HU222013B1 - Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222013B1
HU222013B1 HU9400249A HU9400249A HU222013B1 HU 222013 B1 HU222013 B1 HU 222013B1 HU 9400249 A HU9400249 A HU 9400249A HU 9400249 A HU9400249 A HU 9400249A HU 222013 B1 HU222013 B1 HU 222013B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
amidino
group
piperazinyl
Prior art date
Application number
HU9400249A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400249D0 (en
HUT70042A (en
Inventor
Sabine Bernotat-Danielowski
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Guido Melzer
Peter Raddatz
Original Assignee
Merck Patent Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh. filed Critical Merck Patent Gmbh.
Publication of HU9400249D0 publication Critical patent/HU9400249D0/hu
Publication of HUT70042A publication Critical patent/HUT70042A/hu
Publication of HU222013B1 publication Critical patent/HU222013B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új (I) általános képletű piperazinszármazékok –ahol Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, Z jelentése (c) képletűcsoport, vagy ha Y jelentése (a) képletű csoport, akkor jelenthet még(d) képletű csoportot is, R1, R2 és R7 jelentése –CtH2t–R9 csoport, R3jelentése hidrogénatom vagy H2N–C(?NH)–, R4 és R6 jelentése (H,H) vagy?O, R5 jelentése H2N–C(?NH)– vagy H2N–C(?NH)–NH–, R8 jelentése OH, OAvagy NHOH, R9 jelentése hidrogénatom vagy COOH, A jelentése 1–4szénatomos alkilcsoport, m és t értéke 0, 1, n és r értéke 0 vagy 1,és p értéke 0, 1 vagy 2, ahol a piperazingyűrűk adott esetben egy–négy1–4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve. Az (I) általánosképletű vegyületek gátolják a fibrinogén kötődését afibrinogénreceptorra, és trombózis, apoplexia, szívinfarktus,gyulladások, arterioszklerózis, valamint tumorok kezelésérealkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya új (I) általános képletű piperazinszármazékok és sói. Az (I) általános képletben Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport,
Z jelentése (c) képletű csoport, vagy ha Y jelentése (a) képletű csoport, akkor jelenthet még (d) képletű csoportot is,
R1, R2 és R7 jelentése -CtH2t-R9, csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy H2N-C(=NH)-,
R4 és R6 jelentése (H ,H) vagy =0,
R5 jelentése H2N-C(=NH)- vagy H2N-C(=NH)-NH, R8 jelentése OH, OA vagy NHOH,
R9 jelentése hidrogénatom, vagy COOH A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, m és t értéke 0,1, n és r értéke 0 vagy 1, és p értéke 0,1 vagy 2, ahol a piperazingyűrűk adott esetben egy-négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve.
Hasonló vegyületek ismeretesek az EP-A10 381033 számú európai szabadalmi bejelentésből.
A találmány célja az vök, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket találjunk, különösen olyanokat, amelyek gyógyszerkészítmények előállításához használhatók fel. Ezt a feladatot megoldottuk a jelen találmánnyal. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, szolvátjaik és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, miközben a vegyületeket jól lehet tűrni.
Különösen gátolják a íibrinogén, a fibronektin és a Willebrand-faktor kötődését a trombociták fibrinogénreceptorához (glükoprotein Ilb/IIIa), továbbá gátolják ezek és további adhezív proteinek, például vitronektin, kollagén és laminin kötődését a megfelelő receptorokhoz különböző sejttípusok felületén. Ezáltal a vegyületek a sejt-sejt és sejt-mátrix kölcsönhatásokat befolyásolják. Különösen a trombocitatrombózisok keletkezését akadályozzák meg, és ezáltal trombózis, apoplexia, szívinfarktus, gyulladás, arterioszklerózis kezelésére alkalmazhatók. Továbbá a vegyületek hatnak a tumorsejtekre is oly módon, hogy az áttételképződést gátolják. Ezáltal tumorellenes szerként is használhatók.
A vegyületek tulajdonságait az EP-A1 0 462 960 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerekkel lehet kimutatni. A fibrin fibrinogénreceptorhoz történő kötődésének gátlását az EP-A1 0 381 033 számú európai szabadalmi leírásban leírt módszerrel lehet kimutatni. A trombocitaaggregáció-gátló hatást in vitro lehet kimutatni Bőm módszere szerint [Natúré 4832, 927-929 (1962)].
A találmány tárgya továbbá eljárás a (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására oly módon, hogy (a) egy (I) általános képletű vegyületet reakcióképes származékából felszabadítunk egy szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel történő kezeléssel, vagy (b) egy (U) általános képletű karbonsavat - ahol G1 jelentése vegyértékvonal
-NH-CHR2-CO(e) általános képletű csoport,
Y, R1, R2, m, n és r jelentése a fenti, vagy egy reakcióképes származékát (III) általános képletű aminovegyülettel, ahol G2 jelentése
-(NH-CHR2-CO)r-Z,
Z vagy
-NH-CpH2p-CHR7-CO-R8, és Z, R2, R7, R8, r és p jelentése a fenti, vagy (c) R3 vagy R5 helyén H2N-C(=NH)- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű nitrilre - a képletben Y1 jelentése 4-ciano-fenil-csoport vagy (a1) általános képletű csoport, Rí, R2, R4, R7 és Z jelentése, valamint m, n és r értéke a fenti - ammóniát kapcsolunk, és/vagy adott esetben egy R8 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat R8 helyén OA csoportot tartalmazó (I) általános képletű észterré vagy R8 helyén NHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű hidroxámsawá alakítunk, és/vagy egy hidrogénatomot egy másik amidálószerrel kezelve egy amidinocsoporttal helyettesítünk, vagy egy R8 helyén OA képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert elszappanosítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek asszimetrikus centrumokat tartalmaznak, és ezért több enantiomer fór-» mában fordulhatnak elő. Ezek a formák például a D- és L-formák, valamint ezek elegyei, például a DL-formák is, az (I) általános képlet alá tartoznak.
Az Y, Z, R’-R9, A, G1, G2, m, n, p, r és t jelentések az (I), (Π) vagy (III) képletben a fent megadottak, ha kifejezetten másképp nem szerepelnek. Az A csoportok
1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, különösen metil- vagy etil-, továbbá propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelentenek. Ha az (I) általános képletű vegyületben több A csoport fordul elő, akkor ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek.
m értéke előnyösen 0 vagy 1, t értéke előnyösen 0, de lehet 1 is, n értéke előnyösen 1, de lehet 0 is; r értéke előnyösen 0, de lehet 1 is; p értéke előnyösen 1, de lehet 0 vagy 2 is.
Az -NH-CHR2-CO- és
-NH-CpH2p-CHR7-CO- csoportok különösen a természetesen előforduló aminosavak csoportjai, előnyösen a következők: -NH-CH2-CO- (glicincsoport), de lehetnek a következők is: L- vagy D-alanin, L- vagy D-valin, L- vagy D-leucin, L- vagy D-izoleucin, Lvagy D-fenil-alanin, L- vagy D-tirozin-, L- vagy D-hisztidin, L- vagy D-triptofán, L- vagy D-szerin, L- vagy D-treonin, L- vagy D-omitin, L- vagy D-lizin, L- vagy D-cisztein, L- vagy D-metionin, L- vagy D-aszparaginsav, L- vagy D-aszparagin, L- vagy D-arginin. Az -NH-CpH2p-CHR7-CO- csoport előnyösen -NH-CH2CH2-CO- csoportot jelent (β-alanincsoport), vagy lehet -NH-(CH2)3-CO-, azaz a 4-aminovajsavcsoport.
R1, R2, R7 vagy R9 előnyösen hidrogénatomot jelent. R3 előnyösen H2N-C(=NH)-, azaz amidino2
HU 222 013 Bl csoport. R4 és R6 előnyösen (H,H), R5 előnyösen H2N-C(=NH)-NH- (azaz guanidinocsoport), R8 jelentése előnyösen hidroxil-, továbbá lehet OA, különösen OCH3 vagy OC2H5 csoport.
Ennek megfelelően a 5
-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-csoport előnyösen a következő jelentésű: -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- vagy -CH2CH2-CO- csoport.
A piperazingyűrűk ezen túlmenően 1-4 A csoporttal, előnyösen 1 -4 metilcsoporttal lehetnek helyettesít- 10 ve. Előnyösen szubsztituált piperazingyűrűk a következők: 2-metil-l,4-piperazindiil-, 2,5-dimetil-l,4-piperazindiil-, 2,6-dimetil-l,4-piperazindiil- és 2,3,5,6-tetrametil-1,4-piperazindiil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek 15 azok, amelyekben a megadott csoportok közül legalább egy, és/vagy a paraméterek közül legalább egy az előnyös jelentésű. Az előnyös vegyületek bizonyos csoportjai az (Ia)-(lg) vegyületek, melyek az (I) általános képletnek felelnek meg, és ahol a közelebb meg nem 20 adott csoportok és/vagy paraméterek az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, azonban az (la) vegyületeknél Y jelentése (a) általános képletű csoport, az (Ib) vermieteknél Y jelentése (b) általános képletű csoport, az (Ic) vegyületeknél Y jelentése (a) és Z jelentése 25 (c) általános képletű csoport, és az (Id) vegyületeknél Y jelentése (a), Z jelentése (d) képletű csoport, az (le) vegyületeknél Y jelentése (b) és Z jelentése (c) általános képletű csoport, az (If) vegyületeknél Y jelentése (f) általános képletű csoport, és az (lg) vegyületeknél Y 30 jelentése (g) képletű csoport.
Előnyösek továbbá azok az (Ih) jelű vegyületek, valamint az (Iah)-(Igh) jelű vegyületek, melyek megfelelnek az (I) képletnek, valamint az az (la) és (lg) vegyületeknek, ahol azonban a 35
-(CmH2m-CHR»)n-CO-(NH-CHR2-CO)r csoport jelentése a következő: -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- vagy -CH2CH2CO-.
Előnyösek továbbá az (Ii) és az (Iai)-(Ihi), valamint az (Iahi)-(Ighi) vegyületek, melyek megfelelnek az (I), 40 (Ia)-(Ih), valamint az (Iah)-(Igh) vegyületeknek, ahol azonban még a -CpH2p-CHR7-CO-R8 csoport jelentése a következő: -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -(CH2)3-COOH, -CH(COOH)-CH2COOH,
-CH2COOA, -CH2CH2COOA, ~(CH2)3COOA vagy 45 -CH(COOA)-CH2COOA.
Az (I) képletű vegyületek és kiindulási anyagaik ismert módon állíthatók elő például a Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart irodalom szerint, továbbá az 50 EP-A10381033 és az EP-A1-0462960 számú európai szabadalmi bejelentés szerint olyan reakciókörülmények között, melyek ismertek a megadott reakcióknál, és önmagában ismert, itt közelebbről nem említett változatokat is alkalmazhatunk. Kívánt esetben a kiindulási anya- 55 gok in situ is képezhetők oly módon, hogy a vegyületeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább alakítjuk (I) általános képletű vegyületekké.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy reakcióképes származékaikból felszabadítjuk 60 szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolizissel.
A szolvolízis, illetve hidrogenolízis kiindulási anyagai közül előnyösek azok, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy vagy több szabad aminoés/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelően védett amino- és/vagy hidroxicsoportot tartalmaznak, előnyösen olyanokat, melyek egy hidrogénatom helyett, amely egy nitrogénatomhoz kapcsolódik, egy amino-védőcsoportot hordoznak, különösen olyanokat, amelyek egy aminocsoport helyett egy R’-NH-csoportot hordoznak, ahol R’ amino-védőcsoportot jelent, és/vagy olyanokat, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén egy hidroxil-védőcsoportot hordoznak, például olyanokat, mint amilyenek az (I) általános képletnek megfelelnek, de egy -CtH2t-R9 csoport helyett egy -CtH2t-OR” csoportot tartalmaznak, és/vagy egy R8 csoport helyett az OR” csoportot tartalmazzák, ahol R” jelentése hidroxil-védőcsoport.
Több azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet a kiindulási anyag molekulájában. Amennyiben a védőcsoportok egymástól különböznek, sok esetben szelektív lehasíthatók.
Az „amino-védőcsoport” kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, melyek alkalmasak arra, hogy az aminocsoportot a kémiai átalakulástól: megvédjék, amelyek azonban könnyen eltávolíthatók,, miután a kémiai reakció a molekula egy másik helyén végbement. Ilyen csoportok különösen a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril-, például 2,4-dinitro-fenil-csoport, aralkoxi-metil-, például benzil-oxi- metilvagy aralkilcsoport, például beírni-, 4-nitro-benzil-, trifenil-metil-csoport. Minthogy az amino-védőcsoportokat a kívánt reakció vagy reakciósor után eltávolítjuk, a védőcsoport fajtája és nagysága általában nem kritikus,, előnyösek azonban az 1-20, különösen az 1-8 szénatomosak. Az „acilcsoport” kifejezést a találmány szerinti eljárással kapcsolatban a legtágabb értelemben fogjuk fel, magába foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezett acilcsoportokat, mint amilyenek különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, mindenekelőtt az aralkoxi-kaibonil-csoportok. Ilyen acilcsoportok például az alkanoil, például acetil-, propionil-, butiril-, aralkanoil-, például fenil-acetil-csoport, az aroil-, például benzoilvagy toluil, aril-oxi-alkanoil-, például fenoxi-acetil-, alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil (BOC), 2-jód-etoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil-csoport (CBZ), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (FMOC). Előnyösek a következő védőcsoportok: BOC, DNP és BŐM, és CBZ, benzilés acetilcsoport.
A „hidroxi-védőcsoport” kifejezés is ismert, és azon csoportokra vonatkozik, amelyek képesek a hidroxilcsoportot megvédeni a kémiai átalakulásoktól, és egyben könnyen eltávolíthatók azután, hogy a kívánt kémiai reakció végbement a molekula egy másik részén. Az ilyen csoportokra példaképpen említhetők a
HU 222 013 Β1 fent említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok is. A hidroxil-védőcsoportok természete és nagysága nem döntő, minthogy a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor után ismét eltávolíthatók, előnyösen 1-20, különösen 1-10 szénatomosak. Példaképpen a hidroxil-védőcsoportokra megemlíthetők többek között a terc-butil-, a benzil-, para-nitro-benzoil-, para-toluolszulfonil- és acetilcsoportok, előnyösek különösen a benzil· és acetilcsoport.
A kiindulási anyagként használt (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait az aminosavés peptidszintézis ismert módszereivel állíthatjuk elő. Ilyenek a megnevezett szabadalmi leírásokban és standard művekben szerepelnek, ilyen például a szilárd fázisú Merrifield-féle módszer is.
Az (I) általános képletű vegyületeket reakcióképes származékaikból a használt védőcsoportok szerint, például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsawal lehet felszabadítani, de használhatók más erős szervetlen savak is, például sósav vagy kénsav, erős szerves karbonsavak, például triklór-ecetsav vagy szulfonsav, például benzol- vagy para-toluolszulfonsav. A további inért oldószer jelenléte lehetséges, de nem mindig szükséges.
Inért oldószerként előnyösen szerves, például karbonsavakat használhatunk, ilyen például az ecetsav, étereket, például tetrahidrofurán vagy dioxán, amidokat, például dimetil-formamid vagy halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, továbbá használhatunk még alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet. A fenti oldószerek elegyei is szóba jöhetnek. A trifluor-ecetsavat előnyösen további oldószer feleslege nélkül alkalmazzuk, a perklórsavat ecetsav és 70 t%-os perklórsav 9:1 tömegaranyú elegye formájában használjuk. A reakció hőmérséklete a hasításnál célszerűen 0 és 50 °C között, előnyösen 15 és 30 °C között van (szobahőmérséklet).
A BOC-csoportot például előnyösen 40 t%-os trifluor-ecetsavval diklór-metánban vagy 3-5 n sósavval dioxánban hasíthatjuk le 15-60 °C-on, az FMOC-csoportot (9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport) dimetilamin, dietil-amin vagy piperidin 5-20 t%-os dimetilformamidos oldattal hasíthatjuk le 15-50 °C-on. A DNP-csoportot, azaz a (2,4-dinitro-fenil-csoportot)
2-merkapto-etanol dimetil-formamiddal és vízzel készített 3-10 t%-os oldatával hasíthatjuk le 15-30 °C hőmérsékleten.
A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat [például BŐM (benzil-oxi-metil), CBZ (benzil-oxi-karbonil) vagy benzilcsoportot} például hidrogénnel katalizátor, például nemesfém-katalizátor, például palládium, célszerűen csontszénhordozó jelenlétében hasíthatjuk le. Oldószerként a fent megadottakat, különösen alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, vagy amidokat, például dimetil-formamidot használhatunk. A hidrogenolízist rendszerint 0-100 °C-on, és 0,1-20,0 MPa (1-200 bar) nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on és 0,1 -1 MPa (1 -10 bar) nyomáson hajthatjuk végre. A CBZ-csoport hidrogenolízisét jól elvégezhetjük 20-30 °C-on 5-10 t%-os palládiumcsontszén-katalizátoron metanolban.
Az (1) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű karbonsav és egy (III) általános képletű aminokomponens közvetlen kondenzálásával is előállít- hatjuk. Karbonsavkomponensként például a következő részképletű vegyületek alkalmasak:
a) Y-(CmH2m-CHR')n-COOH,
b) Y-(CmH2m-CHR‘)n-CO-NH-CHR2-COOH vagy
c) Y-(CmH2m-CHR')n-CO-(NH-CHR2-CO)r-NH-
és aminokomponensként pedig a következő részképletű vegyületek:
a) H-(NH-CHR2-CO)r-Z,
b) H-Zvagy
c) H2N-CpH2p-CHR7-CO-R8.
Célszerűen a peptidszintézis ismert módszereit használjuk, így például a Houben-Weyl, l.c, 15/11. kötet, 1-806. oldal (1974) szakirodalmi helyen leírtak szerint.
A reakciót előnyösen dehidratálószer jelenlétében végezzük, ilyenek például a karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid (DCCI), vagy N-dimetil-amino-propil-N’-etil-karbodiimid (DAPECI), továbbá propán-foszfonsavanhidrid [lásd Angew. Chem. 92, 129 (1980)], difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-kar- 55 bonil-l,2-dihidrokinolin jelenlétében végezhetjük inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, például acetonitrilben, -10-40 °C, előnyösen 0-30 °C hőmérsékleten.
A (II), illetve (III) általános képletű vegyületek helyett megfelelő reakcióképes származékait is használ45 hatjuk ezen anyagoknak, például olyanokat, amelyekben a reakcióképes csoportok átmenetileg védőcsoportokkal vannak védve. A (II) általános képletű savszármazékokat például aktivált észter formájában használhatjuk melyek célszerűen in situ keletkeznek, például 50 HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadására.
Az (I) általános képletű amidin előállítására (R3 vagy R5 =H2N-C(=NH)~) egy (IV) általános képletnek megfelelő nitrilre, - a képletben Y> jelentése 4ciano-fenil-csoport vagy (a1) általános képletű csoport, R1, R2, R4, R7 és Z jelentése, valamint m, n és r értéke a fenti - ammóniát addicionálhatunk. A reakciót előnyösen több lépésben végezhetjük oly módon, hogy a) a nitrilt H2S-sel ismert módon tioamiddá alakítjuk, amelyet alkilezőszerrel, például metil-jodiddal megfelelő S-al60 kil-imido-tioészterré alakítunk, amelyet viszont ammó4
HU 222 013 Bl niával amidinné reagáltatunk, b) a nitrilt alkohollal, például etanollal sósav jelenlétében a megfelelő imido-észterré alakíthatjuk, majd ezt ammóniával kezeljük, vagy
c) a nitrilt lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal reagáltatjuk, és a terméket ezt követően hidrolizáljuk. 5
A kiindulási anyagokat az adott eljárásváltozatoknál, például a (11) és (III) általános képletű vegyületeknek megfelelőket részben ismertnek tekinthetjük. Amennyiben még nem ismertek, úgy ismert módon, például a fent megadott kondenzálási módszerrel, és a 10 védőcsoportok lehasításával állíthatjuk elő.
Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben a karbonsavcsoportot észterezhetjük, vagy hidroxámcsoporttá alakíthatjuk, vagy egy észtercsoportot elszappanosíthatunk. Az észterezéshez egy R* helyén 15 hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű savat ROH képletű alkohol feleslegével kezelhetjük, célszerűen erős sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében, 0-100 °C-on, előnyösen 20-50 °C-on.
Az R8 helyén NHOH csoportot tartalmazó hid- 20 roxámsav előállításához célszerűen egy megfelelő (I) általános képletű észtert, ahol R8 jelentése OA, hidroxilaminnal kezeljük, amelyet egy sójából, például hidrokloridjából állítunk elő alkálifém-alkoholáttal, például nátrium-etiláttal. Célszerűen inért oldószer jelenlété- 25 ben, például alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban dolgozunk 0-40, előnyösen 15-30 °C hőmérsékleten.
Továbbá egy R8 helyén OA csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R8 helyén hidroxilcsopor- 30 tót tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, célszerűen a fent megadott módszerek egyike szerinti szelektív szolvolízissel, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, viz/dioxán elegyében, 0-40, előnyösen 10-30 °C hőmérsékleten. 35
Továbbá egy (I) általános képletű vegyületben a hidrogénatomot amidálószerrel kezelve amidinocsoporttal helyettesíthetjük. Kiindulási anyagként előnyösen piperazinszármazékokat használhatunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom, amidinálószerként l-amidino-3,5-dimetil-pira- 40 zolt használunk előnyösen, amely különösen nitrát formájában használható. Célszerűen bázis, például trietilamin vagy etil-diizopropil-amin jelenlétében inért oldószerben vagy oldószerelegyben, például víz és dioxán elegyében dolgozunk 0-120, előnyösen 60-120 °C hő- 45 mérsékleten.
Egy (I) általános képletű bázist savval alakíthatunk savaddíciós sóvá, a reakcióhoz különösen olyan savakat használhatunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. így alkalmazhatunk szervetlen sava- 50 kát, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, például orto-foszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű 55 karbon-, szulfon- vagy kénsavat, például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fiunársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsa- 60 vat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, nafialin-mono- és -diszulfonsavat, laurilkénsavat, alkalmazhatunk fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat is, például pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására.
Az (I) általános képletű új vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit gyógyászatilag elfogadható készítmények előállítására alkalmazhatjuk oly módon, hogy legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal kivánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal megfelelő dózisformává alakítjuk. Az így kapott készítményeket humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek enterális, például orális vagy rektális vagy parenterális alkalmazásra szolgálnak, vagy pedig inhalációs spray formájában alkalmazhatók, az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek például a víz, a növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagoláshoz különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek felelnek meg, érdekesei továbbá a lakktabletták és a gyomorsavrezisztens bevonattal ellátott kapszulák, illetve kapszulaburkok. Rektális adagoláshoz kúpokat, parenterális adagoláshoz oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat használhatunk.
Az inhalálóspray-ként történő alkalmazáshoz a spray-k a hatóanyagot egy felhajtógázelegyben oldva * vagy szuszpendálva tartalmazzák. Célszerűen a hatóanyagot ekkor mikronizált formában használjuk, ez azt jelenti, hogy egy vagy több további fiziológiailag elfogadható oldószer is lehet jelen, például etanol. Az inhalálós oldatokat szokásos inhalátorok segítségével lehet alkalmazni. Az új vegyületek felhasználhatók liofilizált formában is, és a kapott liofilizátumokat injekciós készítmények előállításához használhatjuk. A megadott készítmények sterilizálva lehetnek, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeálószereket, vagy az ozmózisnyomás befolyásolását szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti anyagokat rendszerint más, kereskedelmi forgalomban lévő peptidek analógiájára adagolhatjuk, különösen az EP-A-249096 számú szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek adagolásának megfelelően, előnyösen 5 mg és 1 g, különösen 50 és 500 mg/dózisegység dózisban. A napi dózis előnyösen 0,1-20 mg/kg, különösen 1-10 mg/testtömeg-kg. Az egyes pácienseknél a speciális dózis különböző tényezők függvénye, például az alkalmazott vegyület hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, a gyógyszer beadásának időpontja és útja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszer5
HU 222 013 Β1 kombináció és a betegség súlyossága, melynél a terápiát alkalmazzák. Az orális adagolás előnyös.
Az alábbiakban és az eddigiekben is a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. A példákban a szokásos feldolgozása a következőt jelenti: szükség esetén vizet adunk hozzá, a végtermék szerkezete alapján a pH-értéket 2-8 közé állítjuk, etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároijuk, kovasavgélen kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. FAB=(M++1) csúcs a tömegspektrumban, „Fást Atom Bombardment” módszerrel kapjuk.
1. példa g 3-(4-(4-(3-BOC-guanidino)-benzoil)-2-oxo-lpiperazinil)-propionsav-etil-észter, amely 143 °C hőmérsékleten olvad, és FAB-értéke 462, (előállítása 4(3-BOC-guanidino)-benzoesav 3-(2-oxo-l-piperazinil)-propionsav-etil-észterrel történő kondenzálásával történik), 400 ml dioxán és 56 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid elegyét 5 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. Bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, etil-acetáttal többször mossuk és pH 4-ig sósavat adunk hozzá. Etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott nyers 3-(4-(4-(3-BOC-guanidino)-benzoil)-2-oxol-piperazinil)-propionsav 200 ml 4 n sósavval és dioxánnal készített oldatát 3 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, szokásos módon feldolgozzuk, és 3-(4(4-guanidino-benzoil)-2-oxo-l-piperazinil)-propionsavat kapunk, amely bomlás közben 110 °C hőmérsékleten olvad.
Analóg 4-(4-(3 -BOC-guanidino)-benzoil-2-oxo-1 piperazinil)-ecetsav-etil-észterből (olaj; FAB 448; előállítása a 4-(3-BOC-guanidino)-benzoesav 2-oxo-l-piperazinil-ecetsav-etil-észterrel történő kondenzálásával történik) elszappanosításával, majd a BOC-csoport lehasításával kapjuk a
4-(4-guanidino-benzoil)-2-oxo-l-piperazinil-ecetsavat, amely 98 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad.
Analóg kapjuk a 4-(4-BOC-amidino-benzamido-acetil)-l-piperazinil-ecetsavból (FAB 448, előállítása 4BOC-amidino-benzamido-ecetsav és 1-piperazinil-ecetsav-benzil-észter 4-(4-BOC-amidino-benzamido-acetil)1 -piperazinil-ecetsav-benzil-észterré kondenzálásával, és a benzil-észter-csoport hidrogenolízisével történik):
a 4-(4-amidino-benzamido-acetil)-l-piperazinil-ecetsavat FAB 348.
2. példa g 4-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)-benzoil)-l-piperazinil)-vajsav-benzil-észter (FAB 558; előállítása 4-(3CBZ-guanidino)-benzoesav és 4-(l-piperazinil)-vajsav-benzil-észter kondenzálásával történik), 38 ml metanol, 6 ml víz és 6 ml ecetsav elegyével készített oldatát 0,6 g 5 t%-os palládium-csontszén-katalizátoron 20 °C hőmérsékleten 0,1 MPa (1 bar) nyomáson hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és 4-(4-(4-guanidino-benzoil)-l-piperazinil)-vajsavat kapunk, amelynek FAB-értéke 334.
Hidrogenolízissel analóg a 3-(3-(4-CBZ-amidino-lpiperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzilészterből (FAB 601, előállítása az 1-piperazinil-ecetsavterc-butil-észter és N-CBZ-S-metil-izotiokarbamid 4CBZ-amidino-l-piperazinil-ecetsav-terc-butil-észterré történő reagáltatásával a terc-butil-csoport 4 n sósavval dioxánban történő lehasításával, és a kapott 4-CBZamidino-l-piperazinil-ecetsav 3-(3-amino-benzamido)propionsav-benzil-észterrel történő kondenzálásával történik), kapjuk a
3- (3-(4-amidino-1 -piperazinil-acetamido)-benzamidojpropionsavat, amely bomlás közben 270 °C hőmérsékleten olvad;
4- (4-guanidino-benzamido-acetil)-l-piperazinil-ecetsav-benzil-észterből (olvadáspont: 248 °C, 4-guanidinobenzoesav és 4-amino-acetil-l-piperazinil-ecetsavbenzil-észter kondenzálásával állítható elő): kapjuk a
4-(4-guanidino-benzamido-acetil)-1 -piperazinilecetsav-hidrokloridot, olvadáspont: 124 °C (bomlik);
3-(3-(4-CBZ-l-piperazinil-kaíboxamido-acetamido)benzamido)-propionsav-benzil-észterből (FAB 602; 1CBZ-piperazin és 3-(3-(izocianát-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észter reagáltatásával állítjuk elő): kapjuk a
3-(3-(l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzamido)-propionsavat, olvadáspont: 123 °C;
3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzilészterből (FAB 664; 1-CBZ-amidino-piperazin és 3-(3izocianáto-acetamido-benzamido)-propionsav-benzilészter reagáltatásával állítjuk elő) kapjuk a
3- (3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzamido)-propionsav-hidrokloridot, FAB 420;
4- (4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetiI)-l-piperazinil-ecetsav-benzil-észterból (Rf 0,44 (diklór-metán/metanol 9:1), (4-CBZ-amidino-l-piperazinil-ecetsav és 1piperazinil-ecetsav-benzil-észter reagáltatásával állítható elő) kapjuk a
4-4-(4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinilecetsavat, olvadáspont: 272 °C (bomlik);
3-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észterből (FAB 573; 4CBZ-2-oxo-l-piperazinil-ecetsav és 3-(3-amino-benzamido)-propionsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)propionsavat, olvadáspont: 225 °C;
3-(4-CBZ-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 559; 3-(4-CBZ2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és glicinbenzil-észter reagáltatásával állítható elő) kapjuk a
3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-ecetsavat, olvadáspont: 167 °C;
3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 601; 3-(4CBZ-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzoesav és glicin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a <| 1,-1,«irt |i!U
HU 222 013 Bl
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-ecetsavat, olvadáspont: >300 °C; 3-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észterből (FAB 573; 3-(4CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és β- 5 alanin-benzil-észter reakciójából állítható elő) kapjuk a
3-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)propionsavat, FAB 349;
3-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzil-ész- 10 térből (FAB 615; 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és β-alanin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3- (3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido)-propionsavat, olvadáspont: 283 °C 15 (bomlik);
4- (4-CBZ-1 -piperazinil-karboxamido-acetil)-1 -piperazinil-ecetsav-benzil-észterből (FAB 538; 4-CBZ1-piperazinil-karboxamido-ecetsav és 1-piperazinilecetsav-benzil-észter reagáltatásával állítható elő) kap- 20 juka
4-(l-piperazinil-karboxamido-acetil)-l-piperazinilecetsavat, olvadáspont: 150 °C (bomlik); (4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamidoacetil)- l-piperazinil-ecetsav-benzil-észterből (FAB 25 580; 4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamido-ecetsav és 1-piperazinil-ecetsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetil)-lpiperazinil-ecetsavat, olvadáspont: 190-195 °C 30 (bomlik);
4-(4-(3-CBZ-guanidino)-benzoil)-2-oxo-1 -piperazinil-ecetsav-benzil-észterből (FAB 544; 4-(3-CBZguanidino)-benzoesav és 2-oxo-l-piperazinil-ecetsavbenzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a 35
4-(4-guanidino-benzoil)-2-oxo-l-piperazinil-ecetsavat, olvadáspont: 98 °C (bomlik); 3-(4-CBZ-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 588; 3-(4CBZ-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-ben- 40 zoesav és glicin-benzil-észter reagáltatásával állítható elő) kapjuk a
3-(l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzamido-ecetsavat, olvadáspont: 188 °C; 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamido- 45 acetamido)-benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 630; 4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamido-ecetsav és 3-amino-benzamido-ecetsav-benzil-észter reagáltatásával állítható elő) kapjuk a
3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido- 50 acetamido)-benzamido-ecetsavat, olvadáspont:
234 °C;
3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 587; 3-(4-CBZamidino-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és glicin- 55 benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3- (4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamidoecetsavat, olvadáspont: 180-185 °C (bomlik);
4- (4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinil)-vajsav-benzil-észterből (FAB 565; 4-CBZ- 60 amidino-l-piperazinil-ecetsav (olvadáspont: 124 °C) és 4-(l-piperazinil)-vajsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(4-(4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinil)-vajsavat, olvadáspont: 253 °C (bomlik); 3-(4-(4-(3-CBZ-guanidino-benzoil)-2-oxo-rpiperazinil)-propionsav-benzil-észterből (FAB 558; 4-(3CBZ-guanidino)-benzoesav és 3-(2-oxo-l-piperazinil)propionsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(4-(4-guanidino-benzoil)-2-oxo-1 -piperazinil)propionsavat, olvadáspont: 110 °C (bomlik); 3-(3-(4-CBZ-l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észterből (FAB 545; 3-(4CBZ-l-piperazinil-karboxamido)-benzoesav és β-alanin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(3-( 1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsavat, FAB 321;
3-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)benzamido)-propionsav-benzil-észterből (FAB 587; 3(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzoesav és β-alanin-benzil-észter reagáltatásával állítható elő) kapjuk a
3-(3-(4-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsavat, olvadáspont: 234 °C (bomlik);
3-(4-CBZ-1 -piperazinil-karboxamido)-benzamidoecetsav-benzil-észterből (FAB 531; 3-(4-CBZ-l-piperazinil-karboxamido)-benzoesav és glicin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(l-piperazinil-karboxamido)-benzamido-ecetsavat, FAB 307;
3- (4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 573; 3-(4CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzoesav és glicin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
-(4-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido-ecetsavat, olvadáspont: 117 °C; N-(3-(4-CBZ-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzoil)-L-aszparaginsav-dibenzil-észter (FAB 707; 3-(4CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és Laszparaginsav-dibenzil-észter) kondenzálásával állítható elő) kapjuk az
N-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoil)-Laszparaginsavat, FAB 393; N-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinilacetamido)-benzoil)-L-aszparaginsav-dibenzil-észterből (FAB 749; 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperaziníl-acetamido)-benzoesav és L-aszparaginsav kondenzálásával állítható elő) kapjuk az
N-(3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzoil)-L-aszparaginsavat, olvadáspont: 179 °C;
4- (3-(4-CBZ-1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido)-vajsav-benzil-észter (FAB 559; 3-(4-CBZ-lpiperazinil-karboxamido)-benzoesav és 4-aminovajsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(3-( 1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido)vajsavat, FAB 335;
HU 222 013 Β1
4-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamido)benzamido)-vajsav-benzil-észterből (FAB 601; 3-(4CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzoesav és 4-amino-vajsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-vajsavat, olvadáspont: 215 °C; 4-(3-(4-CBZ-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzamido)-vajsav-benzil-észterből (FAB 587; 3-(4-CBZ2-oxo-l-piperazinil-acetainido)-benzoesav és 4-aminovajsav-benzil-észter) kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamidovajsavat, FAB 363;
4-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-1 -piperazinilacetamido)-benzamido)-vajsav-benzil-észterből (FAB 629; 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)benzoesav és 4-amino-vajsav-benzil-észter) kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido-vajsavat, olvadáspont: 269 °C;
4-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-acetamido)benzamido)-vajsav-benzil-észterből (FAB 615; 3-(4CBZ-amidino-1 -piperazinil-acetamido)-benzoesav és
4-amino-vajsav-benzil-észter) kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-vajsavat, olvadáspont: 115 °C;
3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzamido-ecetsav-benzil-észter (FAB 601; 3(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzoesav és glicin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzamido-ecetsavat, FAB 377; olvadáspont: 268 °C; 3-(3-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észter (FAB 615; 3 -(3 -(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzoesav és β-alanin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzamido)-propionsavat, FAB 391; olvadáspont: 200 °C;
3-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamidoacetil)-l-piperazinil)-propionsav-benzil-észterből (FAB 594; 4-CBZ-amidino-l-piperazinil-kaiboxaniido-ecetsav és 3-(l-piperazinil)-propionsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(4-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetil)l-piperazinil)-propionsavat, FAB 370; olvadáspont; 141 °C;
3-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetil)-l-piperazinil)-propionsav-benzil-észterből (FAB 551; 4-CBZamidino-l-piperazinil-ecetsav és 3-(l-piperazinil)-propionsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(4-(4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinil)-propionsavat, olvadáspont; 280 °C;
-(3 -(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-acetamido)benzamido)-propionsav-metil-észterből (FAB 525; 410
CBZ-amidino-l-piperazinil-ecetsav és 3-(3-amino-benzamido)-propionsav-metil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(3 -(4-amidino-1 -piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-metil-észter-dihidrokloridot, olvadáspont: 222 °C;
3-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)-benzoil)-l-piperazinil)propionsav-benzil-észterből (FAB 544; 4-(3-CBZ-guanidino)-benzoesav és 3-(l-piperazinil)-propionsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3- (4-(4-guanidino-benzoil)-l-piperazinil-propionsavat, FAB 320;
4- (4-(3-CBZ-guanidino)-benzamido-acetil)-l-piperazinil-ecetsav-benzil-észteiból (FAB 587; 4-(3CBZ-guanidino)-benzamido-ecetsav és 1-piperazinil-ecetsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(4-guanidino-benzamido-acetil)-1 -piperazinilecetsavat, FAB 363.
3. példa
a) 1,86 g 4-amino-l-piperazino-ecetsav, 2,22 g 3(3-amino-benzamido)-propionsav-metil-észter, 1,92 g DAPECI-hidroklorid, 1,01 g N-metil-morfolin és 70 ml dimetil-formamid elegyét 16 óra hosszat keveqük 20 °C hőmérsékleten. Bepároljuk, etil-acetátos 5 t%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal feldolgozzuk, és 3(3-(4-amidino-1 -piperazinil-acetamido)-benzamido)propionsav-metil-észter-dihidrokloridot kapunk, amely 222 °C hőmérsékleten olvad.
Analóg kapjuk kondenzálással:
4-guanidino-benzoesav és 4-(l-piperazinil)-vajsav-metil-észter reagáltatásával a
4-(4-(4-guanidino-benzoil)-l-piperazinil)-vajsavmetil-észtert;
4-guanidino-benzoesav és 4-amino-acetil-l-piperazinil-ecetsav-metil-észter reagáltatásával a
4-(4-guanidino-benzamido-acetil)-1 -piperazinilecetsav-metil-észtert;
3-( 1 -piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
3-(l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzamido-ecetsav-metil-észtert;
3- (4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)benzoesav és β-alanin-metil-észter reagáltatásával a
3- (3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamidoacetamido)-benzamido)-propionsav-metil-észtert;
4- amidino-1-piperazino-ecetsav és 1-piperazinil-ecetsav-metil-észter reagáltatásával a
4- (4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-l -piperazinilecetsav-metil-észtert;
3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és β-alanin-metil-észter reagáltatásával a
3-(3-(2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzamidopropionsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzamido-ecetsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzoesav és β-alanin-metil-észter reagáltatásával a
HU 222 013 Bl
3- (3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido)-propionsav-metil-észtert;
4-amidino-1-piperazinil-karboxamido-ecetsav és 1-piperazinil-ecetsav-metil-észter reagáltatásával a
4- (4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetil)-lpiperazinil-ecetsav-metil-észtert;
4-guanidino-benzoesav és 2-oxo-l-piperazinil-ecetsavmetil-észter reagáltatásával a
4-(4-guanidmo-benzoil)-2-oxo-l-piperazinil-ecetsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamidoacetamido)-benzamido-ecetsav-metil-észtert;
3- (4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
3- (4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamidoecetsav-metil-észtert;
4- amidino-l-piperazinil-ecetsav és 4-(l-piperazinil)vajsav-metil-észter reagáltatásával a
4- (4-(4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinil)-vajsav-metil-észtert;
4-guanidino-benzoesav és 3-(2-oxo-l-piperazinil)-propionsav-metil-észter reagáltatásával a
3-(4-(4-guanidino-benzoil)-2-oxo-l-piperazinil)propionsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido)-benzoesav és β-alanin-metil-észter reagáltatásával a
3- (3-(4-amidmo-l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsav-metil-észtert;
3-(4-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido)-benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
-(4-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido-ecetsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és L-aszparaginsav-dimetil-észter reagáltatásával az
N-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)benzoil-L-aszparaginsav-dimetil-észtert;
3-(4-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzoesav és 4-amino-vajsav-metil-észter reagáltatásával a
4- (3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-vajsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzoesav és 4-amino-vajsav-metil-észter reagáltatásával a
4-(3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido-vajsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és 4-amino-vajsav-metil-észter reagáltatásával a
4-(3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido-vajsav-metil-észtert;
3-(3-(4-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
3-(3-(4-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzamido-ecetsav-metil-észtert;
3-(3-(4-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzoesav és β-alanin-metil-észter reagáltatásával a
3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)benzamido)-propionsav-metil-észtert;
4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-ecetsav és 3-(lpiperazinil)-propionsav-metil-észter reagáltatásával a
3-(4-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetil)l-piperazinil)-propionsav-metil-észtert;
4-amidino-1-piperazinil-ecetsav és 3-(l-piperazinil)propionsav-metil-észter reagáltatásával a
3-(4-(4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinil)-propionsav-metil-észtert;
3- (4-amidino-l-piperazinil-acetil)-benzoesav és β-alanin-etil-észter reagáltatásával a
3- (3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-etil-észtert.
4. példa (a) Butil-lítiumból és 1,13 g hexametil-diszilazánból frissen előállított Li-N(Si(CH3)3)j 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatot keverés közben -68 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,15 g 3-(4-(4-ciano-benzoil)-l-piperazinil)-propionsav-etil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A 3-(4-(4-ciano-benzoil)-l-piperazinil)-propionsav-etil-észtert (FAB 316)
4- ciano-benzoil-klorid és 1-piperazinil-propionsav-etilészter reagáltatásával kapjuk. Az oldatot 20 °C-ra hagyjuk melegedni keverés közben, hozzáadunk kevés sósavat, etil-acetáttal mossuk, pH 7,5-ig nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és szokásos módon feldolgozva bepárolva 3-(4-(4-amidino-benzoil)-l-piperazinil)-propionsavetil-észtert kapunk, FAB 333.
Analóg kapjuk a 4-(4-(4-ciano-benzoil)-l-piperazinil)-vajsav-etil-észtefből (FAB 330) a
4- (4-(4-amidino-benzoil)-l-piperazinil)-vajsav-etilésztert (FAB 347).
b) Az 1. példa analógiájára elszappanosítással kapjuk a fenti a) pont alatti etil-észterekből a következő vegyületeket.
3- (4-(4-amidino-benzoil)-l-piperazinil)-propionsav, FAB 305;
4- (4-(4-amidino-benzoil)-l-piperazinil)-vajsav
FAB 319.
5. példa
201 mg l-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitrát 17 ml dioxánnal és 5 ml vízzel készített oldatát 0,17 ml etildiizopropil-aminnal elegyítjük és 15 percig keverjük. 357 mg 3-(3-(l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)propionsav-hidrokloridot adunk hozzá (FAB 321; amely 3-(3-amino-benzamido)-propionsav-benzil-észterből és difoszgénből állítható elő oly módon, hogy a 3-(3-izocianáto-benzamido)-propionsav-benzil-észterré reagáltatjuk, majd a 3-(3-(4-BOC-l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észterhez 1 BOC-piperazint adunk, a BOC-csoportot 4 n sósavban dioxánban lehasítjuk, és 3-(3-(l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észter-hidrokloridot kapunk (FAB 411), és 5 t%-os palládium-csontszénnel hidrogenolizáljuk. Az előző elegyhez további 0,17 ml etil-diizopropil-amint adunk, az elegyet 45 óra hosszat forraljuk, bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és az oldatot éterrel majd etil-acetáttal mossuk. Ismét bepároljuk, és 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-karbo9
HU 222 013 Bl xamido)-benzamido)-propionsavat kapunk, amely bomlás közben 234 °C hőmérsékleten olvad.
A megfelelő piperazinszánnazékokból a 2. példában megadott 4-amidino-piperazin-származékokat kapjuk.
6. példa kz 5. példa analógiájára l-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitráttal kapjuk a következő vegyületeket: 3-(4-(l-piperazinil-karboxamido-acetil)-l-piperazinil)propionsavból 10
3-(4-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetil)l-piperazinil)-propionsavat, olvadáspont: 141 °C,
3-(3-(l-piperazinil)-propionamido)-benzamido-ecetsavból
3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-ben- 15 zamido-ecetsavat, olvadáspont: 268 °C; 3-(3-(3-(l-piperazinil)-propionamido)-benzamido)propionsavból 3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzamido)-propionsavat, olvadáspont: 200 °C
3-(3-(2-( l-piperazinil)-propionamido)-benzamido)- 20 propionsavból 3-(3-(2-(4-amidino-1 -piperazinil)propionamido)-benzamido)-propionsavat, olvadáspont: 171 °C
3-(3-(l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsavból 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-aeetamido)-benza- 25 midoj-propionsav-dihidrokloridot, olvadáspont: 272 °C.
Az alábbi példák a gyógyszerkészítményekre vonatkoznak.
A) példa 30
Tabletták kg (I) képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettákká préseljük, oly módon, hogy minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa
Drazsé
Az A) példa analógiájára tablettákat préselünk, melyeket szokásos módon szacharóz, kukoricakeményítő, talkum, tragantmézga és színezék elegyéből álló bevonattal bevonunk.
C) példa
Kapszula
500 g (I) képletű hatóanyagot szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
D) példa
Injekciós üvegek
100 g (I) képletű hatóanyag 4 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatát 2 n sósav hozzáadásával pH 6,5re állítunk be, sterilen leszűrjük és injekciós üvegekbe töltjük. Steril körülmények között liofílizáljuk és sterilen lezáijuk. Minden injekciós üveg 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
E) példa
Kúp g (I) képletű hatóanyag 10 g szójalecitinnel és? 140 g kakaóvajjal készített elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden kúp 250 mg hatóanyagot tartalmaz.
Teszteredmények
A fibrinogén izolált receptorhoz való kötődését a következő módszer analógiájára végeztük: Smith és társai, J. Bioi. Chem. 265,12267-71 (1990). Néhány jellegzetes (I) általános képletű vegyületre az alábbi IC50értékeket kaptuk (koncentráció mmol/1, azaz a fibrinogénreceptorhoz való kötődésének 50%-os gátlása).
(I) általános képletű vegyületek
Y R1 R2 Z m n Γ IC50 Olvadáspont <FAB>
(A) - H (1) - 0 1 32 124°
(B) H - (2) 0 1 0 0,027 270°
(C) - H (2) - 0 1 3,0 123°
(A) - - (3) - 0 0 29,0 <334>
(D) H - (2) 0 1 0 3,7 225°
(E) H - (2) 0 1 0 0,32 283°
(B) - H (1) - 0 1 3,54 190-195°
(B) H - (4) 0 1 0 59,7 180-185°
(B) H - (3) 0 1 0 6,91 253°
(B) - - (2) - 0 0 0,4 234°
(D) H - (5) 0 1 0 5,0 179°
(C) - - (6) - 0 0 6,5 215°
(B) H - (6) 0 1 0 12,9 115°
(B) H - (2) 1 1 0 0,60 200°
HU 222 013 Β1
<Q- θ-n n-ch2 '-' CHj-CH,
AJ
Γ<
w
ΗΝ Ν—
ΗΛ /—ί5).
Η /Ν 'ΗΝ (7)'
Γ~\
Λ 7*-^ 0 (4).
(6) =
CHr-f
ΗΟ (3)·

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és sói - ahol Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, 55
    Z jelentése (c) képletű csoport, vagy ha Y jelentése (a) képletű csoport, akkor jelenthet még (d) képletű csoportot is,
    R1, R2 és R7 jelentése -CtH2t-R9,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy H2N-C(=NH)-, 60
    R4 és R6 jelentése (H,H) vagy =0,
    R5 jelentése H2N-C(=NH)- vagy
    H2N-C(=NH)-NH~;
    R8 jelentése OH, OA vagy NHOH,
    R9 jelentése hidrogénatom vagy -COOH, A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, m és t értéke 0,1, n és r értéke 0 vagy 1, és p értéke 0,1 vagy 2,
    HU 222 013 Bl ahol a piperazingyűrűk adott esetben egy-négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav.
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport,
    Z jelentése (c) képletű csoport, vagy ha Y jelentése (a) képletű csoport, akkor jelenthet még (d) képletű csoportot is,
    R1, R2 és R7 jelentése -CtH2t-R9 csoport R3 jelentése hidrogénatom vagy H2N-C(=NH)-,
    R4 és R6 jelentése (H,H) vagy =O,
    R5 jelentése H, H2N-C(=NH)- vagy
    H2N-C(=NH)-NH-,
    R8 jelentése OH, OA vagy NHOH,
    R9 jelentése hidrogénatom vagy -COOH,
    A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, m és t értéke 0,1, n és r értéke 0 vagy 1, és p értéke 0,1 vagy 2, ahol a piperazingyűrűk adott esetben egy-négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve valamint sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (I) általános képletű vegyületet reakcióképes származékából felszabadítunk egy szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel történő kezeléssel, vagy (b) egy (II) általános képletű karbonsavat - ahol G1 jelentése vegyértékvonal
    -NH-CHR2-CO- vagy (e) általános képletű csoport,
    Y, R1, R2, m, n és r jelentése a fenti, vagy egy reakcióképes származékát (III) általános képletű aminovegyülettel, ahol G2 jelentése
    -(NH-CHR2-CO)r-Z,
    Zvagy
    -NH-CpH2p-CHR7-CO-R8, és Z,R2,R7,R8,réspjelentése a fenti, reagáltatunk, vagy (c) R3 vagy R5 helyén H2N-C(=NH)- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű nitrilre - a képletben Y1 jelentése 4-ciano-fenil-csoport vagy (a1) általános képletű csoport, R1, R2, R4, R7 és Z jelentése, valamint m, n és r értéke a fenti - ammóniát addicionálunk, és/vagy adott esetben egy R8 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat R8 helyén OA csoportot tartalmazó (I) általános képletű észterré vagy R8 helyén NHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű hidroxámsawá alakítunk, és/vagy egy hidrogénatomot egy másik amidinálószerrel kezelve egy amidinocsoporttal helyettesítünk, vagy egy R8 helyén OA képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert elszappanosítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozó- vagy segédanyaggal megfelelő dózisformává alakítunk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, azzaljellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sói trombózis, szívinfarktus, apoplexia, oszteoporózis, arterioszklerózis, gyulladások és/vagy tumorok elleni alkalmazásra.
HU9400249A 1993-01-29 1994-01-28 Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU222013B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4302485A DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1993-01-29 Piperazinderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400249D0 HU9400249D0 (en) 1994-05-30
HUT70042A HUT70042A (en) 1995-09-28
HU222013B1 true HU222013B1 (hu) 2003-03-28

Family

ID=6479203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400249A HU222013B1 (hu) 1993-01-29 1994-01-28 Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5908843A (hu)
EP (1) EP0608759B1 (hu)
JP (1) JPH06271549A (hu)
KR (1) KR100312539B1 (hu)
CN (1) CN1056141C (hu)
AT (1) ATE204570T1 (hu)
AU (1) AU670649B2 (hu)
CA (1) CA2114361A1 (hu)
CZ (1) CZ288122B6 (hu)
DE (2) DE4302485A1 (hu)
DK (1) DK0608759T3 (hu)
ES (1) ES2162825T3 (hu)
GR (1) GR3036838T3 (hu)
HU (1) HU222013B1 (hu)
NO (1) NO312550B1 (hu)
PL (1) PL172716B1 (hu)
PT (1) PT608759E (hu)
RU (1) RU2154639C2 (hu)
SK (1) SK281842B6 (hu)
UA (1) UA34429C2 (hu)
ZA (1) ZA94615B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
AU3738597A (en) * 1996-07-25 1998-02-20 Biogen, Inc. Molecular model for vla-4 inhibitors
TR199900303T2 (xx) * 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
ATE242774T1 (de) 1997-02-13 2003-06-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
JP2001511798A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2781220B1 (fr) 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en beta
FR2781221B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en alpha
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
CA2380218A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazine or pyrazine derivatives
CN1703395A (zh) * 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
AU2004244982A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-16 Georgetown University Anti-HIV benzamide compounds
US20060194814A1 (en) * 2003-06-02 2006-08-31 Vassilios Papadopoulos Benzamide compounds
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
TW200738701A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
CA2606004A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
MX2021007475A (es) 2018-12-19 2021-08-05 Celgene Corp Compuestos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona sustituida, composiciones de estos y metodos de tratamiento con estos.
CN113453681B (zh) 2018-12-19 2024-10-11 细胞基因公司 经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4007869A1 (de) * 1990-03-13 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0608759B1 (de) 2001-08-22
CZ16394A3 (en) 1994-08-17
DE4302485A1 (de) 1994-08-04
HU9400249D0 (en) 1994-05-30
HUT70042A (en) 1995-09-28
JPH06271549A (ja) 1994-09-27
DK0608759T3 (da) 2001-12-03
ES2162825T3 (es) 2002-01-16
CA2114361A1 (en) 1994-07-30
NO940308L (no) 1994-08-01
EP0608759A2 (de) 1994-08-03
RU2154639C2 (ru) 2000-08-20
DE59409833D1 (de) 2001-09-27
EP0608759A3 (de) 1994-10-05
NO940308D0 (no) 1994-01-28
SK281842B6 (sk) 2001-08-06
PL302069A1 (en) 1994-08-08
CZ288122B6 (cs) 2001-04-11
PL172716B1 (pl) 1997-11-28
US5908843A (en) 1999-06-01
KR940018372A (ko) 1994-08-16
CN1099759A (zh) 1995-03-08
SK6894A3 (en) 1994-08-10
KR100312539B1 (ko) 2002-02-19
GR3036838T3 (en) 2002-01-31
NO312550B1 (no) 2002-05-27
ATE204570T1 (de) 2001-09-15
PT608759E (pt) 2002-02-28
CN1056141C (zh) 2000-09-06
UA34429C2 (uk) 2001-03-15
AU5470294A (en) 1994-08-04
AU670649B2 (en) 1996-07-25
ZA94615B (en) 1994-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222013B1 (hu) Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US4996358A (en) Hydroxylamine bearing amino acid derivatives as collagenase inhibitors
EP0877737B1 (fr) Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl)aminoacides ayant une affinite pour les recepteurs de la bradykinine
US5036054A (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US4738803A (en) Amino acid derivatives and their use as antidepressives and hypotensive agents
FI109535B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi ja uudet välituotteet
FR2609716A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
HUT71806A (en) Imidazo [1,2-a]pyridinyl-derivatives as adhesio-receptor-antagonists and pharmaceutical compositions containing them
WO1997012903A1 (en) Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an sh2 domain to cognate phosphorylated proteins
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT70048A (en) Neurotensine-receptor-active 1-naphtyl-pyrazol-3-carboxamides process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active components
AU698412B2 (en) Adhesion receptor antagonists
HU204848B (en) Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
WO1997003060A1 (fr) Derives de la piperazine et leurs utilisations
EP1806141B1 (en) Par-2 antagonists
WO1993009101A1 (en) Mercapto-amide derivatives as inhibitors of the neutral endopeptidase
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5792869A (en) Process for preparing optically active piperazine derivatives and Intermediates for preparation
HU205769B (en) Process for producing renin inhibiting tri- and tetrapeptides and pharmaceutical compositions comprising same
HU203249B (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP1370526B1 (en) Diamides which inhibit tryptase and factor xa activity
JPH02264751A (ja) 薬学的に活性な化合物
IE921100A1 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20021227

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee