутствии сильного основания, например гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, с получением соединения формулы VIII. Обработка последнего сильным основанием, например гидридом щелочного металла, как гидрид натрия, и взаимодействие с соединением формулы IX приводят к получению дибензил-трет.-бутил-бутантрикарбоксилата формулы X, который затем дебензилируют каталитическим гидрированием, например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, с получением монотрет.-бутил-бутантрикарбоксилата формулы XI. Декарбоксилированием этого соединения, например нагреванием в толуоле с триэтиламином, которое может проводиться in situ, получают монотрет.-бутил-сукцинат формулы XII, который конденсируют с циклическим амином формулы XIII, например, согласно хлорангидридному способу или используя 1-гидроксибензтриазол в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид, с получением соединения формулы XIV, которое подвергают обработке для снятия защитной группы (например, обработкой трифторуксусной кислотой), в результате чего получают кислоту формулы II.
Соединение формулы IV', которое используют в качестве исходного продукта при осуществлении варианта (б) способа, является новым и также входит в объем притязаний настоящего изобретения.
Соединения формулы IV' могут быть получены, например, взаимодействием кислоты формулы II с O-бензилгидроксиламином. Эту реакцию можно осуществлять известным способом, например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, с использованием 1-гидроксибензотриазола в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида.
Остальные соединения, которые используются в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы I, являются известными соединениями или аналогами известных соединений, которые могут быть получены способами, аналогичными для получения известных соединений.
Как отмечалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами коллагеназы. Ингибирующая коллагеназу активность in vitro настоящих соединений и солей может быть продемонстрирована с использованием коллагеназы, полученной из культуры человеческих синовиальных фибропластов по методу Dayer J-M et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1976), 73. 945, с последующей активацией проколлагеназы в кондиционированной среде путем обработки трипсином. Активность коллагеназы измеряют с использованием 14C-ацетилированного коллагена I типа из хвостовых сухожилий крыс в качестве субстрата и используя метод микротитрования проб на планшете Johnson-Wint, В., Anal. Biochem. (1980), 104, 175. IC50 означает такую концентрацию соединения или соли настоящего изобретения при использовании фермента, которая уменьшает расщепление вещества и растворение на 50% по сравнению с результатом, достигаемым только при использовании одного фермента.
Результаты, полученные по вышеописанному исследованию для представленных соединений и солей данного изобретения, приведены ниже:
Продукт из примера N - IC50 (нМ)
2 - 18,0
4 - 7,0
5 - 2,5
7 - 6,5
9 - 8,5
16 - 4,1
17 - 2,35
23 - 34,0
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы как лекарства, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть назначены орально, например, в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако они также могут быть назначены ректально, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.
Продукт из примера N - IC50 (нМ)
2 - 18,0
4 - 7,0
5 - 2,5
7 - 6,5
9 - 8,5
16 - 4,1
17 - 2,35
23 - 34,0
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы как лекарства, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть назначены орально, например, в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако они также могут быть назначены ректально, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.
Лекарственные препараты, приготовленные из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, могут содержать терапевтически инертные, неорганические или органические носители. Примером таких носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется носителей благодаря природе активного ингредиента. Пригодными носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инертный сахар, глюкоза и тому подобное. Пригодными носителями для приготовления инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное. Природные и отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые полиолы и тому подобное являются пригодными носителями для приготовления суппозиториев.
Фармацевтические препараты могут также содержать консерванты, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульсии, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления буфера, агенты для покрытия или антиоксиданты.
Лекарственные препараты, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически приемлемый носитель, а также способ приготовления таких препаратов также являются предметами настоящего изобретения. Этот способ заключается в смешивании соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с терапевтически инертным материалом носителя с включением смеси в галеновую вводимую форму.
Как отмечалось ранее, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли могут применяться для сдерживания развития или профилактики заболеваний, прежде всего для сдерживания развития и профилактики заболеваний, связанных с перерождением суставов, или при лечении инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза. Дозировка может изменяться в широких пределах и, естественно, устанавливается с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Обычно при назначении взрослым пригодной является суточная доза от примерно 5 мг до примерно 30 мг, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 15 мг, хотя верхний предел может быть повышен, если это целесообразно. Суточная доза может быть введена в виде одной дозировки или отдельными дозами.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение более детально. В этих примерах все температуры указаны в градусах Цельсия.
Пример 1
Раствор 0,575 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклопропилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в 10 мл этанола гидрируют в присутствии 0,4 г катализатора 5% палладия на угле в течение 6 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (96: 4) для элюирования с получением 0,37 г 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
Раствор 0,575 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклопропилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в 10 мл этанола гидрируют в присутствии 0,4 г катализатора 5% палладия на угле в течение 6 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (96: 4) для элюирования с получением 0,37 г 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,78-3,64 (m, 3H); 3,62 (dd, 1H, J= 15,8); 3,49-3,41 (m, 1H); 3,39 (dd, IH, J=15,5); 3,33-3,27 (m, 1H); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 1,74-1,46 (m, 7H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,20-1,13 (m, 1H); 0,61-0,50 (m, 1H); 0,44-0,33 (m, 2H); 0,06-0,05 (m, 2H); MC: 409 (M+H)+.
Исходный продукт получают следующим образом.
(i) Раствор 4,9 г 2(R)-амино-3-циклопропилпропионовой кислоты (полученной способом аналогично описанному Chenault H.R., Dahmer J. и Whitesides G. M. в J.Am.Chem.Soc. 1989, 111, 6354-6364) в 50 мл воды, содержащей 4,05 мл концентрированной серной кислоты, нагревают до 45o. В течение более 30 минут прибавляют по каплям раствор 10,5 г нитрита натрия в 20 мл воды. Раствор перемешивают при 45o в течение 4 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор экстрагируют тремя порциями этилацетата по 50 мл. Объединенные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают до остатка 3,95 г желтого масла, содержащего 3-циклопропил-2(R)-гидроксипропионовую кислоту, которую используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Rf[дихлорметан/метанол (9:1)]=0,65.
(ii) Раствор 3,95 г продукта стадии (i) в 50 мл этилацетата обрабатывают 5,32 мл триэтиламина и 3,8 мл бензилбромида. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, затем дают остыть до комнатной температуры в течение ночи. Суспензию промывают 2 M соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя гексан/этилацетат (2:1) для элюирования, с получением 3,36 г бензил-3-циклопропил-2(R)-гидроксипропионата в виде желтого масла.
ЯМР (CDCl3): 7,39-7,28 (m, 5H); 5,19 (d, 1H, J=14); 5,15 (d, 1H, J=14); 4,31-4,24 (m, 1H); 2,81 (шир. d, 1H); 1,69-1,54 (m, 2H); 0,87-0,74 (m, 1H); 0,45-0,34 (m, 2H); 0,08-0,07 (m, 2H).
(iii) Раствор 3,36 г продукта стадии (ii) и 1,49 мл пиридина в 10 мл дихлорметана прибавляют по каплям к раствору 3,07 мл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 15 мл дихлорметана при 0o в течение 30 минут при перемешивании. Смесь перемешивают при 0o в течение 2 часов и затем промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают с получением 5,37 г бензил-3-циклопропил-2(R)-трифторметилсульфонилоксипропионата в виде оранжевого масла, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Rf [гексан/этилацетат (4:1)]=0,5.
(iv) Раствор 3,8 г бензил-трет.-бутилмалоната в 50 мл 1,2-диметоксиэтана обрабатывают 0,504 г 80% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охлаждают до 0o. Раствор 5,37 г продукта стадии (iii) в 20 мл дихлорметана прибавляют по каплям при 0o. Смесь перемешивают при 0o в течение 2 часов и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель упаривают и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают с получением 6,54 г 2,3-дибензил 3-трет. бугил-1-циклопропил-2(R), 3(R,S),3-пропантрикарбоксилата в виде смеси диастереомеров 1:1 в виде оранжевого масла.
ЯМР (CDCl3): 7,46-7,36 (m, 20H); 5,19-5,07 (m, 8H); 3,89 (d, 1H, J=10); 3,85 (d, 1H, J=10); 3,37-3,26 (m, 2H); 1,68-1,52 (m, 2H); 1,52-1,38 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 0,79-0,63 (m, 2H); 0,49-0,38 (m, 4H); 0,12-0,07 (m, 4H).
(v) Раствор 6,4 г продукта стадии (iv) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана обрабатывают 0,446 г 80% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор 3,84 г 1-(бромметил)-3,4,4- триметил-2,5-имидазолидиндиона в 20 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляют по каплям в течение более 15 минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов, растворитель упаривают и остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя гексан/этилацетат (7:3) и затем гексан/этилацетат (6:4) для элюирования, с получением 6,4 г 2,3-дибензил-3-трет.-бутил-1-циклопропил-4-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2(R),3(R,S),3-бутантрикарбоксилата в виде смеси диастереомеров 1:1 в виде прозрачного масла.
ЯМР (CDCl3): 7,47-7,28 (m, 20H); 5,31-5,03 (m, 8H); 4,32-4,18 (m, 4H); 3,19-3,15 (m, 1H); 3,16-3,12 (m, 1H); 2,86 (s, 6H); 2,00-1,90 (m, 1H); 1,89-1,79 (m, 1H); 1,64-1,49 (m, 1H); 1,48-1,38 (m, IH); 1,37 (s, 12H); 1,36 (s, 9H); 1,32 (s, 9H); 0,9-0,8 (m, 2H); 0,41-0,3 (m, 4H); 0,15-0,05 (m, 2H); 0,04-0,04 (m, 2H).
(vi) Раствор 3,0 г продукта стадии (v) в 30 мл 2-пропанола гидрируют в присутствии 0,3 г 5% палладия на угле в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор упаривают. Остаток вновь упаривают из 20 мл толуола и затем растворяют в 50 мл толуола. Раствор обрабатывают 0,693 мл триэтиламина и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и промывают 2 M соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают с получением 1,85 г моно-4-трет.- бутиловый эфир-2(R)-(циклопропилметил)-3(R или S)-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)метил] сукциновой кислоты в виде смеси диастереоизомеров приблизительно 6:1 в виде желтого масла.
MC: 383 (М+Н)+;
Rf[дихлорметан/метанол (9:1)] = 0,41.
Rf[дихлорметан/метанол (9:1)] = 0,41.
(vii) Раствор 1,0 г продукта стадии (vi) в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0o и обрабатывают последовательно 0,665 мл N-этилморфолина, 0,481 г 1-гидробензотриазола и 0,602 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Смесь перемешивают при 0o в течение 30 минут и затем обрабатывают 0,517 мл пиперидина. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия, 2 M соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают с получением 1,01 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет.-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропилпропионил] пиперидина в виде смеси диастереоизомеров приблизительно 6:1 в виде желтой смолы.
MC: 450 (М+Н)+;
Rf [дихлорметан/метанол (95:5)] = 0,51.
Rf [дихлорметан/метанол (95:5)] = 0,51.
(viii) Раствор 1,0 г продукта стадии (vii) в 2 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель упаривают и остаток вновь выпаривают из толуола. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и раствор экстрагируют двумя порциями 5% водного раствора гидрокарбоната натрия. Объединенные экстракты подкисляют до pH 2 концентрированной соляной кислотой и продукт экстрагируют двумя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают с получением 0,634 г белой пены, содержащей 1-[2(R)-[1(R или S)- карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3- циклопропилпропионил] пиперидин в виде смеси диастереоизомеров 6:1, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Rf[дихлорметан/метанол (9:1)] = 0,31.
(ix) Раствор 0,634 г продукта стадии (viii) в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0o. Раствор обрабатывают последовательно 0,41 мл N-этилморфолина, 0,296 г 1-гидробензотриазола и 0,371 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Смесь перемешивают при 0o в течение 30 минут. Добавляют раствор 0,238 г O-бензилгидроксиламина в 2 мл дихлорметана. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают двумя порциями 5% водного раствора гидрокарбоната натрия и последовательно 2 M соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (98:2) для элюирования с получением 0,592 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 7,45-7,31 (m, 5H); 4,87 (d, 1H, J=13); 4,79 (d, 1H, J=13); 3,78-3,65 (m, 3H); 3,63 (dd, 1H, J=15,8); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J= 15,5); 3,34-3,27 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,84-2,78 (m, 1H); 1,78- 1,49 (m, 7H); 1,49-1,40 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,12-1,04 (m, 1H); 0,61-0,50 (m, 1H); 0,48-0,37 (m, 2H); 0,07-0,06 (m, 2H).
MC: 499 (M+H)+.
Пример 2
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,391 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклопропилпропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,33 г 1-[3-циклопропил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,391 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклопропилпропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,33 г 1-[3-циклопропил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 4,22-4,02 (m, 2H); 3,90-3,81 (m, 1H); 3,69-3,56 (m, IH); 3,49-3,38 (m, 2H); 3,37-3,18 (m, 2H); 3,11-3,01 (m, 1H); 2,97-2,86 (m, 1H); 2,83 (d, 3H, J=5); 2,01-1,78 (m, 2H); 1,68-1,36 (m, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (d, 3H, J= 5); 1,24-1,13 (m, 1H); 0,62-0,50 (m, 1H); 0,49-0,33 (m, 2H); 0,09-0,05 (m, 2H);
MC: 425 (M+H)+.
MC: 425 (M+H)+.
Пример 3
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,822 г 3-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,496 г 3-[3-циклопропил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,822 г 3-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,496 г 3-[3-циклопропил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 4,03-3,1 (m, 5H); 3,48-3,31 (m, 2H); 2,96-2,86 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,14-2,03 (m, 2H); 1,80-1,68 (m, 4H); 1,68-1,53 (m, 5H); 1,32 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,21-1,12 (m, 1H); 0,64-0,52 (m, 1H); 0,45-0,33 (m, 2H); 0,08-0,05 (m, 2H).
MC: 449 (M+H)+.
Пример 4
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,6 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3- циклобутилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,5 г 1-[3-циклобутил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,6 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3- циклобутилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,5 г 1-[3-циклобутил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,67 (dd, 1H, J=15,10); 3,64-3,46 (m, 4H); 3,34 (dd, 1H, J= 15,8); 3,12 (td, 1H, J=13,3); 2,92-2,84 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,22-2,09 (m, 1H); 2,07-1,93 (m, 2H); 1,90-1,42 (m, 12H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (s, 3H).
MC: 423 (M+H)+.
Пример 5
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,4 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил] -4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,294 г 1-[3-циклобутил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинола в виде белой пены.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,4 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил] -4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,294 г 1-[3-циклобутил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинола в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 4,15-4,05 (m, 1H); 4,04- 3,90 (m, 1H); 3,90-3,80 (m, 1H); 3,72-3,57 (m, 1H); 3,45-3,30 (m, 2H); 3,18-3,06 (m, 2H); 2,94-2,85 (m, 1H); 2,84 (d, 3H, J=5); 2,21-1,36 (m, 13H); 1,33 (d, 3H, J=3); 1,31 (d, 3H, J=6). MC: 439 (M+H)+.
Пример 6
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,642 г 3-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,348 г 3-[3-циклобутил- 2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] пропионил] -3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,642 г 3-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,348 г 3-[3-циклобутил- 2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] пропионил] -3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,92-3,83 (m, 2H); 3,76 (dd, 1H, J=15,13); 3,67-3,57 (m, 2H); 3,34 (dd, 1H, J=15,5); 3,28-3,21 (m, 1H); 2,96-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 2,23-2,13 (m, 1H); 2,12-1,92 (m, 4H); 1,91-1,48 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
MC: 463 (M+H)+.
Пример 7
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,5 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,4 г 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолиди- нил)этил]пропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,5 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,4 г 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолиди- нил)этил]пропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 4,20-4,02 (m, 2H); 3,91-3,83 (m, 1H); 3,76-3,64 (m, 1H); 3,48-3,32 (m, 2H); 3,26-3,08 (m, 3H); 2,05-1,42 (m, 12H); 1,38-1,25 (m, 7H); 1,18-1,01 (m, 3H).
MC: 453 (M+H)+.
Пример 8
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,57 г 3-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,48 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,57 г 3-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,48 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,88-3,67 (m, 5H); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,92-2,85 (m, 4H); 2,15-2,06 (m, 2H); 1,83-1,45 (m, 16H); 1,36-1,28 (m, 7H); 1,16-1,02 (m, 2H).
MC: 477(М+Н)+.
Пример 9
Раствор 0,421 г смеси примерно 6:1 диастереоизомера 1 и диастереоизомера 2 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]пиперидина, полученной по способу, аналогично описанному в примере 1(i) - (viii), в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0o. Раствор обрабатывают 0,211 г 1-гидроксибензотриазола, 0,24 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 0,22 мл N-метилморфолина. Смесь перемешивают при 0o в течение 15 минут. Прибавляют раствор 0,295 г O-(трет.-бутилдиметилсилил)-гидроксиламина и 0,22 мл N-метилморфолина в 5 мл дихлорметана. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают двумя порциями 5% водного раствора гидрокарбоната натрия и последовательно 2 M соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (96:4) для элюирования с получением 0,123 г 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
Раствор 0,421 г смеси примерно 6:1 диастереоизомера 1 и диастереоизомера 2 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]пиперидина, полученной по способу, аналогично описанному в примере 1(i) - (viii), в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0o. Раствор обрабатывают 0,211 г 1-гидроксибензотриазола, 0,24 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 0,22 мл N-метилморфолина. Смесь перемешивают при 0o в течение 15 минут. Прибавляют раствор 0,295 г O-(трет.-бутилдиметилсилил)-гидроксиламина и 0,22 мл N-метилморфолина в 5 мл дихлорметана. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают двумя порциями 5% водного раствора гидрокарбоната натрия и последовательно 2 M соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (96:4) для элюирования с получением 0,123 г 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,74-3,66 (m, 3H); 3,53-3,45 (m, 2H); 3,34 (dd, J=14,7, 1H); 3,23 (dt, J=4,14, 1H); 2,90-2,84 (m, 4H); 1,80-1,45 (m, 14H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,15-1,01 (m, 2H).
MC: 437 (M+H)+.
Пример 10
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, исходя из 0,328 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклогексилпропионил]- пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,269 г 1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, исходя из 0,328 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклогексилпропионил]- пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,269 г 1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,87-3,77 (m, 2H); 3,7 (dd, J=14,9, 1H); 3,64-3,56 (m, 2H); 3,38-3,28 (m, 2H); 2,9-2,83 (m, 4H); 1,84-1,45 (m, 12H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,25-1,05 (m, 5H); 0,98-0,78 (m, 2H).
MC: 451 (M+H)+.
Пример 11
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 0,8 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,3 г 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) этил] пропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 0,8 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,3 г 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) этил] пропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 4,02-3,96 (m, 2H); 3,92-3,85 (m, 2H); 3,7 (dd, J=13,9, 1H); 3,37 (dd, J= 13,6, 1H); 3,25-3,18 (m, 1H); 2,9-2,84 (m, 4H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,7-2,55 (m, 3H); 1,78-1,45 (m, 8H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H) 1,18-1,04 (m, 2H).
MC: 455(M+H)+.
Пример 12
Способом, подобно описанному в примере 1, исходя из 0,3 г S,S-диоксида 4-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,2 г S,S-диоксида 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в примере 1, исходя из 0,3 г S,S-диоксида 4-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,2 г S,S-диоксида 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 4,45-4,3 (m, 2H); 4,0-3,93 (m, 1H); 3,78-3,65 (m, 2H); 3,55-3,39 (m, 2H); 3,30-3,21 (m, 2H); 3,14-3,03 (m, 2H); 2,9-2,85 (m, 4H); 1,78-1,45 (m, 9H); 1,36 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,18-1,0 (m, 2H).
MC: 487 (М+Н)+.
Пример 13
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 0,8 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,24 г 4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5 -диоксо-1- имидазолидинил)этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 0,8 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,24 г 4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5 -диоксо-1- имидазолидинил)этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,98- 3,75 (m, 4H); 3,64 (dd, J=13,8, 1H); 3,35 (dd, J=15,6, 1H); 3,07 (td, J=10,4, 1H); 2,9-2,83 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,66-2,52 (m, 3H); 2,18-2,08 (m, 1H); 2,05-1,93 (m, 2H); 1,85-1,45 (m, 6H); 1,13 (s, 3H); 1,11 (s, 3H).
MC: 441 (M+H)+.
Пример 14
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,22 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]-3-циклогексилпропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,45 г 4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,22 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]-3-циклогексилпропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,45 г 4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 4,12-4,03 (m, 2H); 3,95-3,88 (m, 1H); 3,75-3,65 (m, 2H); 3,38 (dd, J=14,6, 1H); 2,88-2,82 (m, 4H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 3H); 1,82-1,53 (m, 7H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,26-0,8 (m, 8H).
MC: 469 (M+H)+.
Пример 15
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,164 г смеси диастереоизомеров 3-[2(R)-[1(RS)-карбокси-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -5,5-димeтил-N-пpoпил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида, полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,329 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-5,5-димeтил-N-пpoпил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,164 г смеси диастереоизомеров 3-[2(R)-[1(RS)-карбокси-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -5,5-димeтил-N-пpoпил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида, полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,329 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-5,5-димeтил-N-пpoпил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 5,09-4,72 (m, 2H); 4,51 и 4,46 (оба s, общий 1H); 3,84 и 3,64 (оба dd, J=14,8, 1H); 3,40-3,05 (m, 4H); 2,90-2,73 (m, 4H); 1,94-1,25 (m, 23H); 1,23-1,01 (m, 2H); 0,99-0,85 (m, 3H).
MC: 554 (M+H)+.
Пример 16
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,223 г 4-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]- морфолина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,112 г 4-[3-циклопентил- 2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,223 г 4-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]- морфолина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,112 г 4-[3-циклопентил- 2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,83-3,56 (m, 9H); 3,41 (dd, J=14,6, 1H); 3,19 (dt, J=4,11, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 1,77-1,42 (m, 8H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,19-0,99 (m, 2H);
MC: 439 (M+H)+.
MC: 439 (M+H)+.
Пример 17
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,289 г смеси диастереоизомеров 3-[2(R)-[1(RS)-карбокси-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -N, 5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1), полученный по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,629 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,289 г смеси диастереоизомеров 3-[2(R)-[1(RS)-карбокси-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -N, 5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1), полученный по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,629 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 4,09-4,51 (m, 2H); 4,47 и 4,43 (оба s, общий 1H); 3,82 и 3,62 (оба dd, J=14,10, общий 1H); 3,37 и 3,17 (оба dd, J=14,5, общий 1H); 3,13-2,70 (m, 8H); 1,96-1,25 (m, 21H); 1,23-0,99 (m, 2H).
MC: 526 (М+Н)+.
Пример 18
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,289 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-4- фенилпиперазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,121 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-[(гидроксикарбамоил)метил] -2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -4-фенилпиперазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,289 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-4- фенилпиперазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,121 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-[(гидроксикарбамоил)метил] -2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -4-фенилпиперазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD):7,25 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 3,94-3,73 (m, 4H); 3,66 (dd, J=14,7, 1H); 3,43 (dd, J=14,6, 1H); 3,23-3,09 (m, 4H); 2,96-2,84 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,27-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H); 1,90-1,48 (m, 6H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
MC: 499 (M)+.
Пример 19
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,455 г 4-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3- циклобутилпропионил] морфолина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,194 г 4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,455 г 4-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3- циклобутилпропионил] морфолина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,194 г 4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,80-3,51 (m, 9H); 3,42 (dd, J=14,6, 1H); 3,14-3,06 (dt, J= 4,11, 1H); 3,04-2,86 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,06-1,95 (m, 2H); 1,91-1,73 (m, 2H); 1,71-1,46 (m, 4H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
MC: 425 (M)+.
Пример 20
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,625 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил] пирролидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,384 г 1-[3-циклобутил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,625 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил] пирролидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,384 г 1-[3-циклобутил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,77-3,69 (m, 1H); 3,61 (dd, J=14,6, 1H); 3,53-3,44 (m, 2H); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,93-2,85 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,26-2,13 (m, 1H); 2,07-1,71 (m, 8H); 1,69-1,46 (m, 4H); 1,36 (s, 3H); 1,33 (s, 3H).
MС: 409 (M+H)+.
