CN1380881A - N－(1(s)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)l－丙氨酸n－羧酸酐的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
结晶方法,其实施过程是将良溶剂溶液中的N－(1(S)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)－L－丙氨酸N－羧酸酐加入脂族烃溶剂、同时抑制油状物的生成和所述N－羧酸酐的结垢。另一种结晶方法,其实施过程是在良溶剂溶液中的N－(1(S)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)－L－丙氨酸N－羧酸酐里连续加入脂族烃溶剂,该过程不小于1/4小时,且温度不高于60℃。
Description
技术领域
本发明涉及式(1)所表示的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐(下文有时称为化合物(1))的结晶方法：
式中，不对称碳原子的所有构型都是(S)构型，
它是能抑制血管紧张素转化酶(ACE)的化合物类的普通中间体，在目前销售的高血压治疗药物中，它表现出有效的抗高血压作用。
背景技术
化合物(1)可用式(2)所表示的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸(下文有时称为化合物(2))和N，N’-羰基二咪唑或光气的反应制成：式中，不对称碳原子的所有构型都是(S)构型，
上述化合物(1)的公知使用方式包括：不从上述反应溶液中分离出化合物(1)，而是将其直接进行随后反应的方式(JP-A-57-175152，USP 5359086)、和在减压下蒸馏上述反应混合物以除去溶剂、蒸干、压碎干燥固体、使用所制成的白色粉末的方式(JP-B-05-41159中的参照例)。
化合物(1)的这些常规使用方式在工业利用上有若干缺点。例如，反应溶液直接进行随后反应的方式中，如果没有插入溶剂交换步骤，则可用于随后反应的反应溶剂类型限于N-羧酸酐形成反应(下文称为NCA形成反应)所用的溶剂类型或含有NCA形成反应所用溶剂的混合溶剂。另外，由于需要溶液形式的转移和储存，该使用方式在处理这种多变的中间体化合物时有不方便的缺点。
此外，从JP-B-05-41159中可知，虽然可获得粉末形式的化合物(1)，但由于粉末是通过在NCA形成反应后蒸干溶液得到的，所以不能除去伴生杂质，并且该过程在工业规模上不易进行。
当本发明的发明人研究了化合物(1)的结晶过程时发现，工业规模上化合物(1)的结晶过程中会频繁地形成油状物和和结垢，因此在工业规模上难以进行稳定的结晶。还发现难以获得纯度高和粉末特性佳的晶体。
发明概述
本发明的发明人为克服上述缺点作了深入研究，结果发现了一种结晶方法，这种方法以能避免油状物的生成和结垢的操作性佳的稳定方式，获得晶粒平均直径大且粉末特性佳的化合物(1)的晶体，并且该方法能在工业规模上实施，最终开发出本发明。
因此，本发明的第一方面涉及N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的结晶方法，
它包括将良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐和脂族烃溶剂混合，使所述的N-羧酸酐结晶，
将所述良溶剂溶液中的N-羧酸酐加入脂族烃溶剂，从而进行结晶，同时抑制油状物的生成和所述N-羧酸酐的结垢。
因此，本发明的第二方面涉及N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的结晶方法，
它包括在良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐里加入脂族烃溶剂，使所述的N-羧酸酐结晶，
连续加入脂族烃溶剂，该过程不小于1/4小时，温度不高于60℃，从而抑制油状物的生成和所述N-羧酸酐的结垢。
现在详细描述本发明。
发明内容
现在描述本发明的第一方面。
本发明中，所述的良溶剂溶液中的化合物(1)与脂族烃溶剂混合，使化合物(1)结晶。为了有利地进行化合物(1)的结晶，必须存在脂族烃溶剂。
上述的脂族烃溶剂没有特别的限制，但包括例如CnH2n+2所表示的含有5-12个碳原子的饱和链烃，如戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、正癸烷等；CnH2n所表示的含有5-12个碳原子的饱和环烃，如甲基环戊烷、乙基环戊烷、丙基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷等；以及它们的混合溶剂。另外，也可用CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12个碳原子的不饱和烃，如2-戊烯、1-己烯、环己烯等、和它们的混合溶剂、或它们和所述饱和烃的混合溶剂。
其中，CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12个碳原子的饱和链烃或环烃和它们的混合溶剂是适用的。不仅从结晶看，而且从所得晶体的干燥时间看，工业上优选的脂族烃溶剂包括CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-10个碳原子的饱和链或环烃和它们的混合溶剂。
其中优选的是戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、甲基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷和它们的混合溶剂。另外，戊烷2-甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷和它们的混合溶剂是较优选的。尤其是正己烷、异己烷、正庚烷、甲基环己烷和它们的混合溶剂是适用的，而正己烷，正庚烷和它们的混合溶剂是更为适用的。
上述的良溶剂没有特别的限制，但包括例如卤代烃类，如二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等；醚类，如四氢呋喃，1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚等；腈类，如乙腈等；酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等；酮类，如丙酮、甲基乙基酮等；芳烃类，如甲苯等；和它们的混合溶剂，更具体地说，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮和甲苯是优选的。
其中，上述的卤代烃类、醚类和酯类是适用的，而卤代烃类是特别适用的。作为卤代烃类，优选的是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和它们的混合溶剂，其中二氯甲烷和1，2-二氯乙烷是优选的。特别优选的是二氯甲烷。不用说，该范围内还可包括不会产生不利效果的其他溶剂。
本发明的第一方面中，所述的良溶剂溶液中的化合物(1)与脂族烃溶剂的混合是用包括将所述的良溶剂溶液中的化合物(1)加入脂族烃溶剂的方法进行的。
加入良溶剂中溶液时的温度优选不高于60℃，但为了最大程度地证明本发明的效果，加入良溶剂中溶液时的温度更优选为-30-50℃，还要优选为-20-45℃。
优选用连续加入良溶剂中溶液的方式，将所述的良溶剂溶液中的化合物(1)加入脂族烃溶剂。这种连续加入的过程优选不小于1/4小时，为使结晶更佳，更优选不小于1/2小时，还要优选不小于1小时。
在本发明第一方面的结晶方法中，基本不形成油状物和结垢的更好的结晶方法是这样进行的：在先将一定量的化合物(1)晶体加入脂族烃溶剂的条件下，加入良溶剂溶液中的化合物(1)。具体地说，该结晶方法可这样进行：将所述的化合物(1)晶体加入脂族烃溶剂，以加入的所述良溶剂溶液中的化合物(1)的总量计，该晶体的加入量优选不大于30重量％，更优选不大于20重量％，还要优选不大于5重量％(下限一般为0.1重量％)，从而制成所述化合物(1)的结晶浆液，并将良溶剂溶液中的化合物(1)加入、优选连续加入上述浆液中。
先将一部分良溶剂溶液中的化合物(1)加入脂族烃溶剂，制成沉淀出所述化合物(1)的浆液，再将其余的良溶剂中溶液加入上述浆液，能获得相同的效果。具体地说，基本不形成油状物和结垢的的结晶方法可这样进行：先将良溶剂中溶液加入、优选连续加入脂族烃溶剂，以所述良溶剂溶液中的化合物(1)总量计，该溶液的加入量优选不超过30重量％，更优选不超过20重量％，还要优选不超过10重量％(下限通常为0.5重量％)，从而制成所述化合物(1)的结晶浆液，并加入、优选连续加入其余的良溶剂中溶液。在先将一部分所述良溶剂溶液中的化合物(1)加入脂族烃溶剂以制得结晶浆液的情况下，进行所述良溶剂溶液中的化合物(1)的加入过程，例如不小于1/10小时，但为了使晶体更好沉淀，该加入过程优选不小于1/5小时，更优选不小于1/2小时。
不用说，将全部量的良溶剂溶液中的化合物(1)连续地逐渐加入脂族烃溶剂，或将其在长时间内分别加入脂族烃溶剂，相当于连续进行上述的先制备结晶浆液、再加入良溶剂中溶液的方式，因此，预计对油状物的生成和结垢的抑制效果相同。
将所述的良溶剂溶液中的化合物(1)加入脂族烃溶剂之后的保留时间没有特别的限制，但通常不小于1/2小时。
加入过程完成时，良溶剂与脂族烃溶剂之比根据良溶剂与脂族烃溶剂所用的混合、以及良溶剂溶液中的化合物(1)所用的浓度而改变，但从生产率等来看，良溶剂与脂族烃溶剂的重量比优选0.001-1，更优选0.003-1，还要优选0.003-0.8，特别优选0.01-0.5。
具体地说，如果用卤代烃类作为良溶剂，重量比优选为0.003-1，更优选为0.01-0.5。如果用非质子极性溶剂如四氢呋喃、乙腈或丙酮作为良溶剂，重量比优选为0.01-0.7，更优选为0.05-0.5。如果用酯类如乙酸乙酯、或用芳烃如甲苯作为良溶剂，重量比优选为0.06-0.8，更优选为0.1-0.5。
在上述的结晶方法中，将良溶剂与脂族烃溶剂的最终重量比调节为预定重量比，会沉淀出不小于总量的80重量％、优选不小于90重量％、更优选不小于95重量％的所述化合物(1)，并抑制油状物的生成，而受抑制的结垢量不大于总量的10重量％，优选不大于8重量％，因此使所述的化合物(1)以高回收率产生晶体。
在本发明的第一方面中，优选在脂族烃溶剂中加完良溶剂中溶液之后和分离沉淀晶体之前将液体温度调节到不高于25℃，以增加沉淀出的晶体量。上述液体温度更优选为-30-25℃，还要优选为-20-15℃。这样，就能使晶体充分沉淀，并以高回收率制得晶体。
本发明的结晶方法不仅可用作化合物(1)的再结晶方法，还可用作从反应溶液中分离出化合物(1)的方法。
用于本发明的良溶剂溶液中的化合物(1)可任选地是由所述的化合物(2)和N，N’-羰基二咪唑或光气(包括二聚和三聚的光气)在所述良溶剂中的反应制成的NCA形成反应溶液。用于这种NCA形成反应的溶剂没有特别的限制，因为它在NCA形成反应中是稳定的。因此，优选使用例如上述卤代烃类、醚类、酯类、腈类、酮类和它们的混合溶剂。具体地说，通常适用的是卤代烃类，如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷等；醚类，如四氢呋喃和1，4-二噁烷等；酯类，如乙酸乙酯等；腈类，如乙腈等；和酮类，如丙酮和甲基乙基酮等。其中优选的是卤代烃类，而二氯甲烷是特别优选的。
用于结晶的溶剂种类无需和用于所述NCA形成反应的溶剂种类一致。所以，用于本发明的良溶剂溶液中的化合物(1)可以是：在NCA形成反应之后进行一个或数个循环蒸浓以除去低沸点成分包括反应溶剂(使用光气时为光气和氯化氢)的溶液、或用适于结晶的溶剂来交换反应溶剂所制成的溶液。不用说，反应溶剂兼作结晶溶剂(良溶剂)是方便的。例如，如果用卤代烃类如二氯甲烷作为NCA形成反应溶剂，并用光气作为NCA形成试剂，反应完成时可蒸浓反应混合物，以调节化合物(1)的浓度，并且该反应混合物可优选用作良溶剂溶液中的化合物(1)。
为了获得高质量的化合物(1)的晶体，优选在本发明的结晶之前使用吸附剂(优选为活性炭)除去作为所述NCA形成反应副产物的杂质和有色组分。
由此制得的晶体可用普通固-液分离法来分离，如离心法、加压过滤法或减压过滤法，优选用脂族烃溶剂洗涤，并用常压干燥法或减压干燥法(真空干燥法)来进行任选的干燥。
根据本发明的第一方面，结晶过程可以令人满意的方式进行，同时抑制了油状物的生成和所述化合物(1)的结垢，这样就能以高回收率制得化合物(1)的晶体。
下面描述本发明的第二方面。
本发明的第二方面中，将脂族烃溶剂加入所述良溶剂溶液中的化合物(1)，使化合物(1)结晶。为有利地进行化合物(1)的结晶，必须存在脂族烃溶剂。
上述的脂族烃溶剂没有特别的限制，但包括例如CnH2n+2所表示的含有5-12个碳原子的饱和链烃，如戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、正癸烷等；CnH2n所表示的含有5-12个碳原子的饱和环烃，如环戊烷、甲基环戊烷、乙基环戊烷、丙基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷等；以及它们的混合溶剂。另外，也可用CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12个碳原子的不饱和烃，如2-戊烯、1-己烯、环己烯等、和它们的混合溶剂、或它们和所述饱和烃的混合溶剂。
其中，CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12个碳原子的饱和的链烃或环烃和它们的混合溶剂是适用的。不仅从结晶点看，而且从所得晶体的干燥时间看，工业上更优选的脂族烃溶剂包括CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-10个碳原子的饱和的链烃或环烃和它们的混合溶剂。
其中优选的是戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、正癸烷、环戊烷、甲基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷和它们的混合溶剂。尤其是正己烷、异己烷、正庚烷、异辛烷、甲基环己烷和它们的混合溶剂是适用的。正己烷、正庚烷和它们的混合溶剂是更为适用的。
上述的良溶剂没有特别的限制，但包括例如卤代烃类，如二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等；醚类，如四氢呋喃，1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚等；腈类，如乙腈等；酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等；酮类，如丙酮、甲基乙基酮等；芳烃类，如甲苯等；和它们的混合溶剂，更具体地说，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮和甲基乙基酮是优选的。
其中，所述的卤代烃类、醚类和酯类是适用的，而卤代烃类是特别适用的。优选的卤代烃类是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和它们的混合溶剂，其中二氯甲烷和1，2-二氯乙烷是优选的。特别优选的是二氯甲烷。不用说，该范围内还可包括不会产生不利效果的其他溶剂。
现在描述脂族烃溶剂加入时的条件。
将脂族烃溶剂加入所述良溶剂溶液中的化合物(1)用连续加入的方式进行。连续加入可这样进行：将所述的良溶剂中溶液连续加入，或将所述的良溶剂中溶液分成若干份并将其逐次加入。
所述的连续加入的进行时间取决于加入时的温度、浓度和搅拌程度，但通常全部量预定脂族烃溶剂的加入时间不小于1/4小时。为了获得颗粒直径大的晶体，连续加入的时间优选不小于1/2小时，更优选不小于1小时。
加入脂族烃溶剂时的温度不高于60℃，这是为了抑制油状物的生成和结垢。为了最大程度证明本发明的效果，更优选-30-50℃，还要优选0-45℃，这是为了稳定制得颗粒直径大的晶体。加入脂族烃溶剂后的保留时间没有特别的限制，但通常不小于约1/2小时就足够了。
根据本发明的第二方面，加入脂族烃溶剂时优选提供充分的搅拌，这是为了抑制油状物的生成和结垢。搅拌强度以每单位体积所需的搅拌功率表示，通常优选在不小于0.1千瓦/米3、更优选不小于0.3千瓦/米3的搅拌力(以所需的搅拌功率/单位体积表示)所提供的搅拌下进行加入过程。
作为本发明第二方面结晶方法的加入过程，更宜先制备N-羧酸酐的浆液(预结晶)，并将脂族烃溶剂连续加入所述的浆液，在该情况下抑制了油状物的生成和结垢，同时制成颗粒直径大的晶体。
上述预结晶过程中先制成的浆液悬浮量没有特别的限制，但从生产率等看，以结晶完成时所述的N-羧酸酐总量计，该悬浮量优选不大于30重量％，更优选不大于20重量％，还要优选不大于10重量％。下限通常为0.1重量％。
预结晶浆液的形成方式是：将预定量的脂族烃溶剂连续加入所述良溶剂溶液中的N-羧酸酐(预结晶)，以将良溶剂和脂族烃溶剂的混合组成调节为使一部分化合物(1)结晶成核的组成，或将所述N-羧酸酐晶体加入所述良溶剂溶液中的N-羧酸酐。也可一起使用这两种方法。
达到所述悬浮量的优选混合组成不能根据结晶浓度和要使用的溶剂种类而定义，但在将脂族烃溶剂加入良溶剂溶液中的化合物(1)时，良溶剂与脂族烃溶剂的重量比优选为0.1-10，更优选为0.1-5，还要优选为0.1-3。
作为具体的例子，如果用二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或丙酮作为良溶剂，为获得所述预结晶过程时浆液悬浮量的良溶剂与脂族烃溶剂的重量比优选为0.2-5，更优选为0.2-3，如果用乙酸乙酯、甲苯等作为良溶剂，为获得所述预结晶过程时浆液悬浮量的良溶剂与脂族烃溶剂的重量比优选为0.3-7，更优选为0.3-5。为在预结晶时进行令人满意的成核和晶体生长，优选分几份加入或连续加入脂族烃溶剂，这样预结晶过程中就不会突然沉淀出晶体。因此，加入时间不小于1/5小时，为进行令人满意的成核和晶体生长，通常约1/2小时，更优选为不小于1/2小时。
在将上述N-羧酸酐晶体加入所述良溶剂溶液中的N-羧酸酐制成预结晶浆液的情况下，宜将所述良溶剂溶液中的N-羧酸酐的浓度控制在不大于溶解度饱和点附近。这可通过调节上述良溶剂溶液中的N-羧酸酐的浓度或溶液的温度来进行，和/或通过加入预定量的脂族烃溶剂来进行。
不用说，预计长时间内将脂族烃溶剂连续加入所述良溶剂溶液中的N-羧酸酐的方法、和在晶体沉淀开始使晶体生长时停止加入脂族烃溶剂的方法或控制晶体的沉淀速率、然后加入其余预定量的脂族烃溶剂的其它方法，会产生和包括所述预结晶的结晶方法相同的效果。
现在描述本发明第二方面的结晶方法中，良溶剂的加入量和脂族烃溶剂的关系。
加完脂族烃溶剂时，良溶剂与脂族烃溶剂之比根据良溶剂和脂族烃溶剂所用的混合和良溶剂溶液中的化合物(1)的浓度而变化，但从生产率和其他因素来看，良溶剂与脂族烃溶剂的重量比优选为0.001-1，更优选为0.003-0.8，还要优选为0.01-0.5。
具体地说，如果用卤代烃类作为良溶剂，重量比优选为0.003-1，更优选为0.01-0.5。如果用非质子极性溶剂如四氢呋喃、乙腈或丙酮作为良溶剂，重量比优选为0.01-0.7，更优选为0.05-0.5。如果用酯类如乙酸乙酯、或用芳烃如甲苯作为良溶剂，重量比优选为0.06-0.8，更优选为0.1-0.5。
在上述的结晶方法中，将良溶剂与脂族烃溶剂的最终重量比调节为预定重量比，会沉淀出不小于总量的80重量％、优选不小于90重量％、更优选不小于95重量％的所述化合物(1)，并以高回收率获得平均晶粒直径不小于200微米的上述化合物(1)的晶体，同时抑制油状物的生成，并将结垢量抑制到不大于总量的5重量％，优选不大于3重量％。
在本发明的第二方面中，优选在将脂族烃溶剂加入良溶剂中溶液完毕之后和分离沉淀晶体之前，将液体温度调节到不高于25℃，以增加沉淀出的晶体量。上述液体温度更优选为-30-25℃，还要优选为-20-15℃。这样，就能使晶体充分沉淀，并以高回收率制成晶体。
本发明的结晶方法不仅可用作化合物(1)的再结晶方法，还可用作从反应溶液中分离出化合物(1)的方法。
良溶剂溶液中的化合物(1)和上文所述的相同。
由此制得的晶体可用普通固-液分离法来分离，如离心法、加压过滤法或减压过滤法，优选用脂族烃溶剂洗涤，并用常压干燥法或减压干燥法(真空干燥法)来进行任选的干燥。
根据本发明的第二方面，结晶过程以能抑制油状物的生成和上述化合物(1)的结垢的操作性佳的方式进行，从而能以高回收率稳定地制得平均颗粒直径约一般不小于200微米且粉末特性佳的化合物(1)的晶体。预计稳定地制得颗粒直径大的化合物(1)的晶体，能极大地有助于不稳定的化合物(1)在长期储存或高温储存时的稳定性。
发明的最佳实施方式
下面的实施例和参照制造例详细地说明了本发明，而决不限制本发明的范围。
在下文给出的实施例和参照制造例中，对N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的测试方法是：使所述溶液形式或晶体形式的N-羧酸酐在含三乙胺的乙醇中衍生为相应的乙酯，然后用下述方法进行HPLC(高压液相色谱法)分析。
分析条件
色谱仪：Shimadzu Corporation的LC-9A
柱：Nippon Bunko Co.的ODS柱，Finepak SIL-C18-5，4.6毫米×250毫米
洗脱剂：乙腈/60毫摩尔(mM)磷酸盐缓冲剂＝35/65(体积/体积)
流速：0.8毫升/分钟。
检测：210纳米(紫外检测器)
温度：30℃
(良溶剂中溶液的制备例)
良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的制备
将25克(89.6毫摩尔)的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸和500毫升二氯甲烷装在装有回流冷凝器的2升四颈圆底烧瓶中，边搅拌边鼓泡通入32克光气。然后，混合物在50℃油浴上加热和回流8小时。反应之后，在减压下蒸馏出二氯甲烷(含有光气和氯化氢气体)。在残余物中加入二氯甲烷，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐浓度约为62重量％的溶液(产率98％)。
(实施例1)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，将63.2克(浓度为62重量％)上述溶液加入250毫升正己烷，该过程于-12℃进行1小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用50毫升正己烷洗涤。过滤后，单独干燥附在容器壁上的结垢，确定结垢量约占总量的6重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得37.2克干产物(回收率93％，化学纯度98％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径50微米)。
(实施例2)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，将63.2克(浓度为62重量％)上述溶液加入250毫升正己烷，该过程于45℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后再将该混合物冷却到5℃，该过程进行4小时，并在相同温度下搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷洗涤。过滤后，单独干燥附在容器壁上的结垢，确定结垢量约占总量的8重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得36.8克干产物(回收率92％，化学纯度98％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径20微米)。
(实施例3)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，将160克(浓度为60重量％)上述溶液加入700毫升正己烷，该过程于27℃进行1小时，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行1小时，并在相同温度下再搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.13)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用200毫升正己烷洗涤。过滤后，单独干燥附在容器壁上的结垢，确定结垢量约占总量的5重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得92.1克干产物(回收率94％，化学纯度98％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径20微米)。
(实施例4)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，将100克(浓度为62重量％)上述溶液加入700毫升悬浮有1.9克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐晶体的正己烷(所加晶体的浓度为1.8重量％)，该过程于27℃进行15分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。再将该混合物冷却到10℃，该过程进行1小时，并在相同温度下再搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.08)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的晶体，并用80毫升正己烷洗涤。证实过滤时基本上未形成结垢。也未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得61.4克干产物(回收率96％，化学纯度99％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径40微米)。
(实施例5)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，将一部分(5克)上述溶液(160克)加入700毫升正己烷，该过程于27℃进行15分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟，进行预结晶。(用于预结晶的良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.04，生成的浆液的悬浮量为2.3重量％)。然后，加入其余的所述二氯甲烷溶液(155克)，该过程于27℃进行15分钟，并在相同温度下再搅拌30分钟。再将该混合物冷却到10℃，该过程进行1小时，并在相同温度下搅拌1小时(加完时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.13)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用130毫升正己烷洗涤。证实过滤时基本上未形成结垢。基本上也未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得94.8克干产物(回收率95％，化学纯度99％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径40微米)。
(实施例6)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，将26.4克(浓度为62重量％)上述溶液加入300毫升正己烷，该过程于35℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行3小时，并在相同温度下搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.05)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用50毫升正己烷洗涤。过滤后，单独干燥附在容器壁上的结垢，确定结垢量约占总量的2重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得15.7克干产物(回收率96％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，所得晶体的平均颗粒直径约20微米)。
(实施例7)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，将131.6克(浓度为62重量％)上述溶液加入152毫升正己烷，该过程于35℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行3小时，并在相同温度下搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.5)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用150毫升正己烷洗涤。过滤后，单独干燥附在容器壁上的结垢，确定结垢量约占总量的1重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得75.0克干产物(回收率92％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，所得晶体的平均颗粒直径约20微米)。
(实施例8)
将48.0克含有24.0克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的乙酸乙酯溶液(浓度为50重量％)加入250毫升正己烷，该过程于35℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行3小时，并在相同温度下搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用60毫升正己烷洗涤。过滤后，单独干燥附在容器壁上的结垢，确定结垢量约占总量的3重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得22.3克干产物(回收率93％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，所得晶体的平均颗粒直径约30微米)。
(实施例9)
将63.2克含有39.2克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的丙酮溶液(浓度为62重量％)加入250毫升正己烷，该过程以30℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行2.5小时，并在相同温度下搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷洗涤。过滤后，单独干燥附在容器壁上的结垢，确定结垢量约占总量的1重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得34.4克干产物(回收率88％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，所得晶体的平均颗粒直径约40微米)。
(实施例10)
将63.3克含有39.2克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的四氢呋喃溶液(浓度为62重量％)加入250毫升正己烷，该过程于35℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行3小时，并在相同温度下搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷洗涤。过滤后，单独干燥附在容器壁上的结垢，确定结垢量约占总量的1重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得37.8克干产物(回收率96％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，所得晶体的平均颗粒直径约30微米)。
(实施例11)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，将63.3克(浓度为62重量％)上述溶液加入240毫升异辛烷，该过程于35℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行3小时，并在相同温度下搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷清洗。过滤后，单独干燥附在容器壁上的结垢，确定结垢量约占总量的1重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得38.0克干产物(回收率97％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，所得晶体的平均颗粒直径约20微米)。
(实施例12)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，将63.3克(浓度为62重量％)上述溶液加入235毫升甲基环己烷，该过程于35℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行3小时，并在相同温度下搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷洗涤。过滤后，单独干燥附在容器壁上的结垢，确定结垢量约占总量的1重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得40.4克干产物(回收率95％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，所得晶体的平均颗粒直径约20微米)。
(实施例13)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在253克(浓度为62重量％)的上述溶液中加入200毫升正己烷，该过程于40-41℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟(此时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.71，制成的浆液的悬浮量约为25重量％)。然后，加入800毫升正己烷，该过程于40-41℃进行1小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行1小时，并在相同温度下搅拌2小时(结晶完成时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.14)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用200毫升正己烷(过滤性佳)洗涤。从容器中排出浆液后，确定附在容器壁上的结垢量和结晶量占总量的2重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得145.9克干产物(回收率93％，化学纯度不小于99％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径约400微米)。用于结晶的搅拌用符合约0.7-1.3千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力来进行。
(实施例14)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(浓度为62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，该过程于35℃进行15分钟，并在相同温度下加入0.5克上述N-羧酸酐。再将混合物搅拌30分钟(此时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.71，制成的浆液的悬浮量约为20重量％)。然后，加入200毫升正己烷，该过程于35℃进行1小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行1小时，并在相同温度下搅拌1小时(结晶完成时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.14)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷(过滤性佳)洗涤。从容器中排出浆液后，确定附在容器壁上的结垢量和结晶量占总量的2重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得37.6克干产物(回收率96％，化学纯度不小于99％，光学纯度99％(对映体过量)，平均颗粒直径约400微米)。用于结晶的搅拌用符合约0.5-1.3千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力来进行。
(实施例15)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(浓度为62重量％)的上述溶液中加入100毫升正己烷，该过程于35℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟(此时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.35)。然后，加入200毫升正己烷，该过程于35℃进行1小时，并在相同温度下搅拌1小时。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行1小时，并在相同温度下搅拌1小时(结晶完成时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.12)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用50毫升正己烷(过滤性佳)洗涤。从容器中排出浆液后，确定附在容器壁上的结垢量和结晶量占总量的1重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得37.7克干产物(回收率94％，化学纯度不小于98％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径约380微米)。用于结晶的搅拌用符合约0.4-1.3千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力来进行。
(实施例16)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(浓度为62重量％)的上述溶液中加入250毫升正己烷，该过程于45℃进行1.5小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时(良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.14)。然后，将该混合物冷却到5℃，该过程进行2小时，并在相同温度下搅拌1小时。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷(过滤性佳)洗涤。从容器中排出浆液后，确定附在容器壁上的结垢量和结晶量占总量的3重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得37.9克干产物(回收率94％，化学纯度不小于97％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径约300微米)。用于结晶的搅拌用符合约0.42-0.8千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力来进行。
(实施例17)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在131.6克(浓度为62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，该过程于18-23℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟(此时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为1.52)。然后，加入102毫升正己烷，该过程于24-26℃进行1小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行2小时，并在相同温度下搅拌1小时(结晶完成时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.5)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用200毫升正己烷(过滤性佳)洗涤。从容器中排出浆液后，确定附在容器壁上的结垢量和结晶量约占总量的1重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得75.1克干产物(回收率92％，化学纯度不小于99％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径约200微米)。用于结晶的搅拌用符合约0.7-1.3千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力来进行。
(实施例18)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在26.3克(浓度为62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，该过程于15-18℃进行15分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟(此时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.30)。然后，加入250毫升正己烷，该过程于18-23℃进行1小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行2小时，并在相同温度下搅拌1小时(结晶完成时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.05)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用60毫升正己烷(过滤性佳)洗涤。从容器中排出浆液后，确定附在容器壁上的结垢量和结晶量约占总量的5重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得15.2克干产物(回收率94％，化学纯度不小于99％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径约200微米)。用于结晶的搅拌用符合约0.7-1.3千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力来进行。
(实施例19)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(浓度为62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，该过程于15-18℃进行15分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟(此时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.73)。然后，加入200毫升正己烷，该过程于15-18℃进行1小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行2小时，并在相同温度下搅拌1小时。(结晶完成时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷(过滤性佳)洗涤。从容器中排出浆液后，确定附在容器壁上的结垢量和结晶量约占总量的5重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得36.7克干产物(回收率94％，化学纯度不小于99％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径约200微米)。用于结晶的搅拌用符合约0.7-1.3千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力来进行。
(实施例20)
在48.0克含有24.0克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的乙酸乙酯溶液(浓度为50重量％)中加入50毫升正己烷，该过程于30℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟(此时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.73)。然后，加入200毫升正己烷，该过程于30℃进行1小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行3小时，并在相同温度下搅拌1小时。(结晶完成时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷(过滤性佳)洗涤。从容器中排出浆液后，确定附在容器壁上的结垢量和结晶量约占总量的2重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得23.3克干产物(回收率95％，化学纯度98％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径约200微米)。用于结晶的搅拌用符合约0.4-1.3千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力来进行。
(实施例21)
在63.2克含有39.2克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的丙酮溶液(浓度为62重量％)中加入50毫升正己烷，该过程于15℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟(此时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.73)。然后，加入200毫升正己烷，该过程于15℃进行1小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行1小时，并在相同温度下搅拌1小时。(结晶完成时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷(过滤性佳)洗涤。从容器中排出浆液后，确定附在容器壁上的结垢量和结晶量约占总量的1重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得34.7克干产物(回收率88％，化学纯度99％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径约200微米)。用于结晶的搅拌用符合约0.4-1.3千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力来进行。
(实施例22)
在63.3克含有39.3克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的四氢呋喃溶液(浓度为62重量％)中加入50毫升正己烷，该过程于30℃进行30分钟，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟(此时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.73)。然后，加入200毫升正己烷，该过程于30℃进行1小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。再将该混合物冷却到5℃，该过程进行2小时，并在相同温度下搅拌1小时。(结晶完成时良溶剂/脂族烃溶剂的重量比为0.15)。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体，并用100毫升正己烷(过滤性佳)洗涤。从容器中排出浆液后，确定附在容器壁上的结垢量和结晶量约占总量的1重量％。基本上未形成油状物。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得38.9克干产物(回收率97％，化学纯度98％，光学纯度不小于99％(对映体过量)，平均颗粒直径约200微米)。用于结晶的搅拌用符合约0.4-1.3千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力来进行。
(参照例)
用良溶剂中溶液的制备实施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，将323.0克(浓度为62重量％)上述溶液冷却到-12℃，该过程进行4小时，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。使用布氏漏斗进行减压过滤，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶体(未出现结垢或油状物的生成)。真空下于25℃对制得的湿晶体干燥15小时，获得53.5克干产物(回收率26.7％)。
对于获得化合物(1)的常规方法，没有能获得工业规模上操作性佳的晶体的公知方法，但根据本发明的结晶方法，能以不小于90％的回收率获得颗粒直径大的高纯度晶体产物。另外，可同时保持极高的光学纯度来回收化合物(1)。
工业实用性
根据本发明，可获得能保证优良操作性的平均晶粒直径大、粉末特性佳的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐晶体，并用工业上可行的方法抑制了油状物的生成和结垢。
Claims (53)
1.N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的结晶方法，
它包括将良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐和脂族烃溶剂混合，使所述的N-羧酸酐结晶，
将所述良溶剂溶液中的N-羧酸酐加入所述的脂族烃溶剂，从而进行结晶，同时抑制油状物的生成和所述N-羧酸酐的结垢。
2.如权利要求1所述的结晶方法，
其特征在于将所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述脂族烃溶剂时的温度不高于60℃。
3.如权利要求2所述的结晶方法，
其特征在于将所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烃溶剂时的温度为-30℃至50℃。
4.如权利要求3所述的结晶方法，
其特征在于将所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烃溶剂时的温度为-20℃至45℃。
5.如权利要求1-4中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于所述的脂族烃溶剂是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12个碳原子的饱和烃、CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12个碳原子的不饱和烃、或它们的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的结晶方法，
其特征在于所述的脂族烃溶剂是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12个碳原子的饱和烃溶剂或它们的混合溶剂。
7.如权利要求6所述的结晶方法，
其特征在于所述的脂族烃溶剂是戊烷、2-甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷或它们的混合溶剂。
8.如权利要求7所述的结晶方法，
其特征在于所述的脂族烃溶剂是正己烷、异己烷、正庚烷、甲基环己烷或它们的混合溶剂。
9.如权利要求1-8中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是氢化烃、醚、腈、酯、酮类或它们的混合溶剂。
10.如权利要求9所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮或它们的混合溶剂。
11.如权利要求9所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是卤代烃、醚、酯或它们的混合溶剂。
12.如权利要求11所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或它们的混合溶剂。
13.如权利要求11所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是卤代烃。
14.如权利要求13所述的方法，
其特征在于所述的良溶剂是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷或它们的混合溶剂。
15.如权利要求14所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是二氯甲烷。
16.如权利要求1-15中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐以连续加入的方式加入。
17.如权利要求16所述的结晶方法，
其特征在于所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的连续加入过程不小于1/4小时。
18.如权利要求1-17中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于在先将所述N-羧酸酐的晶体加入所述脂族烃溶剂的条件下，将所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烃溶剂中。
19.如权利要求18所述的结晶方法，
其特征在于以随后加入的所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐总量计，所述先加入的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的晶体量不大于30重量％。
20.如权利要求1-19中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于将所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烃溶剂的方式是：先将一部分所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烃溶剂，制成沉淀出所述N-羧酸酐的浆液，然后在所述的浆液中加入其余的所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐。
21.如权利要求20所述的结晶方法，
其特征在于以加入的所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的总量计，所述先加入的良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐量不大于30重量％。
22.如权利要求1-21中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于在加入完成后，将液体温度调节到-30℃至25℃，增加沉淀出的晶体量。
23.如权利要求1-22中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于加入完成时所述的良溶剂与所述的脂族烃溶剂的重量比为0.001-1。
24.如权利要求23所述的结晶方法，
其特征在于加入完成时所述的良溶剂与所述的脂族烃溶剂的重量比为0.003-1。
25.如权利要求1-24中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐是由N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸与N，N’-羰基二咪唑或光气反应制成的N-羧酸酐形成反应溶液，
或是由反应溶液进行蒸浓或溶剂交换而制成的溶液。
26.如权利要求25所述的结晶方法，
其特征在于在结晶之前，先用吸附剂除去作为所述N-羧酸酐形成反应副产物的杂质或有色组分。
27.如权利要求25或26所述的结晶方法，
其特征在于所述的N-羧酸酐形成反应溶剂兼作所述良溶剂溶液N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐所用的良溶剂。
28.N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的结晶方法，
它包括在良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐里加入脂族烃溶剂，使所述的N-羧酸酐结晶，
连续加入所述脂族烃溶剂的过程不小于1/4小时，并且温度不高于60℃，从而抑制油状物的生成和所述的N-羧酸酐的结垢。
29.如权利要求28所述的结晶方法，
其特征在于将所述的脂族烃溶剂加入良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐时的温度为-30℃至50℃。
30.如权利要求29所述的结晶方法，
其特征在于将所述的脂族烃溶剂加入良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐时的温度为0-45℃。
31.如权利要求28-30中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于所述的脂族烃溶剂是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12个碳原子的饱和烃、CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12个碳原子的不饱和烃、或它们的混合溶剂。
32.如权利要求31所述的结晶方法，
其特征在于所述的脂族烃溶剂是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12个碳原子的饱和烃或它们的混合溶剂。
33.如权利要求32所述的结晶方法，
其特征在于所述的脂族烃溶剂是戊烷、2-甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、正癸烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷或它们的混合溶剂。
34.如权利要求33所述的结晶方法，
其特征在于所述的脂族烃溶剂是正己烷、异己烷、正庚烷、异辛烷、甲基环己烷或它们的混合溶剂。
35.如权利要求28-34中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是卤代烃、醚、腈、酯、酮或它们的混合溶剂。
36.如权利要求35所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是卤代烃、醚、酯或它们的混合溶剂。
37.如权利要求36所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是卤代烃。
38.如权利要求35所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮或它们的混合溶剂。
39.如权利要求36所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或它们的混合溶剂。
40.如权利要求37所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷或它们的混合溶剂。
41.如权利要求40所述的结晶方法，
其特征在于所述的良溶剂是二氯甲烷。
42.如权利要求28-41中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于将所述的脂族烃溶剂加入良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐时，用符合不小于0.1千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力进行搅拌。
43.如权利要求42所述的结晶方法，
其特征在于将所述的脂族烃溶剂加入良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐时，用符合不小于0.3千瓦/米3搅拌功率要求的搅拌力进行搅拌。
44.如权利要求28-43中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于将所述的脂族烃溶剂加入良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的方式是：先制备所述N-羧酸酐的浆液，然后将脂族烃溶剂连续加入所述的浆液。
45.如权利要求44所述的结晶方法，
其特征在于以结晶完成时所述N-羧酸酐总量计，所述的先制成的N-羧酸酐浆液悬浮量不大于30重量％。
46.如权利要求44或45所述的结晶方法，
其特征在于所述的N-羧酸酐浆液的制备方法是：将脂族烃溶剂连续加入所述良溶剂溶液中的N-羧酸酐，和/或将所述的N-羧酸酐晶体加入所述良溶剂溶液中的N-羧酸酐。
47.如权利要求46所述的结晶方法，
其特征在于预结晶时，所述的脂族烃溶剂以良溶剂与脂族烃溶剂的重量比为0.1-10的比例，加入所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐。
48.如权利要求28-47中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于加入完成时，所述的良溶剂与脂族烃溶剂的重量比为0.001-1。
49.如权利要求48所述的结晶方法，
其特征在于加入完成时，所述的良溶剂与脂族烃溶剂的重量比为0.003-0.8。
50.如权利要求28-49中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于在加入完成后，将液体温度调节为-30℃至25℃，增加沉淀出的晶体量。
51.如权利要求28-50中任何一项所述的结晶方法，
其特征在于所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐是由N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸与N，N’-羰基二咪唑或光气反应制成的N-羧酸酐形成反应溶液，
或是由反应溶液进行蒸浓或溶剂交换而制成的溶液。
52.如权利要求51所述的结晶方法，
其特征在于结晶之前用吸附剂除去作为N-羧酸酐形成反应副产物的杂质或有色组分。
53.如权利要求51或52所述的结晶方法，
其特征在于所述的N-羧酸酐形成反应溶剂兼作所述良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐所用的良溶剂。
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