CN1020726C - 环状含硫化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到式[1]环状含硫化合物及其盐的制备方法，该化合物可用作免疫调节剂和用于治疗肝病。

Description

本发明是关于制备式〔Ⅰ〕化合物及其盐（以下总称为化合物）的方法，
[Ⅰ]
其中，
R1与R2可相同或不同，为氢或低级烷基;
R3为氢或低级烷基;
X为S、SO、SO2或S-S;
m为0或1;
n为1或2，
但须满足下列条件：
当m为0时，n代表2;
当X为S、SO或SO2时，m和n不能同时为1。
在下面的叙述中也应满足上述条件。
下面详细地解释上述术语。
术语“低级烷基”是指直链或支链C1-C6烷基，其实例为甲基、乙基、丙基、异丙基和己基。
人们对半胱氨酸衍生物进行了种种研究。
但是，人们对在化学结构上含有氨基酸基团的环状二硫化物的合 成和在医药上的用途很少进行研究。特别是，仅在美国专利4517123中公开了将这类化合物应用于医药领域的可能性。
与此相类似，人们对在化学结构上含有氨基酸基团的环状硫化物的研究也很少，但是，这类化合物在医药领域的应用是未知的，仅在Can.J.Chem.，49，3866（1971）发表了1，4-硫代吖庚因衍生物的化学合成方法。
因此，人们几乎不知道通过改变环的链长或用不同的取代基取代来影响其药理作用，需要合成这类环状化合物并研究其在医药上的用途。
在研究了这些新化合物的化学合成和其药理作用后，发明人发现这类化合物具有优良的抑制肝功能紊乱效果和免疫调节作用。
可按下述A至C的方法制备本发明化合物。
A）用普通氧化剂如金属盐、氧气、卤素、过氧化氢或溴代丙二酸二乙酯将式〔Ⅱ〕化合物氧化，制备式〔Ⅰ-1〕化合物。
Figure 891063935_IMG5
B）用适当的试剂如膦〔例如三（二乙氨基）膦〕从式〔Ⅰ-1〕二硫化物中消去一个硫原子，制备式〔Ⅰ-2〕化合物。
Figure 891063935_IMG6
[Ⅰ-2]
C）用普通的氧化剂如有机过氧化物、卤代化合物、高碘酸、氧化氮、过氧化氢、臭氧、金属氧化物、纯氧、空气或电极将式〔Ⅰ-2〕硫化物氧化，制备式〔Ⅰ-3〕化合物。
[Ⅰ-3]
其中l为1或2。
如式〔Ⅰ〕化合物中R3为氢，很容易被重氮甲烷等酯化，得到其中R3为低级烷基的本发明化合物。相反，如式〔Ⅰ〕化合物中R3为低级烷基，它很容易被氢氧化钠等水解，得到其中R3为氢的本发明化合物。
式〔Ⅰ〕化合物可被转化为医药上可接受的无机或有机碱的盐。
盐的实例为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、二乙胺盐和三乙醇胺盐。
由于有一个或多个不对称碳原子，本发明化合物具有立体异构物， 这些异构物也包含在本发明之中。
给大鼠服用CCl4形成的肝病模型被广泛用于检验化合物对肝病的作用。
采用血清中GOT和GPT值来表征肝功能紊乱的程度。如果服用化合物后，上述值（该值由于肝功能紊乱而升高）降低了，说明该化合物对肝功能紊乱有疗效。
通过实验（具体数据列于药理实验中）发现，与未经处理组相比较，用本发明化合物处理过的组的GOT和GPT值都明显降低。这些实验证明，本发明的化合物对肝功能紊乱有抑制作用。
最近，人们认识到免疫与肝功能紊乱的发展和迁延性机理有密切关系。为检验本发明化合物对免疫系统的影响，我们检验了对小鼠的绵羊血红细胞的免疫应答。这是常被用作检验免疫调节作用的方法。
该实验方法是根据小鼠脾细胞的溶血性鼠疫生成细胞数量的增加或减少来检验对免疫系统的作用。如药理实验所示，本发明化合物具有优良的免疫抑制作用。
在美国专利4517123中公开了一种与本发明化合物具有相似化学结构的化合物。一般认为，对化学结构的稍微改动会大大影响该化合物的作用。因此，我们检验了化学结构的改变是如何影响其作用的。
我们用本发明化合物和式〔Ⅲ〕已知化合物进行了免疫抑制作用的对比实验。
Figure 891063935_IMG8
[Ⅲ]
如药理实验所示，本发明化合物比美国专利中描述的化合物更有效。
结果，我们发现本发明化合物会成为治疗肝病的新类型药，因为该化合物降低了血清中GOT和GPT值，并且抑制了免疫性。
此外，具有优良免疫调节作用的本发明化合物，不仅可用作治疗肝病的药，还可用作治疗各种免疫疾病如自身免疫（例如类风湿性关节炎）的药。
本发明化合物可口服或肠胃外给药。剂型的实例有片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、注射液、栓剂、滴眼剂和涂剂。
根据症状、剂型等来调节服用的剂量，但一般日用剂量为1-5000mg，可一次服用或几次服用。
下面给出一些制备化合物和制剂的实施例。
实施例1
（4R）-六氢-7，7-二甲基-6-氧代-1，2，5-二硫杂氮杂辛因-4-羧酸（化合物1）
1）在冰-盐冷却下，向溴代丙二酸二乙酯（10.5g）、三乙胺（8.5g）的二氯甲烷（3.8l）溶液中滴加溶于二氯甲烷（0.3l）中的N-（2，2-二甲基-3-巯基丙酰基）-L-半胱氨酸（9.5g）。加入后，在同样温度下搅拌反应混合物30 分钟，再在室温下搅拌30分钟。用6N盐酸将混合物酸化，用饱和氯化钠溶液洗涤。用无机水硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。过滤收集析出的晶体，得到6.1g（65%）标题化合物。
mp：160-162℃（乙酸乙酯），
IR（KBr，cm-1）：3444，3376，1730，1627，1507，1403，1202，1185
〔α〕25 D：-110.8℃（C＝1.0，甲醇）
2）通过下述方法也可得到标题化合物。
在冰-盐冷却下，向三乙胺（13.3g）的二氯甲烷（0.5l）溶液中同时滴加溶于二氯甲烷（0.5l）中的N-（2，2-二甲基-3-巯基丙酰基）-L-半胱氨酸（15.6g）和溶于二氯甲烷（0.5l）中的碘（18.3g）。加完后，在同样温度下搅拌反应混合物1小时。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。过滤收集析出的晶体，得到8.5g（55%）标题化合物。
实施例2
（4R）-六氢-7，7-二甲基-6-氧代-1，2，5-二硫杂氮杂辛因-4-羧酸甲酯（化合物2）
向化合物1（11.0g）的乙酸甲酯（250ml）溶液中加入于乙酸乙酯（4ml）中的3.9N盐酸。在冰-盐冷却下，向反应混合物中加入溶于乙醚（180ml）中的重氮甲烷，将混合物搅拌10分钟。向混合物中加入乙酸（6ml），真空浓缩。得到的油状残余物用硅胶柱色谱法提纯，得到10.3g（88%）标题化合物。
mp：87.0-89.0℃
IR（KBr，cm-1）：3360，1740，1661，1504，1436，1343，1199，615
〔α〕25 D：-100.7℃（C＝1.0，甲醇）
实施例3
六氢-3，3-二甲基-4-氧代-1，2，5-二硫杂氮杂辛因-6-羧酸（化合物3）
采用溴代丙二酸二乙酯（25.0g）、三乙胺（20.2g）和N-（2疏基-2-甲基丙酰基）-DL-高半胱氨酸（22.6g），按照与实施例1相同的方法操作，得到31.3g（70%）标题化合物。
mp：210.5-212℃（乙醇-水）
IR（KBr，cm-1）：3348，1701，1653，1520，1238，1213，1186，1109，674
实施例4
六氢-3，3-二甲基-4-氧代-1，2，5-二硫杂氮杂辛因-6-羧酸甲酯（化合物4）
采用28.0g化合物3，按与实施例2相同的方法操作，得到27.0g（91%）标题化合物。
mp：110-112℃（苯-己烷）
IR（KBr，cm-1）：3340，1728，1644，1520，1296，1239，1212，685
实施例5
六氢-2，2-二甲基-3-氧代-1，4-硫杂氮杂庚因-5-羧酸甲酯（化合物5）
在50℃下，向搅拌中的化合物4（12.0g）的干燥四氢呋喃（1200ml）溶液中滴加溶于干燥四氢呋喃（240ml）中的〔三（二乙基氨基）膦〕（59.5g）。加完后，在同样温度下搅拌反应混合物2小时，真空浓缩，得到5.8g（55%）标题化合物。
mp：172-174℃（乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：3320，1738，1647，1509，1431，1224，1188，1172
实施例6
六氢-2，2-二甲基-3-氧代-1，4-硫杂氮杂庚因-5-羧酸（化合物6）
在冰冷却下，向搅拌中的化合物5（200mg）的甲醇溶液中加入1N氢氧化钠溶液（3ml）。在同样温度下搅拌反应混合物2小时，真空下除去甲醇。在冰冷却下用1N盐酸酸化残余物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，得到110mg（59%）标题化合物。
mp：263-265℃（分解）（乙醇）
IR（KBr，cm-1）：3372，1735，1609，1509，1235，1173
实施例7
（4S）-六氢-7，7-二甲基-6-氧代-1，2，5-二硫杂氮杂辛因-4-羧酸（化合物7）
采用溴代丙二酸二乙酯（16.6g）、三乙胺（13.4g）和N-（2，2-二甲基-3-巯基丙酰基）-D-半胱氨酸（15.0g），按与实施例1相同的方法操作，得到9.8g（66%）标题化合物。
mp：159.5-161.5℃（乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：3450，3376，1729，1625，1505，1401，1202，1184
〔α〕25 D：+110.2℃（C＝1.0，甲醇）
实施例8
六氢-2，2-二甲基-3-氧代-1，4-硫杂氮杂庚因-5-羧酸-硫-氧化物（化合物8）
在冰冷却下，向搅拌下的化合物6（200mg）的二氯甲烷溶液中加入80%间-氯过苯甲酸（220mg）。在同样温度下搅拌反应混合物2小时，过滤。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱法提纯油状残余物，得到162mg（75%）标题化合物。
IR（KBr，cm-1）：3370，1730，1610，1055
实施例9
六氢-2，2-二甲基-3-氧代-1，4-硫杂氮杂庚因-5-羧酸-硫-二氧化物（化合物9）
在冰冷却下，向搅拌下的化合物6（200mg）的甲醇溶液中加入30%过氧化氢水溶液（250ml）。在同样的温度下搅拌反应混合物3小时，真空除去溶剂。用硅胶柱色谱法提纯油状残余物，得到169mg（73%）标题化合物。
IR（KBr，cm-1）：3373，1733，1609，1310，1140
实施例10
（4R）-六氢-7，7-二乙基-6-氧代-1，2，5-二硫杂氮杂辛因-4-羧酸（化合物10）
采用N-〔2-乙基-2-（巯基甲基）丁酰基〕-L-半胱氨酸（2.7g），按与实施例1-2）相同的方法操作，得到1.8g（67%）标题化合物。
mp：127-128.5℃（乙酸乙酯-己烷）
IR（KBr，cm-1）：3308，1713，1642，1518，1449，1397，1199，1176
〔α〕25 D：-90.3℃（C＝1.0，甲醇）
实施例11（制剂）
1）片剂
将本发明化合物与赋形剂直接混合并压制成下述片剂。
在下述制剂中的化合物号与上述实施例中相同（下述相同）
化合物1    100mg
结晶纤维素    20mg
乳糖    40mg
羟丙基纤维素-L    5mg
硬脂酸镁    5mg
总量    170mg
2）胶囊剂
采用化合物1、乳糖和硬脂酸镁制备下述胶囊剂。
化合物1    5mg
硬脂酸镁    3mg
乳糖    142mg
总量    150mg
通过改变化合物1和乳糖的量，制备分别含有化合物1    10mg、30mg、50mg或100mg的胶囊。
3）颗粒剂
用通常的方法将化合物1、乳糖和淀粉混合，以羟丙基纤维素-L的甲醇溶液为粘合剂制备下述颗粒剂。
化合物1    50mg
乳糖    55mg
淀粉    20mg
羟丙基纤维素-L    4mg
滑石    少量
总量    130mg
包衣颗粒剂制备如下。
首先用通常的方法将化合物3和甘露糖醇混合，然后以聚乙烯基吡咯烷酮K-30水溶液作粘结剂制备颗粒，然后再用包衣剂包衣。包衣剂是按常用方法用eudragid    RL（商标名）和甘油三乙酸酯（增塑剂）制备的。
化合物3    30mg
甘露糖醇    46.5mg
聚乙烯基吡咯烷酮K-30    7mg
eudragid    RL    15mg
甘油三乙酸酯    1.5mg
总量    100mg
药理实验
一般用由ccl4形成的大鼠肝功能紊乱的模型来检验一个药物治疗肝病的效果。
我们检验了本发明化合物对大鼠的肝功能紊乱模型的效果。此外，我们还采用对小鼠的绵羊血红细胞的免疫应答检验了本发明化合物的 免疫调节作用，这种检验方法通常用来检验药物对免疫系统的作用。
1）对由CCl4引起的肝功能紊乱的作用
将试验化合物悬浮于黄蓍胶溶液中，让雄性Wistar大鼠（每组5只大鼠）以300mg/kg的剂量口服。
30分钟后，以0.25mg/kg的剂量腹膜注射肝功能紊乱诱导剂CCl4。
注射CCl424小时后，测量血清中GOT和GPT值。对照组注射0.5%黄蓍胶溶液。用本发明典型的化合物1进行的试验结果列于表1中。
表1
试验化合物    GOT    GPT
对照组    18693    10026
化合物1    12642    6006
由表1可见，服用本发明化合物后，GOT值和GPT值明显比对照组低。结果表明，本发明化合物对肝功能紊乱有极好的抑制效果。
2）对小鼠的绵羊血红细胞的免疫应答的作用
根据Iso et.al.（Int.J.Immunotherapy，1，93（1985））的方法，向雌性BALB/C小鼠（每组3-5只）腹膜注射5×108绵羊血红细胞并免疫了。
免疫接种后，将试验化合物悬浮于1%甲基纤维素溶液中，连续给药4天。
杀死小鼠，测量溶血性鼠疫生成的脾细胞数量。
根据细胞总量，计算百分之五十抑制的剂量。为对比起见，用美国专利4517123中描述的式（Ⅲ）已知化合物做了相同的试验。
表2列出了用本发明的典型化合物化合物1和已知化合物的试验结果。
表2
试验化合物    50%抑制剂量
化合物1    1.23mg/kg
已知化合物    7.12mg/kg
如表2所示，本发明化合物具有优良的免疫抑制作用，且其效果比已知化合物更强。

Claims (2)

1、制备式[Ⅰ]化合物及其药物学上可接受的盐类的方法。
Figure 891063935_IMG2
[Ⅰ]
其中，
R1与R2可相同或不同，为氢或低级烷基，
R3为氢或低级烷基，
X为S-S，
m为0或1，
n为1或2，
但须满足下列条件：
当m为0时，n代表2，
当m为1时，n代表1，
该方法包括：
用通常使用的氧化剂将式[Ⅱ](其中，R1、R2和R3的定义同上)化合物氧化。
Figure 891063935_IMG3
[Ⅱ]
如果式[Ⅰ]中R3为氢，需要的话，可用已知方法将化合物转化为酯，相反，如果式[Ⅰ]中R3为低级烷基，需要的话，可用已知方法将化合物水解为羧酸衍生物。
2、权利要求1的方法，其中式[Ⅰ]化合物为六氢-7，7-二甲基-6-氧代-1，2，5-二硫杂氮杂辛因-4-羧酸。
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