HU222013B1 - Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU222013B1 HU222013B1 HU9400249A HU9400249A HU222013B1 HU 222013 B1 HU222013 B1 HU 222013B1 HU 9400249 A HU9400249 A HU 9400249A HU 9400249 A HU9400249 A HU 9400249A HU 222013 B1 HU222013 B1 HU 222013B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- amidino
- group
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract 2
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 82
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 60
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 abstract description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 33
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 29
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 9
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- SXTSBZBQQRIYCU-UHFFFAOYSA-N 4-guanidinobenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SXTSBZBQQRIYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopropanoate Chemical compound COC(=O)CCN UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- QIQNEKPUOKXSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QIQNEKPUOKXSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- XBOKVZLSXVZKLI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminobutanoate Chemical compound NCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XBOKVZLSXVZKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminopropanoate Chemical compound NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCN KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZNSCNEXVSYOLKX-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[3-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1CN(C(=N)N)CCN1CCC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NCC(O)=O)=C1 ZNSCNEXVSYOLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMONZVOSHADDGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-piperazin-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CN1CCNCC1 KMONZVOSHADDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSJOXOZQOCDCK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=N)N)CCN1CCC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 AOSJOXOZQOCDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEGRIFFULFDKKA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]-2-oxopiperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CC(=O)N(CCC(O)=O)CC1 VEGRIFFULFDKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGXDRJRSUROHKK-UHFFFAOYSA-N 4-[[(e)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=N)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DGXDRJRSUROHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- LLCAGGALYNKVMZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-piperazin-1-ylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCCN1CCNCC1 LLCAGGALYNKVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GINQLBHQFRECFB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzamidobutanoate Chemical compound COC(=O)C(CC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 GINQLBHQFRECFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KARQMLCFZRMBSP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-piperazin-1-ylbutanoate Chemical compound COC(=O)CCCN1CCNCC1 KARQMLCFZRMBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJLTZJGULPLVOA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-benzamidobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DJLTZJGULPLVOA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYXOFRTMJBRIK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]amino]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1NC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KHYXOFRTMJBRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OACIMSFRSUBGQU-UHFFFAOYSA-N 2-benzamidobutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OACIMSFRSUBGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYVVFWBKWGJMNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CYVVFWBKWGJMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide Chemical group CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQUNGXMVEGZNSL-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-isocyanatobenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 YQUNGXMVEGZNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNBYZUQSXIOPG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-carbamimidoylbenzoyl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC(O)=O)CC1 CKNBYZUQSXIOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKBCHGQQPLLWKL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[2-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(=O)NCCC(O)=O)=CC=1NC(=O)C(C)N1CCN(C(N)=N)CC1 QKBCHGQQPLLWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQAHPPWSXZJMQO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-imino-2-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C(=O)NC(C(N)=N)C(O)=O)C=C1 ZQAHPPWSXZJMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRHWSGUWCSUAW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carbamimidoylbenzoyl)piperazin-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCCC(O)=O)CC1 BVRHWSGUWCSUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWFMIITHFHOBT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]piperazin-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCCC(O)=O)CC1 CWWFMIITHFHOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N Benzyl propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QFJDPBUAQKFVGZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=C(C=CC=C1N=C=O)C(=O)NCCC(=O)O Chemical compound CC(=O)NC1=C(C=CC=C1N=C=O)C(=O)NCCC(=O)O QFJDPBUAQKFVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMYHUCSLWDYDO-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CC)(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C(CC)(=O)OCC1=CC=CC=C1 QDMYHUCSLWDYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- 229930182845 D-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 229910006389 Li—N Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONGZNXBKCOUHB-UHFFFAOYSA-N Phenylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VONGZNXBKCOUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZHNUXJSPYNQQHV-UHFFFAOYSA-N benzyl (nz)-n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CSC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZHNUXJSPYNQQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPGCALRZJRQQH-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-benzamidoacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 FQPGCALRZJRQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBKIVJREMRIGM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-carbamimidoylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound NC(=N)C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QEBKIVJREMRIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFAEQCRNBORIA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[(3-aminobenzoyl)amino]propanoate Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)NCCC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CCFAEQCRNBORIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYGSGJFGFRTFR-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[4-[4-[[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]amino]benzoyl]piperazin-1-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCN(CCC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)CC2)C=CC=1NC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJYGSGJFGFRTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHKGUNZYRISLN-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-carbamimidoyl-4-[3-oxo-3-[3-[(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)carbamoyl]anilino]propyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound NC(=N)C1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DDHKGUNZYRISLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYWVHCCKLCZFI-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-carbamimidoyl-4-[3-oxo-3-[3-[(3-oxo-3-phenylmethoxypropyl)carbamoyl]anilino]propyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound NC(=N)C1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JMYWVHCCKLCZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVDZCKIBZBMDIQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[4-[4-[[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]amino]benzoyl]piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCN(CCCC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)CC2)C=CC=1NC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FVDZCKIBZBMDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SPPPGZJRYNPMIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-oxopiperazin-1-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCNCC1=O SPPPGZJRYNPMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMFCHZIRXLOTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(4-cyanobenzoyl)piperazin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OCC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 MYMFCHZIRXLOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNFOYKSXGMTEQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(4-carbamimidoylbenzoyl)piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KNFOYKSXGMTEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYRUDPCQCPMGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(4-cyanobenzoyl)piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 VSYRUDPCQCPMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWCDLFBGCGMRCA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[3-[3-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCN2CCN(CC2)C(N)=N)=C1 AWCDLFBGCGMRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHUPIIXNMVLIS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-oxopiperazin-1-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCN1CCNCC1=O YSHUPIIXNMVLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLQSRAJGFYQCW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]-2-oxopiperazin-1-yl]propanoate Chemical compound C1C(=O)N(CCC(=O)OC)CCN1C(=O)C1=CC=C(NC(N)=N)C=C1 OGLQSRAJGFYQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKVNQKOTKPCKM-UHFFFAOYSA-N methyl hippurate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 XTKVNQKOTKPCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZTWBXCGKRKUYSY-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboximidamide Chemical class NC(=N)N1CCNCC1 ZTWBXCGKRKUYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N β-alanine ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)CCN GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új (I) általános képletű piperazinszármazékok –ahol Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, Z jelentése (c) képletűcsoport, vagy ha Y jelentése (a) képletű csoport, akkor jelenthet még(d) képletű csoportot is, R1, R2 és R7 jelentése –CtH2t–R9 csoport, R3jelentése hidrogénatom vagy H2N–C(?NH)–, R4 és R6 jelentése (H,H) vagy?O, R5 jelentése H2N–C(?NH)– vagy H2N–C(?NH)–NH–, R8 jelentése OH, OAvagy NHOH, R9 jelentése hidrogénatom vagy COOH, A jelentése 1–4szénatomos alkilcsoport, m és t értéke 0, 1, n és r értéke 0 vagy 1,és p értéke 0, 1 vagy 2, ahol a piperazingyűrűk adott esetben egy–négy1–4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve. Az (I) általánosképletű vegyületek gátolják a fibrinogén kötődését afibrinogénreceptorra, és trombózis, apoplexia, szívinfarktus,gyulladások, arterioszklerózis, valamint tumorok kezelésérealkalmazhatók. ŕ
Description
A találmány tárgya új (I) általános képletű piperazinszármazékok és sói. Az (I) általános képletben Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport,
Z jelentése (c) képletű csoport, vagy ha Y jelentése (a) képletű csoport, akkor jelenthet még (d) képletű csoportot is,
R1, R2 és R7 jelentése -CtH2t-R9, csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy H2N-C(=NH)-,
R4 és R6 jelentése (H ,H) vagy =0,
R5 jelentése H2N-C(=NH)- vagy H2N-C(=NH)-NH, R8 jelentése OH, OA vagy NHOH,
R9 jelentése hidrogénatom, vagy COOH A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, m és t értéke 0,1, n és r értéke 0 vagy 1, és p értéke 0,1 vagy 2, ahol a piperazingyűrűk adott esetben egy-négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve.
Hasonló vegyületek ismeretesek az EP-A10 381033 számú európai szabadalmi bejelentésből.
A találmány célja az vök, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket találjunk, különösen olyanokat, amelyek gyógyszerkészítmények előállításához használhatók fel. Ezt a feladatot megoldottuk a jelen találmánnyal. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, szolvátjaik és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, miközben a vegyületeket jól lehet tűrni.
Különösen gátolják a íibrinogén, a fibronektin és a Willebrand-faktor kötődését a trombociták fibrinogénreceptorához (glükoprotein Ilb/IIIa), továbbá gátolják ezek és további adhezív proteinek, például vitronektin, kollagén és laminin kötődését a megfelelő receptorokhoz különböző sejttípusok felületén. Ezáltal a vegyületek a sejt-sejt és sejt-mátrix kölcsönhatásokat befolyásolják. Különösen a trombocitatrombózisok keletkezését akadályozzák meg, és ezáltal trombózis, apoplexia, szívinfarktus, gyulladás, arterioszklerózis kezelésére alkalmazhatók. Továbbá a vegyületek hatnak a tumorsejtekre is oly módon, hogy az áttételképződést gátolják. Ezáltal tumorellenes szerként is használhatók.
A vegyületek tulajdonságait az EP-A1 0 462 960 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerekkel lehet kimutatni. A fibrin fibrinogénreceptorhoz történő kötődésének gátlását az EP-A1 0 381 033 számú európai szabadalmi leírásban leírt módszerrel lehet kimutatni. A trombocitaaggregáció-gátló hatást in vitro lehet kimutatni Bőm módszere szerint [Natúré 4832, 927-929 (1962)].
A találmány tárgya továbbá eljárás a (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására oly módon, hogy (a) egy (I) általános képletű vegyületet reakcióképes származékából felszabadítunk egy szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel történő kezeléssel, vagy (b) egy (U) általános képletű karbonsavat - ahol G1 jelentése vegyértékvonal
-NH-CHR2-CO(e) általános képletű csoport,
Y, R1, R2, m, n és r jelentése a fenti, vagy egy reakcióképes származékát (III) általános képletű aminovegyülettel, ahol G2 jelentése
-(NH-CHR2-CO)r-Z,
Z vagy
-NH-CpH2p-CHR7-CO-R8, és Z, R2, R7, R8, r és p jelentése a fenti, vagy (c) R3 vagy R5 helyén H2N-C(=NH)- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű nitrilre - a képletben Y1 jelentése 4-ciano-fenil-csoport vagy (a1) általános képletű csoport, Rí, R2, R4, R7 és Z jelentése, valamint m, n és r értéke a fenti - ammóniát kapcsolunk, és/vagy adott esetben egy R8 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat R8 helyén OA csoportot tartalmazó (I) általános képletű észterré vagy R8 helyén NHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű hidroxámsawá alakítunk, és/vagy egy hidrogénatomot egy másik amidálószerrel kezelve egy amidinocsoporttal helyettesítünk, vagy egy R8 helyén OA képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert elszappanosítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek asszimetrikus centrumokat tartalmaznak, és ezért több enantiomer fór-» mában fordulhatnak elő. Ezek a formák például a D- és L-formák, valamint ezek elegyei, például a DL-formák is, az (I) általános képlet alá tartoznak.
Az Y, Z, R’-R9, A, G1, G2, m, n, p, r és t jelentések az (I), (Π) vagy (III) képletben a fent megadottak, ha kifejezetten másképp nem szerepelnek. Az A csoportok
1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, különösen metil- vagy etil-, továbbá propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelentenek. Ha az (I) általános képletű vegyületben több A csoport fordul elő, akkor ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek.
m értéke előnyösen 0 vagy 1, t értéke előnyösen 0, de lehet 1 is, n értéke előnyösen 1, de lehet 0 is; r értéke előnyösen 0, de lehet 1 is; p értéke előnyösen 1, de lehet 0 vagy 2 is.
Az -NH-CHR2-CO- és
-NH-CpH2p-CHR7-CO- csoportok különösen a természetesen előforduló aminosavak csoportjai, előnyösen a következők: -NH-CH2-CO- (glicincsoport), de lehetnek a következők is: L- vagy D-alanin, L- vagy D-valin, L- vagy D-leucin, L- vagy D-izoleucin, Lvagy D-fenil-alanin, L- vagy D-tirozin-, L- vagy D-hisztidin, L- vagy D-triptofán, L- vagy D-szerin, L- vagy D-treonin, L- vagy D-omitin, L- vagy D-lizin, L- vagy D-cisztein, L- vagy D-metionin, L- vagy D-aszparaginsav, L- vagy D-aszparagin, L- vagy D-arginin. Az -NH-CpH2p-CHR7-CO- csoport előnyösen -NH-CH2CH2-CO- csoportot jelent (β-alanincsoport), vagy lehet -NH-(CH2)3-CO-, azaz a 4-aminovajsavcsoport.
R1, R2, R7 vagy R9 előnyösen hidrogénatomot jelent. R3 előnyösen H2N-C(=NH)-, azaz amidino2
HU 222 013 Bl csoport. R4 és R6 előnyösen (H,H), R5 előnyösen H2N-C(=NH)-NH- (azaz guanidinocsoport), R8 jelentése előnyösen hidroxil-, továbbá lehet OA, különösen OCH3 vagy OC2H5 csoport.
Ennek megfelelően a 5
-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-csoport előnyösen a következő jelentésű: -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- vagy -CH2CH2-CO- csoport.
A piperazingyűrűk ezen túlmenően 1-4 A csoporttal, előnyösen 1 -4 metilcsoporttal lehetnek helyettesít- 10 ve. Előnyösen szubsztituált piperazingyűrűk a következők: 2-metil-l,4-piperazindiil-, 2,5-dimetil-l,4-piperazindiil-, 2,6-dimetil-l,4-piperazindiil- és 2,3,5,6-tetrametil-1,4-piperazindiil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek 15 azok, amelyekben a megadott csoportok közül legalább egy, és/vagy a paraméterek közül legalább egy az előnyös jelentésű. Az előnyös vegyületek bizonyos csoportjai az (Ia)-(lg) vegyületek, melyek az (I) általános képletnek felelnek meg, és ahol a közelebb meg nem 20 adott csoportok és/vagy paraméterek az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, azonban az (la) vegyületeknél Y jelentése (a) általános képletű csoport, az (Ib) vermieteknél Y jelentése (b) általános képletű csoport, az (Ic) vegyületeknél Y jelentése (a) és Z jelentése 25 (c) általános képletű csoport, és az (Id) vegyületeknél Y jelentése (a), Z jelentése (d) képletű csoport, az (le) vegyületeknél Y jelentése (b) és Z jelentése (c) általános képletű csoport, az (If) vegyületeknél Y jelentése (f) általános képletű csoport, és az (lg) vegyületeknél Y 30 jelentése (g) képletű csoport.
Előnyösek továbbá azok az (Ih) jelű vegyületek, valamint az (Iah)-(Igh) jelű vegyületek, melyek megfelelnek az (I) képletnek, valamint az az (la) és (lg) vegyületeknek, ahol azonban a 35
-(CmH2m-CHR»)n-CO-(NH-CHR2-CO)r csoport jelentése a következő: -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- vagy -CH2CH2CO-.
Előnyösek továbbá az (Ii) és az (Iai)-(Ihi), valamint az (Iahi)-(Ighi) vegyületek, melyek megfelelnek az (I), 40 (Ia)-(Ih), valamint az (Iah)-(Igh) vegyületeknek, ahol azonban még a -CpH2p-CHR7-CO-R8 csoport jelentése a következő: -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -(CH2)3-COOH, -CH(COOH)-CH2COOH,
-CH2COOA, -CH2CH2COOA, ~(CH2)3COOA vagy 45 -CH(COOA)-CH2COOA.
Az (I) képletű vegyületek és kiindulási anyagaik ismert módon állíthatók elő például a Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart irodalom szerint, továbbá az 50 EP-A10381033 és az EP-A1-0462960 számú európai szabadalmi bejelentés szerint olyan reakciókörülmények között, melyek ismertek a megadott reakcióknál, és önmagában ismert, itt közelebbről nem említett változatokat is alkalmazhatunk. Kívánt esetben a kiindulási anya- 55 gok in situ is képezhetők oly módon, hogy a vegyületeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább alakítjuk (I) általános képletű vegyületekké.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy reakcióképes származékaikból felszabadítjuk 60 szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolizissel.
A szolvolízis, illetve hidrogenolízis kiindulási anyagai közül előnyösek azok, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy vagy több szabad aminoés/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelően védett amino- és/vagy hidroxicsoportot tartalmaznak, előnyösen olyanokat, melyek egy hidrogénatom helyett, amely egy nitrogénatomhoz kapcsolódik, egy amino-védőcsoportot hordoznak, különösen olyanokat, amelyek egy aminocsoport helyett egy R’-NH-csoportot hordoznak, ahol R’ amino-védőcsoportot jelent, és/vagy olyanokat, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén egy hidroxil-védőcsoportot hordoznak, például olyanokat, mint amilyenek az (I) általános képletnek megfelelnek, de egy -CtH2t-R9 csoport helyett egy -CtH2t-OR” csoportot tartalmaznak, és/vagy egy R8 csoport helyett az OR” csoportot tartalmazzák, ahol R” jelentése hidroxil-védőcsoport.
Több azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet a kiindulási anyag molekulájában. Amennyiben a védőcsoportok egymástól különböznek, sok esetben szelektív lehasíthatók.
Az „amino-védőcsoport” kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, melyek alkalmasak arra, hogy az aminocsoportot a kémiai átalakulástól: megvédjék, amelyek azonban könnyen eltávolíthatók,, miután a kémiai reakció a molekula egy másik helyén végbement. Ilyen csoportok különösen a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril-, például 2,4-dinitro-fenil-csoport, aralkoxi-metil-, például benzil-oxi- metilvagy aralkilcsoport, például beírni-, 4-nitro-benzil-, trifenil-metil-csoport. Minthogy az amino-védőcsoportokat a kívánt reakció vagy reakciósor után eltávolítjuk, a védőcsoport fajtája és nagysága általában nem kritikus,, előnyösek azonban az 1-20, különösen az 1-8 szénatomosak. Az „acilcsoport” kifejezést a találmány szerinti eljárással kapcsolatban a legtágabb értelemben fogjuk fel, magába foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezett acilcsoportokat, mint amilyenek különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, mindenekelőtt az aralkoxi-kaibonil-csoportok. Ilyen acilcsoportok például az alkanoil, például acetil-, propionil-, butiril-, aralkanoil-, például fenil-acetil-csoport, az aroil-, például benzoilvagy toluil, aril-oxi-alkanoil-, például fenoxi-acetil-, alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil (BOC), 2-jód-etoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil-csoport (CBZ), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (FMOC). Előnyösek a következő védőcsoportok: BOC, DNP és BŐM, és CBZ, benzilés acetilcsoport.
A „hidroxi-védőcsoport” kifejezés is ismert, és azon csoportokra vonatkozik, amelyek képesek a hidroxilcsoportot megvédeni a kémiai átalakulásoktól, és egyben könnyen eltávolíthatók azután, hogy a kívánt kémiai reakció végbement a molekula egy másik részén. Az ilyen csoportokra példaképpen említhetők a
HU 222 013 Β1 fent említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok is. A hidroxil-védőcsoportok természete és nagysága nem döntő, minthogy a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor után ismét eltávolíthatók, előnyösen 1-20, különösen 1-10 szénatomosak. Példaképpen a hidroxil-védőcsoportokra megemlíthetők többek között a terc-butil-, a benzil-, para-nitro-benzoil-, para-toluolszulfonil- és acetilcsoportok, előnyösek különösen a benzil· és acetilcsoport.
A kiindulási anyagként használt (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait az aminosavés peptidszintézis ismert módszereivel állíthatjuk elő. Ilyenek a megnevezett szabadalmi leírásokban és standard művekben szerepelnek, ilyen például a szilárd fázisú Merrifield-féle módszer is.
Az (I) általános képletű vegyületeket reakcióképes származékaikból a használt védőcsoportok szerint, például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsawal lehet felszabadítani, de használhatók más erős szervetlen savak is, például sósav vagy kénsav, erős szerves karbonsavak, például triklór-ecetsav vagy szulfonsav, például benzol- vagy para-toluolszulfonsav. A további inért oldószer jelenléte lehetséges, de nem mindig szükséges.
Inért oldószerként előnyösen szerves, például karbonsavakat használhatunk, ilyen például az ecetsav, étereket, például tetrahidrofurán vagy dioxán, amidokat, például dimetil-formamid vagy halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, továbbá használhatunk még alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet. A fenti oldószerek elegyei is szóba jöhetnek. A trifluor-ecetsavat előnyösen további oldószer feleslege nélkül alkalmazzuk, a perklórsavat ecetsav és 70 t%-os perklórsav 9:1 tömegaranyú elegye formájában használjuk. A reakció hőmérséklete a hasításnál célszerűen 0 és 50 °C között, előnyösen 15 és 30 °C között van (szobahőmérséklet).
A BOC-csoportot például előnyösen 40 t%-os trifluor-ecetsavval diklór-metánban vagy 3-5 n sósavval dioxánban hasíthatjuk le 15-60 °C-on, az FMOC-csoportot (9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport) dimetilamin, dietil-amin vagy piperidin 5-20 t%-os dimetilformamidos oldattal hasíthatjuk le 15-50 °C-on. A DNP-csoportot, azaz a (2,4-dinitro-fenil-csoportot)
2-merkapto-etanol dimetil-formamiddal és vízzel készített 3-10 t%-os oldatával hasíthatjuk le 15-30 °C hőmérsékleten.
A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat [például BŐM (benzil-oxi-metil), CBZ (benzil-oxi-karbonil) vagy benzilcsoportot} például hidrogénnel katalizátor, például nemesfém-katalizátor, például palládium, célszerűen csontszénhordozó jelenlétében hasíthatjuk le. Oldószerként a fent megadottakat, különösen alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, vagy amidokat, például dimetil-formamidot használhatunk. A hidrogenolízist rendszerint 0-100 °C-on, és 0,1-20,0 MPa (1-200 bar) nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on és 0,1 -1 MPa (1 -10 bar) nyomáson hajthatjuk végre. A CBZ-csoport hidrogenolízisét jól elvégezhetjük 20-30 °C-on 5-10 t%-os palládiumcsontszén-katalizátoron metanolban.
Az (1) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű karbonsav és egy (III) általános képletű aminokomponens közvetlen kondenzálásával is előállít- hatjuk. Karbonsavkomponensként például a következő részképletű vegyületek alkalmasak:
a) Y-(CmH2m-CHR')n-COOH,
b) Y-(CmH2m-CHR‘)n-CO-NH-CHR2-COOH vagy
c) Y-(CmH2m-CHR')n-CO-(NH-CHR2-CO)r-NH-
és aminokomponensként pedig a következő részképletű vegyületek:
a) H-(NH-CHR2-CO)r-Z,
b) H-Zvagy
c) H2N-CpH2p-CHR7-CO-R8.
Célszerűen a peptidszintézis ismert módszereit használjuk, így például a Houben-Weyl, l.c, 15/11. kötet, 1-806. oldal (1974) szakirodalmi helyen leírtak szerint.
A reakciót előnyösen dehidratálószer jelenlétében végezzük, ilyenek például a karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid (DCCI), vagy N-dimetil-amino-propil-N’-etil-karbodiimid (DAPECI), továbbá propán-foszfonsavanhidrid [lásd Angew. Chem. 92, 129 (1980)], difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-kar- 55 bonil-l,2-dihidrokinolin jelenlétében végezhetjük inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, például acetonitrilben, -10-40 °C, előnyösen 0-30 °C hőmérsékleten.
A (II), illetve (III) általános képletű vegyületek helyett megfelelő reakcióképes származékait is használ45 hatjuk ezen anyagoknak, például olyanokat, amelyekben a reakcióképes csoportok átmenetileg védőcsoportokkal vannak védve. A (II) általános képletű savszármazékokat például aktivált észter formájában használhatjuk melyek célszerűen in situ keletkeznek, például 50 HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadására.
Az (I) általános képletű amidin előállítására (R3 vagy R5 =H2N-C(=NH)~) egy (IV) általános képletnek megfelelő nitrilre, - a képletben Y> jelentése 4ciano-fenil-csoport vagy (a1) általános képletű csoport, R1, R2, R4, R7 és Z jelentése, valamint m, n és r értéke a fenti - ammóniát addicionálhatunk. A reakciót előnyösen több lépésben végezhetjük oly módon, hogy a) a nitrilt H2S-sel ismert módon tioamiddá alakítjuk, amelyet alkilezőszerrel, például metil-jodiddal megfelelő S-al60 kil-imido-tioészterré alakítunk, amelyet viszont ammó4
HU 222 013 Bl niával amidinné reagáltatunk, b) a nitrilt alkohollal, például etanollal sósav jelenlétében a megfelelő imido-észterré alakíthatjuk, majd ezt ammóniával kezeljük, vagy
c) a nitrilt lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal reagáltatjuk, és a terméket ezt követően hidrolizáljuk. 5
A kiindulási anyagokat az adott eljárásváltozatoknál, például a (11) és (III) általános képletű vegyületeknek megfelelőket részben ismertnek tekinthetjük. Amennyiben még nem ismertek, úgy ismert módon, például a fent megadott kondenzálási módszerrel, és a 10 védőcsoportok lehasításával állíthatjuk elő.
Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben a karbonsavcsoportot észterezhetjük, vagy hidroxámcsoporttá alakíthatjuk, vagy egy észtercsoportot elszappanosíthatunk. Az észterezéshez egy R* helyén 15 hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű savat ROH képletű alkohol feleslegével kezelhetjük, célszerűen erős sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében, 0-100 °C-on, előnyösen 20-50 °C-on.
Az R8 helyén NHOH csoportot tartalmazó hid- 20 roxámsav előállításához célszerűen egy megfelelő (I) általános képletű észtert, ahol R8 jelentése OA, hidroxilaminnal kezeljük, amelyet egy sójából, például hidrokloridjából állítunk elő alkálifém-alkoholáttal, például nátrium-etiláttal. Célszerűen inért oldószer jelenlété- 25 ben, például alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban dolgozunk 0-40, előnyösen 15-30 °C hőmérsékleten.
Továbbá egy R8 helyén OA csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R8 helyén hidroxilcsopor- 30 tót tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, célszerűen a fent megadott módszerek egyike szerinti szelektív szolvolízissel, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, viz/dioxán elegyében, 0-40, előnyösen 10-30 °C hőmérsékleten. 35
Továbbá egy (I) általános képletű vegyületben a hidrogénatomot amidálószerrel kezelve amidinocsoporttal helyettesíthetjük. Kiindulási anyagként előnyösen piperazinszármazékokat használhatunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom, amidinálószerként l-amidino-3,5-dimetil-pira- 40 zolt használunk előnyösen, amely különösen nitrát formájában használható. Célszerűen bázis, például trietilamin vagy etil-diizopropil-amin jelenlétében inért oldószerben vagy oldószerelegyben, például víz és dioxán elegyében dolgozunk 0-120, előnyösen 60-120 °C hő- 45 mérsékleten.
Egy (I) általános képletű bázist savval alakíthatunk savaddíciós sóvá, a reakcióhoz különösen olyan savakat használhatunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. így alkalmazhatunk szervetlen sava- 50 kát, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, például orto-foszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű 55 karbon-, szulfon- vagy kénsavat, például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fiunársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsa- 60 vat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, nafialin-mono- és -diszulfonsavat, laurilkénsavat, alkalmazhatunk fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat is, például pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására.
Az (I) általános képletű új vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit gyógyászatilag elfogadható készítmények előállítására alkalmazhatjuk oly módon, hogy legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal kivánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal megfelelő dózisformává alakítjuk. Az így kapott készítményeket humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek enterális, például orális vagy rektális vagy parenterális alkalmazásra szolgálnak, vagy pedig inhalációs spray formájában alkalmazhatók, az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek például a víz, a növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagoláshoz különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek felelnek meg, érdekesei továbbá a lakktabletták és a gyomorsavrezisztens bevonattal ellátott kapszulák, illetve kapszulaburkok. Rektális adagoláshoz kúpokat, parenterális adagoláshoz oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat használhatunk.
Az inhalálóspray-ként történő alkalmazáshoz a spray-k a hatóanyagot egy felhajtógázelegyben oldva * vagy szuszpendálva tartalmazzák. Célszerűen a hatóanyagot ekkor mikronizált formában használjuk, ez azt jelenti, hogy egy vagy több további fiziológiailag elfogadható oldószer is lehet jelen, például etanol. Az inhalálós oldatokat szokásos inhalátorok segítségével lehet alkalmazni. Az új vegyületek felhasználhatók liofilizált formában is, és a kapott liofilizátumokat injekciós készítmények előállításához használhatjuk. A megadott készítmények sterilizálva lehetnek, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeálószereket, vagy az ozmózisnyomás befolyásolását szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti anyagokat rendszerint más, kereskedelmi forgalomban lévő peptidek analógiájára adagolhatjuk, különösen az EP-A-249096 számú szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek adagolásának megfelelően, előnyösen 5 mg és 1 g, különösen 50 és 500 mg/dózisegység dózisban. A napi dózis előnyösen 0,1-20 mg/kg, különösen 1-10 mg/testtömeg-kg. Az egyes pácienseknél a speciális dózis különböző tényezők függvénye, például az alkalmazott vegyület hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, a gyógyszer beadásának időpontja és útja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszer5
HU 222 013 Β1 kombináció és a betegség súlyossága, melynél a terápiát alkalmazzák. Az orális adagolás előnyös.
Az alábbiakban és az eddigiekben is a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. A példákban a szokásos feldolgozása a következőt jelenti: szükség esetén vizet adunk hozzá, a végtermék szerkezete alapján a pH-értéket 2-8 közé állítjuk, etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároijuk, kovasavgélen kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. FAB=(M++1) csúcs a tömegspektrumban, „Fást Atom Bombardment” módszerrel kapjuk.
1. példa g 3-(4-(4-(3-BOC-guanidino)-benzoil)-2-oxo-lpiperazinil)-propionsav-etil-észter, amely 143 °C hőmérsékleten olvad, és FAB-értéke 462, (előállítása 4(3-BOC-guanidino)-benzoesav 3-(2-oxo-l-piperazinil)-propionsav-etil-észterrel történő kondenzálásával történik), 400 ml dioxán és 56 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid elegyét 5 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. Bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, etil-acetáttal többször mossuk és pH 4-ig sósavat adunk hozzá. Etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott nyers 3-(4-(4-(3-BOC-guanidino)-benzoil)-2-oxol-piperazinil)-propionsav 200 ml 4 n sósavval és dioxánnal készített oldatát 3 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, szokásos módon feldolgozzuk, és 3-(4(4-guanidino-benzoil)-2-oxo-l-piperazinil)-propionsavat kapunk, amely bomlás közben 110 °C hőmérsékleten olvad.
Analóg 4-(4-(3 -BOC-guanidino)-benzoil-2-oxo-1 piperazinil)-ecetsav-etil-észterből (olaj; FAB 448; előállítása a 4-(3-BOC-guanidino)-benzoesav 2-oxo-l-piperazinil-ecetsav-etil-észterrel történő kondenzálásával történik) elszappanosításával, majd a BOC-csoport lehasításával kapjuk a
4-(4-guanidino-benzoil)-2-oxo-l-piperazinil-ecetsavat, amely 98 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad.
Analóg kapjuk a 4-(4-BOC-amidino-benzamido-acetil)-l-piperazinil-ecetsavból (FAB 448, előállítása 4BOC-amidino-benzamido-ecetsav és 1-piperazinil-ecetsav-benzil-észter 4-(4-BOC-amidino-benzamido-acetil)1 -piperazinil-ecetsav-benzil-észterré kondenzálásával, és a benzil-észter-csoport hidrogenolízisével történik):
a 4-(4-amidino-benzamido-acetil)-l-piperazinil-ecetsavat FAB 348.
2. példa g 4-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)-benzoil)-l-piperazinil)-vajsav-benzil-észter (FAB 558; előállítása 4-(3CBZ-guanidino)-benzoesav és 4-(l-piperazinil)-vajsav-benzil-észter kondenzálásával történik), 38 ml metanol, 6 ml víz és 6 ml ecetsav elegyével készített oldatát 0,6 g 5 t%-os palládium-csontszén-katalizátoron 20 °C hőmérsékleten 0,1 MPa (1 bar) nyomáson hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és 4-(4-(4-guanidino-benzoil)-l-piperazinil)-vajsavat kapunk, amelynek FAB-értéke 334.
Hidrogenolízissel analóg a 3-(3-(4-CBZ-amidino-lpiperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzilészterből (FAB 601, előállítása az 1-piperazinil-ecetsavterc-butil-észter és N-CBZ-S-metil-izotiokarbamid 4CBZ-amidino-l-piperazinil-ecetsav-terc-butil-észterré történő reagáltatásával a terc-butil-csoport 4 n sósavval dioxánban történő lehasításával, és a kapott 4-CBZamidino-l-piperazinil-ecetsav 3-(3-amino-benzamido)propionsav-benzil-észterrel történő kondenzálásával történik), kapjuk a
3- (3-(4-amidino-1 -piperazinil-acetamido)-benzamidojpropionsavat, amely bomlás közben 270 °C hőmérsékleten olvad;
4- (4-guanidino-benzamido-acetil)-l-piperazinil-ecetsav-benzil-észterből (olvadáspont: 248 °C, 4-guanidinobenzoesav és 4-amino-acetil-l-piperazinil-ecetsavbenzil-észter kondenzálásával állítható elő): kapjuk a
4-(4-guanidino-benzamido-acetil)-1 -piperazinilecetsav-hidrokloridot, olvadáspont: 124 °C (bomlik);
3-(3-(4-CBZ-l-piperazinil-kaíboxamido-acetamido)benzamido)-propionsav-benzil-észterből (FAB 602; 1CBZ-piperazin és 3-(3-(izocianát-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észter reagáltatásával állítjuk elő): kapjuk a
3-(3-(l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzamido)-propionsavat, olvadáspont: 123 °C;
3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzilészterből (FAB 664; 1-CBZ-amidino-piperazin és 3-(3izocianáto-acetamido-benzamido)-propionsav-benzilészter reagáltatásával állítjuk elő) kapjuk a
3- (3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzamido)-propionsav-hidrokloridot, FAB 420;
4- (4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetiI)-l-piperazinil-ecetsav-benzil-észterból (Rf 0,44 (diklór-metán/metanol 9:1), (4-CBZ-amidino-l-piperazinil-ecetsav és 1piperazinil-ecetsav-benzil-észter reagáltatásával állítható elő) kapjuk a
4-4-(4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinilecetsavat, olvadáspont: 272 °C (bomlik);
3-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észterből (FAB 573; 4CBZ-2-oxo-l-piperazinil-ecetsav és 3-(3-amino-benzamido)-propionsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)propionsavat, olvadáspont: 225 °C;
3-(4-CBZ-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 559; 3-(4-CBZ2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és glicinbenzil-észter reagáltatásával állítható elő) kapjuk a
3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-ecetsavat, olvadáspont: 167 °C;
3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 601; 3-(4CBZ-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzoesav és glicin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a <| 1,-1,«irt |i!U
HU 222 013 Bl
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-ecetsavat, olvadáspont: >300 °C; 3-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észterből (FAB 573; 3-(4CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és β- 5 alanin-benzil-észter reakciójából állítható elő) kapjuk a
3-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)propionsavat, FAB 349;
3-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-benzil-ész- 10 térből (FAB 615; 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és β-alanin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3- (3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido)-propionsavat, olvadáspont: 283 °C 15 (bomlik);
4- (4-CBZ-1 -piperazinil-karboxamido-acetil)-1 -piperazinil-ecetsav-benzil-észterből (FAB 538; 4-CBZ1-piperazinil-karboxamido-ecetsav és 1-piperazinilecetsav-benzil-észter reagáltatásával állítható elő) kap- 20 juka
4-(l-piperazinil-karboxamido-acetil)-l-piperazinilecetsavat, olvadáspont: 150 °C (bomlik); (4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamidoacetil)- l-piperazinil-ecetsav-benzil-észterből (FAB 25 580; 4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamido-ecetsav és 1-piperazinil-ecetsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetil)-lpiperazinil-ecetsavat, olvadáspont: 190-195 °C 30 (bomlik);
4-(4-(3-CBZ-guanidino)-benzoil)-2-oxo-1 -piperazinil-ecetsav-benzil-észterből (FAB 544; 4-(3-CBZguanidino)-benzoesav és 2-oxo-l-piperazinil-ecetsavbenzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a 35
4-(4-guanidino-benzoil)-2-oxo-l-piperazinil-ecetsavat, olvadáspont: 98 °C (bomlik); 3-(4-CBZ-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 588; 3-(4CBZ-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-ben- 40 zoesav és glicin-benzil-észter reagáltatásával állítható elő) kapjuk a
3-(l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzamido-ecetsavat, olvadáspont: 188 °C; 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamido- 45 acetamido)-benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 630; 4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamido-ecetsav és 3-amino-benzamido-ecetsav-benzil-észter reagáltatásával állítható elő) kapjuk a
3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido- 50 acetamido)-benzamido-ecetsavat, olvadáspont:
234 °C;
3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 587; 3-(4-CBZamidino-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és glicin- 55 benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3- (4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamidoecetsavat, olvadáspont: 180-185 °C (bomlik);
4- (4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinil)-vajsav-benzil-észterből (FAB 565; 4-CBZ- 60 amidino-l-piperazinil-ecetsav (olvadáspont: 124 °C) és 4-(l-piperazinil)-vajsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(4-(4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinil)-vajsavat, olvadáspont: 253 °C (bomlik); 3-(4-(4-(3-CBZ-guanidino-benzoil)-2-oxo-rpiperazinil)-propionsav-benzil-észterből (FAB 558; 4-(3CBZ-guanidino)-benzoesav és 3-(2-oxo-l-piperazinil)propionsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(4-(4-guanidino-benzoil)-2-oxo-1 -piperazinil)propionsavat, olvadáspont: 110 °C (bomlik); 3-(3-(4-CBZ-l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észterből (FAB 545; 3-(4CBZ-l-piperazinil-karboxamido)-benzoesav és β-alanin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(3-( 1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsavat, FAB 321;
3-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)benzamido)-propionsav-benzil-észterből (FAB 587; 3(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzoesav és β-alanin-benzil-észter reagáltatásával állítható elő) kapjuk a
3-(3-(4-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsavat, olvadáspont: 234 °C (bomlik);
3-(4-CBZ-1 -piperazinil-karboxamido)-benzamidoecetsav-benzil-észterből (FAB 531; 3-(4-CBZ-l-piperazinil-karboxamido)-benzoesav és glicin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(l-piperazinil-karboxamido)-benzamido-ecetsavat, FAB 307;
3- (4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)benzamido-ecetsav-benzil-észterből (FAB 573; 3-(4CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzoesav és glicin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
-(4-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido-ecetsavat, olvadáspont: 117 °C; N-(3-(4-CBZ-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzoil)-L-aszparaginsav-dibenzil-észter (FAB 707; 3-(4CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és Laszparaginsav-dibenzil-észter) kondenzálásával állítható elő) kapjuk az
N-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoil)-Laszparaginsavat, FAB 393; N-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinilacetamido)-benzoil)-L-aszparaginsav-dibenzil-észterből (FAB 749; 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperaziníl-acetamido)-benzoesav és L-aszparaginsav kondenzálásával állítható elő) kapjuk az
N-(3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzoil)-L-aszparaginsavat, olvadáspont: 179 °C;
4- (3-(4-CBZ-1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido)-vajsav-benzil-észter (FAB 559; 3-(4-CBZ-lpiperazinil-karboxamido)-benzoesav és 4-aminovajsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(3-( 1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido)vajsavat, FAB 335;
HU 222 013 Β1
4-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamido)benzamido)-vajsav-benzil-észterből (FAB 601; 3-(4CBZ-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzoesav és 4-amino-vajsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-vajsavat, olvadáspont: 215 °C; 4-(3-(4-CBZ-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzamido)-vajsav-benzil-észterből (FAB 587; 3-(4-CBZ2-oxo-l-piperazinil-acetainido)-benzoesav és 4-aminovajsav-benzil-észter) kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamidovajsavat, FAB 363;
4-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-1 -piperazinilacetamido)-benzamido)-vajsav-benzil-észterből (FAB 629; 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)benzoesav és 4-amino-vajsav-benzil-észter) kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido-vajsavat, olvadáspont: 269 °C;
4-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-acetamido)benzamido)-vajsav-benzil-észterből (FAB 615; 3-(4CBZ-amidino-1 -piperazinil-acetamido)-benzoesav és
4-amino-vajsav-benzil-észter) kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-vajsavat, olvadáspont: 115 °C;
3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzamido-ecetsav-benzil-észter (FAB 601; 3(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzoesav és glicin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzamido-ecetsavat, FAB 377; olvadáspont: 268 °C; 3-(3-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észter (FAB 615; 3 -(3 -(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzoesav és β-alanin-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzamido)-propionsavat, FAB 391; olvadáspont: 200 °C;
3-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-karboxamidoacetil)-l-piperazinil)-propionsav-benzil-észterből (FAB 594; 4-CBZ-amidino-l-piperazinil-kaiboxaniido-ecetsav és 3-(l-piperazinil)-propionsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(4-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetil)l-piperazinil)-propionsavat, FAB 370; olvadáspont; 141 °C;
3-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetil)-l-piperazinil)-propionsav-benzil-észterből (FAB 551; 4-CBZamidino-l-piperazinil-ecetsav és 3-(l-piperazinil)-propionsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(4-(4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinil)-propionsavat, olvadáspont; 280 °C;
-(3 -(4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-acetamido)benzamido)-propionsav-metil-észterből (FAB 525; 410
CBZ-amidino-l-piperazinil-ecetsav és 3-(3-amino-benzamido)-propionsav-metil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3-(3 -(4-amidino-1 -piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-metil-észter-dihidrokloridot, olvadáspont: 222 °C;
3-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)-benzoil)-l-piperazinil)propionsav-benzil-észterből (FAB 544; 4-(3-CBZ-guanidino)-benzoesav és 3-(l-piperazinil)-propionsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
3- (4-(4-guanidino-benzoil)-l-piperazinil-propionsavat, FAB 320;
4- (4-(3-CBZ-guanidino)-benzamido-acetil)-l-piperazinil-ecetsav-benzil-észteiból (FAB 587; 4-(3CBZ-guanidino)-benzamido-ecetsav és 1-piperazinil-ecetsav-benzil-észter kondenzálásával állítható elő) kapjuk a
4-(4-guanidino-benzamido-acetil)-1 -piperazinilecetsavat, FAB 363.
3. példa
a) 1,86 g 4-amino-l-piperazino-ecetsav, 2,22 g 3(3-amino-benzamido)-propionsav-metil-észter, 1,92 g DAPECI-hidroklorid, 1,01 g N-metil-morfolin és 70 ml dimetil-formamid elegyét 16 óra hosszat keveqük 20 °C hőmérsékleten. Bepároljuk, etil-acetátos 5 t%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal feldolgozzuk, és 3(3-(4-amidino-1 -piperazinil-acetamido)-benzamido)propionsav-metil-észter-dihidrokloridot kapunk, amely 222 °C hőmérsékleten olvad.
Analóg kapjuk kondenzálással:
4-guanidino-benzoesav és 4-(l-piperazinil)-vajsav-metil-észter reagáltatásával a
4-(4-(4-guanidino-benzoil)-l-piperazinil)-vajsavmetil-észtert;
4-guanidino-benzoesav és 4-amino-acetil-l-piperazinil-ecetsav-metil-észter reagáltatásával a
4-(4-guanidino-benzamido-acetil)-1 -piperazinilecetsav-metil-észtert;
3-( 1 -piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
3-(l-piperazinil-karboxamido-acetamido)-benzamido-ecetsav-metil-észtert;
3- (4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)benzoesav és β-alanin-metil-észter reagáltatásával a
3- (3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamidoacetamido)-benzamido)-propionsav-metil-észtert;
4- amidino-1-piperazino-ecetsav és 1-piperazinil-ecetsav-metil-észter reagáltatásával a
4- (4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-l -piperazinilecetsav-metil-észtert;
3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és β-alanin-metil-észter reagáltatásával a
3-(3-(2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzamidopropionsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzamido-ecetsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzoesav és β-alanin-metil-észter reagáltatásával a
HU 222 013 Bl
3- (3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido)-propionsav-metil-észtert;
4-amidino-1-piperazinil-karboxamido-ecetsav és 1-piperazinil-ecetsav-metil-észter reagáltatásával a
4- (4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetil)-lpiperazinil-ecetsav-metil-észtert;
4-guanidino-benzoesav és 2-oxo-l-piperazinil-ecetsavmetil-észter reagáltatásával a
4-(4-guanidmo-benzoil)-2-oxo-l-piperazinil-ecetsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetamido)benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamidoacetamido)-benzamido-ecetsav-metil-észtert;
3- (4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
3- (4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamidoecetsav-metil-észtert;
4- amidino-l-piperazinil-ecetsav és 4-(l-piperazinil)vajsav-metil-észter reagáltatásával a
4- (4-(4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinil)-vajsav-metil-észtert;
4-guanidino-benzoesav és 3-(2-oxo-l-piperazinil)-propionsav-metil-észter reagáltatásával a
3-(4-(4-guanidino-benzoil)-2-oxo-l-piperazinil)propionsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido)-benzoesav és β-alanin-metil-észter reagáltatásával a
3- (3-(4-amidmo-l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsav-metil-észtert;
3-(4-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido)-benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
-(4-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzamido-ecetsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és L-aszparaginsav-dimetil-észter reagáltatásával az
N-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)benzoil-L-aszparaginsav-dimetil-észtert;
3-(4-amidino-1 -piperazinil-karboxamido)-benzoesav és 4-amino-vajsav-metil-észter reagáltatásával a
4- (3-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-vajsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)-benzoesav és 4-amino-vajsav-metil-észter reagáltatásával a
4-(3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido-vajsav-metil-észtert;
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoesav és 4-amino-vajsav-metil-észter reagáltatásával a
4-(3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinil-acetamido)benzamido-vajsav-metil-észtert;
3-(3-(4-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzoesav és glicin-metil-észter reagáltatásával a
3-(3-(4-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzamido-ecetsav-metil-észtert;
3-(3-(4-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzoesav és β-alanin-metil-észter reagáltatásával a
3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)benzamido)-propionsav-metil-észtert;
4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-ecetsav és 3-(lpiperazinil)-propionsav-metil-észter reagáltatásával a
3-(4-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetil)l-piperazinil)-propionsav-metil-észtert;
4-amidino-1-piperazinil-ecetsav és 3-(l-piperazinil)propionsav-metil-észter reagáltatásával a
3-(4-(4-amidino-1 -piperazinil-acetil)-1 -piperazinil)-propionsav-metil-észtert;
3- (4-amidino-l-piperazinil-acetil)-benzoesav és β-alanin-etil-észter reagáltatásával a
3- (3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav-etil-észtert.
4. példa (a) Butil-lítiumból és 1,13 g hexametil-diszilazánból frissen előállított Li-N(Si(CH3)3)j 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatot keverés közben -68 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,15 g 3-(4-(4-ciano-benzoil)-l-piperazinil)-propionsav-etil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A 3-(4-(4-ciano-benzoil)-l-piperazinil)-propionsav-etil-észtert (FAB 316)
4- ciano-benzoil-klorid és 1-piperazinil-propionsav-etilészter reagáltatásával kapjuk. Az oldatot 20 °C-ra hagyjuk melegedni keverés közben, hozzáadunk kevés sósavat, etil-acetáttal mossuk, pH 7,5-ig nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és szokásos módon feldolgozva bepárolva 3-(4-(4-amidino-benzoil)-l-piperazinil)-propionsavetil-észtert kapunk, FAB 333.
Analóg kapjuk a 4-(4-(4-ciano-benzoil)-l-piperazinil)-vajsav-etil-észtefből (FAB 330) a
4- (4-(4-amidino-benzoil)-l-piperazinil)-vajsav-etilésztert (FAB 347).
b) Az 1. példa analógiájára elszappanosítással kapjuk a fenti a) pont alatti etil-észterekből a következő vegyületeket.
3- (4-(4-amidino-benzoil)-l-piperazinil)-propionsav, FAB 305;
4- (4-(4-amidino-benzoil)-l-piperazinil)-vajsav
FAB 319.
5. példa
201 mg l-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitrát 17 ml dioxánnal és 5 ml vízzel készített oldatát 0,17 ml etildiizopropil-aminnal elegyítjük és 15 percig keverjük. 357 mg 3-(3-(l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)propionsav-hidrokloridot adunk hozzá (FAB 321; amely 3-(3-amino-benzamido)-propionsav-benzil-észterből és difoszgénből állítható elő oly módon, hogy a 3-(3-izocianáto-benzamido)-propionsav-benzil-észterré reagáltatjuk, majd a 3-(3-(4-BOC-l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észterhez 1 BOC-piperazint adunk, a BOC-csoportot 4 n sósavban dioxánban lehasítjuk, és 3-(3-(l-piperazinil-karboxamido)-benzamido)-propionsav-benzil-észter-hidrokloridot kapunk (FAB 411), és 5 t%-os palládium-csontszénnel hidrogenolizáljuk. Az előző elegyhez további 0,17 ml etil-diizopropil-amint adunk, az elegyet 45 óra hosszat forraljuk, bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és az oldatot éterrel majd etil-acetáttal mossuk. Ismét bepároljuk, és 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-karbo9
HU 222 013 Bl xamido)-benzamido)-propionsavat kapunk, amely bomlás közben 234 °C hőmérsékleten olvad.
A megfelelő piperazinszánnazékokból a 2. példában megadott 4-amidino-piperazin-származékokat kapjuk.
6. példa kz 5. példa analógiájára l-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitráttal kapjuk a következő vegyületeket: 3-(4-(l-piperazinil-karboxamido-acetil)-l-piperazinil)propionsavból 10
3-(4-(4-amidino-l-piperazinil-karboxamido-acetil)l-piperazinil)-propionsavat, olvadáspont: 141 °C,
3-(3-(l-piperazinil)-propionamido)-benzamido-ecetsavból
3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-ben- 15 zamido-ecetsavat, olvadáspont: 268 °C; 3-(3-(3-(l-piperazinil)-propionamido)-benzamido)propionsavból 3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzamido)-propionsavat, olvadáspont: 200 °C
3-(3-(2-( l-piperazinil)-propionamido)-benzamido)- 20 propionsavból 3-(3-(2-(4-amidino-1 -piperazinil)propionamido)-benzamido)-propionsavat, olvadáspont: 171 °C
3-(3-(l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsavból 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-aeetamido)-benza- 25 midoj-propionsav-dihidrokloridot, olvadáspont: 272 °C.
Az alábbi példák a gyógyszerkészítményekre vonatkoznak.
A) példa 30
Tabletták kg (I) képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettákká préseljük, oly módon, hogy minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa
Drazsé
Az A) példa analógiájára tablettákat préselünk, melyeket szokásos módon szacharóz, kukoricakeményítő, talkum, tragantmézga és színezék elegyéből álló bevonattal bevonunk.
C) példa
Kapszula
500 g (I) képletű hatóanyagot szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
D) példa
Injekciós üvegek
100 g (I) képletű hatóanyag 4 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatát 2 n sósav hozzáadásával pH 6,5re állítunk be, sterilen leszűrjük és injekciós üvegekbe töltjük. Steril körülmények között liofílizáljuk és sterilen lezáijuk. Minden injekciós üveg 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
E) példa
Kúp g (I) képletű hatóanyag 10 g szójalecitinnel és? 140 g kakaóvajjal készített elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden kúp 250 mg hatóanyagot tartalmaz.
Teszteredmények
A fibrinogén izolált receptorhoz való kötődését a következő módszer analógiájára végeztük: Smith és társai, J. Bioi. Chem. 265,12267-71 (1990). Néhány jellegzetes (I) általános képletű vegyületre az alábbi IC50értékeket kaptuk (koncentráció mmol/1, azaz a fibrinogénreceptorhoz való kötődésének 50%-os gátlása).
(I) általános képletű vegyületek
Y | R1 | R2 | Z | m | n | Γ | IC50 | Olvadáspont <FAB> |
(A) | - | H | (1) | - | 0 | 1 | 32 | 124° |
(B) | H | - | (2) | 0 | 1 | 0 | 0,027 | 270° |
(C) | - | H | (2) | - | 0 | 1 | 3,0 | 123° |
(A) | - | - | (3) | - | 0 | 0 | 29,0 | <334> |
(D) | H | - | (2) | 0 | 1 | 0 | 3,7 | 225° |
(E) | H | - | (2) | 0 | 1 | 0 | 0,32 | 283° |
(B) | - | H | (1) | - | 0 | 1 | 3,54 | 190-195° |
(B) | H | - | (4) | 0 | 1 | 0 | 59,7 | 180-185° |
(B) | H | - | (3) | 0 | 1 | 0 | 6,91 | 253° |
(B) | - | - | (2) | - | 0 | 0 | 0,4 | 234° |
(D) | H | - | (5) | 0 | 1 | 0 | 5,0 | 179° |
(C) | - | - | (6) | - | 0 | 0 | 6,5 | 215° |
(B) | H | - | (6) | 0 | 1 | 0 | 12,9 | 115° |
(B) | H | - | (2) | 1 | 1 | 0 | 0,60 | 200° |
HU 222 013 Β1
<Q- θ-n n-ch2 '-' CHj-CH,
AJ
Γ<
w
ΗΝ Ν—
ΗΛ /—ί5).
Η /Ν 'ΗΝ (7)'
Γ~\
Λ 7*-^ 0 (4).
(6) =
CHr-f
ΗΟ (3)·
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek és sói - ahol Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, 55Z jelentése (c) képletű csoport, vagy ha Y jelentése (a) képletű csoport, akkor jelenthet még (d) képletű csoportot is,R1, R2 és R7 jelentése -CtH2t-R9,R3 jelentése hidrogénatom vagy H2N-C(=NH)-, 60R4 és R6 jelentése (H,H) vagy =0,R5 jelentése H2N-C(=NH)- vagyH2N-C(=NH)-NH~;R8 jelentése OH, OA vagy NHOH,R9 jelentése hidrogénatom vagy -COOH, A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, m és t értéke 0,1, n és r értéke 0 vagy 1, és p értéke 0,1 vagy 2,HU 222 013 Bl ahol a piperazingyűrűk adott esetben egy-négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve.
- 2. Az 1. igénypont szerinti 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propionsav.
- 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport,Z jelentése (c) képletű csoport, vagy ha Y jelentése (a) képletű csoport, akkor jelenthet még (d) képletű csoportot is,R1, R2 és R7 jelentése -CtH2t-R9 csoport R3 jelentése hidrogénatom vagy H2N-C(=NH)-,R4 és R6 jelentése (H,H) vagy =O,R5 jelentése H, H2N-C(=NH)- vagyH2N-C(=NH)-NH-,R8 jelentése OH, OA vagy NHOH,R9 jelentése hidrogénatom vagy -COOH,A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, m és t értéke 0,1, n és r értéke 0 vagy 1, és p értéke 0,1 vagy 2, ahol a piperazingyűrűk adott esetben egy-négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve valamint sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (I) általános képletű vegyületet reakcióképes származékából felszabadítunk egy szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel történő kezeléssel, vagy (b) egy (II) általános képletű karbonsavat - ahol G1 jelentése vegyértékvonal-NH-CHR2-CO- vagy (e) általános képletű csoport,Y, R1, R2, m, n és r jelentése a fenti, vagy egy reakcióképes származékát (III) általános képletű aminovegyülettel, ahol G2 jelentése-(NH-CHR2-CO)r-Z,Zvagy-NH-CpH2p-CHR7-CO-R8, és Z,R2,R7,R8,réspjelentése a fenti, reagáltatunk, vagy (c) R3 vagy R5 helyén H2N-C(=NH)- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű nitrilre - a képletben Y1 jelentése 4-ciano-fenil-csoport vagy (a1) általános képletű csoport, R1, R2, R4, R7 és Z jelentése, valamint m, n és r értéke a fenti - ammóniát addicionálunk, és/vagy adott esetben egy R8 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat R8 helyén OA csoportot tartalmazó (I) általános képletű észterré vagy R8 helyén NHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű hidroxámsawá alakítunk, és/vagy egy hidrogénatomot egy másik amidinálószerrel kezelve egy amidinocsoporttal helyettesítünk, vagy egy R8 helyén OA képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert elszappanosítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozó- vagy segédanyaggal megfelelő dózisformává alakítunk.
- 5. Gyógyszerkészítmény, azzaljellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sói trombózis, szívinfarktus, apoplexia, oszteoporózis, arterioszklerózis, gyulladások és/vagy tumorok elleni alkalmazásra.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4302485A DE4302485A1 (de) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | Piperazinderivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9400249D0 HU9400249D0 (en) | 1994-05-30 |
HUT70042A HUT70042A (en) | 1995-09-28 |
HU222013B1 true HU222013B1 (hu) | 2003-03-28 |
Family
ID=6479203
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9400249A HU222013B1 (hu) | 1993-01-29 | 1994-01-28 | Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5908843A (hu) |
EP (1) | EP0608759B1 (hu) |
JP (1) | JPH06271549A (hu) |
KR (1) | KR100312539B1 (hu) |
CN (1) | CN1056141C (hu) |
AT (1) | ATE204570T1 (hu) |
AU (1) | AU670649B2 (hu) |
CA (1) | CA2114361A1 (hu) |
CZ (1) | CZ288122B6 (hu) |
DE (2) | DE4302485A1 (hu) |
DK (1) | DK0608759T3 (hu) |
ES (1) | ES2162825T3 (hu) |
GR (1) | GR3036838T3 (hu) |
HU (1) | HU222013B1 (hu) |
NO (1) | NO312550B1 (hu) |
PL (1) | PL172716B1 (hu) |
PT (1) | PT608759E (hu) |
RU (1) | RU2154639C2 (hu) |
SK (1) | SK281842B6 (hu) |
UA (1) | UA34429C2 (hu) |
ZA (1) | ZA94615B (hu) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
AU1608397A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
GB9602294D0 (en) * | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
EP0917462B1 (en) * | 1996-07-25 | 2006-09-13 | Biogen Idec MA Inc. | Cell adhesion inhibitors |
TR199900303T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-06-21 | Zeneca Limited | �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�. |
UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
ATE242774T1 (de) | 1997-02-13 | 2003-06-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
DE19743435A1 (de) * | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
FR2781221B1 (fr) | 1998-07-17 | 2000-10-13 | Lafon Labor | Piperazinones substituees en alpha |
FR2781220B1 (fr) * | 1998-07-17 | 2000-10-13 | Lafon Labor | Piperazinones substituees en beta |
DE19835950A1 (de) * | 1998-08-08 | 2000-02-10 | Merck Patent Gmbh | Piperazinonderivate |
GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
CA2380218A1 (en) | 1999-07-26 | 2001-02-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thiazine or pyrazine derivatives |
EP1546089A2 (en) * | 2002-08-09 | 2005-06-29 | TransTech Pharma Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
US20060194814A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-08-31 | Vassilios Papadopoulos | Benzamide compounds |
WO2004108076A2 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-16 | Samaritan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-hiv benzamide compounds |
US7501538B2 (en) * | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
TW200738701A (en) * | 2005-07-26 | 2007-10-16 | Du Pont | Fungicidal carboxamides |
JP2009506987A (ja) * | 2005-08-02 | 2009-02-19 | ニューロゲン コーポレイション | ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体 |
AU2019404022A1 (en) * | 2018-12-19 | 2021-07-08 | Celgene Corporation | Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
JP7494181B2 (ja) | 2018-12-19 | 2024-06-03 | セルジーン コーポレイション | 置換3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3711335A1 (de) * | 1987-04-03 | 1988-10-20 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
DE4007869A1 (de) * | 1990-03-13 | 1991-09-19 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
US5294713A (en) * | 1991-08-23 | 1994-03-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-piperazinone compounds and their use |
JP3719612B2 (ja) * | 1993-06-14 | 2005-11-24 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環を含有する尿素誘導体 |
-
1993
- 1993-01-29 DE DE4302485A patent/DE4302485A1/de not_active Withdrawn
- 1993-11-30 UA UA93003858A patent/UA34429C2/uk unknown
-
1994
- 1994-01-18 JP JP6003451A patent/JPH06271549A/ja active Pending
- 1994-01-19 DK DK94100709T patent/DK0608759T3/da active
- 1994-01-19 DE DE59409833T patent/DE59409833D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-19 ES ES94100709T patent/ES2162825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 EP EP94100709A patent/EP0608759B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 AT AT94100709T patent/ATE204570T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-19 PT PT94100709T patent/PT608759E/pt unknown
- 1994-01-20 SK SK68-94A patent/SK281842B6/sk unknown
- 1994-01-25 CZ CZ1994163A patent/CZ288122B6/cs unknown
- 1994-01-25 AU AU54702/94A patent/AU670649B2/en not_active Ceased
- 1994-01-25 CN CN94101127A patent/CN1056141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-27 CA CA002114361A patent/CA2114361A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-28 HU HU9400249A patent/HU222013B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 NO NO19940308A patent/NO312550B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 ZA ZA94615A patent/ZA94615B/xx unknown
- 1994-01-28 PL PL94302069A patent/PL172716B1/pl unknown
- 1994-01-28 RU RU94002323/04A patent/RU2154639C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 KR KR1019940001512A patent/KR100312539B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-31 US US08/189,385 patent/US5908843A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-09 GR GR20010401700T patent/GR3036838T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100312539B1 (ko) | 2002-02-19 |
RU2154639C2 (ru) | 2000-08-20 |
EP0608759B1 (de) | 2001-08-22 |
AU670649B2 (en) | 1996-07-25 |
EP0608759A3 (de) | 1994-10-05 |
SK6894A3 (en) | 1994-08-10 |
PL172716B1 (pl) | 1997-11-28 |
NO940308L (no) | 1994-08-01 |
CN1056141C (zh) | 2000-09-06 |
GR3036838T3 (en) | 2002-01-31 |
CZ288122B6 (cs) | 2001-04-11 |
NO312550B1 (no) | 2002-05-27 |
HU9400249D0 (en) | 1994-05-30 |
DK0608759T3 (da) | 2001-12-03 |
CA2114361A1 (en) | 1994-07-30 |
ZA94615B (en) | 1994-09-13 |
PL302069A1 (en) | 1994-08-08 |
DE59409833D1 (de) | 2001-09-27 |
ATE204570T1 (de) | 2001-09-15 |
US5908843A (en) | 1999-06-01 |
JPH06271549A (ja) | 1994-09-27 |
DE4302485A1 (de) | 1994-08-04 |
UA34429C2 (uk) | 2001-03-15 |
HUT70042A (en) | 1995-09-28 |
ES2162825T3 (es) | 2002-01-16 |
KR940018372A (ko) | 1994-08-16 |
AU5470294A (en) | 1994-08-04 |
EP0608759A2 (de) | 1994-08-03 |
NO940308D0 (no) | 1994-01-28 |
CZ16394A3 (en) | 1994-08-17 |
SK281842B6 (sk) | 2001-08-06 |
PT608759E (pt) | 2002-02-28 |
CN1099759A (zh) | 1995-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU222013B1 (hu) | Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
US4996358A (en) | Hydroxylamine bearing amino acid derivatives as collagenase inhibitors | |
EP0877737B1 (fr) | Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl)aminoacides ayant une affinite pour les recepteurs de la bradykinine | |
US5036054A (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
US4738803A (en) | Amino acid derivatives and their use as antidepressives and hypotensive agents | |
FI109535B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi ja uudet välituotteet | |
FR2609716A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
HUT71806A (en) | Imidazo [1,2-a]pyridinyl-derivatives as adhesio-receptor-antagonists and pharmaceutical compositions containing them | |
WO1997012903A1 (en) | Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an sh2 domain to cognate phosphorylated proteins | |
HU207508B (en) | Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
HUT70048A (en) | Neurotensine-receptor-active 1-naphtyl-pyrazol-3-carboxamides process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
AU698412B2 (en) | Adhesion receptor antagonists | |
HU204848B (en) | Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
WO1997003060A1 (fr) | Derives de la piperazine et leurs utilisations | |
EP1806141B1 (en) | Par-2 antagonists | |
WO1993009101A1 (en) | Mercapto-amide derivatives as inhibitors of the neutral endopeptidase | |
HU206194B (en) | Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5792869A (en) | Process for preparing optically active piperazine derivatives and Intermediates for preparation | |
HU205769B (en) | Process for producing renin inhibiting tri- and tetrapeptides and pharmaceutical compositions comprising same | |
HU203249B (en) | Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
EP1370526B1 (en) | Diamides which inhibit tryptase and factor xa activity | |
JPH02264751A (ja) | 薬学的に活性な化合物 | |
IE921100A1 (en) | Novel compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021227 |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |