PT608759E - Derivados de piperazina - Google Patents

Derivados de piperazina Download PDF

Info

Publication number
PT608759E
PT608759E PT94100709T PT94100709T PT608759E PT 608759 E PT608759 E PT 608759E PT 94100709 T PT94100709 T PT 94100709T PT 94100709 T PT94100709 T PT 94100709T PT 608759 E PT608759 E PT 608759E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
acid
formula
amidino
piperazinyl
cbz
Prior art date
Application number
PT94100709T
Other languages
English (en)
Inventor
Melzer Dr Guido
Sabine Bernotat-Danielowski
Gante Prof Dr Joachim
Raddatz Dr Peter
Juraszyk Dr Horst
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PT608759E publication Critical patent/PT608759E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Description

1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIPERAZINA "
A invenção diz respeito a novos compostos de fórmula I
Y-(CmH2m-CHRVC0-(NH-CHR2-C0)r-Z I em que Y significa rj-n~\_ \_/ N-C,H2 -CHR7 -CO-Ra ou
-NK
C-NH-C-H:?-CHR'-CC-R9, r’,r2 eR7 respectivamente, -CtH2t-R9, benzi lo, hidroxibenzilo, imidazolil-metilo ou indolil-metilo,
RJ H ou H2N-C(=NH)-, R4 e R6 respectivamente, (H,H) ou =0,
R OH, OAouNHOH, R9 H, OH, NH2, SH, SA, COOH, CONH2 ou NH-C(=NH)-NH2, 2 A respectivamente, alquilo com 1-4 átomos de C, jT m et respectivamente, 0,1,2, 3 ou 4, ner respectivamente, 0 ou 1 e P 0,1 ou 2, em que os anéis piperazina podem ainda estar substituídos por 1 a 4 grupos A, bem como aos seus sais.
Compostos semelhantes são conhecidos da EP-A1-0-3 81 033. A invenção teve como objectivo, encontrar novos compostos com propriedades valiosas, em especial aqueles que possam ser utilizados para a preparação de medicamentos.
Este objectivo foi solucionado através da invenção. Verificou-se que compostos de fórmula I, bem como os seus solvatos e sais, possuem propriedades farmacológicas valiosas, com boa compatibilidade. Em particular, eles inibem a ligação do fibrinogénio, fibronectina e a ligação do factor de Willebrand ao receptor de fibrinogénio das plaquetas (glicoproteína Ilb/IIIa), assim como a ligação dos mesmos e outras proteínas adesivas, como vitronectina, colagénio e laminina, aos respectivos receptores na superfície de diferentes tipos de células. As ligações influenciam, assim, as acções de troca célula-célula e célula-matriz. Eles evitam, em especial, o aparecimento de trombulos de plaquetas e podem, por conseguinte, ser utilizados para o tratamento de tromboses, apoplexia, enfarte cardíaco, inflamações, arteriosclerose. Para além disso, os compostos possuem um efeito sobre células tumorais, na medida em que inibem a metastatização. Assim, podem também ser utilizados como agentes anti-tumorais. 3
As propriedades dos compostos podem ser confirmadas segundo métodos, que se encontram descritos na EP-A1-0 462 960. A inibição da ligação do fibrinogénio ao receptor de fibrinogénio, pode ser comprovada segundo o método indicado na EP-A1-0 381 033. A acção inibidora da agregação de trombócitos pode ser demonstrada in vitro, segundo o método de Bom (Nature 4832, 927-929, 1962). É ainda objecto da invenção, um processo para a preparação de compostos da fórmula I indicada, bem como dos seus sais, caracterizado pelo facto de (a) se libertar um composto de fónnula I de um dos seus derivados funcionais, por tratamento com um agente de solvólise ou hidrogenólise, ou pelo facto de
(b) se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula II
II
Y-CQnRim-CHR^n-CO-G^OH em que G1 (a) falta, (b) significa-NH-CHR2-CO-,
(c) significa-{NH-CHR2-CO)r-NH co-
Y, R1, R2, m, n e r possuem os significados indicados anteriormente ou um dos seus derivados reactivos com um composto arnino de fórmula III
H-G2 III em que 4 4
G2 (a) significa -{NH-CHR2-CO)r-Z,
(b) significa Z (c) significa -NH-CpH2p-CHR7-CO-R8 e Z, R2, R7, R8, r e p possuem os significados anteriormente indicados ou pelo facto de (c) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R3 significa H2N-C(=NH)-, se adicionar a um nitrilo, que corresponde à fórmula I, mas em vez do radical R3 possui um grupo CN, amoníaco, e/ou pelo facto de se eventualmente converter um ácido carboxílico de fórmula I (R8 = OH) num éster correspondente (I, R8 = OA) ou no correspondente ácido hidroxâmico (I, R8 = NHOH, e/ou se substituir um átomo de H por um grupo amidino, por tratamento com um agente de amidinação, ou se saponificar um éster de fórmula I (R8 = OA) e/ou se converter um composto de fórmula I num dos seus sais, por tratamento com um ácido ou uma base.
Alguns dos compostos de fórmula I possuem centros quirais e podem, por conseguinte, surgir em várias formas enantioméricas. Todas essas formas (por exemplo, formas D e L) e suas misturas (por exemplo, formas DL) estão incluídas na fórmula I.
Anteriormente e a seguir, os radicais ou parâmetros Y, Z, R1 a R9, A, G1, G2, m, n, p, r e t possuem os significados indicados para as fórmulas I, II ou III, caso não seja indicado algo em contrário.
Os grupos A significam, respectivamente, grupos alquilo com 1 -4, preferencialmente 1 ou 2 átomos de C, em especial metilo ou etilo, ainda propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo. Caso existam vários grupos A no composto de fórmula I, estes podem ser iguais ou diferentes. O parâmetro m é preferencialmente 0 ou 1; t é preferencialmente 0, mas também 1, 2, 3i ou 4; n é preferencialmente 1, mas também 0; r é preferencialmente 0, mas também 1; p é preferencialmente 1, mas também 0 ou 2.
Em especial, os grupos -NH-CHR2-CO- e -NH-CpH2P-CHR7-CO- podem representar os radicais de aminoácidos de origem natural, preferencialmente -NH-CH2-CO- (radical glicina), mas também os radicais de L- ou D-alanina, L- ou D-valina, L- ou D-leucina, L- ou D-isoleucina, L- ou D-fenilalanina, L- ou D-tirosina, L- ou D-histidina, L- ou D-Triptofano, L- ou D-serina, L- ou D-trionina, L- ou D-omitina, L- ou D-lisina, L- ou D-cisteína, L- ou D-metíonina, ácido L- ou D-aspártico, L- ou D-asparagina, L- ou D-arginina. O grupo -NH-CpH2P-CHR7-CO- representa também, de preferência, -NH-CH2CH2-CO- (radical da β-alanina) ou -NH-(CH2)3-CO- (radical do ácido 4-aminobutírico). R1, R2, R7 ou R9 são preferencialmente H. R3 é preferencialmente H2N-C(=NH)-(amidino). R4 e Râ são de preferência, respectivamente, (H,H). R8 é preferencialmente OH, para além disso OA, em especial OCH3 ou OC2H5.
Correspondentemente, o grupo -(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r- é preferencialmente-CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- ou CH2CH2-CO-.
Os anéis de piperazina podem, adicionalmente, estar substituídos por 1-4 grupos A, preferencialmente por 1-4 grupos metilo. Anéis piperazina substituídos preferidos são 2-metil-1,4-piperazino-di-ilo, 2,5-dimetil-1,4-piperazino-di-ilo, 2,6-dimetil-l ,4- piperazino-di-ilo e 2,3,5,6-tetrametil-l,4-piperazino-di-ilo.
Entre os compostos de fórmula I são preferidos aqueles, em que pelo menos um dos radicais, grupos e/ou parâmetros indicados possui um dos significados preferidos indicados. Alguns grupos dos compostos preferidos são aqueles de fórmula Ia a Id, que correspondem à fórmula I e em que os radicais e/ou parâmetros não indicados em mais detalhe, possuem os significados indicados para a fórmula I 6 em Γ^. Ia Y significa R3-h^_ / \ emlb Y R3-N m- e rS M A\_/ Z -N /N-C-Hjp-CHR1 —CO-R? > /-^ em Ic Y significa R3-N n- \_f e
Z
CO—NH-CpH2p—CHR7 -CQ-R3 em Id Y significa
H2N-C(=NH)-n n- · \_/
Para além disso são preferidos compostos de fórmula Ie, bem como Iae a Ide, que correspondem às fórmulas I, assim como às Ia a Id, em que, no entanto, o grupo ^CmH2m-CHRVC0-(NH-CHR2-C0)r- significa adicionalmente -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- OU-CH2-CH2CO-.
Para além disso são preferidos compostos de fórmulas If, Iaf a Idf, bem como Iaef a Idef, que correspondem às fórmulas I, Ia a Id, bem como Iae a Ide, em que, no entanto, 0 grupo -CpH2p-CHR7-CO-R8 significa adicionalmente -CHz-COOH, CH2CH2COOH, -(CH2)3-COOH, -CH(COOH)-CH2COOH, -ch2cooa, CH2CH2COOA, -(CH2)3-COOA ou-CH(COOA)-CH2COOA. Os compostos de fórmula I e também as substâncias de partida para a sua preparação são, geralmcntc, preparados segundo métodos em si conhecidos, como são descritos na 7 7
literatura (por exemplo, nas obras padrão como Houben-Weyl, Methoden <jtér organischen Chemíe, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda; ainda na EP-A1-0 381 033, EP-Al-0 462 960) e, na realidade, sob condições reaccionais que são conhecidas e apropriadas para as reacções mencionadas. Neste caso, pode também fazer-se uso de variantes em si conhecidas, na presente não referidas em mais pormenor.
As substâncias de partida podem, caso desejado, também ser formadas in situ, de modo que não se as isola da mistura de reacção, mas a faz reagir imediatamente para os compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I podem ser obtidos, na medida em que se os liberta dos seus derivados funcionais por solvólise, em especial hidrólise, ou por hidrogenólise.
Substâncias de partida preferidas para a solvólise ou hidrogenólise são aquelas que correspondem à fórmula I, mas que em vez de um ou mais grupos amino e/ou hidroxi livres, contêm grupos amino e/ou hidroxi correspondentes protegidos, de preferência aqueles, que em vez de um átomo de H, que está ligado a um átomo de N, possuem um grupo protector do amino, em especial aqueles que em vez de um grupo H2N possuem um grupo R'-NH, em que R' significa um grupos protector do amino, e/ou aqueles que em vez do átomo de H de um grupo hidroxi possuem um grupo protector do hidroxi, por exemplo, aqueles que correspondem à fórmula I, mas que em vez de um grupo -QEIar R9, possuem um grupo -CtH2t-OR" e/ou em vez de um grupo Rs possuem um grupo OR", em que R" significa um grupo protector do hidroxi.
Podem também existir vários grupos amino e/ou hidroxi protegidos - iguais ou diferentes - na molécula da substância de partida. Caso os grupos protectores existentes sejam diferentes uns dos outros, podem em muitos casos ser dissociados de forma selectiva. A expressão "grupo protector do amino" é geralmente conhecida e refere-se a grupos, que são apropriados para proteger (bloquear) um grupo amino de reacção química, mas que são facilmente elimináveis, após a reacção química desejada ter ocorrido noutro local na molécula. Tipicamente, tais grupos são, em especial, grupos acilo, arilo, (por exemplo, 2,4-dinitrofenilo (DNP)), aralcoximetilo (por exemplo, benziloximetilo (BOM)) ou aralquilo (por exemplo, benzilo, 4-nitrobenzilo, trifenilmetilo) não substituídos ou substituídos. Dado que os grupos protectores do amino são eliminados após a reacção desejada (ou série de reacções), o seu tipo e tamanho normalmente não são críticos; no entanto, são preferidos aqueles com 1-20, em especial, 1-8 átomos de C. A expressão "grupo acilo” é, no contexto do presente processo, para ser entendida no sentido mais lato. Ela engloba grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos ou sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, bem como, em especial grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e, sobretudo aralcoxicarbonilo. Exemplos para tais grupos acilo são alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroilo, como benzoilo ou toluoilo; ariloxialcanoilo, como fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo (BOC), 2-iodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como benziloxicarbonilo (CBZ), 4-metoxibenziloxicarboniIo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC). Grupos protectores do amino preferidos são BOC, DNP e BOM, ainda CBZ, benzilo e acetilo. A expressão "grupo protector do hidroxi" é, igualmente, de modo geral conhecida e rcfcrc-sc a grupos, que são apropriados para proteger um grupo hidroxi dc reacção química, mas que são facilmente elimináveis após a reacção química desejada ter ocorrido noutro local da molécula. Tipicamente, tais grupos são os grupos arilo, aralquilo ou acilo não substituídos ou substituídos acima mencionados, e ainda grupos alquilo. A natureza e tamanho dos grupos protectores do hidroxi não são críticos, dado que eles são novamente eliminados após a reacção química ou série de reacções desejada; preferidos são grupos com 1-20, em especial 1-10 átomos de C. Exemplos para grupos protectores do hidroxi são, entre outros, terc.-butilo, benzilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenossulfonilo e acetilo, em que benzilo e acetilo são especialmente preferidos.
Os derivados funcionais dos compostos de fórmula I a serem utilizados como substâncias de partida, podem ser preparados segundo métodos usuais da síntese de 9 aminoácidos e péptidos, como se encontram descritos, por exemplo, nas obras padrão e pedidos de patente mencionados, por exemplo, também segundo o método de fase sólida de acordo com Merrifield. O facto de se libertar os compostos de fórmula I a partir dos seus derivados funcionais ocorre - consoante o grupo protector utilizado - por exemplo com ácidos fortes, convenientemente com ácido trifluoracético ou ácido perclórico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, como ácido clorídrico ou ácido sulfurico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, como ácido tricloroacético ou ácidos sulfónicos, como ácido benzenossulfónico ou p-toluenossulfónico. A presença de um solvente inerte adicional é possível, mas nem sempre necessária.
Como solventes inertes são, preferencialmente, apropriados, por exemplo, ácidos carboxílicos orgânicos, como ácido acético, éteres, como tetra-hidrofurano ou dioxano, arnidas como dimetilforamida (DMF), hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, ainda álcoois como metanol, etanol ou isopropanol, bem como água. Além disso, interessam misturas dos solventes acima mencionados. O ácido trifluoracético é, preferencialmente, utilizado em excesso, sem adição de outro solvente, o ácido perclórico na forma de uma mistura de ácido acético e ácido perclórico a 70%, numa proporção de 9:1. As temperaturas de reacção para a dissociação situam-se convenientemente entre cerca de 0 e cerca de 50°; preferencialmente trabalha-se entre 15 e 30° (temperatura ambiente).
Por exemplo, o grupo BOC pode ser, preferencialmente, dissociado com ácido trifluoracético a 40% em diclorometano ou com HC1 a cerca de 3 a 5 n em dioxano, a 15-60°, o grupo FMOC com uma solução de dimetilamina, dietilamina ou piperidina a aproximadamente 5-20% em DMF, a 15-50°. Uma dissociação do grupo DNP ocorre também, por exemplo, com uma solução de 2-mercaptoetanol a cerca de 3-10% em DMF/água, a 15-30°.
Grupos protectores elimináveis por hidrogenólise (por exemplo, BOM, CBZ ou benzilo) podem, por exemplo, ser dissociados por tratamento com hidrogénio, na presença de um 10
catalisador (por exemplo, um catalisador de metal nobre, como paládio, convenientemente, sobre um suporte, como carvão). Como solventes, apropriam-se neste caso os acima mencionados, em especial, por exemplo, álcoois, como metanol ou etanol, ou amidas, como DMF. A hidrogenóiise é, em regra, realizada a temperaturas entre cerca de 0 e 100° e pressões entre cerca de 1 e 200 bar, preferencialmente a 20-30° e 1-10 bar. Uma hidrogenóiise do grupo CBZ ocorre com sucesso, por exemplo, em Pd-C a 5-10% em metanol, a 20-30°.
Compostos de fórmula I podem também ser obtidos por condensação directa de um componente de ácido carboxílico (fórmula II) e um componente amino (fórmula III). Como componentes de ácido carboxílico são, por exemplo, apropriados aqueles de fórmulas parciais (a) Y-(CmH2ra-CHRVC00H, (b) Y-(C^H2m-CHR])n-CO-NH-CHR2-COOH ou
(c) Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r· COOH, como componentes amino, aqueles de fórmulas pardais (a) H-(NH-CHRz-CO)r-Z, (b) H-Z ou (c) H2N-CpH2p-CHR7-CO-R8.
Neste caso, trabalha-se convenientemente segundo métodos usuais da síntese de péptidos, como os que se encontram descritos, por exemplo, em Houben-Weyl, l.c., Volume 15/11, páginas 1-806 (1974). A reacção ocorre preferencialmente na presença de um agente de desidratação, por exemplo uma carbodi-imida, como a diciclo-hexilcarbodi-imida (DCCI) ou N-dimetilaminopropil-N’-etil-carbodi-imida (DAPECI), além disso anidrido propanofosfónico (vide Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida ou 2-etoxi-N-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, num solvente inerte, por exemplo um 11 —........·..... f/ hidrocarboneto halogenado, como diclorometano, um éter, como THF ou dioxano, uma amida como DMF ou dimetilacetamida, um nitrilo, como acetonitrilo, a temperaturas entre cerca de -10 e 40, preferencialmente entre 0 e 30°.
Em vez de II ou III podem também ser utilizados na reacção derivados reactivos apropriados destas substâncias, por exemplo, aqueles em que os grupos reactivos estão intermediariamente bloqueados por grupos protectores. Os derivados de ácido II podem, por exemplo, ser utilizados na forma dos seus ésteres activados, que convenientemente são formados in situ, por exemplo por adição de HOBt ou N-hidroxissuccinimida.
Para a preparação de uma amidina de fórmula I (R3 = H2N-C(=NH)-) pode ainda adicionar-se amoníaco a um nitrilo que corresponde à fórmula I, mas que em vez de R3 possui um grupo CN. A adição ocorre preferencialmente em vários passos, na medida em que se converte, de forma em si conhecida, a) com H2S o nitrilo numa tioamida, que é transformada com um agente alquilante, por exemplo CH3I, no correspondente S-alquil-imidotioéster, 0 qual, por sua vez, reage com NH3 para dar origem à amidina, b) se converte o nitrilo com álcool, por exemplo, etanol na presença de HC1 no imidoéster correspondente e trantando este com amoníaco, ou c) se faz reagir o nitrilo com bis-(trimetilsilil)-amida de lítio e se hidrolisa subsequentemente o produto.
As substâncias de partida para as variantes do processo indicadas, por exemplo aquelas de fórmulas II e III, são parcialmente conhecidas. Desde que não sejam conhecidas, podem ser preparadas segundo métodos conhecidos, por exemplo, segundos os métodos de condensação e de dissociação de grupos protectores acima indicados.
Caso desejado, num compostos de fórmula I, um grupo de ácido carboxílico pode ser esterificado ou convertido num grupo de ácido hidroxâmico ou um grupo éster saponificado.
Para a esterificação pode tratar-se um ácido de fórmula I (Rs = OH) com um excesso de um álcool de fórmula A-OH, convenientemente na presença de um ácido forte, como 12 ácido clorídrico ou ácido sulfurico, a temperaturas entre 0 e 100, de preferência, eníre 20 e 50°.
Para a preparação de ácidos hidroxâtnicos de fórmula I (R8 = NHOH) trata-se, convenientemente, um éster correspondente de fórmula I (R8 = OA) com hidroxilamina, que pode ser libertada de um dos seus sais , por exemplo, o hidrocloreto, com um alcoolato de metal alcalino, por exemplo metilato de sódio. Convenientemente trabalha-se na presença de um solvente inerte, por exemplo, um álcool, como metanol, etanol ou isopropanol, a temperaturas entre 0 e 40, preferencialmente, entre 15 e 30°.
Para além disso, um composto de fórmula I, em que R8 significa OA, pode ser convertido no correspondente composto de fórmula I, em que Rs significa OH, convenientemente por solvólise selectiva segundo um dos métodos indicados anteriormente, por exemplo, com NaOH ou KOH em água-dioxano, a temperaturas entre 0 e 40°, preferencialmente, entre 10 e 30°.
Adicionalmente, num composto de fórmula I, um átomo de H pode ser susbstituído por um grupo amidino, por tratamento com um agente de amidinação. Como substâncias de partida são de preferência apropriados derivados de piperazina, em que R3 = H; como agente de amidinação é preferido o l-amidino-3,5-dimetilpÍrazoI; que é, em particular, utilizado na forma do seu nitrato. Convenientemente trabalha-se mediante a adição de uma base, como trietilamina da etil-di-isopropilamina, num solvente inerte ou numa mistura de solventes, por exemplo água/dioxano, a temperaturas entre 0 e 120°, preferencialmente, entre 60 e 120°.
Uma base de fórmula I pode ser convertida com um ácido, no seu sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam, em especial, os ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem ser utilizados ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfurico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfãmico, ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfuricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos mono- ou polibásicos, por
V 13 exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, áddo propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotinico, ácido metanossulfónico ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossuifónico, ácidos naftalenomonossulfónicos e naftalenodissulfónicos, ácido laurilsulfurico. Sais com ácidos fisiologicamente não aceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser utilizados para o isolamento e/ou purificação dos compostos de fórmula I.
Os novos compostos de fórmula I e os seus saís fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a produção de preparados farmacêuticos, na medida em que se os transforma numa forma de dosagem apropriada em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar e, caso desejado, em conjunto com outra ou outras substâncias activas. Os preparados assim obtidos podem ser utilizados como medicamento na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que são apropriadas para a aplicação entérica (por exemplo, oral ou rectal) ou parentérica ou para uma aplicação na forma de um "spray" de inalação e que não reagem com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina e outros glicéridos de ácidos gordos, gelatina, lecitina de soja, hidratos de carbono, como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, celulose. Para a administração oral servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas; de especial interesse são comprimidos envernizados e cápsulas com camadas ou revestimentos de cápsula resistentes ao suco gástrico. Para aplicação rectal servem supositórios, para aplicação parentérica soluções, preferencialmente soluções oleosas ou aquosas, ainda suspensões, emulsões ou implantes.
Para a aplicação como "spray" de inalação podem ser utilizados "sprays", que contêm a substância activa ou dissolvida ou suspensa numa mistura de gás propulsor. Convenientemente, neste caso utiliza-se a substância activa na forma micronizada, em que podem estar presentes um ou mais solventes adicionais fisiologicamente 14
compatíveis, por exemplo etanol. Soluções de inalação podem ser aplicadas com auxílio de inaladores usuais. Os novos compostos podem igualmente ser liofilizados e os liofííizados obtidos serem, por exemplo, utilizados para a produção de preparados para injecção. As composições indicadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, como conservantes, estabilizadores e/ou molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias tamponizantes, corantes e/ou aromas. Podem, caso desejado, também conter outra ou outras substâncias activas, por exemplo uma ou mais vitaminas.
As substâncias de acordo com a invenção são administradas em regra, em analogia com outros péptidos conhecidos e existentes no mercado, mas em especial em analogia com os compostos descritos na EP-A-249096, preferencialmente numa dosagem de cerca de 5 mg e 1 g, em especial entre 50 e 500 mg por unidade de dosagem. A dose diária situa-se preferencialmente entre cerca de 0,1 e 20 mg/kg, em especial 1 a 10 mg/kg de peso corporal. Contudo, a dose especial para cada paciente em particular depende de diversos factores, por exemplo da eficácia do composto especial utilizado, da idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, alimentação, momento e via de administração, velocidade de eliminação, combinação de medicamentos e gravidade da respectiva doença, para a qual a terapia é válida. A aplicação oral é preferida.
Anteriormente e a seguir todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos exemplos que se seguem "processamento usual" significa: adiciona-se caso necessário água, ajusta-se, consoante a constituição do produto final, para valores de pH entre 2 e 8, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica em sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia em gel de sílica e/ou cristalização. FAB = pico (M4' +1) no espectro de massa, obtido segundo o método de "Fast Atom Bombardment".
Exemplo 1
Uma solução de 1 g de éster de benzilo do ácido 3-(3-(4-CBZ-amidíno-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiónico (FAB 601; obtenível por reacção do éster de terc.-butilo do ácido 1-piperazinil-acético com N-CBZ-S-metil-isotioureia para originar éster 15 de terc.-butilo do ácido 4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acético, dissociação do grupo terc.-butilo com HC1 4 n em dioxano e condensação do ácido 4-CBZ-amídino-1-piperazinil-acético obtido com éster de benzilo do ácido 3-(3-amino-benzamido)-propiónico), numa mistura de 38 ml de metanol, 6 ml de água e 6 ml de ácido acético é hidrogenada em 0,6 g de Pd-C a 5% a 20°C e 1 bar, até ao fim da absorção de 1¾. Filtra-se, concentra-se o filtrado por evaporação, recristaliza-se o resíduo em acetato de etilo e obtém-se o ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazmil-acetamido-benzamido)-propiónico, F. 270° (decomposição);
De forma análoga obtém-se por hidrogenólise: do éster de benzilo do ácido 3-(3-(4-CBZ-l-piperazinil-carboxamido-acetamido)-benz-amido)-propiónico (FAB 602; obtenível por reacção de 1-CBZ-piperazina com éster de benzilo do ácido 3-(3-(isocianatoacetamido)-benzamido)-propiónico): ácido 3-(3-(1-piperazinil-carboxamido-acetamido)-benzamido)-propiónico, F. 123°; do éster de benzilo do ácido 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazmil-carboxamido-acetamido)-benzamido)-propiónico (FAB 664; obtenível por reacção de 1-CBZ-amidino-piperazina com éster de benzilo do ácido 3-(3-iso-cianato-acetamido-benzamido)-propiónico: ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido-acetamido)-benzamido)-propiónico, hidrocloreto, FAB 420; do éster de benzilo do ácido 4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetil)-l-piperazinil-acético (Rf 0,44 (diclorometano/metanol 9:1); obtenível por condensação do ácido 4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acético com éster de benzilo do ácido 1-piperaziníl-acético): ácido 4-(4-amidino-l-piperazinil-acetil)-l-piperazinil-acético, F. 272° (decomp.); do éster de benzilo do ácido 3-(3-(4-CBZ-2-oxo-i-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiónico (FAB 573; obtenível por condensação do ácido 4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acético com o éster de benzilo do ácido 3-(3-amino-benzamido)-propiónico: 16
ácido 3-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiónico, F. 225°; ; do éster do ácido 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-acético (FAB 559; obtenível a partir do ácido 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico e éster de benzilo de glicina): ácido 3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-acético, F. 167°; do éster de benzilo do ácido 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benz-amido-acético (FAB 601; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóíco com éster de benzilo de glicina): ácido 3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-acético, F. > 300°; do éster de benzilo do ácido 3-(3-(4-CBZ-2-oxo-I-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiónico (FAB 573; obtenível a partir do ácido 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico e éster de benzilo de β-alanina): ácido 3-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiónico, FAB 349; do éster de benzilo do ácido 3-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperaziniI-acetamido)-benz-amido)-propiómco (FAB 615; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-1-piperazinil-acetamido) -benzóico com éster de benzilo de β-alanina): ácido 3-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiónico, F. 283° (decomp.); do éster de benzilo do ácido 4-(4-CBZ-l-piperazinil-carboxamido-acetil)-l-piperazinil-acético (FAB 538; obtenível por condensação do ácido 4-CBZ-l-piperaziniI-carboxamido-acético com éster de benzilo do ácido 1-piperazinil-acético): ácido 4-(l-piperazinil-carhoxamido-aceti1)-l-piperazmil-acétic.o, F. 150° (decomp.); 17 do éster de benzilo do ácido (4-(4-CBZ-amidino-l~piperazinil-carboxamido-acetil)-l·-piperazinil-acético (FAB 580; obtenível por condensação do ácido 4-CBZ-amidino-l-piperazinil-carboxaraido-acético com éster de benzilo do ácido 1-piperazinil-acético): ácido 4-(4-amidino-1 -piperazinil-carboxamido-acetil)-1 -piperazinil-acético, F. 190-195° (decomp.); do éster de benzilo do ácido 3-(4-CBZ-l-piperaziml-carboxamido-acetamido)-benzamido-acético (FAB 588; obtenível a partir do ácido 3-(4-CBZ-l-piperazinil-carboxaxnido-acetamido)-benzóico e éster de benzilo de glicina) : ácido 3-(l-piperazinil-carboxamido-acetamido)-benzamido-acético, F. 188°; do éster de benzilo do ácido 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-carboxamido-acetamido)-benzamido-acético (FAB 630; obtenível por condensação do ácido 4-CBZ-amidino-1 -piperazinil-carboxamido-acétíco com éster de benzilo do ácido 3-amino-benzamidoacético: ácido 3-(4-amidiuo-l-piperazinil-cai:boxaniido-acetaniido)-benzauiido-acético, F. 234°; do éster de benzilo do ácido 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-acético (FAB 587; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-amidmo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de benzilo de glicina): ácido 3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-acético, F. 180-185° (decomp.); do éster de benzilo do ácido 4-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetil)-l-piperazinil) -butírico (FAB 565; obtenível por condensação do ácido 4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acético (F. 124°) com éster de benzilo do ácido 4-(l-piperazinil)-butírico): ácido 4-(4-(4-amidino-l-piperazinil-acetil)-l-piperazinil)-butírico, F. 253° (decomp.); 18
do éster de benzilo do ácido 3-(3-(4-CBZ-l-piperazinil-carboxamido)-benzamiâo)-propiónico (FAB 545; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CJBZ-l-piperazinil-carboxamido)-benzóico e do éster de benzilo de β-alanina): ácido 3-(3-(l-piperazinil-carboxamido)-benzamido)-propiónico) FAB 321; do éster de benzilo do ácido 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperaziml-carboxamido)-benzami-do)-propiónico (FAB 587; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-carboxamido)-benzóico com éster de benzilo de β-alanina): ácido 3 -(3 -(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido)-benzamido)-propiónico, F. 234° (decomp.); do éster de benzilo do ácido 3-(4-CBZ-l-piperazinil-carboxamido)-benzamido-acético (FAB 531; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-l-piperazinil-carboxamido)-benzóico com éster de benzilo de glicina): ácido 3-(l-piperazinil-carboxamido)-benzamido-acético,FAB 307; do éster de benzilo do ácido 3-(4-CBZ-amidino-l-piperaziml-carboxamido)-benzamido-acético (FAB 573; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-carboxamido)-benzóico com éster de benzilo de glicina): ácido 3-(4-amidino-l-piperazmil-carboxamido)-benzamido-acético, F. 117°; do éster de dibenzilo do ácido N-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoil)-L-aspártico (FAB 707; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de dibenzilo do ácido L-aspártico): ácido N-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoyl)-L-aspártico, FAB 393; do éster de dibenzilo do ácido N-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)~ bcnzoil)-L-ospártico (FAB 749; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de dibenzilo do ácido L-aspártico): ácido N-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzoil)-L-aspártico, F. 179°; do éster de benzilo do ácido 4-(3-(4-CBZ-l-piperazinil-carboxamido)-benzamido)-butírico (FAB 559; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-l-piperazinil-carboxamido)-benzóico com éster de benzilo do ácido 4-aminobutírico): ácido 4-(3-(l-piperazinil~carboxamido)-benzamido)-butírico, FAB 335; do éster de benzilo do ácido 4-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-carboxamido)-benzami-do)-butírico (FAB 601; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-carboxamido)-benzóico com éster de benzilo do ácido 4-aminobutírico): ácido 4-(3-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido)-benzamido)-butírico5 F. 215°; do éster de benzilo do ácido 4-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-butírico (FAB 587; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de benzilo do ácido 4-aminobutírico): ácido 4-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-butírico, FAB 363; do éster de benzilo do ácido 4-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benz-amido)-butírico (FAB 629; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-1-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de benzilo do ácido 4-aminobutírico): ácido 4(3 -(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-butírico, F. 269°; do éster de benzilo do ácido 4-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-butírico (FAB 615; obtenível por condensação do ácido 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de benzilo do ácido 4-aminobutírico): ácido 4-(3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-butírico, F. 115°; do éster de benzilo do ácido 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperaziml)-propionamido)-benz-amido-acético (FAB 601; obtemvel por condensação do ácido 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzóico com éster de benzilo de glicina: ácido 3-(3 -(4-amidino-1 -piperazinil)-propionamido)-benzamido-acético, FAB 377; F. 268°; do éster de benzilo do ácido 3-(3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzamido)-propiónico (FAB 615; obtenível por condensação do ácido 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzóico com éster de benzilo de β-alanina): ácido 3-(3-(3-(4-amidino-l-piperaziml)-propionamido)-benzamido)-propiónico, FAB 391 ;F. 200°; do éster de benzilo do ácido 3-(4-(4-CBZ-amidmo-l-piperazinil-carboxamido-acetil)-l-piperazinil)-propiónico (FAB 594; obtenível por condensação do ácido 4-CBZ-amidino-1-piperazinil-carboxamido-acético com éster de benzilo do ácido 3-(l-piperazinil)-propiónico): ácido 3 -(4-(4-amidino-l-piperazinil-carboxainido-acetil)-1 -piperazinil)- propiónico, FAB 370; F. 141°; do éster de benzilo do ácido 3-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinil-acetil)-l-piperazinil)-propiónico (FAB 551; obtenível por condensação do ácido 4-CBZ-amidino-l- piperazinyl-acético com éster de benzilo do ácido 3-(l-piperazinil)-propiónico): ácido 3-(4-(4~amidino-l-piperazinil-acetil)-l-piperazinil-propiónico, F. 280°; do éster de metilo do ácido 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazmil-acetamido)-benzamido)-propiónico (FAB 525; obtenível por condensação do ácido 4-CBZ-amidino-l- piperazinil-acético com éster de metilo do ácido 3-(3-amino-benzamido)-propiónico): éster de metilo do ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-pro-piónico, di-hidrochloreto, F. 222°.
Exemplo 2 (a) Uma mistura de 1,86 g de ácido 4-amino-l-piperazinil-acético, 2,22 g do éster de metilo do ácido 3-(3-aminobenzamido)-propiónico, 1,92 g DAPECI-hídrocloreto, 1,01 g de N-metilmorfolina e 70 ml de DMF é agitada durante 16 h a 20°.
Concentra-se por evaporação, trabalha-se com uma solução de acetato, de etilo/NaHCC>3 a 5% e obtém-se éster de metilo do ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiónico. Di-hidrocloreto, F. 222°.
De forma análoga obtém-se por condensação: de éster de metilo do ácido 3-(l-piperazinil-carboxamido-acetamido)-benzóico com éster de metilo de glicina: éster de metilo do ácido 3-(l-piperazinil-carboxamido-acetamido)-benzamido-acético; de ácido 3-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido-acetamido)-benzóico e éster de metilo da β-alanina: éster de metilo do ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazmil-carboxamido-acetamido)-ben-zamido)-propiónico; de ácido 4-amidino-l-piperazino-acético com éster de metilo do ácido 1-piperazinil-acético: éster de metilo do ácido 4-(4-amidino-l~piperazinil-acetil)-l-piperazinil-acético; do ácido 3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de metilo da β-alanina: éster de metilo do ácido 3-(3-(2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiónico; do ácido 3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de metilo de glicina: éster de metilo do ácido 3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-acético; do ácido 3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de metilo da β-alanina: éster de metilo do ácido 3-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-hen7.amido)-propiónÍ co; do ácido 4-amidino-l-piperazinil-carboxamido-acético com éster de metilo do ácido 1-piperazinil-acético: éster de metilo do ácido 4-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido-acetil)-l-piperazinil-acético; do ácido 3-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido-acetaimdo)-benzóico com éster de metilo de glicina: éster de metilo do ácido 3-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido-acetamido)-benzamido-acético; do ácido 3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de metilo de glicina: éster de metilo do ácido 3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido-acético; do ácido 4-amidino-l-piperazinil-acético com éster de metilo do ácido 4-(l-piperazinil)-butírico: éster de metilo do ácido 4-(4-(4-amidino-l-piperaziml-acetíl)-l-piperazinil)-butírico; do ácido 3-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido)-benzóico com éster de metilo da β-alanina: éster de metilo do ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido)-benzamido)-propiónico; do ácido 3-(4-amidmo-l-piperaziml-carboxamido)-bcnzóico com éster de metilo de glicina: éster dc metilo do ácido 3-(4-amidino-l-pipcrazinil-carboxamido)-bcnzamido-acético; 23
Ho ácido 3-(4-amidmo-2-oxo-I-piperazinil-acetamido)-ben7.óico com éster de dimetilo do ácido L-aspártico: éster de dimetilo do ácido N-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperaziniI-acetamido)-benzoil)-L-aspártico; do ácido 3-(4-amidino-l-piperaziníl-carboxamido)-benzóico com éster de metilo do ácido 4-aminobutírico: éster de metilo do ácido 4-(3-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido)-benzamido)-butírico; do ácido 3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de metilo do ácido 4-aminobutírico: éster de metilo do ácido 4-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-butírico; do ácido 3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinil-acetamido)-benzóico com éster de etilo do ácido 4-aminobutírico: éster de etilo do ácido 4-(3-(4-amidino-2-oxo-l-pipera2ánil-acetamido)-benzamido-butírico; do ácido 3-(3-(4-amidmo-l-píperazinil)-propionamido)-benzóico com éster de metilo de glicina: éster de metilo do ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzamido-acético; do ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-propionamido)-benzóico com éster de metilo da β-alanina: éster de metilo do ácido 3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinil)-piOpionamido)-benzamido)-propiónico; 24 do ácido 4-amidino-l-piperazinil-carboxamido-acético com éster de metilo do ácido 3-(1 -piperazinil)-propiómco: éster de metilo do ácido 3-(4-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido-acetil)-l-piperaziml)-propiónico; do ácido 4-amidino-l-piperazinil-acético com éster de metilo do ácido 3-(l-piperazinil)-propiónico: éster de metilo do ácido 3-(4-(4-amidino-l-piperazinil-acetil)-l-piperazinil)-propiónico; do ácido 3-(4-axnidino-l-pipera2Íiiil-acetil)-benzóico com éster de etilo da β-alanina: éster de etilo do ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiónico.
Exemplo 3
Uma solução de 201 mg de nitrato de l-amidino-3,5-dimetilpirazol em 17 ml de dioxano e 5 ml de água é feita reagir com 0,17 ml de etil-di-isopropilamina e agitada durante 15 min. Adicionam-se depois 357 mg de hidrocloreto do ácido 3-(3-(1-piperazinil-carboxamido)-benzamido)-propiónico (FAB 321; obtenível por reacção de éster de benzilo do ácido 3-(3-aminobenzamido)-propiónico com difosgénio para originar éster de benzilo do ácido 3-(3-isocianato-benzamido)-propiónico, adição de 1-BOC-piperazina para originar éster de benzilo do ácido 3-(3-(4-BOC-l-piperazinil-caiboxamido)-benzamido)-propiónico, dissociação do grupo BOC com HC1 4 n em dioxano para originar hidrocloreto do éster de benzilo do ácido 3-(3-(l-piperazinil-carboxamido)~benzamido)-propiónico (FAB 411) e hidrogenólise em Pd-C a 5% e adição de mais 0,17 ml de etil-di-isopropilamina, ferve-se a mistura durante 45 horas, concentra-se por evaporação, dissolve-se o resíduo em água, lava-se a solução com éter, depois com acetato de etilo, concentra-se novamente por evaporação e obtém-sc o ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-carboxamido)-benzamido)-propiónico, F. 234° (decomp.) 25 25
De forma análoga obtém-se a partir dos respectivos derivados de piperazin|, os derivados de 4-amidino-piperazina indicados no exemplo 1,
Exemplo 4
De forma análoga ao exemplo 3, obtém-se com nitrato de l-amidino-3,5-dimetil- pirazol: a partir do ácido 3-(4-(1 -piperazinil-carboxamido-acetil)-1 -piperazinil)-propiónico: ácido 3 -(4-(4-amidino-l -piperazini 1 -carboxamido-aceti 1)-1 -propiónico, F. 141°; a partir do áddo 3-(3-(1- piperazinil)-propionamido)-benzaxnido-acético: ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperaziml)-propionamido)-benzamido-acético, F. 268°; a partir do ácido 3-(3-(3-(l-piperazinil)-propionamido)-benzamido)-propiónico: ácido 3-(3-(3-(4-armdino-l-piperaziml)-propionanãdo)-benzamido)-propiónico, F. 200°; a partir do ácido 3-(3-(2-(l-piperazinil)-propionamido )-benzamido )-propiónico: ácido 3-(3-(2-(4-amidmo-l-piperazinil)-propionamido )-benzamido)-propiónico, F. 171°: a partir do ácido 3-(3-(l-piperazinil-acetamido )-benzamido)-propiónico: ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiómco, di-hidrocloreto, F. 272°.
Os exemplos que se seguem referem-se a composições farmacêuticas:
Exemplo A: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de substância activa de fórmula 1,4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de milho, 200 g de talco e 100 g estearato magnésio é prensada de forma usual para comprimidos, de tal forma que cada comprimido contém 100 mg de substância activa.
Exemplo B: Drageias
De modo análogo ao exemplo A, são prensados comprimidos, que subsequentemente são revestidos de forma usual com uma cobertura de sacarose, amido de milho, talco, adraganta e corante.
Exemplo C: Cápsulas 500 g de substância activa de fórmula I são vertidos, de forma usual, para cápsulas de gelatina dura, de forma que cada cápsula contém 500 mg da substância activa.
Exemplo D: Vidros de injecção
Uma solução de 100 g de uma substância activa de fórmula I é, em 4 1 de água bidestilada, ajustada para pH 6,5 com ácido clorídrico 2 n, filtrada em condições de esterilidade e vertida para vidros de injecção. Liofiliza-se sob condições estéreis e fecha-se com esterilidade. Cada vidro de injecção contém 50 mg de substância activa.
Exemplo E: Supositórios
Funde-se uma mistura de 50 g de substância activa de fórmula I com 10 g de lecitina de soja e 140 g de manteiga de cacau, verte-se para formas e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 250 mg de substância activa.
Lisboa, 2 1 NOV, 2001
Maria Silvina Ferreira ADVOGADA
Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 50 - 5! - 1250 - 071 LISBOA Tel. 2138150 50 - Fax. 21383 1150

Claims (6)

1
REIVINDICA ÇÕES I. Compostos de fórmula I Y-(CmH2m-CHRI)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z I em que N- Y significa R—N .R Νχ_CpH2p-CHR7-CO-Ra ou CO-NH-CpH2p-CHR7-CO-R3 R1, R2 e R7 respectivaxnente, -CtH2t-R9, benzilo, hidroxibenzilo, imidazolil-metilo ou indolil-metilo, R3 HouH2N-C(=NH)-, R4 e R6 respectivamente, (H,H) ou =0, R8 OH, OA ou NHOH, R9 H, OH, NH2, SH, SA, COOH, CONH2 ou NH-C(=NH)-NH2, A respectivamente, alquilo com 1-4 átomos de C, m et respectivamente, 0,1,2, 3 ou 4, 2 n e r respectivamente, 0 ou 1 e p 0, 1 ou 2, / em que os anéis piperazina podem estar substituídos por 1 a 4 grupos A, bem como os seus sais.
Ácido 3-(3-(4-amidino-l-piperazinil-acetamido)-benzamido)-propiónico de acordo com a reivindicação 1.
3. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, bem como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se (a) se libertar um composto de fórmula I de um dos seus derivados funcionais, por tratamento com um agente de solvólise ou hidrogenólise, ou pelo facto de (b) se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula II Y-CCnJWCHRVCO-G^OH II em que G1 (a) falta, (b) significa-NH-CHR2-CO-, (c) significa-<NH-CHR2-CO)r-NH co- Y, R1, R2, m, n erpossuem os significados indicados anteriormente ou um dos seus derivados reactivos 3
com um composto amino de fórmula III H-G2 em que G2 (a) significa -(NH-CHR2-CO)rZ, (b) significa Z (c) significa-NH-CpH2p-CHR1 2 3 4-CO-R5 e Z, R2, R4, R5, r e p possuem os significados anteriormente indicados ou pelo facto de (c) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R3 significa H2N-C(=NH)-, se adicionar a um nitrilo, que corresponde à fórmula I, mas em vez do radical R3 possui um grupo CN, amoníaco, e/ou pelo facto de se eventualmente converter um ácido carboxílico de fórmula I (R5 = OH) num éster correspondente (I, R5 = OA) ou no correspondente ácido hidroxâmico (I, Rs = NHOH, e/ou se substituir um átomo de H por um grupo amidino, por tratamento com um agente de amidinação, ou se saponificar um éster de fórmula I (R5 = OA) e/ou se converter um composto de fórmula I num dos seus sais, por tratamento com um ácido ou uma base. 1 Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caraeterizado pelo facto 2 de se converter um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação I, e/ou 3 um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis numa forma de dosagem apropriada, 4 em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida ou 5 semi-líquida.
4 4
/
5. Composição farmacêutica, caracterizada por um conteúdo em pelo menos um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
6. Utilização de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento. Lisboa, 2 \ NQV. 2001
-Jfitáfria Silvina Fsrreira ADVOGADA Agente Oficial de Propriedade Industriei R. Castilho, 50-5!' 1250 - 071 Llii©A t*21·38,50 yiW»1»
PT94100709T 1993-01-29 1994-01-19 Derivados de piperazina PT608759E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4302485A DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1993-01-29 Piperazinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT608759E true PT608759E (pt) 2002-02-28

Family

ID=6479203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94100709T PT608759E (pt) 1993-01-29 1994-01-19 Derivados de piperazina

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5908843A (pt)
EP (1) EP0608759B1 (pt)
JP (1) JPH06271549A (pt)
KR (1) KR100312539B1 (pt)
CN (1) CN1056141C (pt)
AT (1) ATE204570T1 (pt)
AU (1) AU670649B2 (pt)
CA (1) CA2114361A1 (pt)
CZ (1) CZ288122B6 (pt)
DE (2) DE4302485A1 (pt)
DK (1) DK0608759T3 (pt)
ES (1) ES2162825T3 (pt)
GR (1) GR3036838T3 (pt)
HU (1) HU222013B1 (pt)
NO (1) NO312550B1 (pt)
PL (1) PL172716B1 (pt)
PT (1) PT608759E (pt)
RU (1) RU2154639C2 (pt)
SK (1) SK281842B6 (pt)
UA (1) UA34429C2 (pt)
ZA (1) ZA94615B (pt)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
SK8199A3 (en) * 1996-07-25 2000-04-10 Biogen Inc Cell adhesion inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition with their content
WO1998006705A1 (en) * 1996-08-14 1998-02-19 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
WO1998035956A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
WO1998035959A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2781221B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en alpha
FR2781220B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en beta
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
EP1211249A4 (en) * 1999-07-26 2003-02-05 Santen Pharmaceutical Co Ltd NEW THIAZINE OR PYRAZINE DERIVATIVES
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
WO2004108076A2 (en) * 2003-06-02 2004-12-16 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Anti-hiv benzamide compounds
US20060194814A1 (en) * 2003-06-02 2006-08-31 Vassilios Papadopoulos Benzamide compounds
WO2005014534A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
TW200738701A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
EP1909797A4 (en) * 2005-08-02 2013-02-27 Neurogen Corp DIPIPERAZINYL KETONE AND RELATED ANALOG
WO2020132016A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
BR112021011968A2 (pt) 2018-12-19 2021-09-08 Celgene Corporation Compostos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona substituídos, composições dos mesmos e métodos de tratamento com os mesmos

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4007869A1 (de) * 1990-03-13 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PL172716B1 (pl) 1997-11-28
AU670649B2 (en) 1996-07-25
JPH06271549A (ja) 1994-09-27
KR100312539B1 (ko) 2002-02-19
US5908843A (en) 1999-06-01
CN1056141C (zh) 2000-09-06
DK0608759T3 (da) 2001-12-03
HU9400249D0 (en) 1994-05-30
HUT70042A (en) 1995-09-28
NO940308D0 (no) 1994-01-28
ZA94615B (en) 1994-09-13
RU2154639C2 (ru) 2000-08-20
SK6894A3 (en) 1994-08-10
CZ16394A3 (en) 1994-08-17
SK281842B6 (sk) 2001-08-06
EP0608759A2 (de) 1994-08-03
HU222013B1 (hu) 2003-03-28
NO312550B1 (no) 2002-05-27
NO940308L (no) 1994-08-01
GR3036838T3 (en) 2002-01-31
AU5470294A (en) 1994-08-04
ES2162825T3 (es) 2002-01-16
PL302069A1 (en) 1994-08-08
CZ288122B6 (cs) 2001-04-11
UA34429C2 (uk) 2001-03-15
EP0608759B1 (de) 2001-08-22
CN1099759A (zh) 1995-03-08
DE4302485A1 (de) 1994-08-04
EP0608759A3 (de) 1994-10-05
ATE204570T1 (de) 2001-09-15
CA2114361A1 (en) 1994-07-30
KR940018372A (ko) 1994-08-16
DE59409833D1 (de) 2001-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT608759E (pt) Derivados de piperazina
AU650458B2 (en) Guanidines
KR100347849B1 (ko) 유착수용체길항물질(iii)
CZ101994A3 (en) Antagonists of adhesion receptors, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
SK135895A3 (en) Oxazolidinone derivative, process for preparation the same and pharmaceutical agent containing its
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
RO109193B1 (ro) Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora
US5614535A (en) Adhesion receptor antagonists
US5852051A (en) Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals
HUT70048A (en) Neurotensine-receptor-active 1-naphtyl-pyrazol-3-carboxamides process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active components
MXPA04011947A (es) Derivados heterociclicos como moduladores opioide.
AU1504900A (en) Substituted benzo(de)isoquinoline-1,3-diones
HU203116B (en) Process for producing peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
AU2012268813B2 (en) Heterocyclic derivatives as opioid modulators
PT86248B (pt) Processo de preparacao de derivados trifluormetilo de 2-aminoacetamida