FI109535B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi ja uudet välituotteet - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi ja uudet välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI109535B
FI109535B FI932692A FI932692A FI109535B FI 109535 B FI109535 B FI 109535B FI 932692 A FI932692 A FI 932692A FI 932692 A FI932692 A FI 932692A FI 109535 B FI109535 B FI 109535B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
eller
alkyl
atom
betecknar
lower alkyl
Prior art date
Application number
FI932692A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI932692A (fi
FI932692A0 (fi
Inventor
Geoffrey Lawton
Paul Anthony Brown
Michael John Broadhurst
William Henry Johnson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929212421A external-priority patent/GB9212421D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI932692A0 publication Critical patent/FI932692A0/fi
Publication of FI932692A publication Critical patent/FI932692A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109535B publication Critical patent/FI109535B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

i 109535 ! l
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksaamihap-pojohdannaisten valmistamiseksi ja uudet välituotteet
Tämä keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttises-5 ti käyttökelpoisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
•o? 10 O Y R« n I p2 (i> HO HN—C. Λ
Y
I ^R3 (CH2)n 15 R1 jossa R1 on 5- tai 6-jäseninen N-heterosyklinen rengas, joka (a) on liittynyt N-atomin kautta, (b) mahdollisesti sisältää N:ä, 0:a ja/tai S:ä lisäheteroatomina (-atomeina) 20 sellaisessa asemassa tai asemissa, jotka ovat eri kuin liittävän N-atomin viereinen asema, (c) on substituoitu oksolla yhteen tai molempiin liittävän N-atomin viereisiin ·. : C-atomeihin ja (d) on mahdollisesti bentsfuusioitu tai mahdollisesti substituoitu yhteen tai useampaan muuhun C- • · · ' _ 25 atomiin alemmalla alkyylillä tai oksolla ja/tai mihin ta- • · '·!' hansa lisä-N-atomiin (-atomeihin) alemmalla alkyylillä tai • « ·,*·· aryylillä; ! ’ : R2 on alempi alkyyli ja R3 on alempi alkyyli tai • · .’Γ. aryyli, tai 30 NR2R3 on tyydyttynyt 5-, 6- tai 7-jäseninen hetero- . . syklinen rengas, joka mahdollisesti sisältää -NRa:ta, Ύ* -0-:a, -S-: ä, -S0-:a tai -SC>2-:a renkaan jäsenenä ja/tai • » joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, alemmalla : .·. alkoksilla, oksolla, ketalisoidulla oksolla, aminolla, » · · 35 mono (alempi alkyyli) aminolla, di (alempi alkyyli) aminolla, • · # • · · 109535 i 2 karboksilla, alempi alkoksikarbonyylillä, hydroksimetyy-lillä, alempi alkoksimetyylillä, karbamoyylillä, mono-(alempi alkyyli)karbamoyylillä, di(alempi alkyyli)kar-j bamoyylillä tai hydroksi-iminolla; j 5 Ra on vety, alempi alkyyli, alempi alkanoyyli, aryyli-alempi alkanoyyli, alempi alkoksikarbonyyli, aryy-li-alempi alkoksikarbonyyli tai mono(alempi alkyyli)kar-bamoyyli; R4, R5, R6 ja R7 kukin ovat vety tai metyyli, sillä 10 edellytyksellä, että vähintään kaksi näistä symboleista on vety; n on 1 - 4; ja aryyli on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla ! 15 ja/tai halogeenilla; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne ovat kollagenaa-20 si-inhibiittoreita ja niitä voidaan käyttää degeneratii- visten nivelsairauksien, sellaisten kuten nivelreuman ja osteoartriitin, kontrollointiin tai ehkäisyyn tai hoidet- ·. : taessa invasiivisia kasvaimia, ateroskleroosia tai mul- • * tippeliskleroosia.
• i · ' 25 Tämän keksinnön kohteita ovat lisäksi uudet
’’·* välituotteet, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan I
mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti • hyväksyttävien suolojen valmistuksessa.
• · Tässä selitysosassa termi "alempi alkyyli" yksin 30 tai yhdistelmässä tarkoittaa suoraketjuista tai haarautu- . . nut ketjuista alkyyliryhmää, joka sisältää korkeintaan • · · '· *· kuusi, edullisesti yhdestä neljään hiiliatomia, sellaista ...* kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, : sek-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, n-hek- .·. 35 syyli ja muut sellaiset. Termi "alempi alkoksi” yksin tai 109535 I 3 ! yhdistelmässä tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunut I ketjuista alkoksiryhmää, joka sisältää korkeintaan kuusi, edullisesti yhdestä neljään hiiliatomia, sellaista kuten metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, tert-5 butoksi ja muut sellaiset. Termi "aryyli" tarkoittaa fe-nyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla ja/tai halogeenilla, eli fluorilla, kloorilla, bromilla tai jodilla. Termi "alempi alkanoyyli" yksin tai yhdistelmässä tarkoittaa 10 asyyliryhmää, joka on peräisin alkanoyylihaposta, joka sisältää korkeintaan kuusi hiiliatomia, esim. asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli ja muut sellaiset. Ketalisoitu oksoryhmä voi olla esimerkiksi etyleenidioksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseut-| 15 tisesti hyväksyttäviä suoloja emästen, sellaisten kuten alkalimetallihydroksidien (esim. natriumhydroksidi ja ka-liumhydroksidi), maa-alkalimetallihydroksidien (esim. kal-siumhydroksidi ja magnesiumhydroksidi), ammoniumhydroksi-din ja muiden sellaisten kanssa. Kaavan I mukaiset yhdis-20 teet, jotka ovat emäksisiä, muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen kanssa. Sellaisina suoloina kysymykseen eivät ainoastaan tule suolat epäorgaanisten .: happojen, sellaisten kuten halogeenivetyhapot (esim. kloo- rivetyhappo ja bromivetyhappo) , rikkihappo, typpihappo, 25 fosforihappo jne., kanssa, vaan myös suolat orgaanisten b1 happojen, sellaisten kuten etikkahappo, viinihappo, meri- ·,’·· pihkahappo, fumaarihappo, maleiinihappo, maliinihappo, : 1 : salisyylihappo, sitruunahappo, metaanisulfonihappo, p-to- lueenisulfonihappo jne., kanssa.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään , . kaksi asymmetristä hiiliatomia ja sen mukaisesti ne voivat ’· '1 esiintyä optisesti aktiivisina enantiomeereinä, diastere- ...1 oisomeereinä tai rasemaatteina. Tämän keksinnön on tarkoi- : tus käsittää kaikki nämä muodot.
35 4 109535
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa N-heterosykli-nen rengas R1 mahdollisesti sisältää lisäheteroatomina (-atomeina) yhden tai kaksi N-atomia, yhden N-atomin ja yhden O-atomin tai yhden O-atomin, ovat edullisia. Erityi-5 sen edullisia renkaita, joita merkitään R1:llä, ovat sel-i laiset, joiden kaavat ovat:
00 H
cJ- hh > (a) ° ° 04 <C) 15 O B" .9
O
' (e) (O
·. : (d) 1 φ 25 joissa ’···’ R8 ja R9 kumpikin ovat vety tai yhdessä ovat lisä- ·. ·; sidos tai fuusioituneen bentseenirenkaan loppuosa; • 'f· R10 on vety, alempi alkyyli tai aryyli; X on -CO-, -CH2-, -CH (alempi alkyyli)-, -C (alempi 30 alkyyli)2-, -NH-, -N(alempi alkyyli)- tai -O-; ja >«t : Y on -O-, -NH- tai -N (alempi alkyyli)-.
Esimerkkejä tällaisista renkaista ovat 2-okso-l-···’ pyrrolidinyyli, 2,5-diokso-l-pyrrolidino, ftalimido, 1,2- • dimetyyli-3,5-diokso-l,2,4-triatsolidin-4-yyli, 3-metyyli- 35 2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli, 3,4,4-trimetyyli-2,5-di- : 5 109535 okso-l-imidatsolidinyyli, 2-metyyli-3,5-diokso-l,2,4-oksa-diaksol-4-yyli, 3-metyyli-2,4,5-triokso-l-imidatsolidinyy-li, 2,5-diokso-3-fenyyli-l-imidatsolidinyyli ja 2,6-di-oksopiperidino. Kaavojen (b) ja (c) mukaiset renkaat, eri-5 tyisesti ftalimido, 1,2-dimetyyli-3,5-diokso-l,2,4-triat- solidin-4-yyli, 3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli tai 3,4,4-trimetyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli, ovat erityisen edullisia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa NR2R3 on 5-, 6-10 tai 7-jäseninen tyydyttynyt heterosyklinen rengas, kuten edellä on määritelty, ovat edullisia. Tällaiset renkaat käsittävät 1-pyrrolidinyylin, piperidinon, 1-piperatsinyy-lin, 4-metyyli-l-piperatsinyylin, heksahydro-l-pyridatsi-nyylin, morfolinon, tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yylin, tetra-15 hydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l-oksidin, tetrahydro-1,4-tiat- sin-4-yyli-l,1-dioksidin ja oktahydro-l-atsosinyylin, jotka voivat olla substituoituja edellä kuvatulla tavalla, esimerkiksi 2-(metyylikarbamoyyli)-1-pyrrolidinyyli, 2-(hydroksimetyyli)-1-pyrrolidinyyli, 4-hydroksipiperidino, 20 2-(metyylikarbamoyyli)piperidino, 4-hydroksi-iminopiperi- dino, 4-metoksipiperidino, 1,4-dioksa-8-atsaspiro-[4.5]de-kan-8-yyli, heksahydro-3-(metyylikarbamoyyli)-2-pyridat- ·.: sinyyli ja heksahydro-1-(bentsyylioksikarbonyyli)-2-pyri- !./ datsinyyli. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa NR2R3 on * « ' . 25 6-jäseninen tyydyttynyt heterosyklinen rengas, erityisesti morfolino, tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli, 4-hydroksipipe-*.'·· ridino tai heksahydro-3-(metyylikarbamoyyli)-2-pyridatsi- : * : nyyli, ovat erityisen edullisia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4, R5 ja R7 30 kukin ovat vety ja R6 on metyyli, ovat myös edullisia.
. . Edelleen, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on
* * I
; / 1 tai 2, ovat edullisia.
..·* Edullisimmat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat: j 4-[2(R)-[l(R tai S) - (hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyy- ,···. 35 li]-4-metyylivaleryyli] morf oliini, 6 109535 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyy-li]-4-metyylivaleryyli]tetrahydro-1, 4-tiatsiini, 1—[2(R)—[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyy-li]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinoli, 5 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-(1,2-dimetyy- j li-3,5-diokso-l,2,4-triatsolidin-4-yyli)etyyli]-4-metyyli- t valeryyli]piperidiini, ! 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-(3-metyyli- 2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivale-10 ryyli]tetrahydro-1,4-tiatsiini, heksahydro-2-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-N-metyyli-3(S)-pyri-datsiinikarboksamidi ja 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-(3,4,4-trime-15 tyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli] -4-piperidinoli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, 20 että
(a) saatetaan yleisen kaavan II
rj 5 " iY'.
(Π) (CH2)n
30 I
. . R1 i * i mukainen happo, jossa R1:llä, R2:lla, R3:lla, R4:llä,
; ,·, R5:llä, R6:lla, R7:llä ja n:llä on edellä kaavassa I
» i ·
... 35 esitetyt merkitykset, reagoimaan yleisen kaavan III
* » « * » I 109535 ! 7 I H2N-OZ (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z on vety, tri(alempi 5 alkyyli)silyyli tai difenyyli(alempi alkyyli)silyyli, ja tarvittaessa lohkaistaan pois mikä tahansa difenyyli(alempi alkyyli)silyyliryhmä, joka on läsnä reaktiotuotteessa, tai (b) hydrataan katalyyttisesti yleisen kaavan (IV) 10 8y< 15 BzO—NH—C. X. J? (IV) ^CON ^ I ^R3 (CH2)n l 20 mukainen yhdiste, jossa R1:llä, R2:lla, R3:lla, R4:llä, ·, : R5:llä, R6:lla, R7:llä ja n:llä on edellä esitetyt merkitykset, ja Bz on bentsyyli, • 25 ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen 1 · '·*'·· yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
• ·
Kaavan II mukaisen hapon reaktio kaavan III mukai-; · : sen yhdisteen kanssa menetelmän suoritusmuodon (a) mukai- ;’j·. sesti voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi 30 inertissä orgaanisessa liuottimessa, sellaisessa kuten . , dimetyyliformamidissa tai sen kaltaisessa käyttämällä hyd- » 1 · ; ]· roksibentsotriatsolia kondensointiaineen, sellaisen kuten ...* l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydro- : kloridi, läsnä ollessa noin 0 °C:ssa - noin huoneenlämpö- * · · » ,···, 35 tilassa. Edullisia kaavan III mukaisia yhdisteitä ovat
sellaiset, joissa Z on vety, tert-butyyli-dimetyylisilyyli :i>t! tai tert-butyylidifenyylisilyyli. Kun käytetään kaavan III
mukaista yhdistettä, jossa Z on tri (alempi alkyyli) silyy- * » ! 109535 8 li, tämä ryhmä lohkaistaan pois reaktion ja työstämisen kuluessa, ja kaavan I mukainen yhdiste saadaan suoraan. Toisaalta käytettäessä kaavan III mukaista yhdistettä, jossa Z on difenyyli(alempi alkyyli)silyyli, tämä ryhmä 5 jää reaktiotuotteeseen ja se pitää lohkaista pois sen | jälkeen tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttämällä fluoridi-ionej a.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen katalyyttinen hydraus menetelmän suoritusmuodon (b) mukaisesti voidaan suorittaa 10 per se tunnetulla tavalla, esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa käyttämällä vetyä jalometallikatalyytin läsnä ollessa. Sopivia inerttejä orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alkanolit, sellaiset kuten meta-noli, etanoli jne. Mitä katalyyttiin tulee, se voi olla 15 esimerkiksi platina-, palladium- tai rodiumkatalyytti, jota sopiva kantaja-aine kannattaa. Palladium-hiilellä on edullinen katalyytti. Lämpötila ja paine eivät ole kriittisiä, vaikka tarkoituksenmukaisesti katalyyttinen hydraus suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa ja ilmakehän 20 paineessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi käsittelemällä emäk- ; sillä ja kaavan I mukaiset emäksiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi käsit- " 25 telemällä hapoilla. Tällaiset käsittelyt voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla.
’>/* Kaavan II mukaiset hapot, joita käytetään lähtöai- :*·*: neina menetelmän suoritusmuodossa (a) , ovat uusia ja muo- dostavat tämän keksinnön erään kohteen.
30 Kaavan II mukaisia happoja voidaan valmistaa esi merkiksi kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on kuvattu, · jossa R1: llä, R2:lla, R3:lla, R4:llä, R5:llä, R6:lla, R7:llä, Bzrllä ja n:llä on edellä esitetyt merkitykset, ja ; tBu on tert-butyyli.
9 109535
Reaktiokaavio 5 0R\><S B'-fCHA-R1 (VH RV J<R‘ -\£- —HÄ COOBz »’-(«ttr COOBz Λ (VH) 10 (V)
Debentsy- lointi 15 RT .R7 o "*γζί o a'yK> 20 tBu-O-C. JL ^Dekarboksylaatio IBteO-C^l^
, · X]/^'CO°H R1- (CHJi'^'COOH
.1 (CH,)„ Äi (K) (Vffl) \’ϊ 25 , - .. . HNR2R3 (X) ;i ' O ^R5 30 II I Suojauksen J?2i5i£-_ ^ f| I ^R3 (CH2)n k> <M> • » t ί 10 109535
Edellä esitetyssä reaktiokaaviossa ensimmäisessä vaiheessa kaavan V mukainen alkaanitrikarboksylaatti saatetaan reagoimaan bromialkyylisubstituoidun kaavan VI mukaisen N-heterosyklin kanssa, jolloin saadaan kaavan VII
£ 5 mukainen yhdiste. Tämä reaktio voidaan suorittaa yleisesti tunnetulla tavalla esimerkiksi käsittelemällä alkaanitrikarboksylaatti inertissä orgaanisessa liuottimessa, sellaisessa kuten dimetyyliformamidissa, vahvalla emäksellä, esim. alkalimetallihydridillä, sellaisella kuten natriumit) hydridi, ja sen jälkeen lisäämällä bromialkyylisubstituoi-tu N-heterosykli, ja sitten antamalla reaktion tapahtua, edullisesti huoneenlämpötilassa.
Saatu kaavan VII mukainen yhdiste debentsyloidaan sen jälkeen kaavan Vili mukaiseksi yhdisteeksi per se tun-15 netulla tavalla, esimerkiksi hydraamalla inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, sellaisessa kuten metanoli tai etanoli, katalyytin, sellaisen kuten palladium-hiilellä, läsnä ollessa.
Sen jälkeen tapahtuva kaavan VIII mukaisen yhdis-20 teen dekarboksylaatio kaavan IX mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan myös tunnetulla tavalla, esimerkiksi kuumenta-.**: maila aromaattisessa liuottimessa, sellaisessa kuten bent- · seeni tai tolueeni, emäksen, sellaisen kuten N-metyylimor- . : : foliini, läsnä ollessa.
25 Seuraavassa vaiheessa kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen amiinin kanssa, /:*. jolloin saadaan kaavan XI mukainen yhdiste. Tämä reaktio voidaan suorittaa per se tunnetulla tavalla. Esimerkiksi reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä or-30 gaanisessa liuottimessa, sellaisessa kuten dimetyyliformamidissa tai sen kaltaisessa, käyttämällä hydroksibentsot-: ; : riatsolia kondensoivan aineen, sellaisen kuten l-etyyli-3- : *: (3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridi,läsnä ollessa tai muuttamalla kaavan IX mukainen yhdiste oksa-35 lyylikloridin kanssa vastaavaksi kloridiksi ja saattamalla 109535 tämä reagoimaan amiinin kanssa, edullisesti emäksen, sellaisen kuten trietyyliamiini, läsnä ollessa noin 0 -25 °C:ssa.
Viimeisessä vaiheessa kaavan XI mukaisesta yhdis-5 teestä poistetaan suojaus, jolloin saadaan haluttu kaavan II mukainen happolähtöaine. Tämä suojauksenpoisto voidaan suorittaa per se tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä trifluorietikkahapolla.
Jos halutaan, kaavan XI mukaista yhdistettä voidaan 10 modifioida funktionaalisesti ennen suojauksenpoistovaihet-ta. Näin ollen esimerkiksi kaavan XI mukainen yhdiste, jossa NR2R3 on tyydyttynyt 5-, 6- tai 7-jäseninen hetero-syklinen rengas, joka sisältää -S-:n renkaan jäsenenä, voidaan hapettaa tunnetulla tavalla, esim. käyttämällä 15 perhappoa, sellaista kuten m-klooriperbentsoehappoa, vastaavaksi yhdisteeksi, joka sisältää -S0-:n tai -S02-:n renkaan jäsenenä.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina menetelmän suoritusmuodossa (b), ovat uusia ja 20 ne muodostavat tämän keksinnön erään kohteen.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa *: esimerkiksi saattamalla kaavan II mukainen happo reagoi- * maan O-bentsyylihydroksyyliamiinin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi inertis-: 25 sä orgaanisessa liuottimessa, sellaisessa kuten dimetyy- liformamidissa, käyttämällä hydroksibentsotriatsolia kon-:'j'. densoivan aineen, sellaisen kuten l-etyyli-3-(3-dimetyy- liaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridi, läsnä ollessa. _·ι ; Muut yhdisteet, joita käytetään välituotteina tai 30 reaktantteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, ovat tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdisteiden :,· · analogeja, jotka voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnetut yhdisteet.
Kuten edellä on mainittu, kaavan I mukaiset yhdis-!‘\ 35 teet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat 12 109535 kollagenaasi-inhibiittoreita. Näiden yhdisteiden ja suolojen in vitro kollagenaasia inhiboiva aktiivisuus voidaan havainnollistaa käyttämällä kollagenaasia, jota on saatu ihmisen nivelvoidefibroblastien viljelmästä Dayer J-M et 5 al.:n, Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1976), 7J3, 945 menetel-; män mukaisesti, jota seuraa prokollagenaasin aktivointi säädetyssä väliaineessa käsittelemällä trypsiinillä. Kol-lagenaasiaktiivisuus määritettiin käyttämällä 14C-asetyloitua tyypin I kollageenia rotan häntäjänteistä 10 substraattina ja käyttämällä Johnson-Wint B:n, Anal. Biochem. (1980), 104, 175 mikrotiitterilevykoemenetelmää.
IC50 on keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen tai suolan se konsentraatio entsyymipilkkomisessa, joka vähentää substraatin lohkeamista ja liukenemista 50 %:iin siitä, 15 joka saavutetaan pelkällä entsyymillä.
Edellä esitetyssä kokeessa saadut tulokset keksinnön mukaisesti saatavien esimerkkiyhdisteiden ja -suolojen kanssa on koottu taulukkoon I alla:
20 Taulukko I
Kaavan I mukainen yhdiste IC50 (nM) .·:·! A 10 ‘‘V 25 B 6 c 5 D 15
Fv E 7 F 1,2 30 G 6,9 » · ♦ • · .·.* Yhdiste A: 4— [2 (R) — [1 (R tai S) - (hydroksikarbamoyyli)-2- I ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]morfOliini.
!*·! 35 • > · 13 109535
Yhdiste B: 4—[2(R)—[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2- ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]tetrahydro-1,4-tiat-siini.
Yhdiste C: 1—[2(R) — [1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli) -2- 5 ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinoli.
Yhdiste D: 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2- | (1,2-dimetyyli-3,5-diokso-l,2,4-triatsolidin-4-yyli)- j etyyli]-4-metyylivaleryyli]piperidiini.
| Yhdiste E: 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-(3- 10 metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli] tetrahydro-1,4-tiatsiini.
Yhdiste F: heksahydro-2-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli) -2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-N-metyyli-3(S)-pyridatsiinikarboksamidi.
15 Yhdiste G: 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2- (3,4,4-trimetyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinoli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää 20 lääkkeinä, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa oraalisesti, esim. tablettien, päällystettyjen tablettien, '. j rakeiden, kovien ja pehmeiden gelatiinikapseleiden, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa. Niitä 25 voidaan kuitenkin antaa myös rektaalisesti, esim.
··1 lääkepuikkojen muodossa, tai parenteraalisesti, esim.
injektioliuosten muodossa.
• ’ ' Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi kaa- ; ·'; van I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttävät suolat voidaan formuloida terapeuttisesti >>t ; inerttien epäorgaanisten tai orgaanisten kantajien kanssa.
Voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, maissitärkkelystä ···" tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja tällaisina kantajina tabletteja, päällystettyjä .···. 35 tabletteja, rakeita ja kovia gelatiinikapseleita varten.
• ·
Sopivia kantajia pehmeitä gelatiinikapseleita varten ovat 14 109535 esimerkiksi kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit ja muut samanlaiset. Aktiivisen aineosan luonteesta riippuen pehmeiden gelatiinikapselei-den tapauksessa ei kuitenkaan tavallisesti tarvita 5 kantajia. Sopivia kantajia liuosten ja siirappien valmistamiseksi ovat esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, ! inverttisokeri, glukoosi ja muut samanlaiset. Sopivia ! kantajia injektioliuosten valmistamiseksi ovat esimerkiksi I vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, kasviöljyt ja muut 10 samanlaiset. Luonnolliset ja kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolinestemäiset polyolit ja muut samanlaiset ovat sopivia kantajia lääkepuikkojen valmistamiseksi.
Farmaseuttiset valmisteet voivat myös sisältää säilöntäaineita, stabiloijia, kostutusaineita, emulgaatto-i 15 reita, makeutusaineita, väriaineita, flavoriaineita, osmoottista painetta säätäviä suoloja, puskureita, päällystysaineita tai antioksidantteja.
Lääkkeet, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa 20 ja terapeuttisesti hyväksyttävän kantajan, voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola terapeuttisesti \j inertin kantaja-aineen kanssa ja saattamalla seos ;·. galeeniseen antamismuotoon.
25 Kuten aikaisemmin on mainittu, kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suolo-' ’· ja voidaan käyttää sairauksien kontrollointiin tai ehkäi- ; syyn, erityisesti degeneratiivisten nivelsairauksien kont- ; : : rollointiin tai ehkäisyyn, tai invasiivisten kasvainten, 30 ateroskleroosin tai multippeliskleroosin hoidossa. Annos : voi vaihdella laajoissa rajoissa ja se tietysti säädetään yksilöllisten tarpeiden mukaan jokaisessa erityisessä ta-;· pauksessa. Yleisesti annettaessa aikuisille päivittäisen i annoksen, joka on noin 5 mg - noin 30 mg, edullisesti noin I ‘ I i 35 10 mg - noin 15 mg, pitäisi olla riittävä, vaikka ylempi ; raja voidaan ylittää, kun sen katsotaan olevan edullista.
• I I
15 109535 Päiväannos voidaan antaa yksittäisenä annoksena tai jaettuina annoksina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä yksityiskohtaisemmin. Näissä esimerkeissä kaikki läm-5 pötilat on esitetty celsiusasteina.
Esimerkki 1
Liuos, jossa oli 0,15 g 1-[2(R))-[1(R tai S)-kar-boksi-2-ftaiimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]pyrrolidinia (diastereoisomeeri 1) 3 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, 10 jäähdytettiin 0 °C:seen samalla sekoittaen typpi-ilmake-hässä ja käsiteltiin peräkkäin 0,075 g:lla 1-hydroksibent-sotriatsolia, 0,12 g:11a O-(tert-butyylidimetyylisilyyli)-hydroksyyliamiinia, 0, 075 ml :11a N-metyylimorfoliinia ja 0,094 g :11a l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-15 imidihydrokloridia. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yli yön. Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin 5 ml :11a 5-%:ista vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta. Tuote uutettiin kolmella osalla etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet pestiin 20 1,0 M kloorivetyhapolla ja vesipitoisella natriumkloridi- liuoksella. Vedettömän magnesiumsulfaatin päällä kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös trituroitiin ’·· eetterin ja heksaanin seoksella. Kiinteä aine suodatettiin > ·
. pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,09 g 1— [2 (R) — [ 1 (R
25 tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyyli- ”, valeryyli]pyrrolidinia (diastereoisomeeri 1) valkoisen '· ” jauheen muodossa: NMR (MeOD): 7,84 - 7,71 (m, 4H); 3,78 - ; 3,7 0 (m, 3H) ; 3,54 - 3, 43 (m, 1H); 3,23 - 3,15 (m, 1H) ; 3, 05 - 2,90 (m, 3H) ; 2,06 - 1,86 (m, 2H) ; 1,83 - 1,71 (m, 30 2H); 1,58 - 1,49 (m, 1H); 1,43 - 1,32 (m,lH); 1,23 - 1,14 .·, : (m, 1H) ; 0,87 (d, 3H, J = 6); 0,81 (d, 3H, J = 6); MS 402 (m + h)+.
t I
» # · t » * · i6 109535 t Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: (i) Liuos, jossa oli 0,41 g 2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikarbonyyli )-2-ftalimidoe tyyli ] -4-metyylivaleriaana-hapon diastereoisomeerin 1 ja diastereoisomeerin 2 noin 5 6:1 seosta 5 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytet tiin 0 °C:seen samalla sekoittaen typpi-ilmakehässä ja käsiteltiin peräkkäin 0,16 g:11a 1-hydroksibentsotriatso-lia, 0,1 g:11a pyrrolidinia, 0,13 ml:11a N-metyylimorfo-liinia ja 0,23 g:lla l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyy-10 li)karbodi-imidihydrokloridia. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yli yön. Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin 20 ml:11a 5-%:ista vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta. Tuote uutettiin kolmella osalla etyyliasetaattia ja yhdistetyt uut-15 teet pestiin 5-%:isella sitruunahapolla ja vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Vedettömän magnesiumsulfaatin päällä kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 0,5 g väritöntä kumia, joka puhdistettiin "flash"-kromatografisesti piidioksidigeelillä käyttämällä heksaa-20 ni/etyyliasetaattia (5:4) eluointiin. Nopeammin liikkuvan tuotteen (diastereoisomeeri 2) eluoinnin jälkeen saatiin 0,365 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikarbonyyli)-2-’ ftalimidoetyyli)-4-metyylivaleryyli]pyrrolidiinia(diaste- • reoisomeeri 1) värittömän kumin muodossa; NMR (MeOD): ·.: 25 7,88 - 7,79 (m, 4H); 3,99 - 3,93 (m, 1H); 3,78 - 3,66 (m, 2H); 3,60 - 3,53 (m, 1H); 3,39 - 3,30 (m, 1H); 3,27 - 3,21 ;··; (m, 1H); 3,19 - 3,13 (m, 1H); 3,06 - 2,99 (m, 1H); 2,10 - 1,96 (m, 2H); 1,92 - 1,83 (m, 2H); 1,76 - 1,68 (m, 1H); , , : 1,53 - 1,42 (m, 1H); 1,33 (s,9H); 1,30 - 1,20 (m, 1H); 30 0,95 (d, 3H, J = 6); 0,88 (d, 3H, J = 6).
(ii) Liuosta, jossa oli 0,35 g 1-[2(R)-[1(R tai S)- :.· · (tert-butoksikarbonyyli)-2-ftalimidoetyyli) -4-metyylivale- :ryyli]pyrrolidiiniä (diastereoisomeeri 1) 10 ml:ssa di- , kloorimetaania, käsiteltiin 3 ml:11a trifluorietikkahap- 35 poa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja 17 109535 10 ml tolueenia lisättiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin uudelleen edelleen kolme kertaa 20 ml:n osilla tolueenia. Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 0,161 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-karboksi-2-ftalimido-5 etyyli)-4-metyylivaleryyli]pyrrolidiiniä(diastereoisomee- ri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,86 - 7,75 (m, 4H); 3,92 (dd, 1H, J = 11,6); 3,80 (dd,lH, J = 11,6); 3,74 - 3,67 (m, 1H); 3,55 - 3,46 (m, 1H); 3,32 - 3,18 (m, 2H); 3,13 - 2,99 (m, 2H); 2,06 - 1,90 (m, 10 2H); 1,87 - 1,77 (m, 2H); 1,71 - 1,62 (m, 1H); 1,52 - 1,40 (m, 1H); 1,33 - 1,25 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J = 6); 0,86 (d, 3H, J = 6); MS:387 (M + H)*.
Esimerkki 2
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle 15 tavalle analogisella tavalla 0,155 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-karboksi-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]piperi-diiniä (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä l(i)-(ii) kuvatun tavan kanssa analogisella tavalla, saatiin 0,1 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-20 ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]piperidiiniä (diaste-, t reoisomeeri 1) valkoisen jauheen muodossa; NMR (MeOD): • "· 7,88 - 7,76 (m, 4H); 3,89 (dd, 1H, J = 11,6); 3,86 - 3,77 •V : (m, 1H); 3,70 - 3,58 (m, 3H); 3,37 - 3,24 (m, 2H); 2,99 - 2,93 (m, 1H); 1,78 - 1,53 (m, 6H); 1,52 - 1,36 (m, 2H); •V·; 25 1,23 - 1,14 (m, 1H); 0,93 - 0,85 (m, 6H); MS-.416 (M + H)+.
: Esimerkki 3
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,283 g:sta 4-[2(R)-[l(R tai , , : S)-karboksi-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]mor- 30 foliinia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä l(i)-(ii) kuvatun tavan kanssa analogisella ta-: valla, saatiin 0,12 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarba-
moyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]morfoliinia ,· *, (diastereoisomeeri 1) valkoisen jauheen muodossa; NMR
35 (MeOD): 7,87 - 7,76 (m, 4H); 3,87 (dd,lH, J = 11,6); 18 109535 3,83 - 3,70 (m, 3H); 3,68 - 3,60 (m, 3H); 3,59 - 3,51 (m, 2H); 3,47 - 3,39 (m, 1H); 3,32 - 3,23 (m, 1H); 2,99 - 2,92 (m, 1H); 1,66 - 1,58 (m, 1H); 1,47 - 1,36 (m, 1H); 1,24 -1,14 (m, 1H); 0,91 - 0,84 (m, 6H); MS:418 (M + H)*.
5 Esimerkki 4
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,16 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-karboksi-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleryyli]heksa-hydroatsepiiniä (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistet-10 tu esimerkissä l(i)-(ii) kuvatun tavan kanssa analogisella tavalla, saatiin 0,13 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikar-bamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]heksahyd-roatsepiiniä (diastereoisomeeri 1) valkoisen jauheen muodossa; NMR (MeOD); 7,88 - 7,76 (m, 4H); 3,95 (dd,lH, J = 15 11,6); 3,84 - 3,76 (m, 1H); 3,70 - 3,54 (m, 3H); 3,37 - I 3,25 (m, 2H); 2,97 - 2,89 (m, 1H); 1,94 - 1,77 (m, 2H); 1,75 - 1,53 (m, 7H); 1,51 - 1,40 (m, 1H); 1,27 - 1,19 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J = 6); 0,88 (d, 3H, J = 6); MS:430 (M + H) +.
20 Esimerkki 5
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,28 g:sta 4-[2(R)-[l(R tai ‘ S)-karboksi-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]tetra- ;,· hydro-l,4-tiatsiinia (diastereoisomeeri 1), joka oli val- *| 25 mistettu esimerkissä l(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogi- ·’: sella tavalla, saatiin 0,14 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydrok- sikarbamoyyli)-2-£talimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]tet-rahydro-1,4-tiatsiinia (diastereoisomeeri 1) valkoisen . : kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,84 - 7,73 (m, 4H); ! i » / 30 4,09 - 4,01 (m, 1H); 3,93 - 3,81 (m, 3H); 3,63 - 3,53 (m, ‘‘ 2H); 3,29 - 3,21 (m, 1H); 2,95 - 2,87 (m, 1H); 2,76 - 2,69 : (m, 1H); 2,67 - 2,59 (m, 1H); 2,57 - 2,46 (m, 2H); 1,63 - : 1,55 (m, 1H); 1,43 - 1,32 (m, 1H); 1,20 - 1,12 (m, 1H); 0,86 (d, 3H, J = 6); 0,83 (d, 3H, J = 6); MS:434 (M + H)\ 19 109535
Esimerkki 6 j Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle i tavalle analogisella tavalla 0,36 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S )-karboksi-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli] -4-pipe-5 ridinolia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä l(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin sen jälkeen kun raakatuote oli puhdistettu "flash"-kromatografiällä piidioksidigeelillä käyttämällä dikloorimetaani/metanolia (16:1) eluointiin 0,053 g Ι-ΙΟ [2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyy- li]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinolia(diastereoisomeeri 1) valkoisen jauheen muodossa; NMR (MeOD): 7,88 - 7,76 (m, 4H); 4,15 - 3,79 (m, 4H); 3,67 - 2,84 (m, 5H); 2,06 - 1,73 (m, 2H); 1,70 - 1,14 (m, 5H); 0,95 - 0,84 (m, 6H); MS: 432 15 (M + H) +.
Esimerkki 7
Esimerkissä 1 kuvatun tavan kanssa analogisella tavalla 0,557 g:sta 2(R)-[1(R tai S)-karboksi-2-ftalimido-etyyli]-N,N,4-trimetyylivaleramidia (diastereoisomeeri 1), 20 joka oli valmistettu esimerkissä l(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin sen jälkeen kun tuote • · '· oli puhdistettu "flash"-kromatografiällä käyttämällä ‘ ' 2-%:ista metanolia dikloorimetaanissa eluointiin, 0,053 g .!.· 2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli )-2-ftalimidoetyyli] - » ,’>{ 25 N,N,4-trimetyylivaleramidia valkoisen kiinteän aineen muo- '·[: dossa; NMR (MeOD): 7,85 - 7,75 (m, 4H); 3,84 (dd, J = : 14,7, 1H); 3,68 (dd, J = 14, 10, 1H); 3,18 (s, 3H); 2,98 - 2,93 (m, 1H); 2,75 (s, 3H); 1,6 - 1,53 (m, 1H); 1,4 - 1,3 : (m, 1H); 1,23 - 1,14 (m, 1H); 0,88 (d, J = 8, 3H); 0,84 I t 30 (d, J = 8, 3H). MS: 376 (M + H) + .
Esimerkki 8 ; Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,59 g:sta N2-[2(R)-[1(R tai ·*, S )-karboksi-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleryyli] -N^me- ·': 35 tyyli-L-prolinamidin, joka oli valmistettu esimerkissä 20 10953b l(i)-(ii) kuvatun tavan kanssa analogisella tavalla, dia-stereoisomeerin 1 ja diastereoisomeerin 2 noin 6:1 seoksesta saatiin tuotteen dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta kiteyttämisen jälkeen 0,12 g N2-[2(R)-[1(R tai S)-5 (hydroksikarbamoyyli )-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleryy-li]-N^metyyli-L-prolinamidin diastereoisomeeri l:tä valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,86 - 7,75 (m, 4H); 4,12 - 4,07 (m, 1H); 3,92 - 3,83 (m, 2H); 3,74 -3,64 (m, 2H); 3,13 - 3,04 (m, 1H); 2,93 - 2,86 (m, 1H); 10 2,67 (s, 3H); 2,19 - 1,96 (m, 3H); 1,91 - 1,82 (m, 1H); j 1,75 - 1,65 (m, 1H); 1,64 - 1,55 (m, 1H); 1,23 - 1,14 (m, ! 1H); 0,93 (d, 3H, J = 6); 0,86 (d, 3H, J = 6); MS: 458 (M)\
Esimerkki 9 15 Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla, paitsi että reaktion annettiin tapahtua vain 3 tuntia, 0,31 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S )-karboksi-2-ftalimidoetyyli )-4-metyylivaleryyli] -2(S )-pyrrolidiinimetanolia (diastereoisomeeri 1) saatiin sen 20 jälkeen, kun tuote oli puhdistettu "flash"-kromatografiällä käyttämällä dikloorimetaani/metanolia (12:1) eluointiin : ja kiteytetty etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta 0,06 g
1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyy-li]-4-metyylivaleryyli]-2(S)-pyrrolidiinimetanolia (dia-25 stereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR
: (MeOD): 7,88 - 7,77 (m, 4H); 3,86 - 3,73 (m, 4H); 3,63 - : ’ 3,50 (m, 2H); 3,98 - 3,27 (m, 1H); 3,10 - 2,92 (m, 2H); : 2,07 - 1,83 (m, 4H); 1,62 - 1,43 (m, 2H); 1,28 - 1,17 (m, 1H); 0,97 - 0,83 (m, 6H); MS:432 (M + H)+.
: · 30 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: ' : Liuosta, jossa oli 0,355 g 1-[2(R)-[1(R tai S)- ; (tert-butoksikarbonyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivale- ryyli]-2(S)-pyrrolidiinimetanolia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä l(i) kuvatulle tavalle 35 analogisella tavalla, 7 ml:ssa tolueenia käsiteltiin 2i 109535 0,07 g:11a 3-metyyli-3-pentenolia ja 0,7 ml:11a trimetyy-lisilyylibromidia. Seosta sekoitettiin kuivassa typpi-il-makehässä 1,5 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Kolmen lisähaihdutuksen jälkeen 10 ml:sta tolueenia jokai-5 sella kerralla saatiin 0,31 g kalpean ruskeaa vaahtoa, j joka sisälsi 1-[2(R)-[1(R tai S)-karboksi-2-ftalimidoetyy- i li]-4-metyylivaleryyli]-2(S)-pyrrolidiinimetanolia (dia-stereoisomeeri 1), joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta. Esimerkki 10 10 Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,568 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-karboksi-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleryyli] -4-me-tyylipiperatsiinihydrobromidin diastereoisomeerin 1 ja diastereoisomeerin 2 noin 6:1 seosta, joka oli valmistettu 15 esimerkissä 9(i) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin sen jälkeen kun tuote oli puhdistettu "flash"-kro-matografisesti piidioksidigeelillä käyttämällä dikloorime-! taani/metanolia (12:1) eluointiin ja saostettu hydroklori- di lisäämällä vetykloridia etyyliasetaatissa 0,105 g 1-20 [2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyy- li] -4-metyylivaleryyli] -4-metyylipiperatsiinihydrokloridia ’·,· (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,89 - 7,79 (m, 4H), 4,18 - 3,80 (m, 4H); 3,74 (dd, 1H, J * 11,5); 3,48 - 3,18 (br m, 6H); 2,93 - 2,84 I". 25 (m, 4H); 1,76 - 1,67 (m, 1H); 1,52 - 1,42 (m, 1H); 1,35 - 1,27 (m, 1H); 0,93 (d, 3H, J = 6); 0,89 (d, 3H, J = 5,5); MS: 431 (M + H) + .
Esimerkki 11
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle • > 30 tavalle analogisella tavalla 0,29 g:sta 4-[2(R)-[l(R tai ',,, * S) -karboksi-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleryyli] tetra- ; hydro-1,4-tiatsiini-l,1-dioksidia (diastereoisomeeri 1) saatiin 0,13 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleryyli] tetrahydro-1,4-tiat-35 siini-1,1-dioksidia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiin-
• I
22 109535 teän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,88 - 7,75 (m, 4H), 4,33 - 4,23 (m, 1H); 4,20 - 4,04 (m, 2H); 3,93 (dd,lH, J = 11,6); 3,87 - 3,78 (m, 1H); 3,73 (dd,lH, J = 11,5); 3,44 - 3,28 (m, 3H); 3,22 - 3,03 (m, 3H); 2,97 - 2,90 (m, 1H); 5 1,67 - 1,57 (m, 1H); 1,51 - 1,38 (m, 1H), 1,34 - 1,25 (m, 1H); 0,93 - 0,84 (m, 6H); MS:466 (M + H)+.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: (i) Liuosta, jossa oli 0,3 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-(tert-butoksikarbonyyli )-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivale- 10 ryyli]tetrahydro-l,4-tiatsiinia (diastereoisomeeri 1) 20 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 0,3 g:11a 85-%:ista m-klooriperoksibentsoehappoa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli ja sen jälkeen liuos pestiin kahdesti 5-%:isella vesipitoisella 15 natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoista vaahtoa. Sen jälkeen kun oli puhdistettu "flash"-kromatografisesti piidioksidigeelillä käyttämällä etyyliasetaatti/heksaania (2:3) eluointiin saatiin 0,33 g 20 4-[2(R)-[l(R tai S)-(tert-butoksikarbonyyli)-2-ftalimidoe- tyyli]-4-metyylivaleryyli]tetrahydro-l,4-tiatsiini-l,1-• : dioksidia (diastereoisomeeri 1) valkoisen vaahdon muodos-
; sa, joka kiinteytyi valkoiseksi kiinteäksi aineeksi; NMR
. . (MeOD): 7,89 - 7,78 (m, 4H), 4,36 - 4,23 (m, 2H); 4,11 25 (dd, 1H, J = 11,7); 4,07 - 3,98 (m, 1H); 3,85 - 3,73 (m, .: / 2H); 3,44 - 3,18 (m, 2H); 3,21 - 3,05 (m, 4H); 1,73 - 1,64 (m, 1H); 1,61 - 1,59 (m, 1H); 1,40 - 1,32 (m, 1H); 1,28 (s, 9H); 0,95 - 0,88 (m, 4H).
(ii) Esimerkissä l(ii) kuvatulle tavalle analo- * » 30 gisella tavalla 0,33 g:sta 4-[2(R)-[l(R tai S)-(tert-bu- ’...· toksikarbonyyli )-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleryyli] - : tetrahydro-1,4-tiatsiini-l,1-dioksidia (diastereoisomeeri ,*·*, 1) saatiin 0,29 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-karboksi-2-ftalimi- doetyyli] -4-metyylivaleryyli] tetrahydro-1,4-tiatsiini-l, 1- t » ] 23 109535 dioksidia (diastereoisomeeri 1) valkoisen vaahdon muodossa, joka käytettiin ilman lisäpuhdistamista.
Esimerkki 12
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle 5 tavalle analogisella tavalla 0,3 g:sta 8-[2(R)-[l(R tai S)-karboksi-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-1,4-dioksa-8-atsaspiro[4.5]dekaania (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä l(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin sen jälkeen kun tuote 10 oli puhdistettu "flash"-kromatografisesti piidioksidigee-lillä käyttämällä etyyliasetaatti/metanolia (200:5) elu- ointiin, 0,105 g 8-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarbamoyy- li )-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleryyli] -1,4-dioksa-8-atsaspiro[4.5]dekaania (diastereoisomeeri 1) valkoisen 15 kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,87 - 7,75 (m, 4H); 3,97 (m, 4H); 3,91 - 3,81 (m, 2H); 3,79 - 3,60 (m, 3H); 3,45 - 3,26 (m, 2H); 3,00 - 2,91 (m, 1H); 1,89 - 1,80 (m, 1H); 1,74 - 1,51 (m, 4H); 1,45 - 1,31 (m, 1H); 1,23 - 1,13 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, J = 6); 0,85 (d, 3H, J = 5,5); MS: 20 474 (M + H)\
Esimerkki 13
Liuosta, jossa oli 0,13 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(1,2-dimetyyli-3,5-diokso- I, 2,4-triatsolidin-4-yyli )etyyli] -4-metyylivaleryyli] pi- ; 25 peridiiniä (diastereoisomeeri 1) 7,0 ml:ssa metanolia, hydrattiin 40 mg:n 10-%:ista palladium-hiilellä läsnä oi- I i lessa 30 minuuttia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ·'’ ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 0,076 g 1-[2(R)- [1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-(1,2-dimetyyli-3,5-30 diokso-1,2,4-triatsolidin-4-yyli)etyyli]-4-metyylivaleryy- li]piperidiiniä (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän ! .·. aineen muodossa; NMR (MeOD): 3,81 - 3,72 (m, 2H); 3,67 "-•I (dd, 1H, J = 11,7); 3,64 - 3,55 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J = II, 5); 3,39 - 3,23 (m, 2H); 3,11 (s,6H); 2,96 - 2,88 (m, s 24 1 0 9 5 3 5 1H); 1,77 - 1,33 (m, 8H); 1,19 - 1,11 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, J = 6); 0,85 (d, 3H, J = 6); MS: 398 (M + H) + . Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: (i) 0,284 g 60-%:ista natriumhydridiä lisättiin 5 sekoitettuun jääkylmään liuokseen, jossa oli 3,01 g 1,2- dibentsyyli-l-tert-butyyli-4-metyyli-l, 1,2(R)-pentaanitri-karboksylaattia 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia typ-pi-ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa ja edelleen 1,5 tuntia ympäristön lämpötilassa, ja taas 10 jäähdytettiin 0 °C:seen ennen 1,6 g:n 4-bromimetyyli-l,2-dimetyyliuratsolin lisäämistä. Seoksen annettiin palautua | ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 3 tuntia.
Haihtuvat aineet haihdutettiin suurtyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin 5-%:isella vesi-15 pitoisella sitruunahappoliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Vedettömän magnesiumsulfaatin päällä kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin "flash"-kromatografiällä piidioksi-digeelillä käyttämällä heksaani/eetteriä (1:1) ja sen jäl-20 keen eetteriä eluointiin. Saatiin 2,464 g 1,2-dibentsyyli-l-tert-butyyli-4-metyyli-l-[(1,2-dimetyyli-3,5-diokso-: 1,2,4-triatsolidin-4-yyli )metyyli] -1,1,2( R) -pentaanitri- karboksylaattia värittömän öljyn muodossa.
(ii) 2,464 g 1,2-dibentsyyli-l-tert-butyyli-4-me- .·. ; 25 tyyli-1-[(1,2-dimetyyli-3,5-diokso-l, 2,4-triatsolidin-4- yyli )metyyli] -1,1,2(R)-pentaanitrikarboksylaattialiuotet- t » tiin 40 ml:aan metanolia, joka sisälsi 0,25 g 10-%:ista ' palladium-hiilellä-katalyyttiä. Seosta hydrattiin 2 tun tia, katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haih-‘: 30 dutettiin, jolloin saatiin 1-(tert-butoksikarbonyyli)-4- ‘,metyyli-1-[(1,2-dimetyyli-3, 5-diokso-l, 2,4-triatsolidin-4-: yyli)metyyli]-1,2(R)-pentaanidikarboksyylihappoa värittö- *·_ män kumin muodossa. Tämä liuotettiin 60 ml:aan tolueenia, joka sisälsi 0,43 ml N-metyylimorfoliinia ja seosta kuu-,,· 35 mennettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti. Liuos pestiin ! 25 1 0 9 5 3b ί 5-%:isella vesipitoisella sitruunahappoliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridillä, kuivat-| tiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutet tiin, jolloin saatiin 1,422 g 2(R)-[1(R tai S)-(tert-bu-j 5 toksikarbonyyli)-2-(1,2-dimetyyli-3,5-diokso-l,2,4-triat- t solidin-4-yyli)etyyli]-4-metyylivaleriaanahappoa vahamai-sen kiinteän aineen muodossa noin 6:1 seoksena diastereo-isomeeriä 1 ja diastereoisomeeriä 2.
(iii) Esimerkissä (i) kuvatulle tavalle analogisel-10 la tavalla 0,831 g:sta 2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikar- bonyyli )-2-( 1,2-dimetyyli-3, 5-diokso-l, 2,4-triatsolidin-4-| yyli )etyyli]-4-metyylivaleriaanahapon diastereoisomeerin 1 ja diastereoisomeerin 2 noin 6:1 seosta saatiin 0,462 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikarbonyyli)-2-(1,2-dimetyy-15 li-3, 5-diokso-l, 2,4-triatsolidin-4-yyli )etyyli] -4-me tyyli- valeryyli]piperidiiniä (diastereoisomeeri 1) värittömän öljyn muodossa.
(iv) Liuosta, jossa oli 0,462 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikarbonyyli )-2-( 1,2-dimetyyli-3,5-diokso- 20 1,2,4-triatsolidin-4-yyli )etyyli] -4-metyylivaleryyli]pi- peridiiniä (diastereoisomeeri 1) 7 ml:ssa dikloorimetaa-,: nia, käsiteltiin 0,85 ml:11a trifluorietikkahappoa. Seosta :sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia ja sen jälkeen lisättiin tolueenia ja liuottimet haihdutettiin. Kolmen ; 25 lisähaihdutuksen jälkeen tolueenista jäännös liuotettiin ! 11 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytettiin 0 C:seen ja sekoitettiin typpi-ilmakehässä samalla kun li-' sättiin peräkkäin 0,13 g O-bentsyylihydroksyyliamiinia, 0,152 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 0,25 ml N-metyylimor-30 foliinia ja 0,208 g l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidihydrokloridia. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Liuotin ···, haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin 5-%:isella vesipitoi sella natriumvetykarbonaattiliuoksella. Tuote uutettiin 35 etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattiuute pestiin 5-%:isel- 26 1 0 9 5 3 5 j la sitruunahappoliuoksella ja vesipitoisella natriumklori- ! diliuoksella. Vedettömän magnesiumsulfaatin päällä kuivaa misen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin "flash"-kromatografiällä piidioksidigeelillä käyttä-5 mällä etyyliasetaattia eluointiin. 0,14 g:n talteenkerät-tyä lähtöainetta lisäksi saatiin 0,142 g 1-[2(R)-[1(R tai S )-(bentsyylioksikarbamoyyli )-2-( 1,2-dimetyyli-3,5-diokso- 1,2,4-triatsolidin-4-yyli )etyyli] -4-metyylivaleryyli] pi-peridiiniä (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen 10 muodossa; NMR (CDC13): 9,77 (s, 1H); 7,44 - 7,29 (m, 5H); 4,90 (q, 2H, J = 8); 3,78 (dd, 1H, J = 11,5); 3,70 - 3,63 (m, 2H); 3,62 - 3,53 (m, 1H); 3,49 - 3,42 (m, 1H); 3,41 - 3,33 (m, 1H); 3,28 - 3,22 (m, 1H); 3,10 (s, 6H); 3,00 - 2,93 (m, 1H); 1,81 - 1,38 (m, 8H); 1,29 - 1,23 (m, 1H); 15 0,88 (d, 3H, J = 6); 0,85 (d, 3H, J = 6).
Esimerkki 14
Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,182 grsta 1-[2(R)-[1(R tai S)- (bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(2,6-dioksopiperidino)-20 etyyli]-4-metyylivaleryyli]piperidiiniä(diastereoisomeeri 1) saatiin 0,066 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyy-: li )-2-( 2, 6-dioksopiperidino)etyyli] -4-metyylivaleryyli]pi- ; peridiiniä (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen . . muodossa; NMR (MeOD); 4,06 (dd,lH, J « 11,6.5); 3,80 - 25 3,57 (m, 4H); 3,53 - 3,46 (m, 1H); 3,34 - 3,24 (m, 1H); / 2,68 - 2,54 (m, 5H); 1,92 - 1,82 (m, 2H); 1,76 - 1,45 (m, 7H); 1,44 - 1,32 (m, 1H); 1,14 - 1,06 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, J = 6); 0,83 (d, 3H, J = 6); MS: 382 (M = H)\ Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: *. ‘: 30 (i) Esimerkissä 13(i)-(iii) kuvatun tavan kanssa analogisella tavalla 1,2-dibentsyyli-l-tert-butyyli-4-me-: tyyli -1,1,2(R)-pentaanitrikarboksylaatista ja N-bromime- , tyyliglutarimidistä saatiin 1-[2(R)-[1(R tai S)-(tert-bu- toksikarbonyyli )-2-(2, 6-dioksopiperidiini )etyyli] -4-metyy- 27 ! 109535 livaleryyli]piperidiiniä (diastereoisomeeri 1) värittömän kumin muodossa.
(ii) Liuosta, jossa oli 0,324 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikarbonyyli)-2-(2,6-dioksopiperidino)etyy-5 li]-4-metyylivaleryyli]piperidiiniä (diastereoisomeeri 1) 6,5 ml:ssa tolueenia, käsiteltiin 0,065 g:lla 3-metyyli-3-pentanolia ja 0,65 ml:lla trimetyylisilyylibromidia. Seosta sekoitettiin kuivassa typpi-ilmakehässä 1 tunti ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Kolmen lisähaihdutuksen 10 jälkeen tolueenista jäännös liuotettiin 10 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja sekoitettiin typpi-ilmakehässä samalla kun lisättiin peräkkäin 0,095 g O-bentsyylihydroksyyliamiinia, 0,111 g 1-hydroksi-bentsotriatsolia, 0,18 ml N-metyylimorfoliinia ja 0,152 g 15 l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli )karbodi-imidihydro- kloridia. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin 5-%:isella vesipitoisella natriumvetykar-bonaattiliuoksella. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja 20 etyyliasetaattiuute pestiin 5-%:isella sitruunahappoliuok- sella ja vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Vedettö-: män magnesiumsulfaatin päällä kuivauksen jälkeen liuotin : haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin "flash"-kromatogra- . f iällä piidioksidigeelillä käyttämällä heksaani/etyyliase- 25 taattia (7:2) eluointiin. Saatiin 0,182 g 1-[2(R)-[1(R tai ;· ·i S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(2,6-dioksopiperidino)- t » ',, i etyyli]-4-metyylivaleryyli]piperidiiniä(diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (CDC13): 9,23 (s, 1H); 7,46 - 7,31 (m, 5H); 4,96 - 4,88 (m, 2H); 3,98 ! 30 (dd, 1H, J = 11,5); 3,89 - 3,76 (m, 2H); 3,74 - 3,64 (m, 1H); 3,52 - 3,42 (m, 1H); 3,33 - 3,21 (m, 2H); 2,76 - 2,67 ! !·. (m, 1H); 2,63 - 2,52 (m, 4H); 1,94 - 1,37 (m, 10H); 1,24 - ! 1,14 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, J = 6); 0,84 (d, 3H, J = 6).
28 1 0 9 5 3 5 i
Esimerkki 15
Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,39 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(3,4,4-trimetyyli-2,5-di-5 okso-l-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]pipe-ridiiniä (diastereoisomeeri 1) saatiin 0,255 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-(3,4,4-trimetyyli-2,5-diokso-1-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]pi-peridiiniä (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen 10 muodossa; NMR (MeOD): 3,84 - 3,63 (m, 4H); 3,49 - 3,41 (m, 1H); 3,38 - 3,25 (m, 2H); 2,90 - 2,83 (m, 4H); 1,80 - 1,28 (m, 14H); 1,19 - 1,11 (m, 1H); 0,89 (d, 3H, J = 5,5); 0,86 (d, 3H, J = 5,5); MS: 411 (M + H)\ Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 15 (i) Esimerkissä 14(i)-(ii) kuvatun tavan kanssa analogisella tavalla 1,2-dibentsyyli-l-tert-butyyli-4-me-tyyli-1,1,2(R)-pentaanitrikarboksylaatista ja 3-bromime-tyyli-1,5,5-trimetyylihydantoiinista saatiin 1-[2(R)-[1(R taiS)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(3,4,4-trimetyyli-2,5-20 diokso-l-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]pi-peridiiniä (diastereoisomeeri 1) valkoisen vaahdon muodos-' ,i sa; NMR (CDC1J: 9,50 (brs,lH); 7,45 - 7,39 (m, 5H); 3,79 - 3,56 (m, 4H); 3,52 - 3,42 (m, 1H); 3,33 - 3,23 (m, 2H); \ 2,94 - 2,80 (m, 4H); 1,93 - 1,29 (m, 14H); 1,26 - 1,16 (m, 25 1H); 0,87 (d, 3H, J = 6); 0,84 (d, 3H, J = 6).
Esimerkki 16 » » * ’,,1 Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle ’ tavalle analogisella tavalla 0,335 g:sta 4-[2(R)-[l(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli )-2-( 3-metyyli-2,5-diokso-l-. 30 imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]morfoliinia (diastereoisomeeri 1) saatiin 0,198 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-: (hydroksikarbamoyyli)-2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatso- lidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]morfoliinia (diaste- ’ » reoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR 35 (MeOD): 3,78 (s,2H); 3,73 - 3,45 (m, 9H); 3,36 (dd,lH, J = s 29 109535 11,5); 3,18 - 3,10 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,82 - 2,75 (m, 1H); 1,57 - 1,47 (m, 1H); 1,38 - 1,26 (m, 1H); 1,14 - 1,05 (m, 1H); 0,82 - 0,75 (m, 6H); MS: 385 (M + H)\ Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 5 Esimerkissä 15(i)-(ii) kuvatun tavan kanssa analo gisella tavalla 1,2-dibentsyyli-l-tert-butyyli-4-metyyli-1,1,2(R)-pentaanitrikarboksylaatista ja 3-bromimetyyli-l-metyylihydantoiinista saatiin 4-[2(R)-[l(R tai S)-(bent-syylioksikarbamoyyli)-2-(3-metyyli-2,5-diokso-1-imidatso-10 lidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]morfoliinia (dia- stereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; MS: 475 (M + H)*.
Esimerkki 17
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle 15 tavalle analogisella tavalla 0,273 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-karboksi-2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)-etyyli]-4-metyylivaleryyli]piperidiiniä(diastereoisomeeri 1) saatiin 0,023 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamo-yyli )-2-( 3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli )etyyli] -20 4-metyylivaleryyli]piperidiiniä (diastereoisomeeri 1) val koisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 3,78 (s,2H); ! 3,74 - 3,64 (m, 2H); 3,63 - 3,48 (m, 2H); 3,35 - 3,26 (m, ; 2H); 3,25 - 3,15 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,82 - 2,73 (m, 1H); 1,68 - 1,25 (m, 8H); 1,10 - 1,03 (m, 1H); 0,82 (d, f 25 3H, J = 6); 0,75 (d, 3H, J = 6); MS: 383 (M + H)\ Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Esimerkissä l(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,325 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikar-bonyyli)-2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)-; 30 etyyli]-4-metyylivaleryyli]piperidiiniä(diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä 13(i)-(iii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla 1,2-dibentsyyli-l-tert-butyy-li-4-metyyli-l,1,2(R)-pentaanitrikarboksylaatista ja 3-bromimetyyli-l-metyylihydantoiinista, saatiin 0,273 g 1-' 35 [2(R)-[1(R tai S)-karboksi-2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imi- so 109535 datsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]piperidiiniä (diastereoisomeeri 1) värittömän kumin muodossa, joka käy- | tettiin ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki 18 5 Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,45 g:sta 4-[2(R)-[l(R tai S)-karboksi-2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)-etyyli]-4-metyylivaleryyli]tetrahydro-1,4-tiatsiinia(dia-stereoisomeeri 1) saatiin 0,155 mg 4-[2(R)-[l(R tai S)-10 (hydroksikarbamoyyli)-2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatso lidinyyli )etyyli]-4-metyylivaleryyli]tetrahydro-1,4-tiat-siinia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 4,09 - 3,88 (m, 3H); 3,86 (s,2H); 3,78 - 3,70 (m, 1H); 3,66 (dd, 1H, J = 11,7); 3,42 (dd,lH, 15 J = 11,5); 3,29 - 3,21 (m, 1H); 2,92 (s, 3H); 2,88 - 2,82 (m, 1H); 2,78 - 2,71 (m, 1H); 2,68 - 2,54 (m, 3H); 1,65 - I, 57 (m, 1H); 1,46 - 1,34 (m, 1H); 1,22 - 1,15 (m, 1H); 0,90 - 0,84 (m, 6H); MS: 401 (M + H)*.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 20 (i) Esimerkissä 13(i)-(iii) kuvatulle tavalle ana logisella tavalla 1,2-dibentsyyli-l-tert-butyyli-4-metyy-. li-1,1,2(R)-pentaanitrikarboksylaatista ja 3-bromimetyyli- 1-metyylihydantoiinista saatiin 4-[2(R)-[l(R tai S)-(tert-. j : butoksikarbonyyli )-2-( 3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsoli- 25 dinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]tetrahydro-1,4-tiatsii- j’·': nia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muo- . dossa; NMR (MeOD): 3,98 - 3,84 (m, 6H); 3,77 (dd, 1H, J = II, 7); 3,47 (dd, 1H, J = 11,5); 3,22 - 3,14 (m, 1H); . . 3,09 - 3,03 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,81 - 2,73 (m, 1H); 30 2,69 - 2,55 (m, 3H); 1,77 - 1,68 (m, 1H); 1,53 - 1,39 (m, 10H); 1,26 - 1,18 (m, 1H); 0,94 - 0,86 (m, 6H).
I : : (il) Liuosta, jossa oli 0,52 g 4-[2(R)-[l(R tai S)- (tert-butoksikarbonyyli)-2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imidat-solidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]tetrahydro-1,4-35 tiatsiinia (diastereoisomeeri 1) 15 ml:ssa dikloorimetaa- 3i 109535 ϊ nia, käsiteltiin 1,05 ml:11a 4 M vetykloridia dioksaanis-sa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,25 tuntia ja sen jälkeen lisättiin 25 ml tolueenia ja liuottimet haihdutettiin. Kolmen lisähaihdutuksen jälkeen 25 ml:sta 5 tolueenia saatiin 0,45 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-karboksi-2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli )etyyli] -4-metyy-livaleryyli]tetrahydro-1,4-tiatsiinia (diastereoisomeeri 1) värittömän kumin muodossa, joka käytettiin suoraan ilman lisäpuhdistusta.
10 Esimerkki 19
Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,278 g:sta 4-[2(R)-[l(R tai S )-(bentsyylioksikarbamoyyli )-2-( 2,5-diokso-l-pyrrolidi-nyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]morfoliinia (diastereo-15 isomeeri 1) saatiin 0,151 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydrok-sikarbamoyyli )-2-( 2,5-diokso-l-pyrrolidinyyli Jetyyli] -4-metyylivaleryyli]morfoliinia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 3,73 - 3,49 (m, 9H); 3,34 (dd,lH, J = 11,5); 3,19 - 3,11 (m, 1H); 2,74 -20 2,66 (m, 1H); 2,55 (s,4H); 1,57 - 1,49 (m, 1H); 1,38 - 1,26 (m, 1H); 1,12 - 1,03 (m, 1H); 0,82 - 0,75 (m, 6H); MS: 370 (M + H)*.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: . : (i) Esimerkissä 14(i)-(ii) kuvatulle tavalle analo- 25 gisella tavalla l,2-dibentsyyli-l-tert-butyyli-4-metyyli- 1,1,2(R)-pentaanitrikarboksylaatista ja N-bromimetyylisuk-kinimidistä saatiin 4-[2(R)-[l(R tai S)-(bentsyylioksikar-bamoyyli)-2-(2,5-diokso-l-pyrrolidinyyli)etyyli]-4-metyy-. . livaleryyli]morfoliinia (diastereoisomeeri 1) valkoisen 30 kiinteän aineen muodossa; MS: 460 (M + H)*.
Esimerkki 20 ; ; : Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,19 g:sta 4-[2(R)-[l(R tai , , S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)- 35 etyyli]-4-metyylivaleryyli]morfoliinia (diastereoisomeeri 32 109535 j 1) saatiin 0,104 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarbamoyy-li )-2-( 2-okso-l-pyrrolidinyyli )etyyli] -4-metyylivaleryyli-jmorfoliinia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 3,70 - 3,39 (m, 8H); 3,36 - 5 3,17 (m, 4H); 3,14 - 3,05 (m, 1H); 2,57 - 2,48 (m, 1H); 2,28 - 2,17 (m, 2H); 1,96 - 1,84 (m, 2H); 1,62 - 1,52 (m, 1H); 1,58 - 1,24 (m, 1H); 1,13 - 1,03 (m, 1H); 0,83 - 0,75 (m, 6H); MS; 356 (M + H)\ Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 10 Esimerkissä 14(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogi sella tavalla 1,2-dibentsyyli-l-tert-butyyli-4-metyyli-1,1,2(R)-pentaanitrikarboksylaatista ja N-bromimetyylipyr-rolidiinistä saatiin 4-[2(R)-[l(R tai S)-(bentsyylioksi-karbamoyyli )-2-( 2-okso-l-pyrrolidinyyli)etyyli ] -4-metyyli-15 valeryylijmorfoliinia (diastereoisomeeri 1) valkoisen j kiinteän aineen muodossa; MS: 446 (M + H)+.
|
Esimerkki 21 I Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,335 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai 20 S)-(bentsyylioksikarbamoyyli )-2-( 2-okso-l-pyrrolidinyyli)- etyyli]-4-metyylivaleryyli]piperidiiniä( diastereoisomeeri 1) saatiin 0,19 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyy- • li )-2-( 2-okso-l-pyrrolidinyyli )etyyli]-4-metyylivaleryy-li]piperidiiniä (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän : 25 aineen muodossa; NMR (MeOD): 3,78 - 3,58 (m, 3H); 3,53 - 3.33 (m, 4H); 3,27 - 3,17 (m, 2H); 2,63 - 2,54 (m, 1H); 2.34 - 2,26 (m, 2H); 2,03 - 1,93 (m, 2H); 1,77 - 1,45 (m, 7H); 1,43 - 1,30 (m, 1H); 1,20 - 1,08 (m, 1H); 0,93 - 0,83 (m, 6H); MS: 354 (M + H)\ *..] 30 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: » ‘I* Esimerkissä 14(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogi- · sella tavalla 1,2-bentsyyli-l-tert-butyyli-4-metyyli- : : 1,1,2(R)-pentaanitrikarboksylaatista j a N-bromimetyylipyr- ,·*·. rolidiinistä saatiin 1-[2(R)-[1(R tai S)-(bentsyylioksi- !"*. 35 karbamoyyli )-2-( 2-okso-l-pyrrolidinyyli )etyyli]-4-metyyli- 33 10953b valeryylijpiperidiiniä (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; MS: 444 (M + H)+.
Esimerkki 22
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle I 5 tavalle analogisella tavalla 0,226 g:sta 4-[2(R)-[l(R tai S )-karboksi-3-ftalimidopropyyli] -4-metyylivaleryyli]morfo-liinia saatiin 0,065 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikar-bamoyy 1 i) - 3 - f talimidopr opyy 1 i ] - 4 -me tyy 1 i va 1 eryy 1 i ] mor f o -liinia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen 10 muodossa; NMR (MeOD): 7,88 - 7,76 (m, 4H); 3,86 - 3,50 (m, 8H); 3,24 - 3,15 (m, 1H); 2,32 - 2,23 (m, 1H); 1,99 - 1,89 (m, 1H); 1,83 - 1,73 (m, 1H); 1,66 - 1,57 (m, 1H); 1,43 - 1,29 (m, 1H); 1,17 - 1,09 (m, 1H); 0,89 - 0,83 (m, 6H); MS: 432 (M + H)\ 15 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Esimerkissä l(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,65 g:sta 2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikarbo-nyyli)-3-ftalimidopropyyli]-4-metyylivaleriaanahapon dia-stereoisomeerien noin 5:1 seoksesta ja 0,17 ml:sta morfo-20 liinia saatiin 0,462 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-karboksi-3-ftalimidopropyyli]-4-metyylivaleryyli]morfoliiniavärittö-'· män kumin muodossa, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
• Esimerkki 23
Esimerkissä 13 kuvatulle tavalle analogisella ta-25 valla 0,2 g:sta N,N-dietyyli-2(R)-[l(R tai S)-(bentsyyli- ; oksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli ) -4-metyylivaleramidia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä 13(iii)-(iv) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saa-; tiin sen jälkeen, kun tuote oli puhdistettu "flash"-kroma- . ‘ 30 tografiällä käyttäen 3-%:ista metanolia dikloorimetaanissa eluointiin 0,085 g N,N-dietyyli-2(R)-[1(R tai S)-(hydrok-i sikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleramidia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,85 - 7,75 (m, 4H); 3,97 (dd, J = 14,10,1H); 35 3,68 - 3,6 (m, 1H); 3,57 - 3,48 (m, 2H); 3,38 (q, J = 34 1 0 9 5 3b 7,2H); 3,2 (dt, J = 12,4,1H); 2,84 (dt, J = 14,5,1H); j 1,67 - 1,59 (m, 1H); 1,47 - 1,36 (m, 1H); 1,26 (t, J = 8, j 3H); 1,25 - 1,16 (m, 1H); 1,13 (t, J = 8, 3H); 0,9 (d, J = 6, 3H); 0,85 (d, J = 6, 3H); MS: 404 (M + H)\ 5 Esimerkki 24
Esimerkissä 1 kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,16 g:sta 3-[2(R)-[l(R tai S)-karboksi-2-ftalimido-etyyli]-4-metyylivaleryyli]tiatsolidiiniä (diastereoiso-meeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä l(i)-(ii) kuva-10 tulle tavalle analogisella tavalla, saatiin sen jälkeen kun tuote oli puhdistettu "flash"-kromatografiällä käyttämällä 5-%lista metanolia dikloorimetaanissa eluointiin 0,039 g 3-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]tiatsolidiiniä (dia-15 stereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,86 - 7,75 (m, 4H); 4,8 (d, J = 10,0,5H); 4,63 (d, J = 10,0,5H); 4,36 (d, J = 10,0,5H); 4,13 - 4,07 (m, 0,5H); 4,03 (d, J = 10,0,5H); 3,87 - 3,72 (m, 2H); 3,63 -3,55 (m, 0,5H); 3,45 - 3,36 (m, 0,5H); 3,24 - 2,95 (m, 20 2,5H); 1,62 - 1,54 (m, 1H); 1,46 - 1,37 (m, 1H); 1,29 - 1,2 (m, 1H); 0,9 (d, J = 6, 3H); 0,85 (d, J = 6, 3H); MS:420 (M + H) + .
Esimerkki 25 ·,./ Esimerkissä 13 kuvatulle tavalle analogisella ta- l 25 valla 0,25 g:sta N-etyyli-2(R)-[l(RS)-(bentsyylioksikar-i’ ·': bamoyyli ) -2-f talimidoetyyli ) -N, 4-dimetyylivaleramidia (diastereoisomeerien 8:1 seos), joka oli valmistettu esimerkissä 13(iii)-(iv) kuvatulle tavalle analogisella ta- ; valla, saatiin 0,083 g N-etyyli-2(R)-[l(RS)-(hydroksikar- » * · 30 bamoyyli )-2-f talimidoetyyli )-N, 4-dimetyylivaleramidia (diastereoisomeerien 8:1 seos) valkoisen kiinteän aineen · muodossa; NMR (MeOD): 7,85 - 7,75 (m, 4H); 3,95 - 3,83 (m, 1H); 3,75 - 3,62 (m, 1H); 3,4 - 3,08 (m, 10H); 2,95 - 2,87 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 1,65 - 1,55 (m, 1H); 1,43 - 1,33 35 10953b (m, 1H); 1,28 - 1,13 (m, 2H); 1,03 (t, J = 6,2H); 0,89 (d, J = 6, 3H); 0,85 (d, J = 6, 3H); MS: 390 (M + H)\ Esimerkki 26
Esimerkissä 13 kuvatulle tavalle analogisella ta-5 valla 0,1 g:sta 4-[2(R)-[l(RS)-(bentsyylioksikarbamoyyli)- 5-ftalimidopentyyli] - 4-metyylivaleryyli]morfOliinia (diastereoisomeerien 5:1 seos), joka oli valmistettu esimerkissä l(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin 0,045 g 4-[2(R)-[l(RS)-(hydroksikarbamoyyli)-5-10 ftalimidopentyyli]-4-metyylivaleryyli]morfoliinia (diastereoisomeerien 3:1 seos) kermanvärisenä kiinteänä aineena; NMR (MeOD): 7,85 - 7,75 (m, 4H); 3,8 - 3,49 (m, ! 12H); 3,15 (d,t,lH, J = 14,3); 2,18 (dt,lH, J = 12,3); 1,68 - 1,5 (m, 4H); 1,38 - 1,05 (m, 5H); 0,86 - 0,82 (m, 15 6H); MS: 460 (M + H) + .
Esimerkki 27
Esimerkissä 13 kuvatulle tavalle analogisella tavalla 1,06 g:sta N-fenyyli-2(R)-[l(R tai S)-(bentsyyliok-sikarbamoyyli )-2-ftalimidoetyyli] -N, 4-dimetyylivaleramidia 20 saatiin "flash"-kromatografiällä puhdistamisen jälkeen käyttäen 2-%:ista metanolia dikloorimetaanissa eluointiin ' 0,65 gN-fenyyli-2(R)-[l(RtaiS)-(hydroksikarbamoyyli)-2- ftalimidoetyyli]-N, 4-dimetyylivaleramidia valkoisena vaah-tona; NMR (MeOD): 7,75 - 7,68 (m, 4H); 7,28 - 7,17 (m, 25 4H); 7,08 - 7,04 (m, 1H); 3,77 (dd,lH, J = 14,8); 3,69 :*·*; (dd, 1H, J = 14,7); 3,14 (s, 3H); 2,78 - 2,65 (m, 2H); ; i:; 1,62 - 1,55 (m, 1H); 1,42 - 1,32 (m, 1H); 1,25 - 1,18 (m, 1H); 0,7 (d, 3H, J = 7); 0,54 (d, 3H, J = 7); MS: 438 (M + .·, : H)\
1 * I
30 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: (i) Liuos, jossa oli 1,49 g 2(R)-[1(R tai S)-tert-; | | butoksikarbonyyli )-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleriaana- happoa (diastereoisomeerin 1 ja diastereoisomeerin 2 6:1 seos) 20 ml:ssa tolueenia, jäähdytettiin -10 °C:seen. Muu-, ', 35 tama tippa N,N-dimetyyliformamidia lisättiin ja sen jäi- j 36 1 0 9 5 3b ! keen 0,34 ml oksalyylikloridia. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti ja sitten liuotin haihdutettiin suur-tyhjössä 10 °C:ssa. Jäännös liuotettiin uudelleen 10 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytettiin 0 °C:seen.
5 0,5 ml trietyyliamiinia lisättiin, minkä jälkeen 0,4 ml N- metyylianiliinia. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 0 °C:ssa ja sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yli yön. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin uudelleen 50 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin peräkkäin 10 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella, 2 N vetyklori-dihapolla ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin oranssinväristä öljyä. Puhdistus "flash"-kromatografiällä piidioksidigeelillä käyt-15 täen 3:1 heksaani/etyyliasetaattia eluointiin antoi 1,23 g N-fenyyli-2(R)-[1(R tai S)-(tertbutoksi-karbonyyli)-2-ftalimidoetyyli]-N,4-dimetyylivaleramidia (diastereoiso-meeri 1) vaaleankeltaisena öljynä; NMR (CDC13): 7,83 - 7,78 (m, 2H); 7,73 - 7,68 (m, 2H); 7,32 - 7,05 (m, 5H); 4,0 20 (dd, 1H, J = 13,9); 3,74 (dd, 1H, J = 14,6); 3,26 (s, 3H); . . 3,03 - 2,96 (m, 1H); 2,83 - 2,76 (m, 1H); 1,78 - 1,68 (m, ; : 1H); 1,57 - 1,46 (m, 1H); 1,1 (s, 9H); 0,87 (d, 3H, J = V : 7); 0,65 (d, 3H, J = 7). MS: 479 (M + H) + .
(ii) Esimerkissä 13(iv) kuvatulle tavalle analogi-| 25 sella tavalla 1,23 g:sta N-fenyyli-2(R)-[l(R tai S)-(tert- i : butoksikarbonyyli)-2-ftalimidoetyyli]-N,4-dimetyylivaler- amidia saatiin "flash"-kromatograf iän jälkeen käyttäen 2-%:ista metanolia dikloorimetaanissa eluointiin, 1,06 g , ; N-fenyyli-2(R)-[l(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-
* t I
30 f talimidoetyyli] -N, 4-dimetyylivaleramidia valkoisena vaah tona; NMR (CDC13): 7,8 - 7,74 (m, 4H); 7,45 - 7,28 (m, 6H); 7,04 - 6,85 (m, 4H); 4,96 (d, 1H, J = 10); 4,89 (d, 1H, J = 11); 3,95 (dd, 1H, J = 14,6); 3,72 (dd, 1H, J = 14,9); .···. 3,17 (s, 3H); 3,05 - 2,98 (m, 1H); 2,64 - 2,58 (m, 1H); 37 10953b 1,68 - 1,6 (m, 1H); 1,49 - 1,32 (m, 2H); 0,79 (d, 3H, J = 6); 0,66 (d, 3H, J = 6). MS: 528 (M + H) + .
Esimerkki 28
Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle 5 tavalle analogisella tavalla 0,31 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyy-livaleryyli]-2(R)-pyrrolidiinimetanolia(diastereoisomeeri 1) saatiin "flash"-kromatografiän piidioksidigeelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia (15:1) eluointiin ja 10 etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen 0,07 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-2(R)-pyrrolidiinimetanolia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,86 - 7,74 (m, 4H); 4,20 - 4,10 (m, 1H); 4,05 -15 3,97 (m, 1H); 3,81 - 3,57 (n,5H); 3,10 - 3,02 (m, 1H); 2,84 - 2,76 (m, 1H); 2,14 - 1,87 (m, 4H); 1,73 - 1,63 (m, 1H); 1,50 - 1,35 (m, 1H); 1,24 - 1,14 (m, 1H); 0,94 - 0,84 (m, 6H); MS: 432 (M + H)\ Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 20 Esimerkin 9 toisessa kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,41 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-(tert-'· butoksikarbonyyli)-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleryyli] - . : 2(R)-pyrrolidiinimetanolia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä l(i) kuvatulle tavalle analogisel-25 la tavalla, saatiin 0,31 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-karboksi-2-; ’ ’: f talimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-2(R)-pyrrolidiinime- tanolia (diastereoisomeeri 1) vaaleanruskean vaahdon muodossa, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki 29 30 Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,2 g:sta bentsyyliheksahyd-: ro-2-[2(R)-[l(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-ftal- (: imidoetyyli] -4-metyylivaleryyli] -3 (S) - (metyylikarbamoyy- , ··. li )l-pyridatsiinikarboksylaattia (diastereoisomeeri 1) 35 saatiin "flash"-kromatografiän jälkeen piidioksidigeelillä 38 1 0 9 5 3b ί ί r i käyttäen dikloorimetaani/metanolia (20:1) eluointiin 0,044 g heksahydro-2-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarbamo-yyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-N-metyyli-3(S)-pyridatsiinikarboksiamidia (diastereoisomeeri 1) val-5 koisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,83 - 7,69 (m, 4H); 5,06 (m, 1H); 3,99 (dd,lH, J = 14,9); 3,57 (dd, 1H, J = 14,5); 3,04 - 2,95 (m, 1H); 2,86 - 2,74 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,07 - 1,86 (m, 2H); 1,68 - 1,35 (m, 5H); 1,18 - 1,10 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, J = 5,5); 0,80 (d, 3H, 10 J = 6,0); MS: 474 (M + H) + .
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: (i) Esimerkissä 27(i) kuvatulle tavalle analogisella tavalla 1,02 g:sta 2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikar-bonyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleriaanahappoa 15 (diastereoisomeerin 1 ja diastereoisomeerin 2 6:1 seos) ja 0,7 g:sta heksahydro-l-(bentsyylioksikarbonyyli)-(3S)-py-ridatsiinikarboksyylihappoa saatiin kromatografian jälkeen piidioksidigeelillä käyttäen eetteri/heksaania (1:4) ja sen jälkeen etyyliasetaattia eluointiin 0,6 g heksahydro-20 l-(bentsyylioksikarbonyyli)-2-[2(R)-[l(R tai S)-(tert-bu- toksikarbonyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-3(S)-pyridatsiinikarboksyylihappoa värittömän kumin muo-* dossa.
(ii) Liuos, jossa oli 0,6 g heksahydro-l-(bentsyy- 25 lioksikarbonyyli)-2-[2(R)-[l(R tai S)-(tert-butoksikar- : ' : bonyyli)-2-ftalimidoetyyli] -4-metyylivaleryyli] -3(S)-pyri- l datsiinikarboksyylihappoa 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja 0,27 g 1-hydroksibentsotriatso-lia ja 0,36 g l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbo- '[ 30 di-imidihydrokloridia lisättiin. 40 minuutin kuluttua li- » sättiin 0,4 ml 40-%:ista vesipitoista metyyliamiiniliuosta ; : ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin 20 ml:11a 5-%:ista vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta. Tuote uutettiin etyyliase-. 35 taatilla ja uute pestiin 5-%:isella sitruunahapolla ja 109535 39 vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Vedettömän magnesiumsulfaatin päällä kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 0,638 g väritöntä kumia, joka puhdistettiin "flash"-kromatografiällä käyttäen eette-5 ri/heksaania (3:1) eluointiin. Saatiin 0,467 g bentsyyli-heksahydro-2-[2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikarbonyyli)-2-I ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-3(S)-(metyylikarba- I moyyli)-1-pyridatsiinikarboksylaattia värittömän kumin muodossa.
I 10 (iii) Esimerkissä 13(iv) kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,23 g:sta bentsyyliheksahydro-2-[2(R)-[1(R tai S)-(tert-butoksikarbonyyli)-2- ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-3(S)-(metyylikarba-! moyyli)-1-pyridatsiinikarboksylaattia saatiin 0,2 g bents- 15 yyliheksahydro-2-[2(R)-[1(R tai S)-(bentsyylioksikarbamo-yyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-3(S)-(metyy-likarbamoyyli)-1-pyridatsiinikarboksylaattia valkoisen kiinteän aineen muodossa.
Esimerkki 30 20 Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa ja esimerkin 1 osassa (ii) kuvatuille tavoille analogisella tavalla 0,273 g:sta bentsyyliheksahydro-2-[2(R)-[1(R tai S)-(tert- ,· butoksikarbonyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]- » ‘. 3(S)-(metyylikarbamoyyli)-1-pyridatsiinikarboksylaattia 25 saatiin 0,12 g bentsyyliheksahydro-2-[2(R)-[R tai S)- (hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyyli-va- i » ' · leryyli]-3(S)-(metyylikarbamoyyli)-1-pyridatsiinikarbok- ; ,* sylaattia valkoisen kiinteän aineen muodossa; MS: 608 (M + H) + .
30 Esimerkki 31 ,·, ; Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle !..* tavalle analogisella tavalla 0,185 g:sta 1—[2 (R) — [1 (R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyy-‘ j j livaleryyli]-N-metyyli-2(S)-piperidiinikarboksamidia saa- 35 tiin sen jälkeen, kun oli puhdistettu "flash"-kromatogra- fialla piidioksidigeelillä käyttäen dikloorimetaani/meta- * 4 t it 109535 40 nolia (16:1) eluointiin 0,06 mg 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hyd-roksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli] -N-metyyli-2(S)-piperidiinikarboksamidia (diastereoisomeeri ' 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; MS: 473 (M + H)+.
5 Esimerkki 32
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,22 g:sta 1—[2(R)—[1(R tai S)-karboksi-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-me-toksipiperidiiniä (diastereoisomeeri 1), joka oli valmis-10 tettu esimerkissä 1 (i) — (ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin 0,108 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikar-bamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-metok-sipiperidiiniä (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän | aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,86 - 7,74 (m, 4H); 4,05 - 15 3,83 (m, 2,5H); 3, 70 - 3,44 (m, 3,5H); 3,41 - 3,27 (m, 4,5H); 3,10 - 3,01 (m, 0,5H); 2,97 - 2,90 (m, 1H); 2,10 - 2,00 (m, 0,5H); 1,94 - 1,84 (m, 1H); 1,80 - 1,68 (m, 1H); 1,66 - 1,31 (m, 3,5H); 1,21 - 1,13 (m, 1H) ; 0,92 - 0,82 (m, 6H); MS: 446 (M + H)+.
2 0 Esimerkki 33
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle j tavalle analogisella tavalla 0,44 g:sta 1—[2(R)—[1(R tai ·. : S)-karboksi-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-pipe- ridinonia, joka oli valmistettu esimerkissä l(ii)-(iii) * · ♦ ’ , 25 kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin 0,157 g 1- *·!.' [2(R)-[1(R tai S) - (hydroksikarbamoyyli) -2-ftalimidoetyy- *. ·· li]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinonioksiimia (diaste-
: ’ : reoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR
(MeOD): 7,86 - 7,75 (m, 4H) ; 3, 92 - 3, 76 (m, 3H) ; 3,72 - 30 3,58 (m, 2H) ; 3,38 - 2,82 (m, 3H) ; 2,71 - 2,25 (m, 4H) ; . . 1,66 - 1,57 (m, 1H) ; 1,48 - 1,34 (m, 1H) ; 1,26 - 1,17 (m, 1H) ; 0, 92 - 0, 82 (m, 6H) ; MS: 445 (M + H) + .
>··' Esimerkki 34 j Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle ,···. 35 tavalle analogisella tavalla 0,32 g:sta N-[2(R)-[1(R tai ‘S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyy- 41 10953b j livaleryyli]-L-proliinimetyyliesteriä (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä 13(iii)-(iv) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin 0,13 g N-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-5 metyylivaleryyli]-L-proliinimetyyliesteriä (diastereo isomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 7,86 - 7,77 (m, 4H); 3,95 - 3,84 (m, 2H); 3,78 (d, 2H, J = 8); 3,69 - 3,61 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,11 - 3,04 (m, 1H); 3,00 - 2,92 (m, 1H); 2,21 - 2,12 (m, 1H); 2,10 -10 1,95 (m, 2H); 1,90 - 1,82 (m, 1H); 1,74 - 1,63 (m, 1H); 1,60 - 1,52 (m, 1H); 1,22 - 1,14 (m, 1H); 0,94 (d, 3H, J = 6); 0,86 (d, 3H, J = 6); MS; 460 (M + H)*.
Esimerkki 35
Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle | 15 tavalle analogisella tavalla 1,116 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(3,4,4-trimetyyli-2,5-di-okso-l-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinolia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä 14(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella ta-20 valla, saatiin 0,785 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarba-moyyli)-2-(3,4,4-trimetyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyy- 9 ·
li)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinolia (diastere-• oisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR
(MeOD): 4,24 - 4,01 (m, 2H); 3,93 - 3,81 (m, 1H); 3,78 -25 3,64 (m, 1H); 3,52 - 3,22 (m, 4H); 3,10 - 2,81 (m, 4H); ; ·; 2,02 - 1,77 (m, 2H); 1,67 - 1,26 (m, 10H); 1,19 - 1,09 (m, . 1H); 0,93 - 0,82 (m, 6H); MS; 427 (M + H) + .
Esimerkki 36 . . Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle 30 tavalle analogisella tavalla 1,55 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai ;* S)-karboksi-2-(tetrahydro-2-metyyli-3,5-diokso-l, 2,4-oksa- < diatsol-4-yyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidiiniä (diastereoisomeeri 1) saatiin 0,572 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-.!. _ (hydroksikarbamoyyli)-2-(tetrahydro-2-metyyli-3,5-diokso- 35 1,2,4-oksadiatsol-4-yyli Jetyyli]-4-metyylivaleryyli]-4- 109535 42 piperidiiniä (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD); 3,70 - 3,46 (m, 4H); 3,42 - 3,29 (m, 2H); 3,25 - 3,15 (m, 4H); 2,89 - 2,76 (m, 1H); 1,68 - 1,27 (m, 8H); 1,27 - 1,04 (m, 1H); 0,83 - 0,76 (m, 5 6H); MS: 385 (M + H)*.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: (i) Esimerkissä 18 (i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla 4,76 g:sta 1,2-dibentsyyli-l-tert-butyy-li-4-metyyli-l,1,2(R)-pentaanitrikarboksylaattia ja 2,05 10 g:sta 4-bromimetyyli-2-tetrahydro-2-metyyli-3,5-diokso- 1,2,4-oksadiatsolia saatiin 1,55 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-karboksi-2-(tetrahydro-2-metyyli-3,5-diokso-l,2,4-oksa-diatsol-4-yyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidiiniä (diastereoisomeeri 1) kumina, joka käytetään ilman lisä-15 puhdistusta.
Esimerkki 37
Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,184 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(3-metyyli-2,4,5-triokso-20 1-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperi- dinolia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esi-·: merkissä 14(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla 1,2-dibentsyyli-l-tert-butyyli-4-metyyli-l,1,2(R)-pentaa-: nitrikarboksylaatista ja l-bromimetyyli-3-metyyli-2,4,5- ; 25 triokso-l-imidatsolista, saatiin 0,08 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-(3-metyyli-2,4, 5-triokso-l-imi-, ·; *. datsolidinyyli )etyyli] -4-metyylivaleryyli ] -4-piperidinolia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 4,20 - 3,95 (m, 2H); 3,93 - 3,75 (m, 2H); 30 3,57 - 2,97 (m, 7H); 2,90 - 2,81 (m, 1H); 2,02 - 1,76 (m, 2H); 1,66 - 1,29 (m, 4H); 1,20 - 1,12 (m, 1H); 0,91 - 0,82 (m, 6H); MS: 413 (M + H) + .
Esimerkki 38
Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle 35 tavalle analogisella tavalla 0,261 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai 43 10953b S)-(bentsyylioksikarbamoyyli )-2-( 2, 5-diokso-3-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperi-dinolia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä 14(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella taval-5 la, saatiin 0,169 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamo-yyli )-2-( 2,5-diokso-3-fenyyli-l-imidatsolidinyyli )etyyli] -4-metyylivaleryyli]-4-piperidinolia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD); 7,60 - 7,55 (m, 2H); 7,35 - 7,29 (m, 2H); 7,12 - 7,05 (m, 1H); 10 4,37 - 4,24 (m, 2H); 4,19 - 3,92 (m, 2H); 3,89 - 3,66 (m, 2H); 3,54 - 2,84 (m, 5H); 1,99 - 1,71 (m, 2H); 1,64 - 1,23 (m, 4H); 1,17 - 1,08 (m, 1H); 0,88 - 0,78 (m, 6H); MS: 461 (M + H) +.
Esimerkki 39 15 Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,146 g:sta 4-[2(R)-[l(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(3-metyyli-2,4,5-triokso- 1-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]morfolinia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä 20 14(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin 0,085 g 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-(3- ·: metyyli-2,4, 5-triokso-l-imidatsolidinyyli )etyyli] -4-metyy- livaleryyli]morfolinia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 3,86 - 3,54 (m, : 25 10H); 3,28 - 3,20 (m, 1H); 3,08 (s, 3H); 2,91 - 2,82 (m, • · 1H); 1,66 - 1,57 (m, 1H); 1,48 - 1,36 (m, 1H); 1,23 - 1,15 . (m, 1H); 0,89 - 0,84 (m, 6H); MS: 399 (M + H) + .
Esimerkki 40 . . Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle 30 tavalle analogisella tavalla 0,363 g:sta N2-[2(R)-[1(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli )-2-(3,4,4-trimetyyli-2,5-dio-: : : kso-l-imidatsolidinyyli)etyyli] -4-metyylivaleryyli]-N^me- tyyli-L-prolinamidia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä 14(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogi-35 sella tavalla, saatiin 0,234 g N2-[2(R)-[1(R tai S)-(hyd- 109535 44 roksikarbamoyyli )-2-(3,4,4-trimetyyli-2,5-diokso-l-imidat-| solidinyyli )etyyli] -4-metyylivaleryyli] -N1-metyyli-L-pro- linamidia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 4,35 - 4,29 (m, 1H); 3,92 - 3,83 (m, 5 1H); 3,74 - 3,58 (m, 2H); 3,47 - 3,41 (m, 1H); 3,10 - 3,01 (m, 1H); 2,88 - 2,75 (m, 4H); 2,59 (s, 3H); 2,26 - 1,84 (m, 4H); 1,74 - 1,55 (m, 2H); 1,34 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,18 - 1,11 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J = 5,5); 0,86 (d, 3H, J = 6); MS; 454 (M + H) + .
10 Esimerkki 41
Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,3 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyy-li)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinolia (diaste-15 reoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä 14(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin ; 0,116 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-hydroksikarbamoyyli)-2-(2-ok- so-l-pyrrolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinolia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen 20 muodossa; NMR (MeOD): 4,16 - 3,91 (m, 2H); 3,84 - 3,73 (m, 1H); 3,43 - 2,97 (m, 7H); 2,56 - 2,45 (m, 1H); 2,27 - 2,18 •I (m, 2H); 1,96 - 1,70 (m, 4H); 1,61 - 1,19 (m, 4H), 1,11 - 1,01 (m, 1H); 0,84 - 0,72 (m, 6H); MS; 370 (M + H)\ Esimerkki 42 . ·| 25 Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,16 g:sta 1-[2(R)-[1(R tai _ · § S) - (bentsyylioksikarbamoyyli )-2-(2,5 -diokso-l-pyrrolidi- > t i nyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinolia(diaste-, , reoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimerkissä 14(i)- ; 30 (ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin ··* 0,048 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli )-2-( 2,5- diokso-l-pyrrolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-pi- r * « peridinolia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän ai-neen muodossa; NMR (MeOD): 4,25 - 4,01 (m, 2H); 3,94 - ’;·** 35 3,80 (m, 1H); 3,78 - 3,63 (m, 1H); 3,52 - 3,02 (m, 4H); 10953b 45 2,82 - 2,73 (m, 1H); 2,63 (d,4H, J = 6); 2,04 - 1,76 (m, 2H); 1,64 - 1,27 (m, 4H); 1,18 - 1,09 (m, 1H); 0,92 - 0,80 (m, 6H) ; MS: 384 (M + H) + .
Esimerkki 43 5 Esimerkin 13 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulle tavalle analogisella tavalla 0,43 g:sta 1—[2(R)—[1(R tai S)-(bentsyylioksikarbamoyyli)-2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidi-nolia (diastereoisomeeri 1), joka oli valmistettu esimer-10 kissa 14(i)-(ii) kuvatulle tavalle analogisella tavalla, saatiin 0,158 g 1-[2(R)-[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)etyyli]-4-me-tyylivaleryyli]-4-piperidinolia (diastereoisomeeri 1) valkoisen kiinteän aineen muodossa; NMR (MeOD): 4,25 - 3,97 15 (m, 2H); 3,93 - 3,79 (m, 2H); 3,74 - 3,61 (m, 1H); 3,52 - 2,97 (m, 4H) ; 2, 93 - 2,80 (m, 4H) ; 2,02 - 1,76 (m, 2H) ; 1,67 - 1,27 (m, 4H); 1,19 - 1,10 (m, 1H); 0,91 - 0,80 (m, 6H); MS: 399 (M + H)+.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat farmaseutti-20 siä valmisteita, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti saatuja hydroksaamihappojohdannaisia:
Esimerkki A
·.: Tabletteja, jotka sisältävät seuraavia aineosia, voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla: 25 Aineosa Tablettia kohti ! '-·* Hydroksaamihappojohdannainen 10,0 mg | Laktoosi 125,0 mg
Maissitärkkelys 75,0 mg dj*. Talkki 4,0 mg 30 Magnesiumstearaatti 1,0 mg , , Kokonaispaino 215,0 mg
Esimerkki B
Kapseleita, jotka sisältävät seuraavia aineosia, 35 voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla: 109535 46
Aineosa Kapselia kohti
Hydroksaamihappojohdannainen 10,0 mg
Laktoosi 165,0 mg
Maissitärkkelys 20,0 mg 5 Talkki 5,0 mg
Kapselin täytteen paino 200,0 mg »

Claims (10)

109535 47
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan I 5 ^R7 R« (I> il HO—HN—C.
10 V^C0NCT I ^R3 (CH2)n l 15 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on 5- tai 6-jäseninen N-heterosyklinen rengas, joka (a) on liittynyt N-atomin kautta, (b) mahdollisesti sisältää N:ä, 0:a ja/tai S:ä lisäheteroatomina (-atomeina) sellaisessa asemassa tai asemissa, jotka ovat eri kuin 20 liittävän N-atomin viereinen asema, (c) on substituoitu ok-·,: solia yhteen tai molempiin liittävän N-atomin viereisiin C- atomeihin ja (d) on mahdollisesti bentsfuusioitu tai mah- > t dollisesti substituoitu yhteen tai useampaan muuhun C- “* atomiin alemmalla alkyylillä tai oksolla ja/tai mihin ta- > » · '* '** 25 hansa lisä-N-atomiin (-atomeihin) alemmalla alkyylillä tai I I · : aryylillä; V ·* R2 on alempi alkyyli ja R3 on alempi alkyyli tai aryyli, tai NR2R3 on tyydyttynyt 5-, 6- tai 7-jäseninen hetero-30 syklinen rengas, joka mahdollisesti sisältää -NRa:ta, -0-:a, -S-:ä, -SO-:a tai -S02-:a renkaan jäsenenä ja/tai : : joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, alemmalla alkoksilla, oksolla, ketalisoidulla oksolla, aminolla, mo-no(alempi alkyyli)aminolla, di(alempi alkyyli)aminolla, : 35 karboksilla, alempi alkoksikarbonyylillä, hydroksimetyylil- lä, alempi alkoksimetyylillä, karbamoyylillä, mono(alempi 48 109535 alkyyli)karbamoyylillä, di(alempi alkyyli)karbamoyylillä tai hydroksi-iminolla; ; Ra on vety, alempi alkyyli, alempi alkanoyyli, aryyli-alempi alkanoyyli, alempi alkoksikarbonyyli, aryyli-5 alempi alkoksikarbonyyli tai mono (alempi alkyyli)-karbamoyyli; R4, R5, R6 ja R7 kukin ovat vety tai metyyli, sillä edellytyksellä, että vähintään kaksi näistä symboleista on vety; 10. on 1-4; ja aryyli on fenyyli, joka on mahdollisesti substitu-oitu alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla ja/tai halogeenilla; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 15 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) saatetaan yleisen kaavan II /* Re
20. R 'Ssy/^R5 HO-1 X .R2 (II) con;^ > » 49 10953b ] S ja tarvittaessa lohkaistaan pois mikä tahansa dife-nyyli(alempi alkyyli)silyyliryhmä, joka on läsnä reaktio-tuotteessa, tai (b) hydrataan katalyyttisesti yleisen kaavan IV 5 k-”7 Re o r3
10 Bz°— NH-”\^kCON-^RJ (IV> I nr3 (CH2)n l 15 mukainen yhdiste, jossa R1:llä, R2:lla, R3:lla, R4:llä, R5:llä, R6:lla, R7:llä ja n:llä on edellä esitetyt merkityk-! set ja Bz on bentsyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ·,; tunnettu siitä, että R1 on 5- tai 6-jäseninen N- heterosyklinen rengas, joka (a) on liittynyt N-atomin kaut- ' _ ta, (b) mahdollisesti sisältää N:ä, 0:a ja/tai S:ä lisähe- teroatomina (-atomeina) sellaisessa asemassa tai asemissa, ’· ’! 25 jotka ovat eri kuin liittävän N-atomin viereinen asema, (c) • * * i ’.· on substituoitu oksolla yhteen tai molempiin liittävän N- I !,· ·’ atomin viereisiin C-atomeihin ja (d) on mahdollisesti bentsfuusioitu tai mahdollisesti substituoitu yhteen tai ;*·,· useampaan muuhun C-atomiin alemmalla alkyylillä tai oksolla • » 30 ja/tai mihin tahansa lisä-N-atomiin (-atomeihin) alemmalla » alkyylillä; R2 on alempi alkyyli ja R3 on alempi alkyyli tai ''< ' aryyli, tai NR2R3 on tyydyttynyt 5-, 6- tai 7-jäseninen he- terosyklinen rengas, joka mahdollisesti sisältää -NRa:ta, "*. -0-:a, -S-:ä, -SO-:a tai -S02-:a renkaan jäsenenä ja/tai , ; 35 joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, alemmalla alkoksilla, oksolla, ketalisoidulla oksolla, aminolla, mo- 10953b 50 no(alempi alkyyli)aminolla, di(alempi alkyyli)aminolla, karboksilla, alempi alkoksikarbonyylillä, hydroksimetyylil-lä, alempi alkoksimetyylillä, karbamoyylillä, mono(alempi alkyyli)karbamoyylillä tai di(alempi alkyyli)karbamo-5 yylillä; Ra on vety tai alempi alkyyli; ja R4:llä, R5:llä, R6:lla, R7:llä ja n:llä on patenttivaatimuksessa 1 esitetyt merkitykset.
3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, k ä n-netecknat därav, att den N-heterocykliska ringen 15 R1 valfritt som ytterligare heteroatom(er) innehäller en eller tvä N-atomer, en N-atom och en 0-atom eller en O-atom, och företrädesvis R1 betecknar en ring med formeln: 1 :J ' 6- #- -ψ· (a) O O .:/ 25 : y (b> (c) » I · .·. : O Rio O 30 i-^ eller ί Q" ;; g oo : ·.· (d) W ^ 57 10963b väri R8 och R9 vardera betecknar väte eller tillsammans betecknar en ytterligare bindning eller resten av en kon-denserad bensenring;
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-heterosyklinen rengas R1 10 mahdollisesti sisältää lisäheteroatomina (-atomeina) yhden tai kaksi N-atomia, yhden N-atomin ja yhden O-atomin tai yhden O-atomin, ja edullisesti R1 on kaavan „ X_ -yL "'"X- ,¾1 !γ (a) O O (b) (<0 20 • I ’ O Rio P , li oy: y- - i : , : O (d) (e> (f) > s * ‘ * ", 30 mukainen rengas, jossa R8 ja R9 kumpikin ovat vety tai yhdessä ovat li-; säsidos tai fuusioituneen bentseenirenkaan loppuosa; ,· R10 on vety, alempi alkyyli tai aryyli; X on -CO-, -CH2-, -CH(alempi alkyyli)-, -C(alempi 35 alkyyli)2-, -NH-, -N(alempi alkyyli)- tai -0-; ja Y on -O-, -NH- tai -N(alempi alkyyli)-. 51 109536 i
4. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -10 tecknat därav, att R1 betecknar ftalimido, 1,2- dimetyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl, 3-metyl-2,5- dioxo-l-imidazolidinyl eller 3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on ftalimido, 1,2-dimetyy-li-3,5-diokso-l,2,4-triatsolidin-4-yyli, 3-metyyli-2,5-di-okso-l-imidatsolidinyyli tai 3,4,4-trimetyyli-2,5-diokso-l- 5 imidatsolidinyyli.
5. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -15 tecknat därav, att NR2R3 betecknar morfolino, tet- rahydro-1,4-tiazin-4-yl eller 4-hydroxipiperidino.
5 R10 betecknar väte, lägre alkyl eller aryl; X betecknar -CO-, -CH2-, -CH(lägre alkyl)-, -C(lägre alkyl)2~, -NH-, -N (lägre alkyl)- eller -0-; och Y betecknar -0-, -NH- eller -N(lägre alkyl)-.
5 Ra betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkanoyl, aryl-lägre alkanoyl, lägre alkoxikarbonyl, aryl-lägre alkoxikarbonyl eller mono(lägre alkyl)karbamoyl; R4, R5, R6 och R7 betecknar vardera väte eller metyl, förutsatt att minst tvä av dessa symboler betecknar 10 väte; N star för 1-4; och aryl avser fenyl, vilken är valfritt substituerad med lägre alkyl, lägre alkoxi och/eller halogen; samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, 15 kännetecknat därav, att man a) omsätter en syra med den allmänna formeln II a*. Ύ CON^ (II) ·;!.· I ^R3 :’’··· 25 (»Wn IV I, :/.: väri R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 och n har de ovan angivna 30 betydelserna, med en förening med den allmänna formeln III ;·' H2N-OZ (III) 35 10953b 55 ! väri Z betecknar väte, tri(lägre alkyl)silyl eller difenyl(lägre alkyl)silyl, och, när sä erfordras, avspjälkar varje difenyl(lägre alkyl)silyl-grupp som finns närvarande i 5 reaktionsprodukten, eller (b) katalytisk hydrogenerar en förening med den allmänna formeln IV 10 7 /R7
11 R> BzO-NH—C. 15 ηΤ C0NC (IV) Y3 (CH2)n l 20 > « · väri R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 och n har de ovan angivna . betydelserna, och Bz betecknar bensyl, / 25 och om sä önskas, omvandlar en erhällen förening : ·’ med formeln I tili ett farmaceutiskt godtagbart sait. *.* * 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne- t e c k n a t därav, att R1 betecknar en 5- eller 6-ledad « · : hj N-heterocyklisk ring, vilken (a) är bunden via N-atomen, 30 (b) valfritt innehäller N, O och/eller S som ytterligare heteroatom(er) i en position eller positioner annan(andra) än angränsande tili den sammankopplande N-atomen, (c) är substituerad med oxo pä en eller bäda C-atomerna angrän-: sande tili den sammankopplande N-atomen och (d) är val- *,· 35 fritt bens-kondenserad eller valfritt substituerad pä en eller fler andra C-atomer med lägre alkyl eller oxo | 10953b 56 och/eller pä vilken som heist ytterligare N-atom med lägre alkyl; R2 betecknar lägre alkyl och R3 betecknar lägre alkyl eller aryl eller NR2R3 betecknar en mättad 5-, 6- eller 7-ledad heterocyklisk ring, som valfritt innehäller 5 -NRa, -0-, -S-, -SO- eller -S02- som en ringmedlem och/eller som är valfritt substituerad med hydroxi, lägre alkoxi, oxo, ketaliserad oxo, amino, mono(lägre alkyl) amino, di(lägre alkyl)amino, karboxi, lägre alkoxikar-bonyl, hydroximetyl, lägre alkoximetyl, karbamoyl, 10 mono(lägre alkyl)karbamoyl eller di(lägre alkyl)karbamoyl; Ra betecknar väte eller lägre alkyl; och R4, R5, R6, R7 och n har de i patentkrav 1 angivna betydelserna.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että NR2R3 on morfolino, tetrahydro- 1,4-tiatsin-4-yyli tai 4-hydroksipiperidino.
6. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-5, kännetecknat därav, att R4, R5 och R7 vardera betecknar väte och R6 betecknar metyl. 20 7. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-6, kännetecknat därav, att n star för 1 eller 2. *‘i’: 8. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - tecknat därav, att man framställer en förening ur .·. : följande grupp: 25 4-[2(R)-[l(R eller S) -(hydroxikarbamoyl)-2-ftal- imidoetyl) -4-metylvaleryl]morfolin, * * · ’’ 4-[2(R)-[l(R eller S) -(hydroxikarbamoyl)-2-ftal- imidoetyl]-4-metylvaleryl]tetrahydro-1,4-tiazin, t · -. *i 1-[2(R)-[R eller S) - (hydroxikarbamoyl)-2-ftal- ,· 30 imidoetyl]-4-metylvaleryl]-4-piperidinol, 1-[2(R)-[1(R eller S)-(hydroxikarbamoyl)-2-(1,2-dimety1-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl)etyl]-4-metyl-valeryl] piperidin, .,· 4-[2(R)-[l(R eller S) - (hydroxikarbamoyl)-2-(3- ’·] 35 metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl]-4-metylvaleryl]- 1 tetrahydro-1,4-tiazin, i 2 j 3 i se 10553b hexahydro-2-[2(R)-[1(R eller S)-(hydroxikarba-moyl)-2-ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl]-N-metyl-3(S)-I pyridazinkarboxamid och 1-[2(R)-[1(R eller S)-(hydroxikarbamoyl)-2-(3,4,4-5 trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-4-metylvaleryl]-4-piperidinol.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukai-10 nen menetelmä, tunnettu siitä, että R4, R5 ja R7 kukin ovat vety ja R6 on metyyli.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 1 tai 2.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste seuraa- vasta ryhmästä: 4—[2(R)—[1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftal- imidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]morfoliini, 4-[2(R)-[l(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftal- 20 imidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]tetrahydro-1,4-tiatsiini, *, : 1—[2(R) — [1(R tai S)-(hydroksikarbamoyyli)-2-ftal- i imidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-4-piperidinoli, ' , 1-[2(R)-[1(R tai S)- (hydroksikarbamoyyli)-2-(1,2- dimetyyli-3,5-diokso-l, 2,4-triatsolidin-4-yyli) etyyli] -4- ’· ”· 25 metyylivaleryyli] piperidiini, » · · : .* 4-[2(R)-[l(R tai S) - (hydroksikarbamoyyli)-2-(3- • « » ·’ metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli) etyyli] -4-metyyli valeryyli] tetrahydro-1,4-tiatsiini, heksahydro-2- [2 (R) - [1 (R tai S) - (hydroksikarbamo-30 yyli)-2-ftalimidoetyyli]-4-metyylivaleryyli]-N-metyyli-3(S)-pyridatsiinikarboksamidi ja ·’· : 1— [2 (R) — [1 (R tai S) - (hydroksikarbamoyyli)-2-(3,4,4- ...· trimetyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli) etyyli] -4-metyy- :' livaleryyli] -4-piperidinoli. 2 i 109535
9. Yleisen kaavan II /R7 5 /R‘ o R, 11 HO —C. X. .R2 T C0NC (11) ^R3 10 (^^2)n R1 mukaiset yhdisteet, joissa R1:llä, R2:lla, R3:lla, R4:llä,
15 R5:llä, R6:lla, R7:llä ja n:llä on patenttivaatimuksessa 1 esitetyt merkitykset ja Bz on bentsyyli.
10. Yleisen kaavan IV 2 0 ^R7 ·. ; 4 r^R® .i: o <iv» Il , . BzO—NH—C JL .R2 con ^ 25 j ^R3 i’V (CH2)n *’ I. 30 mukaiset yhdisteet, joissa R1:llä, R2:lla, R3:lla, R4:llä, R5:llä, R6:lla, R7:llä ja n:llä on patenttivaatimuksessa 1 ; · esitetyt merkitykset ja Bz on bentsyyli. j 53 109536 l.Förfarande för framställning av terapeutiskt an-5 vandbara föreningar med den allmänna formeln I /R7 io r R6 O r5 II HO-HN—C. JL V.R2 T^C0<R3 15 <CH2)n 1. 20 väri ·, : R1 betecknar en 5- eller 6-ledad N-heterocyklisk ring, vilken (a) är bunden via N-atomen, (b) valfritt in- ; ', nehäller N, O och/eller S som ytterligare heteroatom(er) i en position eller positioner annan(andra) än angränsande ’· 25 tili den sammankopplande N-atomen, (c) substituerad med • · » : oxo pä en eller bäda C-atomerna angränsande tili den sam- ·,· · mankopplande N-atomen ooh (d) är valfritt bens-kondenserad eller valfritt substituerad pä en eller fler andra C-atomer med lägre alkyl eller oxo och/eller pä vilken som j 30 heist ytterligare N-atom med lägre alkyl eller aryl; R2 betecknar lägre alkyl och R3 betecknar lägre * alkyl eller aryl, eller NR2R3 betecknar en mättad 5-, 6- eller 7-ledad heterocyklisk ring, som valfritt innehäller -NRa, -O-, .: 35 -S-, -SO- eller -SO2- som en ringmedlem och/eller som är valfritt substituerad med hydroxi, lägre alkoxi, oxo, ί 10953b 54 j ketaliserad oxo, amino, mono(lägre alkyl)amino, di(lägre ί I alkyl)amino, karboxi, lägre alkoxikarbonyl, hydroximetyl, ! lägre alkoximetyl, karbamoyl, mono(lägre alkyl)karbamoyl, di(lägre alkyl)karbamoyl eller hydroxiimino;
9. Föreningar med den allmänna formeln II ο R5 HO-C,! /R2 cofr \r3 II 15 (CH2)„ vari R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 och n har de i patentkrav 1 20 angivna betydelserna. » t
,: 10. Föreningar med den allmänna formeln IV ·!> .R6 • o r5 II BzO NH—C. A. Y XON ^ IV : XR3 ;· (ch2)„ •! 30 I R1 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 och n har de i patentkrav 1 angivna betydelserna och Bz betecknar bensyl.
FI932692A 1992-06-11 1993-06-11 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi ja uudet välituotteet FI109535B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212421A GB9212421D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Hydroxamic acid derivatives
GB9212421 1992-06-11
GB9305720 1993-03-19
GB939305720A GB9305720D0 (en) 1992-06-11 1993-03-19 Hydroxamic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI932692A0 FI932692A0 (fi) 1993-06-11
FI932692A FI932692A (fi) 1993-12-12
FI109535B true FI109535B (fi) 2002-08-30

Family

ID=26301054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932692A FI109535B (fi) 1992-06-11 1993-06-11 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi ja uudet välituotteet

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5318964A (fi)
EP (1) EP0574758B1 (fi)
JP (1) JPH0776210B2 (fi)
CN (1) CN1035616C (fi)
AT (1) ATE170840T1 (fi)
AU (1) AU659555B2 (fi)
BG (1) BG61724B1 (fi)
CA (1) CA2098168A1 (fi)
CZ (1) CZ283373B6 (fi)
DE (1) DE69320869T2 (fi)
DK (1) DK0574758T3 (fi)
ES (1) ES2121896T3 (fi)
FI (1) FI109535B (fi)
HU (1) HU9301645D0 (fi)
IL (1) IL105921A (fi)
IS (1) IS4031A (fi)
MY (1) MY108798A (fi)
NO (1) NO932117L (fi)
NZ (1) NZ247765A (fi)
PH (1) PH30245A (fi)
SK (1) SK57393A3 (fi)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5530161A (en) * 1991-07-08 1996-06-25 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
EP0822186B1 (en) * 1994-01-20 2000-03-15 British Biotech Pharmaceuticals Limited L-tert-leucine-2-pyridylamide
GB9501737D0 (en) * 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
WO1995029892A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
HUP9903863A3 (en) 1995-11-23 2000-11-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
EP1021424B1 (en) * 1996-06-21 2003-02-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Thiadiazole amide mmp inhibitors
EP0925278B1 (en) 1996-09-10 2002-07-17 British Biotech Pharmaceuticals Limited Cytostatic hydroxamic acid derivatives
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
AU5577498A (en) * 1997-01-31 1998-08-25 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having metalloprotease inhibitory activity
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
US6576664B1 (en) 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
EP1054877A1 (en) 1998-02-11 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
EP1066273A1 (en) * 1998-03-25 2001-01-10 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1132379A4 (en) 1998-09-21 2005-02-16 Takeda Pharmaceutical THIOL DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
EP1004578B1 (en) * 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
GB9903598D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
CA2361848A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Dupont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase
EP1165500A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases,tnf-alpha,and aggrecanase
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
GB9929979D0 (en) * 1999-12-17 2000-02-09 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic acid derivatives
CZ20023179A3 (cs) * 2000-03-21 2003-02-12 The Procter And Gamble Company Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší karbocyklický řetězec
EP1265864A1 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
JP2003528082A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
KR100799192B1 (ko) 2000-07-19 2008-01-31 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 의약 용도
ES2283589T3 (es) 2001-06-15 2007-11-01 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos biciclicos de pirrolidina.
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
ITMI20011733A1 (it) * 2001-08-07 2003-02-07 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
CA2479906C (en) 2002-04-03 2011-02-08 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
JP4612621B2 (ja) 2003-01-17 2011-01-12 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのエステル又はケトン結合を含むカルバミン酸化合物
US7879997B2 (en) 2005-08-12 2011-02-01 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU659555B2 (en) 1995-05-18
FI932692A (fi) 1993-12-12
BG97857A (bg) 1994-12-02
NO932117L (no) 1993-12-13
CZ283373B6 (cs) 1998-04-15
IL105921A0 (en) 1993-10-20
FI932692A0 (fi) 1993-06-11
ES2121896T3 (es) 1998-12-16
NZ247765A (en) 1995-11-27
CA2098168A1 (en) 1993-12-12
JPH0776210B2 (ja) 1995-08-16
US5447929A (en) 1995-09-05
CZ108193A3 (en) 1994-02-16
EP0574758B1 (en) 1998-09-09
DE69320869T2 (de) 1999-04-29
ATE170840T1 (de) 1998-09-15
MY108798A (en) 1996-11-30
CN1035616C (zh) 1997-08-13
IL105921A (en) 1998-01-04
SK57393A3 (en) 1994-05-11
EP0574758A1 (en) 1993-12-22
BG61724B1 (bg) 1998-04-30
AU3981693A (en) 1993-12-16
DE69320869D1 (de) 1998-10-15
HU9301645D0 (en) 1993-09-28
PH30245A (en) 1997-02-05
JPH0665196A (ja) 1994-03-08
DK0574758T3 (da) 1999-06-07
IS4031A (is) 1993-12-12
NO932117D0 (no) 1993-06-10
US5318964A (en) 1994-06-07
CN1083062A (zh) 1994-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109535B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi ja uudet välituotteet
HU216838B (hu) Öttagú, nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrűvel helyettesített hidroxámsavszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
EP0468231B1 (de) Guanidine
US4217359A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
EP0372484B1 (en) Condensed benzene derivative
US20050261290A1 (en) Novel compounds of proline and morpholine derivatives
WO1995033731A1 (en) Hydroxamic acid derivatives
HU222013B1 (hu) Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6201006B1 (en) Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
US4252943A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
EP1097929A1 (en) Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline
MXPA99005822A (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
HRP950251A2 (en) Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution