CN1056141C - 哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I的新哌嗪衍生物:
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z (I)
其中R1，R2，Y，Z，m，n和r如权利要求1中定义，抑制纤维蛋白原结合到纤维蛋白原受体上且能被用于治疗血栓，中风，心肌梗塞，炎症，动脉硬化和癌症。

Description

哌嗪衍生物
本发明涉及式I的新化合物和其盐：
      Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z    I其中Y是
Figure C9410112700051
或
Figure C9410112700052
Z是
Figure C9410112700053
或，如果Y是 Z也可是
Figure C9410112700055
R1，R2和R7每个是-CtH2t-R9，苄基，羟基苄基，咪唑基甲基
      或吲哚基甲基，R3是H或H2N-C(＝NH)-，R4和R6每个是(H，H)或＝O，R5是H，H2N-C(＝NH)-或H2N-C(＝NH)-NH，R8是OH，OA或NHOH，R9是H，OH，NH2，SH，SA，COOH，CONH2或
NH-C(＝NH)-NH2，A在各种情况下是含1-4个碳原子的烷基，m和t每个是0，1，2，3或4，n和r每个是0或1且P是0，1或2，且其中的哌嗪环可被1到4个基A取代。
从欧洲专利A1-0381033中已知相似的化合物。
本发明的目的是发现有价值的新化合物，尤其是那些能用于药物制剂的新化合物。
本发明达到了这个目的。已发现式I化合物和它们的溶剂化物和盐具有有价值的药理活性，并有好的耐受性。尤其是，它们抑制纤维蛋白原、纤粘连蛋白和Von Willebrand因子结合到血小板的纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)上以及后者和其它粘连蛋白如vitronectin、胶原和laminin结合到不同类型细胞表面上的相应受体上。这些化合物因此影响细胞与细胞和细胞与基质间的相互作用。尤其是，它们阻止血小板凝血酶的形成，因此能被用于治疗血栓，中风，心肌梗塞，炎症，动脉硬化。这些化合物通过抑制癌细胞转移对癌细胞也有作用。因此它们也能用于抗癌药。
这些化合物的性质可由欧洲专利A1-0462960中描述的方法举例说明。抑制血纤维蛋白结合到血纤维蛋白原受体上可由欧洲专利A1-0381033中指示的方法举例说明。体外抑制血栓细胞聚集作用可由Born方法说明(Nature 4832，927-929，1962)。
本发明进一步涉及制备上面给定式I化合物及其盐的方法，其特征在于(a)通过用溶剂解剂或氢解剂处理使式I的化合物从其功能性衍生
  物中游离出来，或(b)  式II的羧酸或其活性衍生物：
  Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G1-OH            II
其中
G1  (a)不存在
    (b)是-NH-CHR2-CO-  或
    (c)是
Figure C9410112700071
且
Y，R1，R2，m，n和r如上定义，
与式III的氨基化合物反应：
               H-G2                III
其中，
G2  (a)是-(NH-CHR2-CO)r-Z，
    (b)是Z或
    (c)是-NH-CpH2p-CHR7-CO-R8  且
Z，R2，R7，R8，r和p如上定义，
或(c) 为制备其中R3或R5为H2N-C(＝NH)-的式I化合物，把氨
连续地加入含式I的氰化物中，只是它含有CN基代替R3或
R5，和/或，如果适当，把式I的羧酸(R8＝OH)转变成相应的酯(I，R8＝OA)或转变成相应的异羟肟酸(I，R8＝NHOH)，和/或通过用成脒试剂处理用脒基代替氢原子，或皂化式I的酯(R8＝OA)，和/或通过用酸或碱处理把式I的化合物转变成它的盐。
一些式I的化合物具有手性中心，因此可能有几种对映体形式。所有这些形式(如D和L形)及其混合物(如DL构型)都包括在式I中。
上下文中基团或参数Y，Z，R1到R9，A，G1，G2，m，n，p，r和t如式I，II或III所述的定义，除非另有表示。
基团A在各种情况下都是含1-4个，最好是1或2个碳原子的烷基，尤其是甲基或乙基，否则丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。如果式I化合物中出现几个A基，它们可以彼此相同或不同。
参数m最好是0或1；t最好是0，否则是1，2，3，或4；n最好是1，否则是0；r最好是0，否则是1；p最好是1，否则是0或2。
-NH-CHR2-CO-和-NH-CpH2p-CHR7-CO-基尤其可以是天然氨基酸基，最好是-NH-CH2-CO-(甘氨酸基)，否则是L-或D-丙氨酸基，L-或D-缬氨酸基，L-或D-亮氨酸基，L-或D-异亮氨酸基，L-或D-苯丙氨酸基，L-或D-酪氨酸基，L-或D-组氨酸基，L-或D-色氨酸基，L-或D-丝氨酸基，L-或D-苏氨酸基，L-或D-鸟氨酸基，L-或D-赖氨酸基，L-或D-半胱氨酸基，L-或D-蛋氨酸基，L-或D-天冬氨酸基，L-或D-天冬酰胺基和L-或D-精氨酸基。-NH-CpH2p-CHR7-CO-基最好也是-NH-CH2CH2-CO-(β-丙氨酸基)或-NH-(CH2)3-CO-(4-氨基丁酸基)。
R1，R2，R7和R9每个最好是氢。R3最好是H2N-(＝NH)-(咪基)。R4和R6每个最好是(H，H)。R5最好是H2N-C(＝NH)-NH-(胍基)。R8最好是OH，否则最好是OA，尤其是OCH3或OC2H5。
因此，-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2CO)r-基最好是-CO-，-CH2-CO-，-CO-NH-CH2-CO-或-CH2CH2-CO-。
哌嗪环可另外被1-4个A基，最好被1-4个甲基取代。优选的取代哌嗪环是2-甲基哌嗪-1，4-二基，2，5-二甲基哌嗪-1，4-二基，2，6-二甲基哌嗪-1，4-二甲基和2，3，5，6-四甲基哌嗪-1，4-二基。
优选的式I化合物是那些化合物，其中至少一种所述基团和/或参数具有一种优选的给定意义。优选化合物的一些基团是式Ia到Ig的那些基团，这些化合物与式I相符且其中非特定的基团和/或参数如式I所定义的，但其中在Ia中Y是
Figure C9410112700091
在Ib中Y是 在Ic中X是
Figure C9410112700093
Z是
Figure C9410112700094
在Id中Y是
Figure C9410112700095
Z是
Figure C9410112700101
在Ie中Y是 且Z是
Figure C9410112700103
在If中Y是 在Ig中Y是
Figure C9410112700105
其它优选的化合物是式Ih和Iah到Igh的那些化合物，其与式I和Ia到Ig相符，但其中-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-基另外是-CO-，-CH2-CO-，-CO-NH-CH2-CO-或-CH2CH2CO-。
其它优选的化合物是式Ii，Iai到Ihi和Iahi到Ighi的那些化合物，其与式I，Ia到Ih和Iah到Igh相符，但其中的-CpH2p-CHR7-CO-R8基另外是-CH2COOH，-CH2CH2COOH，-(CH2)3-COOH，-CH(COOH)-CH2COOH，-CH2COOA，-CH2CH2COOA，-(CH2)3-COOA或-CH(COOA)-CH2COOA。
式I的化合物及制备它们的起始原料通过本身已知的方法如文献(如在标准著作中象Houben-Weyl，Methoden der organ-ischen Chemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；及欧洲专利A1-0381033和A1-0462960)中描述的方法在已知的且适于该反应的反应条件下制备。这里也可以利用本身已知的变体，它们在本说明中没有详细提及。
如果需要，也可在原位形成起始原料以便它们能直接进行下一步反应来得到式I的化合物而不是从反应混合物中分离。
可通过溶剂解，尤其是水解或通过氢解，使式I的化合物与它们的功能衍生物分离从而得到式I的化合物。
优选的溶剂解或氢解起始原料是那些具有式I只是它们含适当保护的氨基和/或羟基代替一个或多个游离氨基和/或羟基的原料，最好是载有氨基保护基代替结合到N原子上的氢原子的那些，且尤其是载R′-NH基代替HN2基的那些，R′是氨基保护基，和/或载有羟基保护基代替羟基氢原子的那些原料，例如具有式I只是它们载有-CtH2t-OR″基代替-CtH2tR9基，和/或-OR″基代替R8基(R″是羟基保护基)的那些原料。
在起始原料的分子中也可以有几个相同或不同的保护氨基和/或羟基。如果出现的保护基彼此不同，在许多情况下可选择性地将它们除去。
词“氨基保护基”一般是已知的，且指适于保护氨基免于化学反应的基团(阻止氨基)，但在此分子的另一位点进行完所需的化学反应后可容易地把它们除去。这些基团的典型实例尤其是未取代或取代的酰基，芳基(如2，4-二硝基苯基(DNP))，芳基烷氧基甲基(如苄氧基甲基(BOM)或芳基烷基(如苄基，4-硝基苄基，三苯基甲基)。由于氨基保护基在所需反应(或反应序)之后被除去，它们的性质和大小无严格要求，虽然含1-20，尤其是1-8个碳原子的保护基是优选的。要在有关本方法的的较广的意义上理解词“酰基”。它包括从脂肪的，芳香脂肪的，芳香的或杂环羧酸或磺酸，尤其是烷氧基羰基，芳基氧基羰基且尤其是芳基烷氧基羰基衍生出来的酰基。这些酰基的实例是烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基；芳基烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲基甲酰；芳基氧基烷酰基如苯氧基乙酰基；烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，异丙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)或2-碘乙氧基羰基；和芳基烷氧基羰基如苄氧基羰基(CBZ)，4-甲氧基苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。优选的氨基保护基是BOC，DNP和BOM，以及CBZ，苄基和乙酰基。
词“羟基保护基”一般也是已知的且指适于保护羟基免受化学反应的基团，但在此分子的另一位点进行完所需的化学反应后，可容易地将其除去。这些基团的典型实例是上述未取代或取代的芳基，芳基烷基或酰基，以及烷基。由于羟基保护基在所需的化学反应或反应序列后被除去，所以它们的性质和大小并无严格要求；优选的基团是含1-20个，尤其是1-10个碳原子的保护基。羟基保护基的实例尤其是叔丁基，苄基，对硝基苯甲酰基，对甲苯磺酰基和乙酰基，苄基和乙酰基是尤其优选的。
准备用作起始原料的式I化合物的功能衍生物可用合成氨基酸和肽的常用方法如在所引用的标准著作和专利申请中描述的方法及Merrifield的固相法制备。
使式I的化合物从其功能衍生物中游离出来(取决于所用的保护基)，例如使用强酸，用三氟乙酸或高氯酸是方便的，否则用其它强无机酸如氢氯酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。其它的惰性溶剂也可以存在，但并非总是必要。
适当的惰性溶剂最好是有机的，例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，和卤代烃如二氯甲烷，否则醇如甲醇，乙醇或异丙醇，和水。上述溶剂的混合物也是适当的。三氟乙酸最好用过量而不加其它溶剂；高氯酸最好以乙酸和70％高氯酸混合物(比率9∶1)的形式使用。裂解反应温度在约0和50℃之间是方便的；操作温度最好在15和30℃之间(室温)。
例如于15-60℃在二氯甲烷中用40％三氟乙酸或在二噁烷中用约3到5N HCl可能最好裂解BOC基，于15-50℃用约5-20％的二甲胺，二乙胺溶液或N，N-二甲基甲酰胺中的哌啶可能裂解FMOC基最好。DNP基也被裂解，例如在15-30℃用约3-10％的2-巯基乙醇的N，N-二甲基甲酰胺/水溶液。
能被氢解除去的保护基(如BOM，CBZ或苄基)可在催化剂(如贵金属催化剂如钯，方便地在支持物上如炭)存在下例如通过用氢处理裂解。适于此目的的溶剂是上面所指示的那些，例如尤其是醇如甲醇或乙醇，或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺。一般来说，在约0到100℃之间的温度及约1到200巴的压力下，最好在20-30℃和1-10巴下进行氢解。例如于20-30℃在甲醇中在5-10％钯/碳上氢解CBZ基是成功的。
式I的化合物也可从羧酸组分(式II)和氨基组分(式III)直接缩合得到。适当羧酸组分的实例是部分式如下的那些
(a)Y-(CmH2m-CHR1)n-COOH，
(b)Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-NH-CHR2-COOH
                                        或
Figure C9410112700141
适当氨基组分的实例是部分式如下的那些
(a)H-(NH-CHR2-CO)r-Z，
(b)H-Z or
(c)H2N-CpH2p-CHR7-CO-R8。
通过肽合成的常用方法如Houben-Weyl，loc.cit.，15卷/II，1-806页(1974)中描述的那些方法可容易地进行该缩合反应。
此反应最好在脱水剂，例如碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺(DCCI)或N-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳化二亚胺(DAPECI)，否则丙烷膦酸酐(对比Angew.Chem.92，129(1980))，二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉存在下，在惰性溶剂，例如卤代烃如二氯甲烷，醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或腈如乙腈中，在约-10到40℃之间，最好在0到30℃之间的温度下进行。
在此反应中，式II或III的化合物也可用这些物质适当的活性衍生物替代，例如作为中间措施用其中活性基团被保护基保护的物质。例如酸衍生物II可以其活化酯的形式应用，这些活性酯容易在原位形成，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。
式I的脒(R3或R5＝H2N-C(＝NH)-)也可通过把氨气连续加入到腈中制备，此腈具有式I结构只是它含腈基代替R3或R5。加成反应最好用本身已知的方法分几步实现，如下：a)用H2S把腈转变成硫代酰胺，用烷基化试剂如CH3I把它转变成相应的S-烷基亚氨基硫代酯，它再顺次与NH3反应生成脒，b)在HCl存在下，用醇如乙醇把腈转变成相应的亚氨基酯，再用氨处理它，或c)此腈与双(三甲基硅甲烷基)氨化锂反应，然后水解所得产品。
所述不同方法的一些起始原料如式II和III的原料是已知的。那些未知的原料可用已知方法如上述包括缩合和保护基裂解的方法制备。
如果需要，可把式I化合物中的羧酸基酯化或转化成异羟肟酸基，或把酯基皂化。
为了酯化，于0到100℃之间，最好是20到50℃之间的温度下用式R-OH的过量醇处理式I的酸(R8＝OH)，在强酸如氢氯酸或硫酸存在下容易进行。
为制备式I的异羟肟酸(R8＝NHOH)，很容易用羟基胺处理式I的相应酯(R8＝OA)，用碱金属醇化物如乙醇钠可将其从它的一种盐如盐酸盐中游离出来。在惰性溶剂如醇象甲醇，乙醇或异丙醇存在下，在0到40℃，最好是15到30℃之间的温度下很容易进行此反应。
而且，在0到40℃，最好是10到30℃的温度下使用上述一种方法如在水/二噁烷中用NaOH或KOH通过选择性溶剂解很容易把其中R8为OA的式I化合物转变成其中R8为OH的相应式I化合物。
而且，通过用成脒试剂处理式I化合物中的H原子被脒基替代。适当的起始原料最好是其中R3＝H的哌嗪衍生物；优选的成脒试剂是1-脒基-3，5-二甲基吡唑，它尤其被用于其硝酸盐形式。在0到120℃，最好在60到120℃之间的温度下在惰性溶剂或溶剂混合物如水/二噁烷中随着加入碱如三乙胺或乙基二异丙基胺此反应很容易进行。
式I的碱可用酸转变成相应的酸加成盐。尤其适于此反应的酸是那些能产生生理可受盐的酸。因此可以使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸，亚磷酸如原磷酸，和氨基磺酸，以及有机酸，尤其是脂肪族的，脂环族的，芳香脂肪族的，芳香族的或杂环单元或多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡聚酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘单磺酸和萘二磺酸和十二烷基磺酸。用生理不可接受的酸成的盐如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I的化合物。
式I的新化合物及其生理上可受盐通过转变成适当的剂型和至少一种赋形剂或添加剂一起且如果需要，与一种或多种其它活性组分一起可用于生产药物制剂。所得的制剂可用作人药或兽药。可能的赋形剂是适于经肠(如口服或直肠的)或非经肠道给药或以吸入喷雾剂形式给药且不与新化合物反应的有机或无机物质，如水，植物油，苄基醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉和纤维素。片剂，包衣片剂，胶囊，糖浆剂，汁剂或滴剂尤其常用于口服给药；带有包衣或壳以对抗胃液的包衣膜片剂或胶囊具有特殊的价值。栓剂用于直肠给药，溶液，最好是油溶液或水溶液，以及悬浮液，乳液或植入物，用于非肠道给药。
对于吸入喷雾剂给药来说，可以使用含有或溶解或悬浮在推进气体混合物中活性组分的喷雾剂。使用微米化形式的组分在这里是方便的，也可存在一种或多种另外的生理相容溶剂如乙醇。可借助于常用的吸入器将吸入溶液给入。也可把新化合物冷冻干燥并把所得的冷冻干燥物用于生产注射制剂的实例。该制剂可被消毒和/或可含有添加剂如防腐剂，稳定剂和/或湿润剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物质，颜料和/或香料。如果需要，它们也可含有一种或多种其它活性组分如一种或多种维生素。
一般来说，本发明物质类似于已知的和市售肽给药，尤其类似于欧洲专利A-249096中描述的化合物给药，每个剂型最好剂量范围在约5mg到1g之间，尤其是在50和500mg之间。每日剂量与体重的比最好在约0.1到20mg/Kg之间，尤其是在1到10mg/Kg之间。然而，对每个病人的特定剂量取决于非常广泛的因素，例如所用特定化合物的效价，年令，体重，健康状况，性别，饮食，给药的路线和时间，排泄速率，药物结合以及需要治疗疾病的病情。口服给药是优选的。
在上下文中，所有给定的温度都是℃。在下面的实施例中，“常规处理”意指：必要时加入水，把PH值调到2到8之间，这取决于最终产品的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，将有机相分出，用硫酸钠干燥且蒸发，残余物用硅胶色谱和/或结晶纯化。FAB＝(M++1)，是用快速原子轰击方法得到的质谱峰。实施例1
10g3-(4-(4-(3-BOC-胍基)苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)丙酸乙酯(熔点143℃；FAB462；通过4-(3-BOC-胍基)苯甲酸与3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙酸乙酯缩合得到)，400ml二噁烷和56ml 1N NaOH水溶液的混合物于20℃搅拌5小时。将其蒸发，残余物溶在水中，用乙酸乙酯将此溶液洗几次，然后加入HCl直到PH为4。用乙酸乙酯萃取，把萃取物干燥，蒸发，把所得的粗产品3-(4-(4-(3-BOC-胍基)苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)丙酸溶解在200ml4N HCl的二噁烷溶液中，于20℃把此溶液搅拌3小时，然后按常规方法处理得到3-(4-(4-胍基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)丙酸，熔点110℃(分解)。
类似地从4-(4-(3-BOC-胍基)苯甲酰基-2-氧代哌嗪-1-基乙酸乙酯(油；FAB 448；通过4-(3-BOC-胍基)苯甲酸与2-氧代哌嗪-1-基乙酸乙酯缩合得到)通过皂化得到4-(4-胍基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基乙酸，熔点98℃(分解)，随后裂解BOC基。
类似地从4-(4-BOC-脒基苯甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸(FAB448；通过4-BOC-脒基苯甲酰氨基乙酸与哌嗪-1-基乙酸苄基酯缩合得到4-(4-BOC-脒基苯甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸苄基酯，然后氢解苄基酯基得到)得到4-(4-脒基苯甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸，FAB348。实施例2
1g4-(4-(4-(3-CBZ-胍基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丁酸苄酯(FAB558；通过4-(3-CBZ-胍基)苯甲酸与4-(哌嗪-1-基)丁酸苄酯缩合得到)在38ml甲醇，6ml水和6ml乙酸的混合物中溶液于20℃和1巴下在0.6g 5％pd/c氢化直到停止吸入H2为止。将其过滤，把滤物蒸发，残余物用乙酸乙酯重结晶得到4-(4-(4-胍基苯甲酰基)-哌嗪-1-基)丁酸，FAB334。
类似地通过氢解得到下面化合物：
从3-(3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基丙酸苄基酯(FAB601；通过哌嗪-1-基乙酸叔丁基酯与N-CBZ-S-甲基异硫脲反应产生4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酸叔丁酯，用二噁烷中4N HCl除去叔丁基，然后得到的4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酸与3-(3-氨基苯甲酰氨基)丙酸苄基酯缩合得到)得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基-乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸，熔点270℃(分解)；
从4-(4-胍基苯甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸苄基酯(熔点248℃；通过4-胍基苯甲酸与4-氨基乙酰基哌嗪-1-基乙酸苄基酯缩合得到)得到4-(4-胍基苯甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸盐酸盐，熔点124℃。
从3-(3-(4-哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸苄基酯(FAB602；通过1-CBZ-哌嗪与3-(3-(异氰酰乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸苄基酯反应得到)得到3-(3-哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸，熔点123℃；
从3-(3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)-苯甲酰氨基)丙酸苄基酯(FAB664；通过1-CBZ-脒基哌嗪与3-(3-异氰酰乙酰氨基苯甲酰氨基)丙酸苄基酯反应得到)得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸盐酸盐，FAB420；
从4-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸苄基酯(Rf 0.44(二氯甲烷/甲醇为9∶1)；通过4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酸与哌嗪-1-基乙酸与哌嗪-1-基乙酸苄基酯缩合得到)得到4-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸，熔点272℃(分解)；
从3-(3-(4-CBZ-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸苄基酯(FAB573；通过4-CBZ-2-氧代哌嗪-1-基乙酸与3-(3-氨基苯甲酰氨基)丙酸苄基酯缩合得到)得到3-(3-(2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸，熔点225℃；
从3-(4-CBZ-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸苄基酯(FAB559；从3-(4-CBZ-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸和甘氨酸苄基酯得到)得到3-(2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸，熔点167℃；
从3-(4-CBZ-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸苄基酯(FAB601；通过3-(4-CBZ-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与甘氨酸苄基酯缩合得到)得到3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸，熔点＞300℃；
从3-(3-(4-CBZ-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸苄基酯(FAB573：从3-(4-CBZ-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸和β-丙氨酸苄基酯得到)得到3-(3-(2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸，FAB349；
从3-(3-(4-CBZ-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)-苯甲酰氨基)丙酸苄基酯(FAB615；通过3-(4-CBZ-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与β-丙氨酸苄基酯缩合得到)得到3-(3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基-乙酰氨基)苯甲酰氨基)-丙酸，熔点283℃(分解)；
从4-(4-CBZ-哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸苄基酯(FAB538；通过4-CBZ-哌嗪-1-基甲酰氨基乙酸与哌嗪-1-基乙酸苄基酯缩合得到)得到4-(哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸，熔点150℃(分解)；
从4-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰基)-哌嗪-1-基乙酸苄基酯(FAB580；通过4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酸与哌嗪-1-基乙酸苄基酯缩合得到)得到4-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸，熔点190-195°(分解)；
从4-(4-(3-CBZ-胍基)苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基乙酸苄基酯(FAB 544；通过4-(3-CBZ-胍基)苯甲酸与2-氧代哌嗪-1-基乙酸苄基酯缩合得到)得到4-(4-胍基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基乙酸，熔点98℃(分解)；
从3-(4-CBZ-哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸苄基酯(FAB 588；从3-(4-CBZ-哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酸和甘氨酸苄基酯得到)得到3-(哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸，熔点188℃；
从3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸苄基酯(FAB630；通过4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酸与3-氨基苯甲酰氨基乙酸苄基酯缩合得到)得到3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸，熔点234℃；
从3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸苄基酯(FAB 587；通过3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与甘氨酸苄基酯缩合得到)得到3-(4-脒基-哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸，熔点180-185℃(分解)；
从4-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酰基)哌嗪-1-基)-丁酸苄基酯(FAB565；通过4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酸(熔点124℃)与4-(哌嗪-1-基)丁酸苄基酯缩合得到)得到4-(4-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰基)哌嗪-1-基)丁酸，熔点253℃(分解)；
从3-(4-(4-(3-CBZ-胍基)苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)丙酸苄基酯(FAB558；通过4-(3-CBZ-胍基)-苯甲酸与3-(2-氧代哌嗪-1-基)-丙酸苄基酯缩合得到)得到3-(4-(4-胍基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)丙酸，熔点110℃(分解)；
从3-(3-(4-CBZ-哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸苄基酯(FAB545；通过3-(4-CBZ-哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酸与β-丙氨酸苄基酯缩合得到)得到3-(3-(哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸，FAB321；
从3-(3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)-丙酸苄基酯(FAB587；通过3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酸与β-丙氨酸苄基酯缩合得到)得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸，熔点234℃(分解)；
从3-(4-CBZ-哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基乙酸苄基酯(FAB531；通过3-(4-CBZ-哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酸与甘氨酸苄基酯缩合得到)得到3-(哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基乙酸，FAB307；
从3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基乙酸苄基酯(FAB573；通过3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酸与甘氨酸苄基酯缩合得到)得到3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基乙酸，熔点117℃；
从N-(3-(4-CBZ-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰基)-L-天冬氨酸二苄基酯(FAB707；通过3-(4-CBZ-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与L-天冬氨酸二苄基酯缩合得到)得到N-(3-(2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰基)-L-天冬氨酸，FAB393；
从N-(3-(4-CBZ-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰基)-L-天冬氨酸二苄基酯(FAB749；通过3-(4-CBZ-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与L-天冬氨酸二苄基酯缩合得到)得到N-(3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰基)-L-天冬氨酸，熔点179℃；
从4-(3-(4-CBZ-哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸苄基酯(FAB559；通过3-(4-CBZ-哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酸与4-氨基丁酸苄基酯缩合得到)得到4-(3-(哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸，FAB335；
从4-(3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸苄基酯(FAB601；通过3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酸与4-氨基丁酸苄基酯缩合得到)得到4-(3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸，熔点215℃；
从4-(3-(4-CBZ-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸苄基酯(FAB587；通过3-(4-CBZ-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与4-氨基丁酸苄基酯缩合得到)得到4-(3-(2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸，FAB363；
从4-(3-(4-CBZ-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸苄基酯(FAB629；通过3-(4-CBZ-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与4-氨基丁酸苄基酯缩合得到)得到4-(3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸，熔点269℃；
从4-(3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸苄基酯(FAB615；通过3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与4-氨基丁酸苄基酯缩合得到)得到4-(3-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸，熔点115℃；
从3-(3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸苄基酯(FAB601；通过3-(3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯甲酸与甘氨酸苄基酯缩合得到)得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸，FAB377，熔点268℃；
从3-(3-(3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸苄基酯(FAB615；通过3-(3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯甲酸与β-丙氨酸苄基酯缩合得到)得到3-(3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸，FAB391，熔点200℃；
从3-(4-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基)丙酸苄基酯(FAB594；通过4-CBZ-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酸与3-(哌嗪-1-基)丙酸苄基酯缩合得到)得到3-(4-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基)丙酸，FAB370，熔点141℃；
从3-(4-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酰基)哌嗪-1-基)丙酸苄基酯(FAB551；通过4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酸与3-(哌嗪-1-基)丙酸苄基酯缩合得到)得到3-(4-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰基)哌嗪-1-基)丙酸，熔点280℃；
从3-(3-(4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲基酯(FAB525；通过4-CBZ-脒基哌嗪-1-基乙酸与3-(3-氨基苯甲酰氨基)丙酸甲基酯缩合得到)得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯二盐酸盐，熔点222℃；
从3-(4-(4-(3-CBZ-胍基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸苄基酯(FAB544；通过4-(3-CBZ-胍基)苯甲酸与3-(哌嗪-1-基)丙酸苄基酯缩合得到)得到3-(4-(4-胍基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸，FAB320；
从4-(4-(3-CBZ-胍基)苯甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸苄基酯(FAB587；通过4-(3-CBZ-胍基)苯甲酰氨基乙酸与哌嗪-1-基乙酸苄基酯缩合得到)得到4-(4-胍基苯甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸，FAB363。实施例3(a)1.86g 4-氨基哌嗪-1-基乙酸，2.22g 3-(3-氨基苯甲酰氨基)丙酸甲酯，1.92g DAPECI盐酸盐，1.01g N-甲基吗啉和70ml DNF的混合物于20℃搅拌16小时。蒸发，用乙酸乙酯/5％ NaHCO3溶液处理残余物得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯二盐酸盐，熔点222℃。
类似地通过缩合得到下列物质：
从4-胍基苯甲酸与4-(哌嗪-1-基)丁酸甲酯缩合得到4-(4-(4-胍基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯；
从4-胍基苯甲酸与4-氨基乙酰基哌嗪-1-基乙酸甲酯缩合得到4-(4-胍基苯甲酰氨基)哌嗪-1-基乙酸甲酯；
从3-(哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酸与甘氨酸甲酯缩合得到3-(哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸甲酯；
从3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酸和β-丙氨酸甲酯缩合得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯；
从4-脒基哌嗪-1-基乙酸与哌嗪-1-基乙酸甲酯缩合得到4-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸甲酯；
从3-(2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与β-丙氨酸甲酯缩合得到3-(3-(2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基丙酸甲酯；
从3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与甘氨酸甲酯缩合得到3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸甲酯；
从3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与β-丙氨酸甲酯缩合得到3-(3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯；
从4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酸与哌嗪-1-基乙酸甲酯缩合得到4-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基乙酸甲酯；
从4-胍基苯甲酸与2-氧代哌嗪-1-基乙酸甲酯缩合得到4-(4-胍基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基乙酸甲酯；
从3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酸与甘氨酸甲酯缩合得到3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸甲酯；
从3-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与甘氨酸甲酯缩合得到3-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸甲酯；
从4-脒基哌嗪-1-基乙酸与4-(哌嗪-1-基)丁酸甲酯缩合得到4-(4-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯；
从4-胍基苯甲酸与3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙酸甲酯缩合得到3-(4-(4-胍基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)丙酸甲酯；
从3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酸与β-丙氨酸甲酯缩合得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯；
从3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酸与甘氨酸甲酯缩合得到3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基乙酸甲酯；
从3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与L-天冬氨酸二甲酯缩合得到N-(3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯；
从3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酸与4-氨基丁酸甲酯缩合得到4-(3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸甲酯；
从3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酸与4-氨基丁酸甲酯缩合得到4-(3-(4-脒基-2-氧代哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基丁酸甲酯；
从3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯甲酸与甘氨酸甲酯缩合得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯甲酰氨基乙酸甲酯
从3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯甲酸与β-丙氨酸甲酯缩合得到3-(3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯；
从4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酸与3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯缩合得到3-(4-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基乙酰基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯；
从4-脒基哌嗪-1-基乙酸与3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯缩合得到3-(4-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯；
从3-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰基)苯甲酸与β-丙氨酸乙酯缩合得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯。实施例4(a)新从C4H9Li制备的20ml四氢呋喃中的Li-N(Si(CH3)3)2和1.13g六甲基二硅氮烷溶液于-78℃随着搅拌逐滴加入3.15g 3-(4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(FAB316；通过4-氰基苯甲酰氯与哌嗪-1-基丙酸乙酯反应获得)在50ml四氢呋喃中的溶液中。使此混合物升温至20℃，随着搅拌，加入含水氢氯酸，用乙酸乙酯洗混合物，加入氢氧化钠溶液使PH到7.5，用常规方法处理混合物然后蒸发，得到3-(4-(4-脒基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯，FAB333。
类似地，从4-(4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丁酸乙酯(FAB330)得到4-(4-(4-脒基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丁酸乙酯，FAB347。(b)类似于实施例1通过皂化，从上述(a)下面的乙基酯得到3-(4-(4-脒基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸，FAB305和4-(4-(4-脒基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丁酸，FAB319。实施例5
0.17ml乙基二异丙基胺加入由17ml二噁烷中201mg 1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐和5ml水组成的溶液中，然后搅拌混合物15分钟。然后加入357mg 3-(3-(哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸盐酸盐(FAB321；通过3-(3-氨基苯甲酰氨基)丙酸苄酯与双光气反应得到3-(3-异酰苯甲酰氨基)丙酸苄酯，继续加1-BOC-哌嗪得到3-(3-(4-BOC-哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸苄酯，用二噁烷中4N HCl裂解BOC基得到3-(3-(哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸苄酯盐酸盐(FAB411)然后在5％pd/c上氢解得到)和另外0.17ml乙基二异丙基胺，把混合物煮沸45小时，蒸发，把残余物溶在水中，用醚洗溶液，再用乙酸乙酯洗，再蒸发得到3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基甲酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸，熔点234℃(分解)。
类似地从相应的哌嗪衍生物得到实施例2中所示的4-脒基哌嗪衍生物。实施例6
类似于实施例5，用1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐得到：从3-(4-(1-哌嗪基-甲酰氨基-乙酰基)-1-哌嗪基)-丙酸：
3-(4-(4-脒基-1-哌嗪基-甲酰氨基-乙酰基)-1-哌嗪基)丙酸，熔点141℃；从3-(3-(1-哌嗪基)-丙酰氨基)-苯甲酰氨基-乙酸：
3-(3-(4-脒基-1-哌嗪基)-丙酰氨基)-苯甲酰氨基-乙酸，熔点268℃；从3-(3-(3-(1-哌嗪基)-丙酰氨基)-苯甲酰氨基)-丙酸：
3-(3-(3-(4-脒基-1-哌嗪基)-丙酰氨基)-苯甲酰氨基)-丙酸，熔点200℃；从3-(3-(2-(1-哌嗪基)-丙酰氨基)-苯甲酰氨基)-丙酸：
3-(3-(2-(4-脒基-1-哌嗪基)-丙酰氨基)-苯甲酰氨基)-丙酸，熔点171℃；从3-(3-(1-哌嗪基-乙酰氨基)-苯甲酰氨基)-丙酸：
3-(3-(4-脒基-1-哌嗪基-乙酰氨基)-苯甲酰氨基)-丙酸二盐酸盐，熔点272℃。
下面实施例涉及药物制剂。实施例A：片剂
用常用方法把1Kg式I的活性成分，4Kg乳糖，1.2Kg玉米淀粉，200g滑石粉和100g硬脂酸镁的混合物在成片剂，使每个片剂含100mg活性成分。实施例B：包衣片剂
类似于实施例A通过压片制成片剂，然后用常用方法涂一层蔗糖，玉米淀粉，滑石粉，黄蓍胶和颜料组成的膜。实施例C：胶囊
用常用方法把500g式I的活性成分充入硬胶囊中，使每个胶囊含500mg的活性成分。实施例D：
用2N盐酸把100g式I的活性成分在4升双蒸水中的溶液PH值调到6.5，在灭菌条件下过滤并充入注射瓶。灭菌条件下冷冻干燥后，在灭菌条件下将瓶密封。每个注射瓶含50mg活性成分。实施例E：栓剂
把连同10g大豆卵磷脂的50g式I的活性成分和140g可可脂的混合物熔化，灌入模具中并让其冷却。每个栓剂含250mg活性成分。

Claims (6)

1.式I的化合物和其盐：
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z              I
其中
Y是 或
Z是
Figure C9410112700023
或，如果Y是
Figure C9410112700024
Z也可是
Figure C9410112700025
R1，R2和R7每个是-CtH2t-R9，苄基，羟基苄基，咪唑基甲基
             或吲哚基甲基，
R3是H或H2N-C(＝NH)-，
R4和R6每个是(H，H)或＝O，
R5是H，H2N-C(＝NH)-或H2N-C(＝NH)-NH，
R8是OH，OA或NHOH，
R9是H，OH，NH2，SH，SA，COOH，CONH2或
     NH-C(＝NH )-NH2，
A在各种情况下是含1-4碳原子的烷基，
m和t每个是0，1，2，3或4，
n和r每个是0或1且p是0，1或2，且其中的哌嗪环可被1到4个基A取代。
2.3-(3-(4-脒基哌嗪-1-基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸。
3.制备权利要求1中式I化合物和其盐的方法，其特征在于(a)通过用溶剂解剂或氢解剂处理使式I的化合物从其功能衍生物
中游离出来，或(b)式II的羧酸或其活性衍生物：
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G1-OH                II
其中
G1  (a)不存在
    (b)是-NH-CHR2-CO-或
    (c)是
Figure C9410112700031
且Y，R1，R2，m，n和r如上定义，与式III的氨基化合物反应：
                 H-G2                III其中，G2    (a)是-(NH-CHR2-CO)r-Z，
  (b)是Z或
   (c)是-NH-CpH2p-CHR7-CO-R8  且Z，R2，R7，R8，r和p如上定义，或(c)为制备其中R3或R5为H2N-C(＝NH)-的式I化合物，把
氨连续地加入含式I的氰化物中，只是它含有CN基代替R3或
R5，和/或，如果适当，把式I的羧酸(R8＝OH)转变成相应的酯，(I，R8＝OA)或转变成相应的异羟肟酸(I，R8＝NHOH)，和/或通过用成脒试剂处理用脒基代替氢原子，或皂化式I的酯(R8＝OA)，和/或通过用酸或碱处理把式I的化合物转变成它的盐。
4.生产药物制剂的方法，其特征在于把权利要求1中式I化合物和/或它的一种生理可受盐转变成具有至少一种固体，液体或半液体赋形剂或添加剂的适当剂型。
5.一种药物制剂，其特征在于它含有至少一种权利要求1的式I化合物和/或一种它的生理可受盐。
6.权利要求1的式I化合物或它们的生理可受盐为制备药物的应用。
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