Пример 21
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,176 г 8-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклобутилпропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,084 г 8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил] -1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декана (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,176 г 8-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклобутилпропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,084 г 8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил] -1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декана (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 4,02 (s, 4H); 3,81-3,60 (m, 5H); 3,99 (dd, J=14,6, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 2,93-2,85 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,21-2,09 (m, 1H); 2,06-1,93 (m, 2H); 1,80-1,46 (m, 10H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H).
MC: 481 (M+H)+.
Пример 22
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,443 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклобутилпропионил]-4-метоксипиперидина (диастереоизомер 1) получают 0,319 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- метоксипиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,443 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклобутилпропионил]-4-метоксипиперидина (диастереоизомер 1) получают 0,319 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- метоксипиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,96-3,80 (m, 2H); 3,69-3,59 (m, 1H); 3,54-3,23 (m, 7H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,80 (m, 4H); 2,21-2,09 (m, 1H); 2,07-1,41 (m, 12H); 1,41-1,38 (m, 6H).
MC: 453 (М+Н)+.
Исходный продукт получают следующим образом.
(i) Раствор 0,925 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет.- бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3- циклопропилпропионил] -4-гидроксипиперидина в 8 мл диметилформамида обрабатывают 1,08 г метилиодида и 1,79 г оксида серебра. Смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 2 дней. Затем добавляют дополнительные порции 0,54 г метилиодида и 0,895 г оксида серебра и смесь перемешивают еще 3 дня. Растворитель упаривают и остаток суспендируют в этилацетате и фильтруют. Этилацетатный раствор концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата для элюирования. Получают 0,61 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет. -бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклобутилпропионил]-4-метоксипиперидина в виде бесцветной смолы.
(ii) Способом, подобно описанному в примере 1(viii)-(ix), из 0,61 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет.-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -4-циклобутилпропионил] -4- метоксипиперидина получают 0,443 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил] -4-метоксипиперидина (диастереоизомер 1) в виде бесцветной смолы.
Пример 23
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,94 г 1-[2(R)-[1(RS)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-октагидроазоцина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,663 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоцина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,94 г 1-[2(R)-[1(RS)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-октагидроазоцина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,663 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоцина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,77 (dd, J=14,10, 1H); 3,66-3,43 (m, 4H); 3,33 (dd, J=14,5, 1H); 3,07 (dt, J=10,4, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 2,29-2,16 (m, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,90-1,46 (m, 16H); 1,34 (s, 6H).
MC: 451 (M+H)+.
Пример 24
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,37 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(v) - (ix) с использованием 3-(бромметил)-5,5- диметилоксазолидин-2,4-диона вместо 1-(бромметил)-3,4,4- триметил-2,5-имидазолиндиона получают 0,131 г 1-[3-циклобутил- 2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3- оксазолидинил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,37 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(v) - (ix) с использованием 3-(бромметил)-5,5- диметилоксазолидин-2,4-диона вместо 1-(бромметил)-3,4,4- триметил-2,5-имидазолиндиона получают 0,131 г 1-[3-циклобутил- 2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3- оксазолидинил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,72-3,53 (m, 5H); 3,39 (dd, J=14,6, 1H); 3,14 (dt, J=10,4, 1H); 2,95-2,86 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,94 (m, 2H); 1,90-1,44 (m, 18H).
MC: 410 (M+H)+.
Пример 25
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,42 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]гексагидроазепина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,197 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]гексагидроазепина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,42 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]гексагидроазепина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,197 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]гексагидроазепина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,77-3,64 (m, 2H); 3,62-3,45 (m, 3H); 3,33 (dd, J=14,5, 1H); 3,07 (dt, J=10,4, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 2,24-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H); 1,90-1,47 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
MC: 437 (M+H)+.
Пример 26
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,37 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] [1,2,4] триазол-2-ил)этил] -3- циклобутилпропионил] пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix) с использованием 2-(бромметил)гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] [1,2,4] триазола, получают 0,118 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а][1,2,4]триазол-2-ил)-1(R или S)- (гидроксикарбамоил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,37 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] [1,2,4] триазол-2-ил)этил] -3- циклобутилпропионил] пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix) с использованием 2-(бромметил)гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] [1,2,4] триазола, получают 0,118 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а][1,2,4]триазол-2-ил)-1(R или S)- (гидроксикарбамоил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,68-3,56 (m, 8H); 3,52-3,39 (m, 2H); 3,17-3,09 (m, 1H); 2,97-2,90 (m, 1H); 2,35-2,27 (m, 2H); 2,21-2,11 (m, 1H); 2,07-1,95 (m, 2H); 1,88-1,44 (m, 12H).
MC: 422 (M+H)+.
Пример 27
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,222 г 1-[2(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-фталимидоэтил] -3-циклобутилпропионил] пиперидина, полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix) с использованием N-(бромметил)фталимида, получают 0,013 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-фталимидоэтил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,222 г 1-[2(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-фталимидоэтил] -3-циклобутилпропионил] пиперидина, полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix) с использованием N-(бромметил)фталимида, получают 0,013 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-фталимидоэтил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 7,87-7,75 (m, 4H); 3,83 (dd, J=14,8, 1H); 3,66-3,58 (m, 3H); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,35-3,25 (m, 1H); 3,20-3,12 (m, 1H); 3,04-2,97 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,95 (m, 2H); 1,89-1,41 (m, 12H).
MC: 428 (M+H)+.
Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические составы, содержащие производные гидроксамовой кислоты, охватываемые настоящим изобретением.
Пример А
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Ингредиент - На таблетку
Производное гидроксамовой кислоты - 10,0 мг
Лактоза - 125,0 мг
Кукурузный крахмал - 75,0 мг
Тальк - 4,0 мг
Стеарат магния - 1,0 мг
Общий вес - 215,0 мг
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Ингредиент - На капсулы
Производное гидроксамовой кислоты - 10,0 мг
Лактоза - 165,0 мг
Кукурузный крахмал - 20,0 мг
Тальк - 5,0 мг
Общий вес капсулы - 200,0 мг
Эффективность воздействия соединения, полученного по примеру 9, на частоту возникновения опухолевых поражений легких и печени у особей мышей линии C57BI/6Hsd после инокуляпии B16F10 клеток меланомы.
