JPH0776210B2 - ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

ヒドロキサム酸誘導体

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JPH0776210B2
JPH0776210B2 JP5165228A JP16522893A JPH0776210B2 JP H0776210 B2 JPH0776210 B2 JP H0776210B2 JP 5165228 A JP5165228 A JP 5165228A JP 16522893 A JP16522893 A JP 16522893A JP H0776210 B2 JPH0776210 B2 JP H0776210B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒドロキサム酸誘導体に
関する。
【０００２】本発明によつて提供されるヒドロキサム酸
誘導体は以下の一般式の化合物及びそれらの医薬上許容
される塩である：
【０００３】
【化７】
【０００４】［式中、Ｒ１は（ａ）Ｎ原子を介して結合
し、（ｂ）場合により該結合Ｎ原子に隣接しない位置に
さらなるヘテロ原子としてＮ、Ｏ及び／またはＳを含有
していてもよく、（ｃ）該結合Ｎに隣接する一方もしく
は両方のＣ原子がオキソによつて置換され、そして
（ｄ）場合によりベンゾ縮合するかまたは１個もしくは
それ以上の他のＣ原子が低級アルキルもしくはオキソに
よつて置換されているか及び／または別のＮ原子が低級
アルキルもしくはアリールによつて置換されていてもよ
い５もしくは６員のＮ−ヘテロ環式環を表し、Ｒ２は低
級アルキルを表し，そしてＲ３は低級アルキルもしくは
アリールを表すか、またはＮＲ２Ｒ３ は場合により環員
として−ＮＲａ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ
Ｏ２を含有していてもよく、及び／または場合によりヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、ケタール化したオ
キソ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級
アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシメチル、低級アルコキシメチル、カル
バモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低
級アルキル）カルバモイルまたはヒドロキシイミノによ
つて置換されていてもよい飽和５、６または７員のヘテ
ロ環式環を表し、Ｒａは水素、低級アルキル、低級アル
カノイル、アリール低級アルカノイル、低級アルコキシ
カルボニル、アリール低級アルコキシカルボニルまたは
モノ（低級アルキル）カルバモイルを表し、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素またはメチルを表す
が、ただし、これらの記号のうちの少なくとも２つは水
素を表すものとし、そしてｎは１−４を表す］。
【０００５】式Ｉの化合物は価値ある薬理学的性質を有
する。特に、それらはコラゲナーゼ阻害剤であり、慢性
関節リウマチや変形性関節症等の変性関節疾患（ｄｅｇ
ｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｊｏｉｎｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ）
の抑制または予防あるいは浸潤性腫瘍（ｉｎｖａｓｉｖ
ｅ ｔｕｍｏｒｓ）、アテローム性動脈硬化症または多
発性硬化症の処置に用いることができる。
【０００６】本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれら
の医薬上許容される塩そのもの及び治療上活性な物質と
しての使用のためのそれらの化合物；該化合物及び塩の
製造方法；該方法に有用な中間体；該化合物及び塩を含
有する薬剤並びにこれらの薬剤の製造；病気の抑制もし
くは予防におけるまたは健康の改善における、特に変性
関節疾患の抑制もしくは予防におけるまたは浸潤性腫瘍
もしくはアテローム性動脈硬化症の処置における該化合
物及び塩の使用、あるいは変性関節疾患の抑制もしくは
予防のためのまたは浸潤性腫瘍、アテローム性動脈硬化
症もしくは多発性硬化症の処置のための薬剤の製造のた
めの該化合物及び塩の使用である。
【０００７】本明細書で用いられる単独または組合せに
おける用語「低級アルキル」はメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル等の最大６、好ましくは１−４の炭素原子を含有
する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。単独また
は組合せにおける用語「低級アルコキシ」はメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等の最大６、好ましくは１−
４の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基
を意味する。用語「アリール」は、例えば低級アルキ
ル、低級アルコキシ及び／またはハロゲンすなわちフツ
素、塩素、臭素もしくはヨウ素によつて置換されていて
もよいフエニルを意味する。単独または組合せにおける
用語「低級アルカノイル」は６までの炭素原子を含有す
るアルカン酸から導かれるアシル基、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等を意味する。
ケタール化オキソ基は例えばエチレンジオキシであるこ
とができる。
【０００８】式Ｉの化合物はアルカリ金属水酸化物（例
えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）、アルカリ
土類金属水酸化物（例えば水酸化カルシウム及び水酸化
マグネシウム）、水酸化アンモニウム等の塩基と医薬上
許容される塩を形成する。塩基性の式Ｉの化合物は酸と
医薬上許容される塩を形成する。かかる塩として、ハロ
ゲン化水素酸（例えば塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸との塩のみならず、酢酸、酒石
酒、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリ
チル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機酸との塩も挙げられる。
【０００９】式Ｉの化合物は少なくとも２つの不整炭素
原子を含有し、従つて光学活性鏡像体として、ジアステ
レオマーとしてまたはラセミ体として存在することがで
きる。本発明はこれらの形態のすべてを包含するよう意
図される。
【００１０】Ｎ−ヘテロ環Ｒ1がさらなるヘテロ原子と
して１つまたは２つのＮ原子、１つのＮ原子及び１つの
Ｏ原子、または１つのＯ原子を含有していてもよい式Ｉ
の化合物が好ましい。Ｒ1によつて示される特に好まし
い環は下記式の環である：
【００１１】
【化８】
【００１２】［式中、Ｒ8及びＲ9はそれぞれ水素または
一体となつて別の結合または縮合ベンゼン環の残りを表
し、Ｒ10は水素、低級アルキルまたはアリールを表し、
Ｘは−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ（低級アルキル）
−、−Ｃ（低級アルキル)2−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級ア
ルキル）−または−Ｏ−を表し、及びＹは−Ｏ−、−Ｎ
Ｈ−または−Ｎ（低級アルキル）−を表す］。
【００１３】かかる環の例は２−オキソ−１−ピロリジ
ニル、２,５−ジオキソ−１−ピロリジノ、フタリミ
ド、１,２−ジメチル−３,５−ジオキソ−１,２,４−ト
リアゾリジン−４−イル、３−メチル−２,５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３,４,４−トリメチル−
２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、２−メチル
−３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアグゾール（o
xadiazol）−４−イル、３−メチル−２,４,５−トリオ
キソ−１−イミダゾリジニル、２,５−ジオキソ−３−
フエニル−１−イミダゾリジニル及び２,６−ジオキソ
ピペリジノである。式（ｂ）及び（ｃ）の環、特にフタ
リミド、１,２−ジメチル−３,５−ジオキソ−１,２,４
−トリアゾリジン−４−イル、３−メチル−２,５−ジ
オキソ−１−イミダゾリジニルまたは３,４,４−トリメ
チル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニルが特に
好ましい。
【００１４】ＮＲ2Ｒ3が前に定義した５,６,７員飽和ヘ
テロ環を表す式Ｉの化合物が好ましい。かかる環は１−
ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−メ
チル−１−ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１−ピリダジ
ニル、モルホリノ、テトラヒドロ−１,４−チアジン−
４−イル、テトラヒドロ−１,４−チアジン−４−イル
１−オキシド、テトラヒドロ−１,４−チアジン−４−
イル １,１−ジオキシド及びオクタヒドロ−１−アゾ
シニル（azocinyl）（これらは前に述べたように置換さ
れていてもよい）、例えば２−（メチルカルバモイル）
−１−ピロリジニル、２−（ヒドロキシメチル）−１−
ピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジノ、２−（メチ
ルカルバモイル）ピペリジノ、４−ヒドロキシイミノピ
ペリジノ、４−メトキシピペリジノ、１,４−ジオキサ
−８−アザスピロ−［４.５］デカン−８−イル、ヘキ
サヒドロ−３−（メチルカルバモイル）−２−ピリダジ
ニル及びヘキサヒドロ−１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−２−ピリダジニルを包含する。ＮＲ2Ｒ3が６員飽
和ヘテロ環、特にモルホリノ、テトラヒドロ−１,４−
チアジン−４−イル、４−ヒドロキシピペリジノまたは
ヘキサヒドロ−３−（メチルカルバモイル）−２−ピリ
ダジニルを表す式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００１５】Ｒ4、Ｒ5及びＲ7がそれぞれ水素を表し、
Ｒ6がメチルを表す式Ｉの化合物も好ましい。
【００１６】さらにｎが１または２を表す式Ｉの化合物
が好ましい。
【００１７】もつとも好ましい式Ｉの化合物は以下の通
りである：４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−フタリミド−エチル］−
４−メチルバレリル］モルホリン、４−［２（Ｒ）−
［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
−フタリミド−エチル］−４−メチルバレリル］テトラ
ヒドロ−１,４−チアジン、１−［２（Ｒ）−［１−
（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フ
タリミド−エチル］−４−メチルバレリル］−４−ピペ
リジノール、１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−２−（１,２−ジメチル
−３,５−ジオキソ−１,２,４−トリアゾリジン−４−
イル）エチル］−４−メチルバレリル］−ピペリジン、
４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−２−（３−メチル−２,５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニル）エチル］−４−メチルバレリ
ル］テトラヒドロ−１,４−チアジン、ヘキサヒドロ−
２−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−２−フタリミド−エチル］−４−メチル
バレリル］−Ｎ−メチル−３（Ｓ）−ピリダジンカルボ
キサミド及び１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３,４,４−トリメ
チル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
ル］−４−メチルバレリル］−４−ピペリジノール。
【００１８】本発明によつて提供される方法によると、
式Ｉの化合物及びそれらの医薬上許容される塩は （ａ） 一般式
【００１９】
【化９】
【００２０】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６，Ｒ７及びｎは上記の意味を有する）の酸と一般式
【００２１】
【化１０】Ｈ2Ｎ−ＯＺ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは水素、トリ（低級アルキル）シリルまたは
ジフエニル（低級アルキル）シリルを表す］の化合物と
を反応させるか、または （ｂ） 一般式
【００２２】
【化１１】
【００２３】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７及びｎは上記の意味を有し、Ｂｚはベンジル
を表す）の化合物を接触水素化し、そして、必要に応
じ、得られる式Ｉの化合物を医薬上許容される塩に変換
することによつて製造される。該方法の実施態様（ａ）
に従つた式ＩＩの酸と式ＩＩＩの化合物との反応は、例
えばジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒中１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩等の縮合剤の存在下ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを用いて約０℃ないし約室温で行うことができ
る。式ＩＩＩの好ましい化合物はＺが水素、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフエニ
ルシリルを表す化合物である。Ｚがトリ（低級アルキ
ル）シリルを表す式ＩＩＩの化合物を用いる場合には、
この基は反応及び後処理（ｗｏｒｋｉｎｇ−ｕｐ）中に
切断され、式Ｉの化合物が直接得られる。他方、Ｚがジ
アリール−（低級アルキル）シリルを表す式ＩＩＩの化
合物を用いる場合には、この基は反応生成物中に残り、
既知の方法で、例えばフツ化物イオンによつて切断しな
ければならない。
【００２４】該方法の実施態様（ｂ）に従つた式ＩＶの
化合物の接触水素化はそれ自体既知の方法によつて、例
えば不活性有機溶媒中貴金属触媒の存在下水素を用いて
行うことができる。好適な不活性有機溶媒は、例えば、
メタノール、エタノール等の低級アルカノールである。
触媒に関しては、触媒は、例えば、適当な担体物質に担
持することができる白金、パラジウムまたはロジウム触
媒であることができる。炭上パラジウムが好ましい触媒
である。温度及び圧は臨界的でないが、便宜的には接触
水素化は室温で大気圧下に行うのが好ましい。
【００２５】式Ｉの化合物は塩基で処理することによつ
て医薬上許容し得る塩に変換することができ、式Ｉの塩
基性化合物は酸で処理することによつて医薬上許容し得
る塩に変換することができる。かかる処理は常法により
行うことができる。
【００２６】本方法の実施態様（ａ）における出発物質
として用いられる式ＩＩの酸は新規で、本発明のさらな
る目的を形成する。
【００２７】式ＩＩの酸は、例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｂｚ及びｎが前記の意味を有し、
ｔＢｕがｔｅｒｔ−ブチルを表す以下の反応スキームに
示したようにして製造することができる。
【００２８】
【化１２】
【００２９】前記反応スキームに関して説明すると、第
１の工程では式Ｖのアルカントリカルボキシレートと式
ＶＩのブロモアルキル置換Ｎ−複素環とを反応させて式
ＶＩＩの化合物とする。この反応は一般に既知の方法に
よつて、例えばアルカントリカルボキシレートを、ジメ
チルホルムアミド等の不活性有機溶媒中、強塩基、例え
ば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物で処理
し、続いてブロモアルキル置換Ｎ−ヘテロ環を加え、つ
いで反応を、好ましくは室温で、進行させることによつ
て行うことができる。
【００３０】引き続いての式ＶＩＩＩの化合物の式ＩＸ
の化合物への脱炭酸も既知の方法によつて、例えばベン
ゼン、トルエン等の芳香族溶媒中Ｎ−メチルモルホリン
等の塩基の存在下での加熱によつて行うことができる。
【００３１】次の工程では式ＩＸの化合物を式Ｘのアミ
ンと反応させて式ＸＩの化合物を得る。この反応はそれ
自身既知の方法によつて行うことができる。例えば、好
都合には反応はジメチルホルムアミド等の不活性有機溶
媒中１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド等の縮合剤の存在下ヒドロキシベンゾト
リアゾールを用いて、または式ＩＸの化合物を塩化オキ
サリルで対応する塩化物に変換し、これを該アミンと好
都合にはトリエチルアミン等の塩基の存在下約０−２５
℃で、反応させることによつて行う。
【００３２】最終工程では式ＸＩの化合物を脱保護して
目的とする式ＩＩの酸出発物質を得る。この脱保護はそ
れ自体既知の方法で、例えばトリフルオロ酢酸で処理す
ることによつて行うことができる。
【００３３】望まれる場合には、脱保護に先立つて式Ｘ
Ｉの化合物を機能的に修飾することができる。かくし
て、例えば、ＮＲ2Ｒ3が環員として−Ｓ−を含有する飽
和５、６、７員ヘテロ環を表す式ＸＩの化合物を既知の
方法で、例えばｍ−クロロ過安息香酸等の過酸を用いて
酸化して環員として−ＳＯ−または−ＳＯ2−を含有す
る対応化合物を得ることがてきる。
【００３４】本方法の実施態様（ｂ）における出発物質
として用いられる式ＩＶの化合物は新規で本発明のさら
なる目的を形成する。
【００３５】式ＩＶの化合物は、例えば、式ＩＩの酸を
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンとを反応させることに
よつて製造できる。この反応は既知の手法によつて、例
えばジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒中１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩等の縮合剤の存在下ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを用いて行うことができる。
【００３６】式Ｉの化合物の製造における中間体または
反応体として用いられる残余の化合物は既知化合物であ
るかまたは既知化合物と同様な方法で製造できるその類
縁体である。
【００３７】すでに述べた如く、式Ｉの化合物及びそれ
らの医薬上許容される塩はコラゲナーゼ阻害剤である。
本化合物及び塩のインビトロコラゲナーゼ阻害活性は、
条件づけた（conditioned）培地中でプロコラゲナーゼ
をトリプシンで処理することによつて活性化することよ
りなる Dayer J−M ら、Proc．Natl. Acad．Sci．USA
（１９７６），７３，９４５の方法に従つてヒト滑液繊
維芽細胞の培養物から得られたコラゲナーゼを用いて実
証することができる。コラゲナーゼ活性は基質としてラ
ツト尾部腱からの14Ｃ−アセチル化コラーゲンタイプＩ
を用い、Johnson-Wint，B，Anal．Biochem．（１９８
０），１０４，１７５の微量力価プレートアツセイ法を
用いて測定した。ＩＣ50は基質の切断及び可溶化を酵素
単独によつて達成される切断及び可溶化の５０％に減ず
る、酵素消化物中の本発明の化合物または塩の濃度であ
る。
【００３８】本発明の代表的化合物及び塩を用いる上記
テストにおいて得られた結果を以下の表Ｉにまとめる。
【００３９】
【表１】 化合物Ａ：４−［２−（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］
−４−メチルバレリル］モルホリン化合物Ｂ ：４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］−４
−メチルバレリル］テトラヒドロ−１,４−チアジン化合物Ｃ ：１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］−４
−メチルバレリル］−４−ピペリジノール化合物Ｄ ：１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−（１,２−ジメチル−３,
５−ジオキソ−１,２,４−トリアゾリジン−４−イル）
エチル］−４−メチルバレリル］ピペリジン化合物Ｅ ：４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−（３−メチル−２,５−
ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−メチ
ルバレリル］テトラヒドロ−１,４−チアジン化合物Ｆ ：ヘキサヒドロ−２−［２（Ｒ）−［１（Ｒま
たはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミ
ドエチル］−４−メチルバレリル］−Ｎ−メチル−３
（Ｓ）−ピリダジン−カルボキサミド化合物Ｇ ：１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−（３,４,４−トリメチル
−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］
−４−メチルバレリル］−４−ピペリジノール 式Ｉの化合物及びそれらの医薬上許容される塩は薬とし
て、例えば医薬製剤の形態において用い得る。医薬製剤
は経口的に、例えば錠剤、被覆錠、ドラジエー、硬質及
び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の
形態で、投与することができる。しかしながら、それら
はまた、例えば坐剤の形態で直腸投与することもできる
し、また例えば注射溶液の形態で非経口的に投与でき
る。
【００４０】医薬製剤の製造のため、式Ｉの化合物及び
それらの医薬上許容される塩は治療上不活性な無機また
は有機担体と製剤化することができる。錠剤、被覆錠、
ドラジエー及び硬質ゼラチンカプセル用の担体として、
ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タ
ルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができ
る。軟質ゼラチンカプセルのために好適な担体は、例え
ば、植物油、ワツクス、脂肪、半固体及び液体ポリオー
ル等である。しかしながら軟質ゼラチンカプセルの場
合、活性成分の性質によつては担体は一般に必要とされ
ない。溶液及びシロツプの製造のために適した担体は、
例えば、水、ポリオール、シヨ糖、転化糖、グルコース
等である。注射溶液の製造に適した担体は、例えば、
水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等で
ある。坐剤の製造に適した担体は天然及び硬化油、ワツ
クス、脂肪、半液体ポリオール等である。
【００４１】本医薬製剤はまた保存剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味料、浸透圧調節用
塩、緩衝剤、コーテイング剤、抗酸化剤を含有していて
もよい。式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を
含有する医薬、及びかかる医薬の製造方法も本発明の目
的である。この方法は式Ｉの化合物もしくはその医薬上
許容される塩と治療上不活性な担体物質とを混合し、混
合物を公定書に従つた投与形態にすることよりなる。
【００４２】前記した如く、式Ｉの化合物及びそれらの
医薬上許容される塩は病気の抑制または予防に、特に変
性関節疾患の抑制または予防にあるいは浸潤性腫瘍、ア
テローム性動脈硬化症または多発性硬化症の処置に用い
ることができる。投与量は広い限界内で変えることがで
き、また、勿論個々の特定の症例における個人個人の要
求に従つて調節することができる。一般的には、成人へ
の投与の場合、１日当り約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、好まし
くは約１０ｍｇ〜約１５ｍｇの投与量が適当であるが、
これが適当でない場合には上限を越えることもあり得
る。１日投与量は単一投薬量または分割された投薬量で
投与し得る。
【００４３】以下の実施例は本発明をさらに詳しく説明
する。これらの実施例において温度はセ氏度で与えられ
る。
【００４４】
【実施例】実施例１ 乾燥ジメチルホルムアミド３ｍｌ中１−［２−（Ｒ）−
［１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−２−フタリミドエチ
ル］−４−メチルバレリル］ピロリジン（ジアステレオ
マー１）０.１５ｇの溶液を窒素下撹拌しながら０℃に
冷却し、逐次１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０.０
７５ｇ、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒド
ロキシルアミン０.１２ｇ、Ｎ−メチルモルホリン０.０
７５ｍｌ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩０.０９４ｇで処理し
た。混合物を室温まで暖まるにまかせ、一夜撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣を５％重炭酸ナトリウム水溶液５
ｍｌで処理した。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、合
した抽出液を０.１Ｍ塩酸及び塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発
させ、残渣をエーテルとヘキサンの混合物でトリチユレ
ートした。固体を濾取し、乾燥して白色粉末の形態で１
−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカル
バモイル）−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレ
リル］ピロリジン（ジアステレオマー１）０.０９ｇを
得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８４−７.７１（ｍ，４
Ｈ）；３.７８−３.７０（ｍ，３Ｈ）；３.５４−３.４
３（ｍ，１Ｈ）；３.２３−３.１５（ｍ，１Ｈ）；３.
０５−２.９０（ｍ，３Ｈ）；２.０６−１.８６（ｍ，
２Ｈ）；１.８３−１.７１（ｍ，２Ｈ）；１.５８−１.
４９（ｍ，１Ｈ）；１.４３−１.３２（ｍ，１Ｈ）；
１.２３−１.１４（ｍ，１Ｈ）；０.８７（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６）；０.８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；ＭＳ４０２
（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００４５】出発物質は以下のようにして製造した。
【００４６】（ｉ） 乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ
中２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−フタリミドエチル］−４−メチル
吉草酸のジアステレオマー１とジアステレオマー２の約
６：１混合物０.４１ｇの溶液を窒素下撹拌しながら０
℃に冷却し、逐次１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
０.１６ｇ、ピロリジン０.１ｇ、Ｎ−メチルモルホリン
０.１３ｍｌ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０.２３ｇで処理し
た。混合物を室温まで暖まるにまかせ、一夜撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣を５％重炭酸ナトリウム水溶液２
０ｍｌで処理した。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、
合した抽出液を５％クエン酸及び塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸
発させて無色ガム０.５ｇを得、これをヘキサン／酢酸
エチル（５：４）を溶出のために用いるシリカゲルフラ
ツシユクロマトグラフイーによつて精製した。より早く
移動する生成物（ジアステレオマー２）の溶出の後に、
無色ガムの形態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フタリミド
エチル］−４−メチルバレリル］ピロリジン（ジアステ
レオマー１）０.３６５ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯ
Ｄ）：７.８８−７.７９（ｍ，４Ｈ）；３.９９−３.９
３（ｍ，１Ｈ）；３.７８−３.６６（ｍ，２Ｈ）；３.
６０−３.５３（ｍ，１Ｈ）；３.３９−３.３０（ｍ，
１Ｈ）；３.２７−３.２１（ｍ，１Ｈ）；３.１９−３.
１３（ｍ，１Ｈ）；３.０６−２.９９（ｍ，１Ｈ）；
２.１０−１.９６（ｍ，２Ｈ）；１.９２−１.８３
（ｍ，２Ｈ）；１.７６−１.６８（ｍ，１Ｈ）１.５３
−１.４２（ｍ，１Ｈ）；１.３３（ｓ，９Ｈ）；１.３
０−１.２０（ｍ，１Ｈ）；０.９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６）；０.８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）。
【００４７】（ｉｉ） ジクロロメタン１０ｍｌ中１−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−フタリミドエチル］−４−メチル
バレリル］ピロリジン（ジアステレオマー１）０.３５
ｇの溶液をトリフルオロ酢酸３ｍｌで処理した。混合物
を室温で２時間撹拌し、トルエン１０ｍｌを加えた。溶
媒を蒸発させ、残渣をトルエン各２０ｍｌを加えてさら
に３回蒸発させた。残渣をエーテルから結晶化して白色
固体の形態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カ
ルボキシ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリ
ル］ピロリジン（ジアステレオマー１）０.１６１ｇを
得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８６−７.７５（ｍ，４
Ｈ）；３.９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，６）；３.８０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，６）；３.７４−３.６７
（ｍ，１Ｈ）；３.５５−３.４６（ｍ，１Ｈ）；３.３
２−３.１８（ｍ，２Ｈ）；３.１３−２.９９（ｍ，２
Ｈ）；２.０６−１.９０（ｍ，２Ｈ）；１.８７−１.７
７（ｍ，２Ｈ）；１.７１−１.６２（ｍ，１Ｈ）；１.
５２−１.４０（ｍ，１Ｈ）；１.３３−１.２５（ｍ，
１Ｈ）；０.９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；０.８６（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６）；ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００４８】実施例２ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様の方法で製
造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキ
シ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］ピ
ペリジン（ジアステレオマー１）０.１５５ｇから、実
施例１の第１パラグラフに記述したと同様の方法によつ
て、白色粉末の形態で１−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエ
チル］−４−メチルバレリル］ピペリジン（ジアステレ
オマー１）を得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８８−７.
７６（ｍ，４Ｈ）；３.８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，
６）；３.８６−３.７７（ｍ，１Ｈ）；３.７０−３.５
８（ｍ，３Ｈ）；３.３７−３.２４（ｍ，２Ｈ）；２.
９９−２.９３（ｍ，１Ｈ）；１.７８−１.５３（ｍ，
６Ｈ）；１.５２−１.３６（ｍ，２Ｈ）；１.２３−１.
１４（ｍ，１Ｈ）；０.９３−０.８５（ｍ，６Ｈ）；Ｍ
Ｓ：４１６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００４９】実施例３ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様の方法で製
造した４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキ
シ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］モ
ルホリン（ジアステレオマー１）から、実施例１の第１
パラグラフに記述したと同様の方法によつて、白色粉末
の形態で４−［２−（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］−４
−メチルバレリル］モルホリン（ジアステレオマー１）
０.１２ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８７−７.
７６（ｍ，４Ｈ）；３.８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，
６）；３.８３−３.７０（ｍ，３Ｈ）；３.６８−３.６
０（ｍ，３Ｈ）；３.５９−３.５１（ｍ，２Ｈ）；３.
４７−３.３９（ｍ，１Ｈ）；３.３２−３.２３（ｍ，
１Ｈ）；２.９９−２.９２（ｍ，１Ｈ）；１.６６−１.
５８（ｍ，１Ｈ）；１.４７−１.３６（ｍ，１Ｈ）；
１.２４−１.１４（ｍ，１Ｈ）；０.９１−０.８４
（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５０】実施例４ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様の方法で製
造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキ
シ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］ヘ
キサヒドロアゼピン（ジアステレオマー１）０.１６ｇ
から、実施例１の第１パラグラフに記述したと同様の方
法によつて、白色粉末の形態で１−［２（Ｒ）−［１
（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フ
タリミドエチル］−４−メチルバレリル］ヘキサヒドロ
アゼピン（ジアステレオマー１）０.１３ｇを得た。ｎ
ｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８８−７.７６（ｍ，４Ｈ）；
３.９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，６）；３.８４−３.
７６（ｍ，１Ｈ）；３.７０−３.５４（ｍ，３Ｈ）；
３.３７−３.２５（ｍ，２Ｈ）；２.９７−２.８９
（ｍ，１Ｈ）；１.９４−１.７７（ｍ，２Ｈ）；１.７
５−１.５３（ｍ，７Ｈ）；１.５１−１.４０（ｍ，１
Ｈ）；１.２７−１.１９（ｍ，１Ｈ）；０.９２（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６）；０.８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；Ｍ
Ｓ：４３０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５１】実施例５ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様の方法で製
造した４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキ
シ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］テ
トラヒドロ−１,４−チアジン（ジアステレオマー１）
０.２８ｇから、実施例１の第１パラグラフに記述した
と同様の方法によつて、白色固体の形態で４−［２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］
テトラヒドロ−１,４−チアジン（ジアステレオマー
１）０.１４ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８４−
７.７３（ｍ，４Ｈ）；４.０９−４.０１（ｍ，１
Ｈ）；３.９３−３.８１（ｍ，３Ｈ）；３.６３−３.５
３（ｍ，２Ｈ）；３.２９−３.２１（ｍ，１Ｈ）；２.
９５−２.８７（ｍ，１Ｈ）；２.７６−２.６９（ｍ，
１Ｈ）；２.６７−２.５９（ｍ，１Ｈ）；２.５７−２.
４６（ｍ，２Ｈ）；１.６３−１.５５（ｍ，１Ｈ）；
１.４３−１.３２（ｍ，１Ｈ）；１.２０−１.１２
（ｍ，１Ｈ）；０.８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；０.８３
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５２】実施例６ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法で製
造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキ
シル−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］
−４−ピペリジノール（ジアステレオマー１）０.３６
ｇから、実施例１の第１パラグラフに記述したと同様の
方法によつて、溶出にジクロロメタン／メタノール（１
６：１）を用いるシリカゲルフラツシユクロマトグラフ
イーによる粗生成物の精製後に、白色粉末の形態で１−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリ
ル］−４−ピペリジノール（ジアステレオマー１）０.
０５３ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８８−７.７
６（ｍ，４Ｈ）；４.１５−３.７９（ｍ，４Ｈ）；３.
６７−２.８４（ｍ，５Ｈ）；２.０６−１.７３（ｍ，
２Ｈ）；１.７０−１.１４（ｍ，５Ｈ）；０.９５−０.
８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ)+。 実施例７ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様の方法で製
造した２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−２
−フタリミドエチル］−Ｎ,Ｎ,４−トリメチルバレルア
ミド（ジアステレオマー１）０.５５７ｇから、実施例
１に記述したと同様な方法によつて、溶出にジクロロメ
タン中の２％メタノールを用いるフラツシユクロマトグ
ラフイーによる生成物の精製の後に、白色固体の形態で
２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−２−フタリミドエチル］−Ｎ,Ｎ,４−トリメチ
ルバレルアミド０.０５３ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯ
Ｄ）：７.８５−７.７５（ｍ，４Ｈ）；３.８４（ｄ
ｄ，Ｊ＝１４，７，１Ｈ）；３.６８（ｄｄ，Ｊ＝１
４，１０，１Ｈ）；３.１８（ｓ，３Ｈ）；２.９８−
２.９３（ｍ，１Ｈ）；２.７５（ｓ，３Ｈ）；１.６−
１.５３（ｍ，１Ｈ）；１.４−１.３（ｍ，１Ｈ）；１.
２３−１.１４（ｍ，１Ｈ）；０.８８（ｄ，Ｊ＝８，３
Ｈ）；０.８４（ｄ，Ｊ＝８，３Ｈ）；ＭＳ：３７６
（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５３】実施例８ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様の方法で製
造したＮ2−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボ
キシ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］
−Ｎ1−メチル−Ｌ−プロリンアミドのジアステレオマ
ー１及びジアステレオマー２の約６：１混合物０.５９
ｇから、実施例１の第１パラグラフに記述したと同様な
方法によつて、生成物のジクロロメタンとエーテルの混
合物からの結晶化の後に、白色固体の形態でＮ2−［２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］
−Ｎ1−メチル−Ｌ−プロリンアミドのジアステレオマ
ー０.１２ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８６−
７.７５（ｍ，４Ｈ）；４.１２−４.０７（ｍ，１
Ｈ）；３.９２−３.８３（ｍ，２Ｈ）；３.７４−３.６
４（ｍ，２Ｈ）；３.１３−３.０４（ｍ，１Ｈ）；２.
９３−２.８６（ｍ，１Ｈ）；２.６７（ｓ，３Ｈ）；
２.１９−１.９６（ｍ，３ｍ）；１.９１−１.８２
（ｍ，１Ｈ）；１.７５−１.６５（ｍ，１Ｈ）；１.６
４−１.５５（ｍ，１Ｈ）；１.２３−１.１４（ｍ，１
Ｈ）；０.９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；０.８６（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６）；ＭＳ：４５８（Ｍ)＋。
【００５４】実施例９ 反応を３時間続けただけであることを除き実施例１の第
１パラグラフに記述したと同様の方法によつて、１−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−２−フ
タリミドエチル］−４−メチルバレリル］−２（Ｓ）−
ピロリジンメタノール（ジアステレオマー１）０.３１
ｇから、溶出にジクロロメタン／メタノール（１２：
１）を用いるフラツシユクロマトグラフイーによる生成
物の精製及び酢酸エチル及びエーテルの混合物からの結
晶化の後に、白色固体の形態で１−［２（Ｒ）−［１
（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フ
タリミドエチル］−４−メチルバレリル］−２（Ｓ）−
ピロリジンメタノール（ジアステレオマー１）０.０６
ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８８−７.７７
（ｍ，４Ｈ）；３.８６−３.７３（ｍ，４Ｈ）；３.６
３−３.５０（ｍ，２Ｈ）；３.９８−３.２７（ｍ，１
Ｈ）；３.１０−２.９２（ｍ，２Ｈ）；２.０７−１.８
３（ｍ，４Ｈ）；１.６２−１.４３（ｍ，２Ｈ）；１.
２８−１.１７（ｍ，１Ｈ）；０.９７−０.８３（ｍ，
６Ｈ）；ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５５】出発物質は以下のようにして製造した。
【００５６】トルエン７ｍｌ中の実施例１（ｉ）に記述
したと同様の方法で製造した１−［２（Ｒ）−［１（Ｒ
またはＳ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フ
タリミドエチル］−４−メチルバレリル］−２（Ｓ）−
ピロリジンメタノール（ジアステレオマー１）０.３５
５ｇの溶液を３−メチル−３−ペンテノール０.０７ｇ
及びトリメチルシリルブロミド０.７ｍｌで処理した。
混合物を乾燥窒素雰囲気下で１.５時間撹拌し、ついで
溶媒を蒸発させた。トルエン各１０ｍｌからのさらに３
回の蒸発後に１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カ
ルボキシ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリ
ル］−２（Ｓ）−ピロリジンメタノール（ジアステレオ
マー１）を含有する淡褐色泡０.３１ｇを得、これをさ
らなる精製なしに用いた。
【００５７】実施例１０ 実施例９（ｉ）に記述したと同様な方法で製造した１−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−２−フ
タリミドエチル］−４−メチルバレリル］−４−メチル
ピペラジン臭化水素酸塩のジアステレオマー１及びジア
ステレオマー２の約６：１混合物０.５６８ｇから、実
施例１の第１パラグラフに記述したと同様の方法によつ
て、溶出にジクロロメタン／メタノール（１２：１）を
用いるシリカゲルフラツシユクロマトグラフイーによる
生成物の精製及び酢酸エチル中の塩化水素の添加による
塩酸塩の沈殿の後に、白色固体の形態で１−［２（Ｒ）
−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−
２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］−４−
メチルピペラジン塩酸塩（ジアステレオマー１）０.１
０５ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８９−７.７９
（ｍ，４Ｈ）；４.１８−３.８０（ｍ，４Ｈ）；３.７
４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，５）；３.４８−３.１８
（ｂｒｍ，６Ｈ）；２.９３−２.８４（ｍ，４Ｈ）；
１.７６−１.６７（ｍ，１Ｈ）；１.５２−１.４２
（ｍ，１Ｈ）；１.３５−１.２７（ｍ，１Ｈ）；０.９
３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；０.８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.
５）；ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５８】実施例１１ ４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−２
−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］テトラヒ
ドロ−１,４−チアジン １,１−ジオキシド（ジアステ
レオマー１）から、実施例１の第１パラグラフに記述し
たと同様な方法によつて、白色固体の形態で４−［２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］
テトラヒドロ−１,４−チアジン １,１−ジオキシド
（ジアステレオマー１）０.１３ｇを得た。ｎｍｒ（Ｍ
ｅＯＤ）：７.８８−７.７５（ｍ，４Ｈ）；４.３３−
４.２３（ｍ，１Ｈ）；４.２０−４.０４（ｍ，２
Ｈ）；３.９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，６）；３.８７
−３.７８（ｍ，１Ｈ）；３.７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１，５）；３.４４−３.２８（ｍ，３Ｈ）；３.２２−
３.０３（ｍ，３Ｈ）；２.９７−２.９０（ｍ，１
Ｈ）；１.６７−１.５７（ｍ，１Ｈ）；１.５１−１.３
８（ｍ，１Ｈ）；１.３４−１.２５（ｍ，１Ｈ）；０.
９３−０.８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：４６６（Ｍ＋
Ｈ)＋。
【００５９】出発物質は以下のようにして製造した。
【００６０】（ｉ） ジクロロメタン２０ｍｌ中４−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−フタリミドエチル］−４−メチル
バレリル］テトラヒドロ−１,４−チアジン（ジアステ
レオマー１）０.３ｇの溶液を０℃に冷却し、８５％ｍ
−クロロパーオキシ安息香酸０.３ｇで処理した。混合
物を周囲温度で一夜撹拌し、溶液を５％重炭酸ナトリウ
ム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発して白色泡を得た。溶出に酢酸エチル／ヘキサ
ン（２：３）を用いるシリカゲルフラツシユクロマトグ
ラフイーによる精製後、白色固体に固化する白色泡の形
態で４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−２−フタリミドエチル］−４
−メチルバレリル］テトラヒドロ−１,４−チアジン
１,１−ジオキシド（ジアステレオマー１）０.３３ｇを
得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８９−７.７８（ｍ，４
Ｈ）；４.３６−４.２３（ｍ，２Ｈ）；４.１１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，７）；４.０７−３.９８（ｍ，１
Ｈ）；３.８５−３.７３（ｍ，２Ｈ）；３.４４−３.１
８（ｍ，２Ｈ）；３.２１−３.０５（ｍ，４Ｈ）；１.
７３−１.６４（ｍ，１Ｈ）；１.６１−１.５９（ｍ，
１Ｈ）；１.４０−１.３２（ｍ，１Ｈ）；１.２８
（ｓ，９Ｈ）；０.９５−０.８８（ｍ，４Ｈ）。
【００６１】（ｉｉ） ４−［２（Ｒ）−［１（Ｒまた
はＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フタ
リミドエチル］−４−メチルバレリル］テトラヒドロ−
１,４−チアジン １,１−ジオキシド（ジアステレオマ
ー１）０.３３ｇから、実施例１（ｉｉ）に記述したと
同様の方法によって、白色泡の形態で４−［２（Ｒ）−
［１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−２−フタリミドエチ
ル］−４−メチルバレリル］テトラヒドロ−１,４−チ
アジン １,１−ジオキシド（ジアステレオマー１）０.
２９ｇを得た。このものはさらなる精製なしに用いた。
【００６２】実施例１２ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法で製
造した８−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキ
シ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］−
１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（ジ
アステレオマー１）０.３ｇから、実施例１の第１パラ
グラフに記述したと同様な方法によつて、溶出に酢酸エ
チル／メタノール（２００：５）を用いるシリカゲルフ
ラツシユクロマトグラフイーによる生成物の精製後に、
白色固体の形態で８−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）
−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチ
ル］−４−メチルバレリル］−１,４−ジオキサ−８−
アザスピロ［４.５］デカン（ジアステレオマー１）０.
１０５ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８７−７.７
５（ｍ，４Ｈ）；３.９７（ｍ，４Ｈ）；３.９１−３.
８１（ｍ，２Ｈ）；３.７９−３.６０（ｍ，３Ｈ）；
３.４５−３.２６（ｍ，２Ｈ）；３.００−２.９１
（ｍ，１Ｈ）；１.８９−１.８０（ｍ，１Ｈ）；１.７
４−１.５１（ｍ，４Ｈ）；１.４５−１.３１（ｍ，１
Ｈ）；１.２３−１.１３（ｍ，１Ｈ）；０.８８（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６）；０.８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.５）；Ｍ
Ｓ：４７４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００６３】実施例１３ メタノール７.０ｍｌ中１−［２（Ｒ）−［１（Ｒまた
はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（１,
２−ジメチル−３,５−ジオキソ−１,２,４−トリアゾ
リジン−４−イル）エチル］−４−メチルバレリル］ピ
ペリジン（ジアステレオマー１）０.１３ｇの溶液を１
０％炭上パラジウム４０ｍｇの存在下で３０分水素化し
た。触媒を濾去し、溶液を蒸発させて白色固体の形態で
１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−２−（１,２−ジメチル−３,５−ジオキ
ソ−１,２,４−トリアゾリジン−４−イル）エチル］−
４−メチルバレリル］ピペリジン（ジアステレオマー
１）０.０７６ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：３.８１
−３.７２（ｍ，２Ｈ）；３.６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１，７）；３.６４−３.５５（ｍ，１Ｈ）；３.４４
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，５）；３.３９−３.２３
（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｓ，６Ｈ）；２.９６−２.８
８（ｍ，１Ｈ）；１.７７−１.３３（ｍ，８Ｈ）；１.
１９−１.１１（ｍ，１Ｈ）；０.８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６）；０.８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；ＭＳ：３９８
（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００６４】出発物質は以下の如くして製造した。
【００６５】（ｉ） 乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍ
ｌ中１,２−ジベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−
メチル−１,１,２（Ｒ）−ペンタントリカルボキシレー
ト３.０１ｇの撹拌氷冷溶液に窒素雰囲気下で６０％水
素化ナトリウム０.２８４ｇを加えた。混合物を０℃で
３０分ついで周囲温度で１.５時間撹拌し、ついで再び
０℃に冷却後、４−ブロモメチル−１,２−ジメチルウ
ラゾール（・・・・urazole）１.６ｇを添加した。混合物を
周囲温度に戻るにまかせ、３時間撹拌した。揮発分を高
真空下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％ク
エン酸水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発させ、
残渣を溶出にヘキサン／エーテル（１：１）ついでエー
テルを用いるシリカゲルフラツシユクロマトグラフイー
によつて精製した。無色油の形態で１,２−ジベンジル
１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−１−［（１,２−
ジメチル−３,５−ジオキソ−１,２,４−トリアゾリジ
ン−４−イル）メチル］−１,１,２（Ｒ）−ペンタント
リカルボキシレート２.４６４ｇを得た。
【００６６】（ｉｉ） １,２−ジベンジル １−ｔｅ
ｒｔ−ブチル ４−メチル−１−［（１,２−ジメチル
−３,５−ジオキソ−１,２,４−トリアゾリジン−４−
イル）メチル］−１,１,２（Ｒ）−ペンタントリカルボ
キシレート２.４６４ｇを１０％炭上パラジウム触媒０.
２５ｇを含有するメタノール４０ｍｌに溶解した。混合
物を２時間水素化し、触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて
無色ガムの形態で１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−メチル−１−［（１,２−ジメチル−３,５−
ジオキソ−１,２,４−トリアゾリジン−４−イル）メチ
ル］−１,２（Ｒ）−ペンタンジカルボン酸を得た。こ
れをＮ−メチルモルホリン０.４３ｍｌを含有するトル
エン６０ｍｌに溶解し、混合物を還流下で１時間加熱し
た。溶液を５％クエン酸水溶液、水及び飽和塩化ナトリ
ウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
して、ジアステレオマー１とジアステレオマー２の約
６：１混合物として、ワツクス状固体の形態で２（Ｒ）
−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−（１,２−ジメチル−３,５−ジオキソ−１,
２,４−トリアゾリジン−４−イル）エチル］−４−メ
チル吉草酸１.４２２ｇを得た。
【００６７】（ｉｉｉ） ２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−２−
（１,２−ジメチル−３,５−ジオキソ−１,２,４−トリ
アゾリジン−４−イル）エチル］−４−メチル吉草酸の
ジアステレオマー１及びジアステレオマー２の約６：１
混合物０.８３１ｇから、実施例（ｉ）に記述したと同
様な方法によつて、無色油の形態で１−［２（Ｒ）−
［１−（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−（１,２−ジメチル−３,５−ジオキソ−１,
２,４−トリアゾリジン−４−イル）エチル］−４−メ
チルバレリル］ピペリジン（ジアステレオマー１）０.
４６２ｇを得た。
【００６８】（ｉｖ） ジクロロメタン７ｍｌ中１−
［２（Ｒ）−［１−（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−２−（１,２−ジメチル−３,５−ジ
オキソ−１,２,４−トリアゾリジン−４−イル）エチ
ル］−４−メチルバレリル］ピペリジン（ジアステレオ
マー１）０.４６２ｇの溶液をトルフルオロ酢酸０.８５
ｍｌで処理した。混合物を室温で１.５時間撹拌し、つ
いでトルエンを加え溶媒を蒸発させた。トルエンからの
さらなる３回の蒸発の後に、残渣を乾燥ジメチルホルム
アミド１１ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、ついでＯ−ベ
ンジルヒドロキシルアミン０.１３ｇ、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０.１５２ｇ、Ｎ−メチルモルホリ
ン０.２５ｍｌ及び１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０.２０８ｇの逐
次添加中窒素下で撹拌した。混合物を室温まで暖まるに
まかせ、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を５％重
炭酸ナトリウム水溶液で処理した。生成物を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル抽出液を５％クエン酸溶液及び塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を蒸発させ、残渣を溶出に酢酸エチルを用
いるシリカゲルフラツシユクロマトグラフイーによつて
精製した。回収された出発物質０.１４ｇに加えて、白
色固体の形態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（１,２−ジメ
チル−３,５−ジオキソ−１,２,４−トリアゾリジン−
４−イル）エチル］−４−メチルバレリル］ピペリジン
（ジアステレオマー１）０.１４２ｇを得た。ｎｍｒ
（ＣＤＣｌ3）：９.７７（ｓ，１Ｈ）；７.４４−７.２
９（ｍ，５Ｈ）；４.９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８）；３.７
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，５）；３.７０−３.６３
（ｍ，２Ｈ）；３.６２−３.５３（ｍ，１Ｈ）；３.４
９−３.４２（ｍ，１Ｈ）；３.４１−３.３３（ｍ，１
Ｈ）；３.２８−３.２２（ｍ，１Ｈ）；３.１０（ｓ，
６Ｈ）；３.００−２.９３（ｍ，１Ｈ）；１.８１−１.
３８（ｍ，８Ｈ）；１.２９−１.２３（ｍ，１Ｈ）；
０.８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；０.８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６）。
【００６９】実施例１４ １−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキ
シカルバモイル）−２−（２,６−ジオキソピペリジ
ノ）エチル］−４−メチルバレリル］ピペリジン（ジア
ステレオマー１）０.１８２ｇから、実施例１３の第１
パラグラフに記述されたと同様な方法によつて、白色固
体の形態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−（２,６−ジオキソピペ
リジノ）エチル］−４−メチルバレリル］ピペリジン
（ジアステレオマー１）０.０６６ｇを得た。ｎｍｒ
（ＭｅＯＤ）：４.０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，６.
５）；３.８０−３.５７（ｍ，４Ｈ）；３.５３−３.４
６（ｍ，１Ｈ）；３.３４−３.２４（ｍ，１Ｈ）；２.
６８−２.５４（ｍ，５Ｈ）；１.９２−１.８２（ｍ，
２Ｈ）；１.７６−１.４５（ｍ，７Ｈ）；１.４４−１.
３２（ｍ，１Ｈ）；１.１４−１.０６（ｍ，１Ｈ）；
０.８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；０.８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６）；ＭＳ：３８２（Ｍ＝Ｈ)＋。
【００７０】出発物質は以下のようにして製造した。
【００７１】（ｉ） １,２−ジベンジル １−ｔｅｒ
ｔ−ブチル ４−メチル−１,１,２（Ｒ）−ペンタント
リカルボキシレート及びＮ−ブロモメチルグルタリミド
から、実施例１３（ｉ）−（ｉｉｉ）に記述されたと同
様な方法によつて、無色ガムの形態で１−［２（Ｒ）−
［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−（２,６−ジオキソピペリジノ）エチル］−
４−メチルバレリル］ピペリジン（ジアステレオマー
１）を得た。
【００７２】（ｉｉ） トルエン６.５ｍｌ中１−［２
（Ｒ）−［１−（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−（２,６−ジオキソピペリジノ）エ
チル］−４−メチルバレリル］ピペリジン（ジアステレ
オマー１）０.３２４ｇの溶液を３−メチル−３−ペン
タノール０.０６５ｇ及びトリメチルシリルブロミド０.
６５ｍｌで処理した。混合物を乾燥窒素雰囲気下で１時
間撹拌し、ついで溶媒を蒸発させた。トルエンからのさ
らなる３回の蒸発後、残渣を乾燥ジメチルホルムアミド
１０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、Ｏ−ベンジルヒドロ
キシルアミン０.０９５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０.１１１ｇ、Ｎ−メチルモルホリン０.１８ｍ
ｌ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩０.１５２ｇの逐次添加中、
窒素下で撹拌した。混合物を室温まで暖まるにまかせ、
一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を５％重炭酸ナト
リウム水溶液で処理した。生成物を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル抽出液を５％クエン酸溶液及び塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を蒸発させ、残渣を溶出にヘキサン／酢酸エチ
ル（７：２）を用いるシリカゲルフラツシユクロマトグ
ラフイーによつて精製した。白色固体の形態で１−［２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキシカルバ
モイル）−２−（２,６−ジオキソピペリジノ）エチ
ル］−４−メチルバレリル］ピペリジン（ジアステレオ
マー１）０.１８２ｇを得た。ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：
９.２３（ｓ，１Ｈ）；７.４６−７.３１（ｍ，５
Ｈ）；４.９６−４.８８（ｍ，２Ｈ）；３.９８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，５）；３.８９−３.７６（ｍ，２
Ｈ）；３.７４−３.６４（ｍ，１Ｈ）；３.５２−３.４
２（ｍ，１Ｈ）；３.３３−３.２１（ｍ，２Ｈ）；２.
７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）；２.６３−２.５２（ｍ，
４Ｈ）；１.９４−１.３７（ｍ，１０Ｈ）；１.２４−
１.１４（ｍ，１Ｈ）；０.８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；
０.８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）。
【００７３】実施例１５ １−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキ
シカルバモイル）−２−（３,４,４−トリメチル−２,
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−
メチルバレリル］ピペリジン（ジアステレオマー１）
０.３９ｇから、実施例１３の第１パラグラフに記述し
たと同様な方法によつて、白色固体の形態で１−［２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ
−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−メチルバレリ
ル］ピペリジン（ジアステレオマー１）０.２５５ｇを
得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：３.８４−３.６３（ｍ，４
Ｈ）；３.４９−３.４１（ｍ，１Ｈ）；３.３８−３.２
５（ｍ，２Ｈ）；２.９０−２.８３（ｍ，４Ｈ）；１.
８０−１.２８（ｍ，１４Ｈ）；１.１９−１.１１
（ｍ，１Ｈ）；０.８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.５）；０.
８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.５）；ＭＳ４１１（Ｍ＋
Ｈ)＋。
【００７４】出発物質は以下のようにして製造した。
【００７５】１,２−ジベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチ
ル ４−メチル−１,１,２（Ｒ）−ペンタントリカルボ
キシレート及び３−ブロモメチル−１,５,５−トリメチ
ルヒダントインから、実施例１４（ｉ）−（ｉｉ）に記
述したと同様の方法によつて、白色泡の形態で１−［２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキシカルバ
モイル）−２−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−メチルバ
レリル］ピペリジン（ジアステレオマー１）を得た。ｎ
ｍｒ（ＣＤＣｌ3）：９.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７.４
５−７.３９（ｍ，５Ｈ）；３.７９−３.５６（ｍ，４
Ｈ）；３.５２−３.４２（ｍ，１Ｈ）；３.３３−３.２
３（ｍ，２Ｈ）；２.９４−２.８０（ｍ，４Ｈ）；１.
９３−１.２９（ｍ，１４Ｈ）；１.２６−１.１６
（ｍ，１Ｈ）；０.８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；０.８４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）。
【００７６】実施例１６ ４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキ
シカルバモイル）−２−（３−メチル−２,５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−メチルバレ
リル］モルホリン（ジアステレオマー１）０.３３５ｇ
から、実施例１３の第１パラグラフに記述したと同様な
方法によつて、白色固体の形態で４−［２（Ｒ）−［１
（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３−メチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル］−４−メチルバレリル］モルホリン（ジア
ステレオマー１）０.１９８ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯ
Ｄ）：３.７８（ｓ，２Ｈ）；３.７３−３.４５（ｍ，
９Ｈ）；３.３６（ｄｄ，１Ｈ，１１，５）；３.１８−
３.１０（ｍ，１Ｈ）；２.８５（ｓ，３Ｈ）；２.８２
−２.７５（ｍ，１Ｈ）；１.５７−１.４７（ｍ，１
Ｈ）；１.３８−１.２６（ｍ，１Ｈ）；１.１４−１.０
５（ｍ，１Ｈ）；０.８２−０.７５（ｍ，６Ｈ）；Ｍ
Ｓ：３８５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７７】出発物質は次のようにして製造した。
【００７８】１,２−ジベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチ
ル ４−メチル−１,１,２（Ｒ）−ペンタントリカルボ
キシレート及び３−ブロモメチル−１−メチルヒダント
インから、実施例１５（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同
様な方法によつて、白色固体の形態で４−［２（Ｒ）−
［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）
−２−（３−メチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル］−４−メチルバレリル］モルホリン
（ジアステレオマー１）を得た。ＭＳ４７５（Ｍ＋Ｈ)
＋。
【００７９】実施例１７ １−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−２
−（３−メチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）エチル］−４−メチルバレリル］ピペリジン（ジ
アステレオマー１）から、実施例１の第１パラグラフに
記述したと同様の方法によつて、白色固体の形態で１−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−２−（３−メチル−２,５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル］−４−メチルバレリル］ピ
ペリジン（ジアステレオマー１）０.０２３を得た。ｎ
ｍｒ（ＭｅＯＤ）；３.７８（ｓ，２Ｈ）；３.７４−
３.６４（ｍ，２Ｈ）；３.６５−３.４８（ｍ，２
Ｈ）；３.３５−３.２６（ｍ，２Ｈ）；３.２５−３.１
５（ｍ，１Ｈ）；２.８５（ｓ，３Ｈ）；２.８２−２.
７３（ｍ，１Ｈ）；１.６８−１.２５（ｍ，８Ｈ）；
１.１０−１.０３（ｍ，１Ｈ）；０.８２（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６）；０.７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；ＭＳ：３８
３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８０】出発物質は以下のようにして製造した。
【００８１】１,２−ジベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチ
ル ４−メチル−１,１,２（Ｒ）−ペンタントリカルボ
キシレート及び３−ブロモメチル−１−メチルヒダント
インから実施例１３（ｉ）−（ｉｉｉ）に記述したと同
様な方法で製造した１−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−
メチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エ
チル］−４−メチルバレリル］ピペリジン（ジアステレ
オマー１）０.３２５ｇから、実施例１（ｉｉ）に記述
したと同様な方法によつて、無色ガムの形態で１−［２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−２−（３−
メチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エ
チル］−４−メチルバレリル］ピペリジン（ジアステレ
オマー１）０.２７３ｇを得た。このものはさらなる精
製なしに用いた。
【００８２】実施例１８ ４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−２
−（３−メチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）エチル］−４−メチルバレリル］テトラヒドロ−
１,４−チアジン（ジアステレオマー１）０.４５ｇか
ら、実施例１の第１パラグラフに記述したと同様な方法
によつて、白色固体の形態で４−［２（Ｒ）−［１（Ｒ
またはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３−
メチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エ
チル］−４−メチルバレリル］テトラヒドロ−１,４−
チアジン（ジアステレオマー１）０.１５５ｍｇを得
た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：４.０９−３.８８（ｍ，３
Ｈ）；３.８６（ｓ，２Ｈ）；３.７８−３.７０（ｍ，
１Ｈ）；３.６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，７）；３.４
２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，５）；３.２９−３.２１
（ｍ，１Ｈ）；２.９２（ｓ，３Ｈ）；２.８８−２.８
２（ｍ，１Ｈ）；２.７８−２.７１（ｍ，１Ｈ）；２.
６８−２.５４（ｍ，３Ｈ）；１.６５−１.５７（ｍ，
１Ｈ）；１.４６−１.３４（ｍ，１Ｈ）；１.２２−１.
１５（ｍ，１Ｈ）；０.９０−０.８４（ｍ，６Ｈ）；Ｍ
Ｓ：４０１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８３】出発物質は以下のようにして製造した。
【００８４】（ｉ） １,２−ジベンジル １−ｔｅｒ
ｔ−ブチル ４−メチル−１,１,２（Ｒ）−ペンタント
リカルボキシレート及び３−ブロモメチル−１−メチル
ヒダントインから、実施例１３（ｉ）−（ｉｉｉ）に記
述したと同様の方法によつて、白色固体の形態で４−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−（３−メチル−２,５−ジオキソ
−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−メチルバレリ
ル］テトラヒドロ−１,４−チアジン（ジアステレオマ
ー１）を得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：３.９８−３.８４
（ｍ，６Ｈ）；３.７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，
７）；３.４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，５）；３.２２
−３.１４（ｍ，１Ｈ）；３.０９−３.０３（ｍ，１
Ｈ）；２.９５（ｓ，３Ｈ）；２.８１−２.７３（ｍ，
１Ｈ）；２.６９−２.５５（ｍ，３Ｈ）；１.７７−１.
６８（ｍ，１Ｈ）；１.５３−１.３９（ｍ，１０Ｈ）；
１.２６−１.１８（ｍ，１Ｈ）；０.９４−０.８６
（ｍ，６Ｈ）。
【００８５】（ｉｉ） ジクロロメタン１５ｍｌ中４−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−（３−メチル−２,５−ジオキソ
−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−メチルバレリ
ル］テトラヒドロ−１,４−チアジン（ジアステレオマ
ー１）０.５２ｇの溶液をジオキサン中４Ｍ塩化水素１.
０５ｍｌで処理した。溶液を室温で３.２５時間撹拌
し、ついでトルエン２５ｍｌを加え、溶媒を蒸発させ
た。トルエン２５ｍｌからさらに３回の蒸発後に、無色
ガムの形態で４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カ
ルボキシ−２−（３−メチル−２,５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル］−４−メチルバレリル］テ
トラヒドロ−１,４−チアジン（ジアステレオマー１）
０.４５ｇを得た。このものはさらなる精製なしに直接
用いた。
【００８６】実施例１９ ４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキ
シカルバモイル）−２−（２,５−ジオキソ−１−ピロ
リジニル）エチル］−４−メチルバレリル］モルホリン
（ジアステレオマー１）０.２７８ｇから、実施例１３
の第１パラグラフに記述したと同様な方法によつて、白
色固体の形態で４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−２−（２,５−ジオキソ
−１−ピロリジニル）エチル］−４−メチルバレリル］
モルホリン（ジアステレオマー１）０.１５１ｇを得
た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：３.７３−３.４９（ｍ，９
Ｈ）；３.３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，５）；３.１９
−３.１１（ｍ，１Ｈ）；２.７４−２.６６（ｍ，１
Ｈ）；２.５５（ｓ，４Ｈ）；１.５７−１.４９（ｍ，
１Ｈ）；１.３８−１.２６（ｍ，１Ｈ）；１.１２−１.
０３（ｍ，１Ｈ）；０.８２−０.７５（ｍ，６Ｈ）；Ｍ
Ｓ：３７０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８７】出発物質は以下のようにして製造した。
【００８８】１,２−ジベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチ
ル ４−メチル−１,１,２（Ｒ）−ペンタントリカルボ
キシレート及びＮ−ブロモメチルサクシンイミドから、
実施例１４（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法
で、白色固体の形態で４−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（２,５
−ジオキソ−１−ピロリジニル）エチル］−４−メチル
バレリル］モルホリン（ジアステレオマー１）を得た。
ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８９】実施例２０ ４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキ
シカルバモイル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）エチル］−４−メチルバレリル］モルホリン（ジア
ステレオマー１）０.１９ｇから、実施例１３の第１パ
ラグラフに記述したと同様な方法によつて、白色固体の
形態で４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）エチル］−４−メチルバレリル］モルホリン（ジ
アステレオマー１）０.１０４ｇを得た。ｎｍｒ（Ｍｅ
ＯＤ）；３.７０−３.３９（ｍ，８Ｈ）；３.３６−３.
１７（ｍ，４Ｈ）；３.１４−３.０５（ｍ，１Ｈ）；
２.５７−２.４８（ｍ，１Ｈ）；２.２８−２.１７
（ｍ，２Ｈ）；１.９６−１.８４（ｍ，２Ｈ）；１.６
２−１.５２（ｍ，１Ｈ）；１.５８−１.２４（ｍ，１
Ｈ）；１.１３−１.０３（ｍ，１Ｈ）；０.８３−０.７
５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００９０】出発物質を以下のようにして製造した。
【００９１】１,２−ジベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチ
ル ４−メチル−１,１,２（Ｒ）−ペンタントリカルボ
キシレート及びＮ−ブロモメチルピロリジンから実施例
１４（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法によつ
て、白色固体の形態で４−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）エチル］−４−メチルバレリ
ル］モルホリン（ジアステレオマー１）を得た。ＭＳ：
４４６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００９２】実施例２１ １−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキ
シカルバモイル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）エチル］−４−メチルバレリル］ピロリジン（ジア
ステレオマー１）０.３３５ｇから、実施例１３の第１
パラグラフに記述したと同様な方法によつて、白色固体
の形態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）−２−（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）エチル］−４−メチルバレリル］ピロリジン
（ジアステレオマー１）０.１９ｇを得た。ｎｍｒ（Ｍ
ｅＯＤ）：３.７８−３.５８（ｍ，３Ｈ）；３.５３−
３.３３（ｍ，４Ｈ）；３.２７−３.１７（ｍ，２
Ｈ）；２.６３−２.５４（ｍ，１Ｈ）；２.３４−２.２
６（ｍ，２Ｈ）；２.０３−１.９３（ｍ，２Ｈ）；１.
７７−１.４５（ｍ，７Ｈ）；１.４３−１.３０（ｍ，
１Ｈ）；１.２０−１.０８（ｍ，１Ｈ）；０.９３−０.
８３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：３５４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００９３】出発物質は以下のようにして製造した。
【００９４】１,２−ジベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチ
ル ４−メチル−１,１,２（Ｒ）−ペンタントリカルボ
キシレート及びＮ−ブロモメチルピロリジンから、実施
例１４（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法によつ
て、白色固体の形態で１−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）エチル］−４−メチルバレリ
ル］ピペリジン（ジアステレオマー１）を得た。ＭＳ：
４４４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００９５】実施例２２ ４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−３
−フタリミドプロピル］−４−メチルバレリル］モルホ
リン０.２２６ｇから、実施例１の第１パラグラフに記
述したと同様な方法によつて、白色固体の形態で４−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−３−フタリミドプロピル］−４−メチルバレ
リル］モルホリン（ジアステレオマー１）０.０６５ｇ
を得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８８−７.７６（ｍ，
４Ｈ）；３.８６−３.５０（ｍ，８Ｈ）；３.２４−３.
１５（ｍ，１Ｈ）；２.３２−２.２３（ｍ，１Ｈ）；
１.９９−１.８９（ｍ，１Ｈ）；１.８３−１.７３
（ｍ，１Ｈ）；１.６６−１.５７（ｍ，１Ｈ）；１.４
３−１.２９（ｍ，１Ｈ）；１.１７−１.０９（ｍ，１
Ｈ）；０.８９−０.８３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：４３２
（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００９６】出発物質は以下のようにして製造した。
【００９７】２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フタリミドプロピル］
−４−メチル吉草酸のジアステレオマーの約５：１混合
物０.６５ｇ及びモルホリン０.１７ｍｌから、実施例１
（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法によつて、無
色ガムの形態で４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
カルボキシ−３−フタリミドプロピル］−４−メチルバ
レリル］モルホリン０.４６２ｇを得た。このものはさ
らなる精製なしに用いた。
【００９８】実施例２３ 実施例１３（ｉｉｉ）−（ｉｖ）に記述したと同様な方
法で製造したＮ,Ｎ−ジエチル−２（Ｒ）−［１（Ｒま
たはＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−フタ
リミドエチル］−４−メチルバレルアミド（ジアステレ
オマー１）０.２ｇから、実施例１３に記述したと同様
な方法によつて、溶出にジクロロメタン中の３％メタノ
ールを用いるフラツシユクロマトグラフイーによる生成
物の精製後に、白色固体の形態でＮ,Ｎ−ジエチル−２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレルアミ
ド（ジアステレオマー１）０.０８５ｇを得た。ｎｍｒ
（ＭｅＯＤ）：７.８５−７.７５（ｍ，４Ｈ）；３.９
７（ｄｄ，Ｊ＝１４，１０，１Ｈ）；３.６８−３.６
（ｍ，１Ｈ）；３.５７−３.４８（ｍ，２Ｈ）；３.３
８（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）；３.２（ｄｔ，Ｊ＝１２，
４，１Ｈ）；２.８４（ｄｔ，Ｊ＝１４，５，１Ｈ）；
１.６７−１.５９（ｍ，１Ｈ）；１.４７−１.３６
（ｍ，１Ｈ）；１.２６（ｔ，Ｊ＝８，３Ｈ）；１.２５
−１.１６（ｍ，１Ｈ）；１.１３（ｔ，Ｊ＝８，３
Ｈ）；０.９（ｄ，Ｊ＝６，３Ｈ）；０.８５（ｄ，Ｊ＝
６，３Ｈ）；ＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００９９】実施例２４ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様の方法で製
造した３−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキ
シ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］チ
アゾリジン（ジアステレオマー１）０.１６ｇから、実
施例１に記述したと同様の方法によつて、溶出にジクロ
ロメタン中の５％メタノールを用いるフラツシユクロマ
トグラフイーによる生成物の精製後に、白色固体の形態
で３−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシ
カルバモイル）−２−フタリミドエチル］−４−メチル
バレリル］チアゾリジン（ジアステレオマー１）０.０
３９を得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８６−７.７５
（ｍ，４Ｈ）；４.８（ｄ，Ｊ＝１０，０.５Ｈ）；４.
６３（ｄ，Ｊ＝１０，０.５Ｈ）；４.３６（ｄ，Ｊ＝１
０，０.５Ｈ）；４.１３−４.０７（ｍ，０.５Ｈ）；
４.０３（ｄ，Ｊ＝１０，０.５Ｈ）；３.８７−３.７２
（ｍ，２Ｈ）；３.６３−３.５５（ｍ，０.５Ｈ）；３.
４５−３.３６（ｍ，０.５Ｈ）；３.２４−２.９５
（ｍ，２.５Ｈ）；１.６２−１.５４（ｍ，１Ｈ）；１.
４６−１.３７（ｍ，１Ｈ）；１.２９−１.２（ｍ，１
Ｈ）；０.９（ｄ，Ｊ＝６，３Ｈ）；０.８５（ｄ，Ｊ＝
６，３Ｈ）；ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１００】実施例２５ 実施例１３（ｉｉｉ）−（ｉｖ）に記述したと同様の方
法で製造したＮ−エチル−２（Ｒ）−［１（ＲＳ）−
（ベンジルオキシカルバモイル）−２−フタリミドエチ
ル）−Ｎ,４−ジメチルバレルアミド（ジアステレオマ
ーの８：１混合物）から、実施例１３に記述したと同様
な方法によつて、白色固体の形態でＮ−エチル−２
（Ｒ）−［１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−
２−フタリミドエチル）−Ｎ,４−ジメチルバレルアミ
ド（ジアステレオマーの８：１混合物）０.０８３ｇを
得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８５−７.７５（ｍ，４
Ｈ）；３.９５−３.８３（ｍ，１Ｈ）；３.７５−３.６
２（ｍ，１Ｈ）；３.４−３.０８（ｍ，１０Ｈ）；２.
９５−２.８７（ｍ，１Ｈ）；２.８３（ｍ，１Ｈ）；
１.６５−１.５５（ｍ，１Ｈ）；１.４３−１.３３
（ｍ，１Ｈ）；１.２８−１.１３（ｍ，２Ｈ）；１.０
３（ｔ，Ｊ＝６，２Ｈ）；０.８９（（ｄ，Ｊ＝６，３
Ｈ）；０.８５（ｄ，Ｊ＝６，３Ｈ）；ＭＳ：３９０
（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０１】実施例２６ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法で製
造した４−［２（Ｒ）−［１（ＲＳ）−（ベンジルオキ
シカルバモイル）−５−フタリミドペンチル］−４−メ
チルバレリル］モルホリン（ジアステレオマーの５：１
混合物）０.１ｇから、実施例１３に記述したと同様な
方法によつて、クリーム色固体として４−［２（Ｒ）−
［１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−５−フタ
リミドペンチル］−４−メチルバレリル］モルホリン
（ジアステレオマーの３：１混合物）０.０４５ｇを得
た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８５−７.７５（ｍ，４
Ｈ）；３.８−３.４９（ｍ，１２Ｈ）；３.１５（ｄ，
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４，３）；２.１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ
＝１２，３）；１.６８−１.５（ｍ，４Ｈ）；１.３８
−１.０５（ｍ，５Ｈ）；０.８６−０.８２（ｍ，６
Ｈ）；ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０２】実施例２７ Ｎ−フエニル−２（Ｒ）−［１−（ＲまたはＳ）−（ベ
ンジルオキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］
−Ｎ,４−ジメチルバレルアミド１.０６ｇから、実施例
１３に記述したと同様な方法によつて、溶出にジクロロ
メタン中の２％メタノールを用いるフラツシユクロマト
グラフイーによる精製後に、白色泡としてＮ−フエニル
−２（Ｒ）−［１−（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカル
バモイル）−２−フタリミドエチル］−Ｎ,４−ジメチ
ルバレルアミド０.６５ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯ
Ｄ）：７.７５−７.６８（ｍ，４Ｈ）；７.２８−７.１
７（ｍ，４Ｈ）；７.０８−７.０４（ｍ，１Ｈ）；３.
７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，８）；３.６９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１４，７）；３.１４（ｓ，３Ｈ）；２.７８
−２.６５（ｍ，２Ｈ）；１.６２−１.５５（ｍ，１
Ｈ）；１.４２−１.３２（ｍ，１Ｈ）；１.２５−１.１
８（ｍ，１Ｈ）；０.７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７）；０.５４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７）；ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０３】出発物質は以下の如くして製造した。
【０１０４】（ｉ） トルエン２０ｍｌ中２（Ｒ）−
［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−フタリミドエチル］−４−メチル吉草酸（ジ
アステレオマー１とジアステレオマー２の６：１混合
物）１.４９ｇの溶液を−１０℃に冷却した。Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２〜３滴を加え、ついで塩化オキサ
リル０.３４ｍｌを加えた。混合物を−１０℃で１時間
撹拌し、溶媒を高真空下１０℃で蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン１０ｍｌに再溶解し、０℃に冷却した。ト
リエチルアミン０.５ｍｌを加え、ついでＮ−メチルア
ニリン０.４ｍｌを加えた。混合物を０℃で１時間撹拌
し、室温まで一夜暖まるにまかせた。溶媒を蒸発させ、
残渣を酢酸エチル５０ｍｌに再溶解し、逐次５％重炭酸
ナトリウム溶液、２Ｎ塩酸及び飽和塩水（brine）溶液
で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発して橙色油を得た。溶出に３：１ヘキサン／酢酸エ
チルを用いるシリカゲルフラツシユクロマトグラフイー
による精製によつて、淡黄色油としてＮ−フエニル−２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−フタリミドエチル］−Ｎ,４−ジメチ
ルバレルアミド（ジアステレオマー１）１.２３ｇを得
た。ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）７.８３−７.７８（ｍ，２
Ｈ）；７.７３−７.６８（ｍ，２Ｈ）；７.３２−７.０
５（ｍ，５Ｈ）；４.０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３，
９）；３.７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，６）；３.２６
（ｓ，３Ｈ）；３.０３−２.９６（ｍ，１Ｈ）；２.８
３−２.７６（ｍ，１Ｈ）；１.７８−１.６８（ｍ，１
Ｈ）；１.５７−１.４６（ｍ，１Ｈ）；１.１（ｓ，９
Ｈ）；０.８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７）；０.６５（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７）；ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０５】（ｉｉ） Ｎ−フエニル−２（Ｒ）−［１
（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
２−フタリミドエチル］−Ｎ,４−ジメチルバレルアミ
ド１.２３ｇから、実施例１３（ｉｖ）と同様な方法に
よつて、溶出にジクロロメタン中の２％メタノールを用
いるフラツシユクロマトグラフイーの後に、白色泡とし
てＮ−フエニル−２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベ
ンジルオキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］
−Ｎ,４−ジメチルバレルアミド１.０６ｇを得た。ｎｍ
ｒ（ＣＤＣｌ3）７.８−７.７４（ｍ，４Ｈ）；７.４５
−７.２８（ｍ，６Ｈ）；７.０４−６.８５（ｍ，４
Ｈ）；４.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０）；４.８９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１１）；３.９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，
６）；３.７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，９）；３.１７
（ｓ，３Ｈ）；３.０５−２.９８（ｍ，１Ｈ）；２.６
４−２.５８（ｍ，１Ｈ）；１.６８−１.６（ｍ，１
Ｈ）；１.４９−１.３２（ｍ，２Ｈ）；０.７９（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６）；０.６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；Ｍ
Ｓ：５２８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０６】実施例２８ １−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキ
シカルバモイル）−２−フタリミドエチル］−４−メチ
ルバレリル］−２（Ｒ）−ピロリジンメタノール（ジア
ステレオマー１）０.３１ｇから、実施例１３の第１パ
ラグラフに記述したと同様な方法によつて、溶出にジク
ロロメタン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲ
ルフラツシユクロマトグラフイーの後に、白色固体の形
態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキ
シカルバモイル）−２−フタリミドエチル］−４−メチ
ルバレリル］−２（Ｒ）−ピロリジンメタノール（ジア
ステレオマー１）０.０７ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯ
Ｄ）：７.８６−７.７４（ｍ，４Ｈ）；４.２０−４.１
０（ｍ，１Ｈ）；４.０５−３.９７（ｍ，１Ｈ）；３.
８１−３.５７（ｎ，５Ｈ）；３.１０−３.０２（ｍ，
１Ｈ）；２.８４−２.７６（ｍ，１Ｈ）；２.１４−１.
８７（ｍ，４Ｈ）；１.７３−１.６３（ｍ，１Ｈ）；
１.５０−１.３５（ｍ，１Ｈ）；１.２４−１.１４
（ｍ，１Ｈ）；０.９４−０.８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：
４３２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０７】出発物質は以下のようにして製造した。
【０１０８】実施例１（ｉ）に記述したと同様な方法で
製造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フタリミドエチル］
−４−メチルバレリル］−２（Ｒ）−ピロリジンメタノ
ール（ジアステレオマー１）０.４１ｇから、実施例９
の第２パラグラフに記述したと同様な方法によつて、淡
褐色泡の形態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
カルボキシ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレ
リル］−２（Ｒ）−ピロリジンメタノール（ジアステレ
オマー１）０.３１ｇを得た。これをさらなる精製なし
に用いた。
【０１０９】実施例２９ ベンジル ヘキサヒドロ−２−［２（Ｒ）−［１（Ｒま
たはＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−フタ
リミドエチル］−４−メチルバレリル］−３（Ｓ）−
（メチルカルバモイル）−１−ピリダジンカルボキシレ
ート（ジアステレオマー１）０.２ｇから、実施例１３
の第１パラグラフに記述したと同様な方法によつて、溶
出にジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いる
シリカゲルフラツシユクロマトグラフイーの後に、白色
固体の形態でヘキサヒドロ−２−［２（Ｒ）−［１（Ｒ
またはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリ
ミドエチル］−４−メチルバレリル］−Ｎ−メチル−３
（Ｓ）−ピリダジンカルボキサミド（ジアステレオマー
１）０.０４４ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８３
−７.６９（ｍ，４Ｈ）；５.０６（ｍ，１Ｈ）；３.９
９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，９）；３.５７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１４，５）；３.０４−２.９５（ｍ，１Ｈ）；
２.８６−２.７４（ｍ，２Ｈ）；２.７０（ｓ，３
Ｈ）；２.０７−１.８６（ｍ，２Ｈ）；１.６８−１.３
５（ｍ，５Ｈ）；１.１８−１.１０（ｍ，１Ｈ）；０.
８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.５）；０.８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６.０）；ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１１０】出発物質を以下のようにして製造した。
【０１１１】（ｉ） ２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フタリミドエ
チル］−４−メチル吉草酸（ジアステレオマー１とジア
ステレオマー２の６：１混合物）１.０２ｇ及びヘキサ
ヒドロ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−（３Ｓ）
−ピリダジンカルボン酸０.７ｇから、実施例２７
（ｉ）に記述したと同様な方法によつて、溶出にエーテ
ル／ヘキサン（１：４）ついで酢酸エチルを用いるシル
カゲルクロマトグラフイーの後に、無色ガムの形態でヘ
キサヒドロ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−フタリミドエチル］−４−メチル
バレリル］−３（Ｓ）−ピリダジンカルボン酸０.６ｇ
を得た。
【０１１２】（ｉｉ） ジメチルホルムアミド５ｍｌ中
ヘキサヒドロ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２
−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−２−フタリミドエチル］−４−メチ
ルバレリル］−３（Ｓ）−ピリダジンカルボン酸０.６
ｇの溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール０.２７ｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０.３６ｇを加
えた。４０分後メチルアミンの４０％水溶液０.４ｍｌ
を加え、混合物を２.５時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を５％重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌで処理
した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を５％クエ
ン酸及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を蒸発させて無色ガム０.６３
８ｇを得、これを溶出にエーテル／ヘキサン（３：１）
を用いるフラツシユクロマトグラフイーによつて精製し
た。無色ガムの形態でベンジル ヘキサヒドロ−２−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−フタリミドエチル］−４−メチル
バレリル］−３（Ｓ）−（メチルカルバモイル）−１−
ピリダジンカルボキシレート０.４６７ｇを得た。
【０１１３】（ｉｉｉ）ベンジル ヘキサヒドロ−２−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−フタリミドエチル］−４−メチル
バレリル］−３（Ｓ）−（メチルカルバモイル）−１−
ピリダジンカルボキシレート０.２３ｇから実施例１３
（ｉｖ）と同様な方法によつて、白色固体の形態でベン
ジル ヘキサヒドロ−２−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−フタリミ
ドエチル］−４−メチルバレリル］−３（Ｓ）−（メチ
ルカルバモイル）−１−ピリダジンカルボキシレート
０.２ｇを得た。
【０１１４】実施例３０ ベンジル ヘキサヒドロ−２−［２（Ｒ）−［１（Ｒま
たはＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フ
タリミドエチル］−４−メチルバレリル］−３（Ｓ）−
（メチルカルバモイル）−１−ピリダジンカルボキシレ
ート０.２７３ｇから、実施例１の第１パラグラフ及び
（ｉｉ）部に記述したと同様な方法によつて、白色固体
の形態でベンジル ヘキサヒドロ−２−［２（Ｒ）−
［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］−３
（Ｓ）−（メチルカルバモイル）−１−ピリダジンカル
ボキシレート０.１２ｇを得た。ＭＳ：６０８（Ｍ＋Ｈ)
＋。
【０１１５】実施例３１ １−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキ
シカルバモイル）−２−フタリミドエチル］−４−メチ
ルバレリル］−Ｎ−メチル−２（Ｓ）−ピペリジンカル
ボキサミド０.１８５ｇから、実施例１３の第１パラグ
ラフに記述したと同様な方法によつて、溶出にジクロロ
メタン／メタノール（１６：１）を用いるシリカゲルフ
ラツシユクロマトグラフイーによる精製の後に、白色固
体の形態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］−４
−メチルバレリル］−Ｎ−メチル−２（Ｓ）−ピペリジ
ンカルボキサミド（ジアステレオマー１）０.０６ｍｇ
を得た。ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１１６】実施例３２ 実施例１（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法で製
造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カルボキ
シ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］−
４−メトキシピペリジン（ジアステレオマー１）０.２
２ｇから、実施例１の第１パラグラフに記述したと同様
な方法によつて、白色固体の形態で１−［２（Ｒ）−
［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］−４−メ
トキシピペリジン（ジアステレオマー１）０.１０８ｇ
を得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.８６−７.７４（ｍ，
４Ｈ）；４.０５−３.８３（ｍ，２.５Ｈ）；３.７０−
３.４４（ｍ，３.５Ｈ）；３.４１−３.２７（ｍ，４.
５Ｈ）；３.１０−３.０１（ｍ，０.５Ｈ）；２.９７−
２.９０（ｍ，１Ｈ）；２.１０−２.００（ｍ，０.５
Ｈ）；１.９４−１.８４（ｍ，１Ｈ）；１.８０−１.６
８（ｍ，１Ｈ）；１.６６−１.３１（ｍ，３.５Ｈ）；
１.２１−１.１３（ｍ，１Ｈ）；０.９２−０.８２
（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１１７】実施例３３ 実施例１（ｉｉ）−（ｉｉｉ）に記述したと同様な方法
で製造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−カル
ボキシ−２−フタリミドエチル］−４−メチルバレリ
ル］−４−ピペリジノン０.４４ｇから、実施例１の第
１パラグラフに記述したと同様な方法によつて、白色固
体の形態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］−４
−メチルバレリル］−４−ピペリジノン オキシム（ジ
アステレオマー１）０.１５７ｇを得た。ｎｍｒ（Ｍｅ
ＯＤ）：７.８６−７.７５（ｍ，４Ｈ）；３.９２−３.
７６（ｍ，３Ｈ）；３.７２−３.５８（ｍ，２Ｈ）；
３.３８−２.８２（ｍ，３Ｈ）；２.７１−２.２５
（ｍ，４Ｈ）；１.６６−１.５７（ｍ，１Ｈ）；１.４
８−１.３４（ｍ，１Ｈ）；１.２６−１.１７（ｍ，１
Ｈ）；０.９２−０.８２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：４４５
（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１１８】実施例３４ 実施例１３（ｉｉｉ）−（ｉｖ）の記述したと同様な方
法で製造したＮ−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
（ベンジルオキシカルバモイル）−２−フタリミドエチ
ル］−４−メチルバレリル］−Ｌ−プロリンメチルエス
テル（ジアステレオマー１）０.３２ｇから、実施例１
３の第１パラグラフに記述したと同様な方法によつて、
白色固体の形態でＮ−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）
−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチ
ル］−４−メチルバレリル］−Ｌ−プロリンメチルエス
テル（ジアステレオマー１）０.１３ｇを得た。ｎｍｒ
（ＭｅＯＤ）：７.８６−７.７７（ｍ，４Ｈ）；３.９
５−３.８４（ｍ，２Ｈ）；３.７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８）；３.６９−３.６１（ｍ，１Ｈ）；３.６０（ｓ，
３Ｈ）；３.１１−３.０４（ｍ，１Ｈ）；３.００−２.
９２（ｍ，１Ｈ）；２.２１−２.１２（ｍ，１Ｈ）；
２.１０−１.９５（ｍ，２Ｈ）；１.９０−１.８２
（ｍ，１Ｈ）；１.７４−１.６３（ｍ，１Ｈ）；１.６
０−１.５２（ｍ，１Ｈ）；１.２２−１.１４（ｍ，１
Ｈ）；０.９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；０.８６（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６）；ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１１９】実施例３５ 実施例１４（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様の方法で
製造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベン
ジルオキシカルバモイル）−２−（３,４,４−トリメチ
ル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
ル］−４−メチルバレリル］−４−ピペリジノール（ジ
アステレオマー１）１.１１６ｇから、実施例１３の第
１パラグラフに記述したと同様な方法によつて、白色固
体の形態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−２−（３,４,４−トリメチル
−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］
−４−メチルバレリル］−４−ピペリジノール（ジアス
テレオマー１）０.７８５ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯ
Ｄ）：４.２４−４.０１（ｍ，２Ｈ）；３.９３−３.８
１（ｍ，１Ｈ）；３.７８−３.６４（ｍ，１Ｈ）；３.
５２−３.２２（ｍ，４Ｈ）；３.１０−２.８１（ｍ，
４Ｈ）；２.０２−１.７７（ｍ，２Ｈ）；１.６７−１.
２６（ｍ，１０Ｈ）；１.１９−１.０９（ｍ，１Ｈ）；
０.９３−０.８２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：４２７（Ｍ＋
Ｈ)＋。
【０１２０】実施例３６ １−［２（Ｒ）−１（ＲまたはＳ）−カルボキシ−２−
（テトラヒドロ−２−メチル−３,５−ジオキソ−１,
２,４−オキサジアゾール−４−イル）エチル］−４−
メチルバレリル］−４−ピペリジン（ジアステレオマー
１）１.５５ｇから、実施例１の第１パラグラフに記述
したと同様な方法によつて、白色固体の形態で１−［２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−（テトラヒドロ−２−メチル−３,５−ジオ
キソ−１,２,４−オキサジアゾール−４−イル）エチ
ル］−４−メチルバレリル］−４−ピペリジン（ジアス
テレオマー１）０.５７２ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯ
Ｄ）：３.７０−３.４６（ｍ，４Ｈ）；３.４２−３.２
９（ｍ，２Ｈ）；３.２５−３.１５（ｍ，４Ｈ）；２.
８９−２.７６（ｍ，１Ｈ）；１.６８−１.２７（ｍ，
８Ｈ）；１.２７−１.０４（ｍ，１Ｈ）；０.８３−０.
７６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２１】出発物質は以下のようにして製造した。
【０１２２】（ｉ） １,２−ジベンジル １−ｔｅｒ
ｔ−ブチル ４−メチル−１,１,２（Ｒ）−ペンタント
リカルボキシレート４.７６ｇ及び４−ブロモメチル−
２−テトラヒドロ−２−メチル−３,５−ジオキソ−１,
２,４−オキサジアゾール２.０５ｇから、実施例１８
（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法によつて、ガ
ムの形態で１−［２（Ｒ）−１（ＲまたはＳ）−カルボ
キシ−２−（テトラヒドロ−２−メチル−３,５−ジオ
キソ−１,２,４−オキサジアゾール−４−イル）エチ
ル］−４−メチルバレリル］−４−ピペリジン（ジアス
テレオマー１）１.５５ｇを得た。これをさらなる精製
なしに用いた。
【０１２３】実施例３７ １,２−ジベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチ
ル−１,１,２（Ｒ）−ペンタントリカルボキシレート及
び１−ブロモメチル−３−メチル−２,４,５−トリオキ
ソ−１−イミダゾールから実施例１４（ｉ）−（ｉｉ）
に記述したと同様な方法で製造した１−［２（Ｒ）−
［１（ＲまたはＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）
−２−（３−メチル−２,４,５−トリオキソ−１−イミ
ダゾリジニル）エチル］−４−メチルバレリル］−４−
ピペリジノール（ジアステレオマー１）０.１８４ｇか
ら、実施例１３の第１パラグラフに記述したと同様な方
法によつて、白色固体の形態で１−［２（Ｒ）−［１
（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（３−メチル−２,４,５−トリオキソ−１−イミダゾリ
ジニル）エチル］−４−メチルバレリル］−４−ピペリ
ジノール（ジアステレオマー１）０.０８ｇを得た。ｎ
ｍｒ（ＭｅＯＤ）４.２０−３.９５（ｍ，２Ｈ）；３.
９３−３.７５（ｍ，２Ｈ）；３.５７−２.９７（ｍ，
７Ｈ）；２.９０−２.８１（ｍ，１Ｈ）；２.０２−１.
７６（ｍ，２Ｈ）；１.６６−１.２９（ｍ，４Ｈ）；
１.２０−１.１２（ｍ，１Ｈ）；０.９１−０.８２
（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２４】実施例３８ 実施例１４（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法に
よつて製造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（２,５−ジオ
キソ−３−フエニル−１−イミダゾリジニル）エチル］
−４−メチルバレリル］−４−ピペリジノール（ジアス
テレオマー１）０.２６１ｇから、実施例１３の第１パ
ラグラフに記述したと同様な方法によつて、白色固体の
形態で１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−２−［２,５−ジオキソ−３−フ
エニル−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−メチル
バレリル］−４−ピペリジノール（ジアステレオマー
１）０.１６９ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：７.６０
−７.５５（ｍ，２Ｈ）；７.３５−７.２９（ｍ，２
Ｈ）；７.１２−７.０５（ｍ，１Ｈ）；４.３７−４.２
４（ｍ，２Ｈ）；４.１９−３.９２（ｍ，２Ｈ）；３.
８９−３.６６（ｍ，２Ｈ）；３.５４−２.８４（ｍ，
５Ｈ）；１.９９−１.７１（ｍ，２Ｈ）；１.６４−１.
２３（ｍ，４Ｈ）；１.１７−１.０８（ｍ，１Ｈ）；
０.８８−０.７８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：４６１（Ｍ＋
Ｈ)＋。
【０１２５】実施例３９ 実施例１４（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法で
製造した４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベン
ジルオキシカルバモイル）−２−（３−メチル−２,４,
５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−４
−メチルバレリル］モルホリン（ジアステレオマー１）
０.１４６ｇから、実施例１３の第１パラグラフに記述
したと同様な方法によつて、白色固体の形態で４−［２
（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−（３−メチル−２,４,５−トリオキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル］−４−メチルバレリル］モ
ルホリン（ジアステレオマー１）０.０８５ｇを得た。
ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：３.８６−３.５４（ｍ，１０
Ｈ）；３.２８−３.２０（ｍ，１Ｈ）；３.０８（ｓ，
３Ｈ）；２.９１−２.８２（ｍ，１Ｈ）；１.６６−１.
５７（ｍ，１Ｈ）；１.４８−１.３６（ｍ，１Ｈ）；
１.２３−１.１５（ｍ，１Ｈ）；０.８９−０.８４
（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２６】実施例４０ 実施例１４（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法で
製造したＮ2−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベ
ンジルオキシカルバモイル）−２−（３,４,４−トリメ
チル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
ル］−４−メチルバレリル］−Ｎ1−メチル−Ｌ−プロ
リンアミド（ジアステレオマー１）０.３６３ｇから、
実施例１３の第１パラグラフに記述したと同様な方法に
よつて、白色固体の形態でＮ2−［２（Ｒ）−［１（Ｒ
またはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３,
４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリ
ジニル）エチル］−４−メチルバレリル］−Ｎ1−メチ
ル−Ｌ−プロリンアミド（ジアステレオマー１）０.２
３４ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：４.３５−４.２９
（ｍ，１Ｈ）；３.９２−３.８３（ｍ，１Ｈ）；３.７
４−３.５８（ｍ，２Ｈ）；３.４７−３.４１（ｍ，１
Ｈ）；３.１０−３.０１（ｍ，１Ｈ）；２.８８−２.７
５（ｍ，４Ｈ）；２.５９（ｓ，３Ｈ）；２.２６−１.
８４（ｍ，４Ｈ）；１.７４−１.５５（ｍ，２Ｈ）；
１.３４（ｓ，３Ｈ）；１.３２（ｓ，３Ｈ）；１.１８
−１.１１（ｍ，１Ｈ）；０.９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.
５）：０.８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；ＭＳ：４５４
（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２７】実施例４１ 実施例１４（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法で
製造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベン
ジルオキシカルバモイル）−２−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）エチル］−４−メチルバレリル］−４−ピ
ペリジノール（ジアステレオマー１）０.３ｇから、実
施例１３の第１パラグラフに記述したと同様な方法によ
つて、白色固体の形態で１−［２（Ｒ）−［１（Ｒまた
はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）エチル］−４−メチルバレリ
ル］−４−ピペリジノール（ジアステレオマー１）０.
１１６ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：４.１６−３.９
１（ｍ，２Ｈ）；３.８４−３.７３（ｍ，１Ｈ）；３.
４３−２.９７（ｍ，７Ｈ）；２.５６−２.４５（ｍ，
１Ｈ）；２.２７−２.１８（ｍ，２Ｈ）；１.９６−１.
７０（ｍ，４Ｈ）；１.６１−１.１９（ｍ，４Ｈ）；
１.１１−１.０１（ｍ，１Ｈ）；０.８４−０.７２
（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２８】実施例４２ 実施例１４（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様な方法で
製造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベン
ジルオキシカルバモイル）−２−（２,５−ジオキソ−
１−ピロリジニル）エチル］−４−メチルバレリル］−
４−ピペリジノール（ジアステレオマー１）０.１６ｇ
から、実施例１３の第１パラグラフに記述したと同様な
方法によつて、白色固体の形態で１−［２（Ｒ）−［１
（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−
（２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル）エチル］−４
−メチルバレリル］−４−ピペリジノール（ジアステレ
オマー１）０.０４８ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：
４.２５−４.０１（ｍ，２Ｈ）；３.９４−３.８０
（ｍ，１Ｈ）；３.７８−３.６３（ｍ，１Ｈ）；３.５
２−３.０２（ｍ，４Ｈ）；２.８２−２.７３（ｍ，１
Ｈ）；２.６３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６）；２.０４−１.７
６（ｍ，２Ｈ）；１.６４−１.２７（ｍ，４Ｈ）；１.
１８−１.０９（ｍ，１Ｈ）；０.９２−０.８０（ｍ，
６Ｈ）；ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２９】実施例４３ 実施例１４（ｉ）−（ｉｉ）に記述したと同様の方法で
製造した１−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ベン
ジルオキシカルバモイル）−２−（３−メチル−２,５
−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−メ
チルバレリル］−４−ピペリジノール（ジアステレオマ
ー１）０.４３ｇから、実施例１３の第１パラグラフに
記述したと同様な方法に従つて、白色固体の形態で１−
［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−２−（３−メチル−２,５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル］−４−メチルバレリル］−
４−ピペリジノール（ジアステレオマー１）０.１５８
ｇを得た。ｎｍｒ（ＭｅＯＤ）：４.２５−３.９７
（ｍ，２Ｈ）；３.９３−３.７９（ｍ，２Ｈ）；３.７
４−３.６１（ｍ，１Ｈ）；３.５２−２.９７（ｍ，４
Ｈ）；２.９３−２.８０（ｍ，４Ｈ）；２.０２−１.７
６（ｍ，２Ｈ）；１.６７−１.２７（ｍ，４Ｈ）；１.
１９−１.１０（ｍ，１Ｈ）；０.９１−０.８０（ｍ，
６Ｈ）；ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１３０】以下の実施例は本発明によつて提供される
ヒドロキサム酸誘導体を含有する医薬製剤を例示する。
【０１３１】実施例Ａ 以下の成分を含有する錠剤を常法により製造することが
できる。
【０１３２】 実施例Ｂ 以下の成分を含有するカプセルを常法により製造するこ
とができる。
【０１３３】 本発明の実施態様は以下の通りである。
【０１３４】１．以下の一般式の化合物及びそれらの医
薬上許容される塩
【０１３５】
【化１３】
【０１３６】［式中、Ｒ１は（ａ）Ｎ原子を介して結合
し、（ｂ）場合により該結合Ｎ原子に隣接しない位置に
さらなるヘテロ原子としてＮ、Ｏ及び／またはＳを含有
していてもよく、（ｃ）該結合Ｎに隣接する一方もしく
は両方のＣ原子がオキソによつて置換され、そして
（ｄ）場合によりベンゾ縮合するかまたは１個もしくは
それ以上の他のＣ原子が低級アルキルもしくはオキソに
よつて置換されているか及び／または別のＮ原子が低級
アルキルもしくはアリールによつて置換されていてもよ
い５もしくは６員のＮ−ヘテロ環を表し、Ｒ２は低級ア
ルキルを表し、そしてＲ３は低級アルキルもしくはアリ
ールを表すか、またはＮＲ２Ｒ３ は場合により環員とし
て−ＮＲａ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２
を含有していてもよく、及び／または場合によりヒドロ
キシ、低級アルコキシ、オキソ、ケタール化したオキ
ソ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級ア
ルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシメチル、低級アルコキシメチル、カルバ
モイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級
アルキル）カルバモイルまたはヒドロキシイミノによつ
て置換されていてもよい飽和５、６または７員のヘテロ
環を表し、Ｒａは水素、低級アルキル、低級アルカノイ
ル、アリール低級アルカノイル、低級アルコキシカルボ
ニル、アリール低級アルコキシカルボニルまたはモノ
（低級アルキル）カルバモイルを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６、及びＲ７はそれぞれ水素またはメチルを表すが、た
だし、これらの記号のうちの少なくとも２つは水素を表
すものとし、そしてｎは１−４を表す］。
【０１３７】２．Ｒ１が（ａ）Ｎ原子を介して結合し、
（ｂ）場合により該結合Ｎ原子に隣接しない位置にさら
なるヘテロ原子としてＮ、Ｏ及び／またはＳを含有して
いてもよく、（Ｃ）該結合Ｎ原子に隣接する一方もしく
は両方のＣ原子がオキソによつて置換され、そして
（ｄ）場合によりベンゾ縮合するかまたは１個もしくは
それ以上の他のＣ原子が低級アルキルもしくはオキソに
よつて置換されているか及び／または別のＮ原子が低級
アルキルによつて置換されていてもよい５もしくは６員
のＮ−ヘテロ環を表し；Ｒ２が低級アルキルを表し、そ
してＲ３が低級アルキルもしくはアリールを表すか、ま
たはＮＲ２Ｒ３が環員として−ＮＲａ、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を含んでいてもよく、及
び／または場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、オ
キソ、ケタール化オキソ、アミノ、モノ（低級アルキ
ル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、低級ア
ルコキシメチル、カルバモイル、モノ（低級アルキル）
カルバモイルまたはジ（低級アルキル）カルバモイルを
表し；Ｒａが水素または低級アルキルを表し；そしてＲ
４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎが上記１に記載の意味を有
する上記１の化合物。
【０１３８】３．Ｎ−ヘテロ環Ｒ1がさらなるヘテロ原
子として１つもしくは２つのＮ原子、１つのＮ原子及び
１つの酸素原子または１つの酸素原子を含有していても
よい上記１または２の化合物。
【０１３９】４．Ｒ1が式
【０１４０】
【化１４】
【０１４１】［式中、Ｒ8及びＲ9はそれぞれ水素を表す
か、または一体となつて結合または縮合ベンゼン環の残
りを表し、Ｒ10は水素、低級アルキルまたはアリールを
表し、Ｘは−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ（低級アルキ
ル）−、−Ｃ（低級アルキル)2−、−ＮＨ−、−Ｎ（低
級アルキル）−または−Ｏ−を表し、及びＹは−Ｏ−、
−ＮＨ−または−Ｎ（低級アルキル）−を表す］の環を
表す上記３の化合物。
【０１４２】５．Ｒ10が水素または低級アルキルを表す
上記４の化合物。
【０１４３】６．Ｒ1が式（ｂ）または（ｃ）の環を表
す上記４または５の化合物。
【０１４４】７．Ｒ1がフタリミド、１,２−ジメチル−
３,５−ジオキソ−１,２,４−トリアゾリジン−４−イ
ル、３−メチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニルまたは３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニルを表す上記６の化合物。
【０１４５】８．ＮＲ2Ｒ3が５、６、７員飽和ヘテロ環
を表す上記１−７のいずれか１つの化合物。
【０１４６】９．ＮＲ2Ｒ3が６員飽和ヘテロ環を表す上
記８の化合物。
【０１４７】１０．ＮＲ2Ｒ3がモルホリノ、テトラヒド
ロ−１,４−チアジン−４−イルまたは４−ヒドロキシ
ピペリジノを表す上記９の化合物。
【０１４８】１１．Ｒ4、Ｒ5及びＲ7がそれぞれ水素を
表し、Ｒ6がメチルを表す上記１−１０のいずれか１つ
の化合物。
【０１４９】１２．ｎが１または２を表す上記１−１１
のいずれか１つの化合物。
【０１５０】１３．４−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエ
チル］−４−メチルバレリル］モルホリン。
【０１５１】１４．４−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエ
チル］−４−メチルバレリル］テトラヒドロ−１,４−
チアジン。
【０１５２】１５．１−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエ
チル］−４−メチルバレリル］−４−ピペリジノール。
【０１５３】１６．１−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（１,２−ジ
メチル−３,５−ジオキソ−１,２,４−トリアゾリジン
−４−イル）エチル］−４−メチル−バレリル］ピペリ
ジン。
【０１５４】１７．４−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３−メチル
−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］
−４−メチルバレリル］テトラヒドロ−１,４−チアジ
ン。
【０１５５】１８．ヘキサヒドロ−２−［２（Ｒ）−
［１（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
−フタリミドエチル］−４−メチルバレリル］−Ｎ−メ
チル−３（Ｓ）−ピリダジンカルボキサミド。
【０１５６】１９．１−［２（Ｒ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−（ヒドロキシカルボモイル）−２−（３,４,４−
トリメチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル］−４−メチルバレリル］−４−ピペリジノ
ール。
【０１５７】２０．一般式
【０１５８】
【化１５】
【０１５９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7及びｎは上記１に与えられた意味を有する）の化合
物。
【０１６０】２１．一般式
【０１６１】
【化１６】
【０１６２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7及びｎは上記１に与えられた意味を有し、Ｂｚはベ
ンジルを表す）の化合物。
【０１６３】２２．治療上活性な物質としての使用のた
めの上記１−１９のいずれか１つの化合物。
【０１６４】２３．変性関節疾患の抑制または予防に、
あるいは浸潤性腫瘍、アテローム性動脈硬化症または多
発性硬化症の処置に使用するための上記１−１９のいず
れか１つの化合物。
【０１６５】２４．上記１−１９のいずれか１つの化合
物を製造するための方法であつて （ａ） 一般式
【０１６６】
【化１７】
【０１６７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7及びｎは上記１に与えられた意味を有する）の酸と
一般式
【０１６８】
【化１８】Ｈ2Ｎ−ＯＺ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは水素、トリ（低級アルキル）シリルまたは
ジフエニル（低級アルキル）シリルを表す］の化合物と
を反応させるか、または （ｂ） 一般式
【０１６９】
【化１９】
【０１７０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7及びｎは上記１に与えられた意味を有し、Ｂｚはベ
ンジルを表す）の化合物を接触水素化し、ついで、必要
に応じ、得られた式Ｉの化合物を医薬上許容される塩に
変換することを特徴とする方法。
【０１７１】２５．上記１−１９のいずれか１つの化合
物及び治療上不活性な担体物質を含有する薬。
【０１７２】２６．上記１−１９のいずれか１つの化合
物及び治療上不活性な担体物質を含有する、変性関節疾
患の抑制または予防のための、あるいは浸潤性腫瘍、ア
テローム性動脈硬化症または多発性硬化症の処置のため
の薬。
【０１７３】２７．病気の抑制または予防における上記
１−１９のいずれか１つの化合物の使用。
【０１７４】２８．変性関節疾患の抑制または予防のた
めの、あるいは浸潤性腫瘍、アテローム性動脈硬化症ま
たは多発性硬化症の処置のための、上記１−１９のいず
れか１つの化合物の使用。
【０１７５】２９．変性関節疾患の抑制または予防のた
めの、あるいは浸潤性腫瘍、アテローム性動脈硬化症ま
たは多発性硬化症の処置のための薬の製造のための、上
記１−１９のいずれか１つの化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 31/495 ＡＤＵ 31/50 31/53 31/535 ＡＢＸ 31/54 31/55 Ｃ０７Ｄ 207/408 209/48 211/88 233/72 233/96 253/06 Ｆ 271/06 401/06 ２０７ ２０９ ２３３ 403/06 ２０７ ２０９ 417/06 491/113 7019−4Ｃ (72)発明者 ウイリアム・ヘンリー・ジヨンソン イギリス・ハートフオードシヤー・ヒツチ ン・ウエストヒル87 (72)発明者 ジエフリー・ロートン イギリス・ハートフオードシヤー・ヒツチ ン・セントイポリツツ・スチーブネイジロ ード・ガーデンフイールズ（番地なし)

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 ［式中、 Ｒ１は（ａ）Ｎ原子を介して結合し、（ｂ）場合により
    該結合Ｎ原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子と
    してＮ、Ｏ及び／またはＳを含有していてもよく、
    （ｃ）該結合Ｎに隣接する一方もしくは両方のＣ原子が
    オキソによつて置換され、そして（ｄ）場合によりベン
    ゾ縮合するかまたは１個もしくはそれ以上の他のＣ原子
    が低級アルキルもしくはオキソによつて置換されている
    か及び／または別のＮ原子が低級アルキルもしくはアリ
    ールによつて置換されていてもよい５もしくは６員のＮ
    −ヘテロ環式環を表し、 Ｒ２は低級アルキルを表し、そしてＲ３は低級アルキル
    もしくはアリールを表すか、またはＮＲ２Ｒ３ は場合に
    より環員として−ＮＲａ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−ま
    たは−ＳＯ２を含有していてもよく、及び／または場合
    によりヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、ケタール
    化したオキソ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、
    ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキ
    シカルボニル、ヒドロキシメチル、低級アルコキシメチ
    ル、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイ
    ル、ジ（低級アルキル）カルバモイルまたはヒドロキシ
    イミノによつて置換されていてもよい飽和５、６または
    ７員のヘテロ環式環を表し、 Ｒａは水素、低級アルキル、低級アルカノイル、アリー
    ル低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アリ
    ール低級アルコキシカルボニルまたはモノ（低級アルキ
    ル）カルバモイルを表し、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素またはメチル
    を表すが、ただし、これ らの記号のうちの少なくとも２
    つは水素を表すものとし、そしてｎは１−４を表す］の
    化合物及びその製薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 ４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
    （ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］
    −４−メチルバレリル］モルホリン。
  3. 【請求項３】 ４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
    （ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］
    −４−メチルバレリル］テトラヒドロ−１,４−チアジ
    ン。
  4. 【請求項４】 １−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
    （ヒドロキシカルバモイル）−２−フタリミドエチル］
    −４−メチルバレリル］−４−ピペリジノール。
  5. 【請求項５】 １−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
    （ヒドロキシカルバモイル）−２−（１,２−ジメチル
    −３,５−ジオキソ−１,２,４−トリアゾリジン−４−
    イル）エチル］−４−メチル−バレリル］ピペリジン。
  6. 【請求項６】 ４−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
    （ヒドロキシカルバモイル）−２−（３−メチル−２,
    ５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−
    メチルバレリル］テトラヒドロ−１,４−チアジン。
  7. 【請求項７】 ヘキサヒドロ−２−［２（Ｒ）−［１
    （ＲまたはＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フ
    タリミドエチル］−４−メチルバレリル］−Ｎ−メチル
    −３（Ｓ）−ピリダジンカルボキサミド。
  8. 【請求項８】 １−［２（Ｒ）−［１（ＲまたはＳ）−
    （ヒドロキシカルバモイル）−２−（３,４,４−トリメ
    チル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
    ル］−４−メチルバレリル］−４−ピペリジノール。
  9. 【請求項９】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは
    請求項１に与えられた意味を有する）の化合物。
  10. 【請求項１０】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは
    請求項１に与えられた意味を有し、Ｂｚはベンジルを表
    す）の化合物。
  11. 【請求項１１】 一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及
    びｎは請求項１に記載の意味を有する］の酸を一般式 【化５】Ｈ２Ｎ−ＯＺ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは水素、トリ（低級アルキル）シリルまたは
    ジフエニル（低級アルキル）シリルを表す］の化合物と
    反応させ、そして必要に応じ、得られる式Ｉの化合物を
    製薬学的に許容しる塩に変換することを特徴とする請求
    項１〜８のいずれかに記載の化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 一般式 ［式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 及
    びｎは請求項１に記載の意味を有し、Ｂｚはベンジルを
    表す］の化合物を接触水素化し、そして必要に応じ、得
    られる式Ｉの化合物を製薬学的に許容しる塩に変換する
    ことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の化合
    物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜８のいずれかに記載の化合
    物を有効成分として含有することを特徴とする、変性関
    節疾患の抑制または予防あるいは浸潤性腫瘍、アテロー
    ム性動脈硬化症または多発性硬化症の処置のための薬
    剤。
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