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Ингредиент - На таблетку
Производное гидроксамовой кислоты - 10,0 мг
Лактоза - 125,0 мг
Кукурузный крахмал - 75,0 мг
Тальк - 4,0 мг
Стеарат магния - 1,0 мг
Общий вес - 215,0 мг
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Ингредиент - На капсулы
Производное гидроксамовой кислоты - 10,0 мг
Лактоза - 165,0 мг
Кукурузный крахмал - 20,0 мг
Тальк - 5,0 мг
Общий вес капсулы - 200,0 мг
Эффективность воздействия соединения, полученного по примеру 9, на частоту возникновения опухолевых поражений легких и печени у особей мышей линии C57BI/6Hsd после инокуляпии B16F10 клеток меланомы.
Описание эксперимента.
Женским особям мышей линии C57BI/6Hsd, возраст 8-9 недель, вводили в виде инъекции в боковую хвостовую вену 1•105 культивированных B16F10 клеток ткани мышиной меланомы. Лечение начинали на третий день после инъекции опухолевых клеток. Соединение примера 9 использовали в композиции с носителем СМС/Ацетат (в соответствии с протоколом Weiwyn) и вводили перорально в объеме 0,1 мл дважды в день семь дней в неделю. Все животные подвергались лечению в течение 13 дней. Эксперимент завершали через два дня после последнего введения лекарства. Животных умерщвляли метафаном и визуально обследовали внутренние органы, пораженные опухолью. Результаты представлены в таблице 1.
Дополнительный пример испытаний ингибирующего действия соединения, полученного по примеру 9.
Методика испытаний: эффективность ингибирующего действия на матричную металлопротеиназу определялась как способность ингибировать потери в организме гидроксипролина (являющегося маркером содержания коллагена) из носовых хрящевых цилиндров рогатого скота, имплантированных подкожно в область спины крысам. Было проведено три серии испытаний, в соответствии с которыми животным вводили ингибитор матричной металлопротеиназы (ММПИ) в течение 14-21 суток. При этом степень разрушения хрящевой ткани оценивали по потерям веса животными. Результаты представлены в таблице 2.
Claims (25)
1. Производные гидроксамовой кислоты с тремя циклическими заместителями формулы I
в которой R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
R2 представляет собой насыщенное 5 - 8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR4, O, S или SO2 и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
R3 представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит азот или кислород в качестве дополнительного члена кольца, (в) необязательно замещено оксогруппой по одному или двум атомам углерода, соседним со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом и/или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота низшим алкилом;
R4 представляет собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу;
m = 1 или 2;
n = 1 - 4,
и их фармацевтически приемлемые соли.
в которой R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
R2 представляет собой насыщенное 5 - 8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR4, O, S или SO2 и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
R3 представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит азот или кислород в качестве дополнительного члена кольца, (в) необязательно замещено оксогруппой по одному или двум атомам углерода, соседним со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом и/или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота низшим алкилом;
R4 представляет собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу;
m = 1 или 2;
n = 1 - 4,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п. 1, в которых R1 представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил;
R2 представляет собой насыщенное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR4, O, S или SO2 и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбомоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
R3 представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит N или O в качестве дополнительного члена кольца в положении, отличном от соседнего со связывающим атомом азота, (в) замещено оксогруппами по двум атомам углерода, соседним со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота низшим алкилом;
R4 представляет собой водород, низший алкил или защитную группу.
R2 представляет собой насыщенное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR4, O, S или SO2 и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбомоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
R3 представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит N или O в качестве дополнительного члена кольца в положении, отличном от соседнего со связывающим атомом азота, (в) замещено оксогруппами по двум атомам углерода, соседним со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота низшим алкилом;
R4 представляет собой водород, низший алкил или защитную группу.
3. Соединения по п.1 или 2, в которых R2 представляет собой 1-пирролидинил, пиперидино, 4-фенил-1-пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1,1-диоксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино, необязательно замещенные по одному или более атомам углерода гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, кетализованной оксогруппой или моно(низший алкил)карбамоилом; или 3-азабицикло[3.2.2]нонан.
4. Соединения по п.3, в которых R2 представляет собой пиперидинил или гидроксипиперидинил.
5. Соединения по п.4, где гидроксипиперидинил является 4-гидроксипиперидинилом.
6. Соединения по любому из пп.1 - 5, где R3 представляет собой группу формулы
в которой R5 и R6 каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;
R7 представляет собой водород или низший алкил;
Х представляет собой -CO-, -CH2-, -C(низший алкил)2-, -N(низший алкил)-, или, если R7 представляет собой низший алкил и Х представляет собой -N(низший алкил)-, то эти низшие алкильные группы могут быть объединены с образованием 5-,6- или 7-членного кольца;
R9 и R10 каждый представляет собой водород или низший алкил.
в которой R5 и R6 каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;
R7 представляет собой водород или низший алкил;
Х представляет собой -CO-, -CH2-, -C(низший алкил)2-, -N(низший алкил)-, или, если R7 представляет собой низший алкил и Х представляет собой -N(низший алкил)-, то эти низшие алкильные группы могут быть объединены с образованием 5-,6- или 7-членного кольца;
R9 и R10 каждый представляет собой водород или низший алкил.
7. Соединения по п. 6, в которых R3 представляет собой группу формулы (с), R7 представляет собой низший алкил и Х представляет собой -C(низший алкил)2-.
8. Соединения по п.7, в которых R3 представляет собой 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил.
9. Соединения по любому из пп.1 - 8, в которых m и n равны 1.
10. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидин.
11. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол.
12. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидин.
13. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол.
14. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол.
15. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидин.
16. Соединения по п.2, выбранные из
3-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана,
3-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана и
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана.
3-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана,
3-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана и
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана.
17. Соединения по п.1, выбранные из
1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидина,
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,
S, S-диоксид-4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,
4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-5,5-диметил-N-пропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида,
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина,
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-фенилпиперазина,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пирролидина,
8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декана,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-метоксипиперидина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоциана,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]пропионил]пиперидина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]гексагидроазепина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[2-гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а][1,2,4]триазол-2-ил)-1(R или S)-(гидроксикарбамоил)этил]пропионил]пиперидина и
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-фталимидо-этил] пропионил]пиперидина.
1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидина,
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,
S, S-диоксид-4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,
4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-5,5-диметил-N-пропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида,
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина,
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-фенилпиперазина,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пирролидина,
8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декана,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-метоксипиперидина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоциана,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]пропионил]пиперидина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]гексагидроазепина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[2-гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а][1,2,4]триазол-2-ил)-1(R или S)-(гидроксикарбамоил)этил]пропионил]пиперидина и
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-фталимидо-этил] пропионил]пиперидина.
18. Соединения общей формулы II
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные в п.1.
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные в п.1.
19. Соединения общей формулы IV
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные в п.1.
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные в п.1.
20. Соединения по любому из пп.1 - 17, обладающие ингибирующим коллагеназу действием, предназначенным для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза.
21. Способ получения соединений по пп.1 - 17 или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводят взаимодействие кислоты общей формулы II
с соединением общей формулы III
H2N - OZ,
где Z представляет собой водород, три(низший)алкилсилил, дифенил(низший)алкилсилил или бензил,
с получением соединения общей формулы IV
где Z обозначает атом водорода, дефенил(низший)алкилсилил или бензил,
и в случае необходимости с последующими стадиями удаления любых имеющихся дифенил(низший)алкилсилильной или бензильной групп и/или преобразования полученных соединений общей формулы I в фармацевтически приемлемые соли.
с соединением общей формулы III
H2N - OZ,
где Z представляет собой водород, три(низший)алкилсилил, дифенил(низший)алкилсилил или бензил,
с получением соединения общей формулы IV
где Z обозначает атом водорода, дефенил(низший)алкилсилил или бензил,
и в случае необходимости с последующими стадиями удаления любых имеющихся дифенил(низший)алкилсилильной или бензильной групп и/или преобразования полученных соединений общей формулы I в фармацевтически приемлемые соли.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что удаление бензильной группы в соединении общей формулы IV, где Z представляет собой бензил, проводят путем каталитического гидрирования.
23. Способ получения лекарственного препарата, обладающего ингибирующим коллагеназу действием, предназначенным для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, в котором соединение по любому из пп.1 - 17 объединяют с терапевтически инертным носителем и переводят полученную смесь в галеновую форму для введения.
24. Лекарственный препарат, обладающий ингибирующим коллагеназу действием, предназначенным для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, содержащий соединение по любому из пп.1 - 17 и терапевтически инертный носитель.
Приоритет по признакам: 25,04,94 - при R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил;
R2 представляет собой насыщенное 5 - 8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR4, O, S или SO2 и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
R3 представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит азот или кислород в качестве дополнительного члена кольца, (в) необязательно замещено оксогруппой по одному или двум атомам углерода, соседними со связывающим их атомом углерода, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом и/или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота низшим алкилом;
R4 представляет собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу:
m = 1 или 2;
n равно 1 - 4,
и их фармацевтически приемлемые соли.
R2 представляет собой насыщенное 5 - 8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR4, O, S или SO2 и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
R3 представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит азот или кислород в качестве дополнительного члена кольца, (в) необязательно замещено оксогруппой по одному или двум атомам углерода, соседними со связывающим их атомом углерода, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом и/или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота низшим алкилом;
R4 представляет собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу:
m = 1 или 2;
n равно 1 - 4,
и их фармацевтически приемлемые соли.
30.01.95 - при R1 - циклогексил.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408183.3 | 1994-04-25 | ||
| GB9408183A GB9408183D0 (en) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Hydroxamic acid derivatives |
| GB9501737.2 | 1995-01-30 | ||
| GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) | 1994-04-25 | 1995-01-30 | Hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95106673A RU95106673A (ru) | 1997-01-10 |
| RU2131425C1 true RU2131425C1 (ru) | 1999-06-10 |
Family
ID=26304768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95106673A RU2131425C1 (ru) | 1994-04-25 | 1995-04-24 | Производные гидроксамовой кислоты, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5614625A (ru) |
| EP (1) | EP0684240B1 (ru) |
| JP (1) | JP2833647B2 (ru) |
| KR (1) | KR100232323B1 (ru) |
| CN (2) | CN1060472C (ru) |
| AT (1) | ATE195119T1 (ru) |
| AU (1) | AU695248B2 (ru) |
| BG (1) | BG62653B1 (ru) |
| CA (1) | CA2145835C (ru) |
| CZ (1) | CZ283502B6 (ru) |
| DE (1) | DE69518194T2 (ru) |
| DK (1) | DK0684240T3 (ru) |
| ES (1) | ES2150513T3 (ru) |
| FI (1) | FI951962A (ru) |
| GB (1) | GB9501737D0 (ru) |
| GR (1) | GR3034624T3 (ru) |
| HU (2) | HU216838B (ru) |
| IL (1) | IL113419A (ru) |
| IS (1) | IS4281A (ru) |
| LV (1) | LV11319B (ru) |
| MA (1) | MA23514A1 (ru) |
| MY (1) | MY113058A (ru) |
| NO (1) | NO307215B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ270965A (ru) |
| PH (1) | PH31542A (ru) |
| PT (1) | PT684240E (ru) |
| RO (1) | RO117325B1 (ru) |
| RU (1) | RU2131425C1 (ru) |
| SK (1) | SK282002B6 (ru) |
| TW (1) | TW442479B (ru) |
| UA (1) | UA44230C2 (ru) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601042D0 (en) * | 1996-01-17 | 1996-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Medical use |
| EP0816341A1 (de) * | 1996-07-04 | 1998-01-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| GB9621814D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US5840974A (en) * | 1996-12-04 | 1998-11-24 | Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. | Metalloproteinase inhibitors |
| AU5577498A (en) * | 1997-01-31 | 1998-08-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Compounds having metalloprotease inhibitory activity |
| EP0911324A1 (de) * | 1997-10-03 | 1999-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| CA2247580A1 (en) * | 1997-10-03 | 1999-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing chiral succinic acid derivatives |
| US6329418B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
| US6239151B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-05-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release |
| FR2780402B1 (fr) * | 1998-06-30 | 2001-04-27 | Adir | Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0974590A1 (en) * | 1998-07-13 | 2000-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation |
| US6222039B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-04-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of chiral lactones |
| US6316633B1 (en) | 1998-09-15 | 2001-11-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives |
| JO2258B1 (en) * | 1999-05-11 | 2004-10-07 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Method for preparing hydroxamic acids |
| WO2000068205A1 (en) * | 1999-05-11 | 2000-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for obtaining a hydroxamic acid |
| US6696456B1 (en) * | 1999-10-14 | 2004-02-24 | The Procter & Gamble Company | Beta disubstituted metalloprotease inhibitors |
| US6797820B2 (en) | 1999-12-17 | 2004-09-28 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation |
| MXPA02009311A (es) | 2000-03-21 | 2003-03-12 | Procter & Gamble | Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas. |
| WO2001070682A2 (en) * | 2000-03-21 | 2001-09-27 | The Procter & Gamble Company | Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors |
| IL151250A0 (en) * | 2000-03-21 | 2003-04-10 | Procter & Gamble | Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors |
| AR036053A1 (es) | 2001-06-15 | 2004-08-04 | Versicor Inc | Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas |
| DE60219630T2 (de) * | 2001-06-15 | 2007-12-27 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc., Fremont | Bicyclische pyrrolidinverbindungen |
| PE20030701A1 (es) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| ATE399012T1 (de) | 2002-04-03 | 2008-07-15 | Topotarget Uk Ltd | Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren |
| US7465719B2 (en) | 2003-01-17 | 2008-12-16 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors |
| GB0319917D0 (en) * | 2003-08-23 | 2003-09-24 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| PL379863A1 (pl) * | 2003-08-23 | 2006-11-27 | Vernalis (R & D) Limited | Pochodne kwasu hydroksamowego jako inhibitory metaloproteinazy |
| DE102004025901A1 (de) | 2004-05-27 | 2005-12-22 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren |
| AU2008350907A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| WO2020086938A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | University Of South Alabama | Functionalized materials and compounds |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2572072B1 (fr) * | 1984-10-18 | 1989-04-14 | Basf Ag | Procede de preparation de derives d'indole |
| US4743587A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-10 | G. D. Searle & Co. | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| IT1230595B (it) * | 1988-10-24 | 1991-10-28 | Ausimont Srl | Perossiacidi immido derivati |
| GB8827308D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| JP3065636B2 (ja) * | 1989-06-29 | 2000-07-17 | 塩野義製薬株式会社 | ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 |
| GB8919251D0 (en) * | 1989-08-24 | 1989-10-04 | British Bio Technology | Compounds |
| DE69108363T2 (de) * | 1990-12-03 | 1995-08-31 | Celltech Ltd | Peptidylderivate. |
| JPH05125029A (ja) * | 1991-11-06 | 1993-05-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミド化合物又はその塩 |
| US5318964A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU666727B2 (en) * | 1992-06-25 | 1996-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxamic acid derivatives |
| EP0692931A4 (en) * | 1993-04-07 | 1996-03-20 | Glycomed Inc | SYNTHETIC INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEASE AND USES |
| US5795891A (en) * | 1993-08-09 | 1998-08-18 | Kanebo Ltd. | Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient |
| WO1995010202A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-20 | The Procter & Gamble Company | Elastically extensible mechanical fastening system |
-
1995
- 1995-01-30 GB GBGB9501737.2A patent/GB9501737D0/en active Pending
- 1995-03-29 CA CA002145835A patent/CA2145835C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-04 AU AU16271/95A patent/AU695248B2/en not_active Ceased
- 1995-04-05 US US08/417,317 patent/US5614625A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-07 TW TW084103323A patent/TW442479B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 PT PT95105495T patent/PT684240E/pt unknown
- 1995-04-12 DE DE69518194T patent/DE69518194T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-12 AT AT95105495T patent/ATE195119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 DK DK95105495T patent/DK0684240T3/da active
- 1995-04-12 EP EP95105495A patent/EP0684240B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-12 ES ES95105495T patent/ES2150513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 MA MA23842A patent/MA23514A1/fr unknown
- 1995-04-18 JP JP7092570A patent/JP2833647B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-19 SK SK506-95A patent/SK282002B6/sk unknown
- 1995-04-19 IL IL11341995A patent/IL113419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 HU HU9501103A patent/HU216838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 HU HU9801923A patent/HU9801923D0/hu unknown
- 1995-04-20 NZ NZ270965A patent/NZ270965A/en unknown
- 1995-04-20 PH PH50366A patent/PH31542A/en unknown
- 1995-04-21 RO RO95-00792A patent/RO117325B1/ro unknown
- 1995-04-21 MY MYPI95001058A patent/MY113058A/en unknown
- 1995-04-24 KR KR1019950009577A patent/KR100232323B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CN CN95104555A patent/CN1060472C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 CZ CZ951045A patent/CZ283502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 RU RU95106673A patent/RU2131425C1/ru active
- 1995-04-24 LV LVP-95-103A patent/LV11319B/en unknown
- 1995-04-24 IS IS4281A patent/IS4281A/is unknown
- 1995-04-24 NO NO951555A patent/NO307215B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 UA UA95048363A patent/UA44230C2/uk unknown
- 1995-04-25 FI FI951962A patent/FI951962A/fi unknown
- 1995-04-25 BG BG99599A patent/BG62653B1/bg unknown
-
1996
- 1996-10-29 US US08/741,157 patent/US5698690A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 US US08/741,153 patent/US5710167A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 US US08/741,158 patent/US5731441A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-03 CN CN00101976A patent/CN1095835C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 GR GR20000402310T patent/GR3034624T3/el not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.190 - 192. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2131425C1 (ru) | Производные гидроксамовой кислоты, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения | |
| JPH0776210B2 (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
| CA2997382C (en) | Substituted amino triazoles useful as human chitinase inhibitors | |
| HU184988B (en) | Process for producing pyrrolidine derivatives | |
| US5411976A (en) | New thiazolidine derivatives, process for preparing same and anti-amnestic composition containing same | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| CZ695188A3 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| FR2567886A1 (fr) | Derives 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyliques de 1-pyrrolidine-2-ones et leur application psychogeriatrique | |
| HRP950251A2 (en) | Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution | |
| SI9300289A (sl) | Derivati hidroksamske kisline | |
| KR850000844B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| WO1996024583A1 (fr) | Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale |