TW527351B - Method for crystallization of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanine N-carboxylic anhydride - Google Patents

Description

527351

A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術範疇 本發明係有關現在市售作爲高血壓治療藥之中，於抑制 血官緊張素轉換酵素（ACE)上顯示優越之抗高壓作用之一 群共通中間體之式（工） (1) (式中，任一不對稱c之立體構型皆爲（s)構型）表示之n_ (1(S)_乙氧基羰基_3_苯基丙基）-L-丙胺酸N -羧基無水物（以 後亦稱爲化合物（1 ))之晶析法。 背景技術 化合物（1)可藉將N，N，-羧基二咪唑或光氣於式（2) 〇入 jDEt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

02H (2) 經濟部中夬樣準局員工消費合作社印製 (式中任一不對稱C之立體構型皆爲（s)構型）表示之Ν-(1(S)_乙氧基羰基_3_苯基丙基）-L_丙胺酸Ν -瘦基（以後亦稱 爲化合物（2))中反應而得。作爲上述化合物〇)之使用方 法已知有無須自上述反應液中分離，可照原樣使用於其次 之過程之方法（特開昭57-175152號公報，美國專利 -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 527351 A7 B7 五、發明説明（2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 US5359086)及自上述反應液，減壓下餾除溶媒，濃縮使 乾粉碎’作爲白色粉末使用之方法（特公平5_41159號公報 之參考例）。 向來化合物（1 )之使用方法，於工業上利用有幾個問 題。例如，作爲反應液使用於其次之過程之情形，只要無 經過溶媒取代過程，於其次之過程，反應溶媒種類限於於 N-羧基無水物化反應（以下，稱爲Nc a化反應）使用之溶 媒種類，或與NC A化反應所使用之溶媒混合之溶媒。 又，由於必須以溶液移送及保管，關於作爲廣用性之中 體的處理便利性差爲一缺點。 又，於特公平5-41159號公報，已知可以粉末取得化 物（1)，由於以濃縮使乾之方法取得]^(：八化反應後之 液，無法除去共存之不純物，又，其操作亦以工業規模 以實施。 本發明者等預備性地檢討化合物（1)之晶析時，於工 規模，非常容易發生油狀化及結垢，明白以工業規模特又 此實施結晶爲困難的。X，亦明白取得高純度且粉體特性 良好之結晶爲困難的。 發明概要 本發明者等’反覆地刻意研究可解決此等問題之結果， #平二^1^狀化及結垢、操作性佳之處理、可穩定地取 仔千々、”粒徑大、粉體特性良好之結晶之化 於工業上可實施之晶析法，以至完成本發明。〇 ) 亦即，第-之本發明係有關將Ν_(1⑻·乙氧基幾基_3_苯 間 合 難 業定 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5- 冰張尺度適财®㈣準（CNS ) λ^Τ^_χ297公董 527351 A7 B7 五、發明説明（3 ) 麵 ' 基丙基）-L -丙胺酸N -羧基無水物之高溶媒溶液與脂烴溶媒 混合，使該N-羧基無水物晶析之方法，藉將該贝_羧基無 水物之冨溶媒溶液添加於脂烴溶媒，一面抑制該N_羧基 無水物之油狀化及結垢，一面結晶之乙氧基羰基· 3-苯基丙基）-L-丙胺酸羧基無水物之晶析法。 亦即第二之本發明係有關將N_(1(s)·乙氧基羰基_3_苯基 丙基）-L-丙胺酸N -羧基無水物之富溶媒溶液添加於脂烴溶 媒，使該N·羧基無水物晶析之方法，於6〇〇c以下之溫 度，費1/4小時以上，將脂烴溶媒逐次添加，抑制該Ν_. 基無水物之油狀化及結垢之N_(1(s)_乙氧基羰基_3_苯基丙 基）-L-丙胺酸N -叛基無水物之晶析法。 以下’拜細説明本發明。 發明之詳細説明 首先，就第一之本發明作説明。 於本發明’將上述化合物（1 )之富溶媒溶液與脂烴溶媒 混合’使化合物（1 )結晶。爲適宜地實施化合物（丨）之晶 析，脂烴溶媒之存在爲必須。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 作爲上述脂烴溶媒並無特別限制，可舉例如戊烷、2 _甲 基戊燒、2,2-二甲基戊垸、正己燒、異己嫁、正庚虎、正 辛燒、異辛烷、正癸烷等之以CnH2n+2表示之C5-12之鏈狀 飽和烴類、甲基環戊烷、乙基環戊烷、丙基環戊烷、環己 虎、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷等之以CnH2n 表示之C5-12之環狀飽和烴類，及彼等之混合溶媒等。 又，2 戊烯、1 -己烯、環己烯等之以CnIl2i^ CnH2n 2表示 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 527351 A7 B7 五、發明説明（4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之C5-12之不飽和烴類，及彼等之混合溶媒或彼等與上述 飽和烴類之混合溶媒等亦可使用。 其中’以CnH2n+2或CnII2n表示之c5_12之鏈狀或環狀之飽 =k頒或彼等之混合溶媒爲適宜。不只晶析，考慮取得結 曰曰之乾燥時間等，則由工業上，較佳之脂烴爲以CnH^^或 CnHh表示之C5-Cl〇之飽和烴類或彼等之混合溶媒。 其中’又以戊燒、2 -甲基戊烷、2,2-二甲基戊烷、正 烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、甲基二環戊烷 裱己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷或彼等 耽*合洛媒爲佳’另外，戊烷、2 甲基戊烷、正己烷、 己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環 抗、丙基環己烷或彼等之混合溶媒更佳。特別地，正 坑、異己貌、正庚烷、甲基環己烷或彼等之混合溶媒爲 宜’正己燒、正庚烷或彼等之混合溶媒更適宜。 作爲上述富溶媒，無特別限制，可舉例如二氯甲烷 1，1_二氯乙烷、1，2_二氯乙烷、三氯乙烷、三 乙烷等之鹵烴類、四氫呋喃、14·二嘮烷、第三丁基甲 醚等之醚類、乙腈等之腈類、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙 丙醋、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯 丙酸甲酯、丙酸乙酯等之酯類、丙酮、甲基乙基酮等之 類、甲苯等之芳族煩、彼等之混合溶媒等。具體言之， 好爲二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、四氫呋喃、14-二嘮烷 乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基 基酮、甲苯。 己 之異 己 己適 氯基酸 明 乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇 X297公釐） 527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（5 其中，以上述之鹵烴類、醚類及酯類爲適宜，尤並 煙類爲適宜。作爲卣烴類，以二氯甲垸、1，1-二氯/乙燒: I，2-二氯乙烷、U，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷或此^之 I合溶媒爲佳，其中以二氯甲烷、二氯乙烷爲佳。尤 其較佳者爲二氯甲燒。不用待言，其他溶媒 々 範園内，亦可存在。 於第 < 本發明，上述化合物（1 )之富溶媒溶液與脂烴 落媒之混合，係以將上述化合物⑴之富溶媒溶液添加: 脂烴溶媒而實施。 、 、添加富溶媒溶液時之溫度，6(rc以下爲佳，爲使本發明 之放果發揮最大，添加富溶媒溶液時，-30〜50°C更佳， -20〜45°C又更佳。 1^化a物（1 )之冨溶媒溶液添加於脂烴溶媒，藉由逐 久；和加虽，谷媒落液爲佳。如此之逐次添加，以費1 / 4小時 乂上進行爲佳，爲了良好地結晶，1 / 2小時以上更佳，又 更佳爲1小時以上。 糸第.之本發明之晶析，以預先於脂烴溶媒中添加一定 里化口物（1 )之結晶之狀態，添加化合物（1 )之富溶媒溶 液則幾乎無發生油狀化及結垢，另外可實施良好之結晶。 具把3之’相對於所添加之富溶媒溶液中之該化合物（1 ) t全1 ’將較好3 〇重量❶‘以下，更好2 〇重量％以下，再 更好5重f %以下之該化合物（丨）之結晶（下限普通爲〇 j重 里％)添加於脂烴溶媒中，製備該化合物（1 )之結晶漿狀 物，於該漿中添加化合物（1)之富溶媒溶液，較好逐次添 -8 枣，緣尺㈣财關家標準（CNS ) A4規格（21()><297公 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 加而進行。 又將化合物⑴之富溶媒溶液之—部份，添 媒中製備使該化合物⑴析出之衆後，於該聚中添加= 〈富溶媒溶液，亦可達成同樣效果。具體言之，相對於夫 力:之該化合物⑴之富溶媒溶液之全量，預先將較好 以下，更好20重量％以下，再更好1〇重量％以下之舍 落媒溶液（下限普通爲0.5重量％)添加於脂煙溶媒，較ς 逐次添加，一次製備該化合物⑴之結晶漿後，添加剩 疋富溶媒溶液，較好以逐次添加，可實施幾乎無發生油 化及結垢之結晶生成。將該化合物（1)之富溶媒溶液之 邵份，、添加於脂烴溶媒，一次製備結晶漿之情形，該化 物（1)之虽落媒溶液之添加，由於費例如丨八〇小時以上 時間進行，；f良好之結晶析出，所以較好費Η 5小時以 進行，更好爲1 / 2小時以上。 無須待言，將化合物（丨）之富溶媒溶液全量，費長 間，慢慢地連續或分割添加於脂烴溶媒中，與將上述之孩 化合物（1)之結晶漿一次製備後，實施連續添加富溶媒溶 液之操作相同。可期待與上述同樣之油狀化及結垢之抑制 效果。 知上述化合物（1 )之富溶媒溶液添加於脂烴溶媒後之保 持時間，無特別限制，普通約丨/2小時以上。 添加終了時之高溶媒與脂烴溶媒之比率，依使用之面 媒與脂fe溶媒之組合及使用之化合物（i )之富溶媒溶液 <濃度而異，作爲富溶媒相對於脂烴溶媒之重量比率 下 狀 合 之 上 時 該 富溶 中 考 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂· -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐

思生產性等，較好爲0.001〜1，更好爲 0.003〜0.8，特好爲〇〇1〜〇5。 好馬0.003〜卜再好爲 具體言之，使用南烴於富溶媒之 0‘003〜卜更好爲〇綱.5，使用四氫^南情^較好爲 :非質子極性溶媒於富溶媒之情形上好，腈、丙_等 好爲〇·〇5〜0.5,使用乙酸乙酿等之車乂好馬⑽〜0.7’更 於富溶媒之情形，較好爲 須或甲苯等之芳族類 平义对局〇·〇6〜〇 8，象杯* 藉由上述之紝曰，脱η 1、 文好馬〇·1〜0.5。 认Υ 、 0將取後富溶媒與脂烴溶媒之比車噌敕 於所足比率，使全量之8G重量 叙比率调毛 好爲舌$0/ ’更好90%以上，再 野馬95重1%以上之該化合物 丹 制社垢#人I、4 ^ ()析出，抑制油狀化，抑 市」、、，口垢於全里又1〇重量0/〇以 可以古n w t v 更好8重量％以下，同時 Ί\以二回收率取得該化合物（1)之結晶。 万、第（本發明富溶媒溶液添加於脂煙溶媒終了後，分 斤出之結晶以前，調整液溫饥以下，提高品出量爲 佳：士述液溫更好爲_30〜抓，再好爲，〜的之溫度， 使結w充分析出，可以高回收率取得結晶。 本發明爻晶析法，可使用爲化合物（1)之再結晶方法， 亦可作爲自反應液分離化合物（丨）之方法使用。 於本發明使用之化合物（i)之高溶媒溶液，亦可爲藉由 於上述富溶媒中，使N，N，_羧基二咪唑或光氣（亦包含光氣 2聚體及光氣3聚體等）與前述化合物（2)反應而得之NAC 化反應液。作爲此等NCA化反應液之溶媒只要於NCA化 反應爲穩定溶媒。並無特別限定，可較佳地使用例如上述 之鹵烴類、醚類、酯類、腈類、酮類或此等之混合溶媒 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 等。具體τ之，一般較適宜地可使用二氯甲烷及〗，2-二氯 乙烷等之自烴類、四氫呋喃及1，4-二噚烷等之醚類、乙酸 乙酉曰等之g曰類、乙腈等之腈類、丙明及甲基乙基酮等之酮 類等，其中以卣烴類爲佳，尤其二氯甲烷爲佳。 曰口析時使用之溶媒種類與上述N c A化反應使用之溶媒 種頒不足非相同不可。亦即，作爲本發明使用之化合物 (1)<冨溶媒溶液，爲了 NAC化反應後，除去包含反應溶 低沸點成分（使用光氣之情形，包含光氣、氯化氫氣 缸等），使用進行1次或數次之濃縮操作者亦可，將反應 落媒置換成適宜晶析之溶媒使用亦可。無須待言，反應溶 媒兼爲晶析溶媒（富溶媒）者爲佳。例如將二氣甲烷等之卣 烴類作爲NCA化反應溶媒使用，於使用光氣作爲1^(：八化 試劑I情形，反應後濃縮，調整化合物（i )之濃度，可較 佳地將此作爲化合物（i )之富溶媒溶液使用。 又，爲取得高品質之化合物（1)之結晶，將於上述NcA 反應副生之不純物或著色成分，於實施本發明晶析之際， 預先使用吸附劑（較好活性炭）除去爲佳。 斤如此所得之結晶，藉由離心分離及加壓過濾、減壓過滤 等I一般固液分離操作分離，較好以脂烴溶媒洗淨後，依 必要可以常壓乾燥、減壓乾燥（眞空乾燥）等乾燥之。 根據第一之本發明，抑制該化合物（1)之油狀物及結 垢，同時可實施良好之結晶，&高回收率取得該化合物 (1)之結晶。 其次，説明第二之本發明。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210^7^7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

527351 A7 五、發明説明（9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於第二之本發明，將脂烴溶媒添加於上述化合物（1)之 富溶媒溶液，使化合物⑴結晶。爲適宜地實施化合物⑴ 之結晶，脂烴溶媒之存在爲必要的。 作爲上述脂烴溶媒並無特別限制，可舉例如戊烷、2 •甲 基戊烷2,2_一甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正 辛' /、辛:^正癸燒等之以CnH2n+2表示之c 5-12之鏈狀 飽和烴類、甲基環戊燒、乙基環戊燒、丙基環戊燒、環己 炮:甲基環己燒、乙基環己燒、丙基環己麟之以CnH 表π IC5-12之環狀飽和烴類，及彼等之混合溶媒等。 又’ 2 -戊、埽、！ _己#、環己晞等之以或表示 之C5-12之不飽和烴類，及彼等之混合溶媒或彼等與上述 飽和烴類之混合溶媒等亦可使用。 其中，以CnH2n+2或CnJJh表示之C5-12之鏈狀或環狀之飽 和:^類或彼等 < 混合溶媒爲適宜。不只晶析，考慮取得 曰曰之乾時間|，則由工|上，較佳之脂煙爲以CnHh” CnHh表TlC5_Cl〇之飽和烴類或彼等之混合溶媒。 —其中，又以戊烷、2_甲基戊烷、2,2_二曱基戊烷、正 ^ /、己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、甲基二環戊烷 %己^、甲基壤己燒、乙基環己燒、丙基環己燒或彼等 混口 /奋媒爲佳’另外，戊烷、2 甲基戊烷、正己烷、 己烷、正厌烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環 烷、丙基ί衣己烷或彼等之混合溶媒更佳。特別地，正 異己烷、正庚烷、甲基環己烷或彼等之混合溶媒爲 罝，正己烷、正庚烷或彼等之混合溶媒更適宜。 2n 己 之 異 己己 適 -19 -

(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇 ) 作爲上述富溶媒，矣牿 '、、、特別限制， 1，1_二氯乙燒、:舉例如二氣甲燒、 乙烷等之鹵烴類、四氫呋喃、，，-—軋乙烷、1，1，2-三氯 醚等之醚類、乙腈等之腈濱、丨，4-二嘮烷、第三丁基甲基 丙酯、乙酸異丙酯、乙^二犹乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸 J \ ^ ttA 丙酸甲酯、丙酸乙酯等之 ：丁酯、乙酸戊酯、 類、甲苯等之芳族填、彼貞、甲基乙基_等之酮 好爲二氯甲燒w，2:4:;混合溶媒等。具體言之，較 乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯：、：虱呋喃、μ·二噚烷、 基酮。 曰乙酸異丙酯、丙酮、甲基 其中’以上述之鹵烴類、M ^ ^ it ^ ^ R Λ P 頒及®日類爲適宜，尤其以員馬通且。作嫩類，以二氯甲垸 12-二氯乙烷、三翕 ^ ° ^ 混合溶媒爲佳，其中以:氯=^义三氯乙燒或此等 其較佳者爲二氯甲烷。不用待：、】，:二氯乙fe爲佳。 範圍内，亦可存在。 “ ’其他溶媒無不佳影響 其次，就添加脂烴溶媒時之條件説明。 次=媒之添t於上述化合⑴之富溶媒溶液，藉由逐 人二二仃。逐次添加亦可藉將上述富溶媒溶液連續添加 而進仃，亦可將上述之富溶媒溶液分割成幾份，再將彼 依次添加。 t費在逐次添加之時間，依添加時之溫度、濃度及攪 狀態而異。一般所定之脂烴溶媒全量之添加，花費1/4 時以上進行。爲得大的粒徑之結晶，花費1/2小時以上 乙 鹵 之 尤 之 :拌 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐

--—-J 527351 五、發明説明（11 ) 逐次進行添加爲佳，花費1小時以上更佳。 :添加脂烴落媒時之溫度，爲抑制油狀化及結 6〇C以下。爲使本發明發揮最大效果 馬 得穩定之大粒徑結晶，爲 垢於t二心本發明，脂烴溶媒添加時，爲抑制油狀化及社 垢，了以无分攪拌爲#。以每單 : 示攪拌強度之情形，作件所要動力表 ^作局母单位體積之攪拌所要動力，— ::!.lkw/m3以上之攪拌力’-面攪拌-面添加爲佳， 更佳爲0.3 kW/m3以上之攪掉力。 & :<本發明晶析法之添加，預先作爲N_羧基無水 t(預備晶析）後，於該漿中逐次添加脂烴溶媒而進行 J可^疋地抑制油狀化及結垢，同時可取得大粒徑之結 晶，爲更佳。 口 全 爲 乍爲乂上述預備晶析作成之漿之懸浮量，無特別限制 ^慮生產性等，則於晶析終了時點，該N-羧基無水物 里之3 〇重里〇/〇以下爲佳，更佳爲2 0重量％以下，再佳 10，量％以下，下限通常爲〇1重量％。 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 脂 組 結 、預備析之漿’藉將可定量之脂煙溶媒逐次添加於該 N-羧基無水物之富溶媒溶液（預備晶析），將富溶媒與 烴落媒之混合組成調整成化合物（1 )之一部份析出之 ，，使核形成而作成亦可，藉由將該N_羧基無水物之 曰曰.加於邊N -叛基無水物之富溶媒溶液而作成亦可 又，兩種方法皆使用亦可。 -14 -

527351 A7 B7 五、發明説明（12 ) 供達成上述懸浮量之較佳混合組成，無法由晶析濃度與 使用之溶媒種類而一律規定，富溶媒相對於脂烴溶媒之重 量比率於添加脂烴溶媒於化合物（i)之富溶媒溶液之情 形’ 0.1〜10爲佳，0.1〜5更佳，〇·ι〜3再更佳。 作爲具體之例，於使用二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈及丙 酮等之情形，供達成上述預備晶析時之漿之懸浮量，富溶 媒相對於脂烴溶媒之重量比率，較好爲〇2〜5 ’更好爲 0.2〜3，又，於使用乙酸乙酯及甲苯等於富溶媒之情形， 供達成上述懸浮量，富溶媒相對於脂烴溶媒之重量比率， 較好爲0·3〜7，更好爲0.3〜5。又，爲了於預備晶析進行良 好之核形成、結晶成長，一般於預備晶析時，爲了不一次 析出結晶，將脂烴溶媒分割或連續添加爲佳，添加時間 1 / 5小時以上，爲了良好之核形成、結晶成長，普通1 / 2 小時之程度，更好1 / 2小時以上爲必要。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -I.--^--------9-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 將該N -羧基無水物之結晶添加於上述N -叛基無水物之 ®溶媒溶液，作爲預備晶析之漿之情形，將該N -叛基無 水物於富溶媒溶液之濃度，控制於飽和溶解度附近以下爲 佳。藉碉整富溶媒溶液之該N -瘦基無水物之濃度及溶液 溫度’及/或藉添加所定量之脂烴溶媒，可以實施。 無須待言，脂烴溶媒之逐次添加於該N -羧基無水物之 备落媒溶液，跨長時間實施之操作與於結晶開始析出時， 暫時停止脂烴溶媒之添加，使結晶成長等之控制結晶析出 速度後，將剩下之所定量之脂烴溶媒追加等之操作，可期 待與上述經由預備晶析之結晶相同之效果。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） 527351 A7 ____ _B7 五7發明説明（iTy — 一其次，有關於第二之本發明之晶析，富溶媒及使用之脂 之添加量，加以説明。 於添加脂烴溶媒終了時，富溶媒與脂烴溶媒之比率，依 使用之冨溶媒與脂烴溶媒之組合及使用之化合物（丨）於富 溶媒溶液中之濃度而異，作爲富溶媒相對於脂烴溶媒之i !比率’考慮生產性等，以〇 〇〇1〜1爲佳，更佳爲 0.03〜0.8，再更佳爲〇 01〜0 5。 具體言之，使用_烴於富溶媒之情形，較好O ， 更好爲0.01〜0.5，使用四氫呋喃、乙腈、丙酮等之非質子 極性溶媒於富溶媒之情形，較好爲〇 〇1〜〇 7，更好爲 〇·〇5〜0.5，使用乙酸乙酯等之酯類或甲苯等之芳族類於富 溶媒之情形，較好爲〇·〇6〜〇·8，更好爲〇」〜〇 5。 藉由上述之結晶，將最後富溶媒與脂烴溶媒之比率調整 於所定比率，使全量之8 〇重量❶以上，更好9〇G/❶以上，再 好爲95重量％以上之該化合物（1)析出，抑制油狀化，抑 制結垢於全量之5重量％以下，更好3重量％以下，同時可 以高回收率取得該化合物（1 )之結晶。 於弟一之本發明，冨溶媒溶液添加於脂烴溶媒終了後， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 分離析出之結晶以前，調整液溫25°C以下，提高品出量爲 佳。上述液溫更好爲-30〜25°C，再好爲-20〜15之溫度， 使結晶充分析出，可以高回收率取得結晶。 本發明之晶析法，可使用爲化合物（丨）之再結晶方法， 亦可作爲自反應液分離化合物（1 )之方法使用。 對於上述化合物（1)之*溶媒溶液，與上述者同樣。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2l〇X297公釐） --—-- 527351 A7

/二仔n ’精由離心分離及加壓過滤、減壓過濟 寺：-般固液分離操作分離，較好以脂烴溶媒洗淨後，： 必要可以常壓乾燥、減壓乾燥(真空乾燥)等乾燥之。 根：：二之本發明’抑制該化合物⑴之油狀化及結 垢，同時操作性良好可實施結晶，同時可 粉體特性良好、一般平均 乂早取仵 ]2υϋ掀未以上之該化合物 (1)足結晶。穩定地以大粒徑結晶取得化合物（1)，可對於 不穩定之化合物⑴之長期保管、高溫保管之穩定化，盥 大的期待。 供實施本發明之最佳形態 以下使用實施例及參考製造例，詳細說明本發明，本發 明並不為這些所限定。 於以下之實施例及參考製造例，Ν_(1⑻.乙氧基羧基冬 苯基丙基）-L-丙胺酸Ν-羧基無水物之定量，將該ν_羧基無

Jc物之*液或結0日’含有二乙胺之乙醇中衍生成乙醋化物 後，藉以下之HPLC分析進行。 分析條件 機種 管柱 :(株）島津製作所製、LC-9A :曰本分光（株）製ODS管柱 Finepak SIL-C18-5 4.6 mm X 250 mm 溶離液 流速 檢出 ••乙腈/60mM燐酸緩衝液= 35/65 (v/v) :0.8毫升/分 :210 nm (UV檢出器） -17-

527351 A7 B7 五、發明説明（15 )

溫度 ：30°C (富溶媒溶液之製備例）N-(1(SV乙氣某羱某-3-笨基丙 基VL-丙胺酸N -羧基無水物之富溶嫫泫汸> _僻 於4個設有迴流冷卻器之2升容量圓底燒瓶中加n-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸25克（89·6毫莫耳）與二 氯甲烷500毫升，一面攪拌一面吹入光氣32克後，於50 °C 油浴上加熱迴流8小時。反應後，減壓下館除二氯甲燒（含 光氣、HC 1氣體）後，殘渣中加二氯甲烷，製備N-(1(S)-乙 氧基羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N -羧基無水物濃度約62 重量％溶液（產率98%)。 (實施例1 ) 將以富溶媒溶液之製備例方法製備之N-(1(S)-乙氧羰基_ 3-苯基丙基）-L-丙胺酸N -羧基無水物之二氯甲烷溶液63.2 克（6 2重量％濃度），於-12°C下費1小時添加於正己烷2 5 0 毫升中，於同溫度下攪:拌1小時（富溶媒/脂烴溶媒之重量 比為0.15)。析出之N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基）丙 胺酸N -羧基無水物之結晶，於減壓下以布氏漏斗濾取， 以正己烷5 0毫升洗滌。過濾後，附著於器壁之結垢量另外 乾燥，確認為全體量之約6重量％。又，幾乎無發生油狀 化。所取之濕結晶，於真空下25°C乾燥1 5小時，得37.2克 之乾燥品（回收率93%，化學純度98%，光學純度99% e.e·以 上，平均粒徑5 0微米）。 (實施例2) 將以富溶媒溶液之製備例之方法製備之N_(1(S)_乙氧基 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 527351 A7 B7 五、發明説明（16 ) 羰基-3·苯基丙基）-L-丙胺酸N-羧基無水物之二氯甲烷溶液 63.2克（62重量％濃度）於45°C費30分添加於正己烷250毫 升中，於同溫度攪掉3 0分，再費4小時冷卻至5°C，於同 溫度攪拌1小時（富溶媒/脂烴溶媒之重量比爲〇· 15 )。析出 之N-(1(S)-乙氧基羰基·3-苯基丙基）-L-丙胺酸N-羧基無水 物之結晶，於減壓下以布氏漏斗濾取，以正己烷1 0 0毫升 洗淨。過濾後，附著於器壁之結垢量另外乾燥，確認爲全 體量之約8重量％。又，幾乎無發生油狀化，取得之濕結 晶，眞空下以25°C乾燥1 5小時，得36.8克之乾燥品（回收 率92%，化學純度98%，光學純度99% e.e.以上，平均粒 徑2 0微米）。 (實施例3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將以富溶媒溶液之製備例之方法製備之N-(1(S)-乙氧基 羰基-3-苯基丙基）丙胺酸N _羧基無水物之二氯甲烷溶液 1 6 0克（6 0重量％濃度）於27°C費1小時添加於正己烷7 0 0 亳升中，於同溫度攪掉3 0分，再費1小時冷卻至5°C，於 同溫度攪拌1小時（富溶媒/脂烴溶媒之重量比爲〇· 13 )。析 出之N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N_羧基無 水物之結晶，於減壓下以布氏漏斗濾取，以正己烷2 0 0亳 升洗淨。過濾後，附著於器壁之結垢量另外乾燥，確認爲 全體量之約5重量％。又，幾乎無發生油狀化，取得之濕 結晶，眞空下以25°C乾燥1 5小時，得92.1克之乾燥品（回 收率94%，化學純度98%，光學純度99% e.e·以上，平均 粒徑2 0微米）。 -19- ^紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'乂297公釐） 一 527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) (實施例4 ) 將以冨溶媒溶液之製備例之方法製備之Ν_(1(^)·乙氧基 羰基-3-本基丙基）-L-丙胺酸Ν·叛基無水物之二氯甲規溶液 1 〇〇克（62重量％濃度）於27°C費1 5分添加懸浮於L9克之 N-(1(S)-乙氧基羰基_3_苯基丙基）-L-丙胺酸N_羧基無水物 結晶之正己烷700毫升（藉由添加結晶之漿濃度約18重量 %)中，於同溫度攪拌30分，再費1小時冷卻至，於 同溫度攪拌該溫度下攪拌1小時（富溶媒/脂烴溶媒之重量 比爲0.08 )。析出之N-(1(S)-乙氧基羰基_3_苯基丙基）-L-丙 胺酸N -叛基無水物之結晶，於減壓下以布氏漏斗濾取， 以正己坑8 0耄升洗淨。過濾時確認幾乎無發生油狀化， 所取之濕結晶，眞空下以25°C乾燥1 5小時，得61.4克之乾 燥品（回收率96%，化學純度99%以上，光學純度99% e e 以上，平均粒徑4 0微米）。 (實施例5 ) 將以冨溶媒溶液之製備例之方法製備之乙氧基 羰基-3-本基丙基）丙胺酸Ν -瘦基無水物之二氯甲垸溶液 160克（62重量％濃度）之一部分（同左溶液5克）於27τ費 15分添加於正己燒700毫升中，於同溫度禮掉3〇分進行 預備晶析（預備晶析時之富溶媒/脂烴溶媒之重量比爲 0.004 ’產生之漿之懸浮量爲2.3重量％)。其次，將上述剩 下之二氯甲烷溶液（1 5 5克），於27°C下費1 5分添加後，於 該溫度攪拌3 0分，再費1小時冷卻至1〇t，於同溫度攪拌 1小時（添加終了時之富溶媒/脂烴溶媒之重量比爲〇. 13)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-20-

527351 A 7 ___ B7 五、發明説明（18 ) 析出之N-(1(S)·乙氧基羰基-3-苯基丙基）_L_丙胺酸N-羧基 無水物之結晶，於減壓下以布氏漏斗濾取，以正己烷1 3 〇 毫升洗淨。過濾時，確認幾乎無發生結垢。又，亦無發生 油狀化，取得之濕結晶，眞空下以25°C乾燥1 5小時，得 94.8克之乾燥品（回收率95%，化學純度99%以上，光學純 度99% e.e·以上，平均粒徑40微米）。 (實施例6 ) 將以富溶媒溶液之製備例之方法製備之乙氧基 羧基-3·苯基丙基）-L-丙胺酸N-叛基無水物之二氯甲規溶液 26.4克（62重量％濃度）於35°(：費30分添加於正己烷30〇毫 升中，於同溫度攪拌3 0分，再費3小時冷卻至5。(：，於同 溫度攪拌1小時（富溶媒/脂烴溶媒之重量比爲0 05 )。析出 之N-(1(S)·乙氧基黢基-3_苯基丙基）-L-丙胺酸]ST_羧基無水 物之結晶’於減堡下以布氏漏斗〉慮取，以正己燒5〇毫升 洗淨。過濾後，附著於器壁之結垢量另外乾燥，確認爲全 體量之约2重量％。又，幾乎無發生油狀化，取得之濕結 晶，眞空下以25。(：乾燥1 5小時，得15.7克之乾燥品（回收 率96%，光學純度99% e.e.以上，取得結晶之平均粒徑約 2 0微米）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (實施例7 ) 將以愚丨谷媒丨谷液之製備例之方法製備之N_(1 (§)_乙氧基 羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N-羧基無水物之二氯甲燒溶液 Π1·6克（62重量％濃度）於35°C費30分添加於正己烷152 毫升中，於同溫度攪拌3 0分，再費3小時冷卻至5χ：,於 -21 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ---- 527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 同溫度攪拌1小時（富溶媒/脂烴溶媒之重量比爲0.5 )。析 出之N-(1(S)-乙氧基羰基-3·苯基丙基）_L-丙胺酸N-幾基無 水物之結晶，於減壓下以布氏漏斗濾取，以正己烷i 5 〇亳 升洗淨。過濾後，附著於器壁之結垢量另外乾燥，確認爲 全體量之約1重量％。又，幾乎無發生油狀化，取得之濕 結晶，眞空下以25°C乾燥1 5小時，得75.0克之乾燥品（回 收率92%，光學純度99% e.e·以上，取得結晶之平均粒徑 約2 0微米）。 (實施例8 ) 將含N-(1(S)-乙氧基羰基_3·苯基丙基）_L·丙胺酸N-羧基 無水物24.0克之乙酸乙酯溶液48.0克（50重量％濃度）於3 5 C費30分添加於正己燒250毫升後，於同溫度攪;拌3〇 分，再費3小時冷卻至5°C，於同溫度攪拌1小時（富溶媒/ 脂烴溶媒之重量比爲0.15)。析出之N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基）-L_丙胺酸N_羧基無水物之結晶，於減壓下以布 氏漏斗濾取，以正己貌6 0毫升洗淨。過濾後，附著於器 壁之結垢量另外乾燥，確認爲全體量之約3重量％。又， 幾乎無發生油狀化，取得之濕結晶，眞空下以25°C乾燥 1 5小時’得22.3克之乾燥品（回收率93%，光學純度99% e.e·以上，取得結晶之平均粒徑約3 〇微米）。 (實施例9 ) 將含N-(1(S)-乙氧基羰基_3_苯基丙基）-L-丙胺酸N-羧基 無水物39.2克之丙酮溶液63.2克（62重量％濃度）於30°C費 30分添加於正己烷250毫升中，於同溫度攪拌3〇分，再 -22- 尽‘氏張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2i〇X297公釐 im I -· In γ - - .HI - —I- -I— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 費2.5小時冷卻至5°c，於同溫度攪捽1小時（富溶媒/脂烴 溶媒之重量比爲0.15)。析出之N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基 丙基）-L-丙胺酸N-羧基無水物之結晶，於減壓下以布氏漏 斗濾取，以正己烷1 〇 〇毫升洗淨。過濾後，附著於器壁之 結垢量另外乾燥，確認爲全體量之約i重量％。又，幾乎 無發生油狀化，取得之濕結晶，眞空下以25。(：乾燥1 5小 時，得34.4克之乾燥品（回收率88%，光學純度99% e.e.以 上，取得結晶之平均粒徑約40微米）。 (實施例1 0 ) 將含N_(1(S)_乙氧基羰基-3-苯基丙基）_L_丙胺酸N -羧基 無水物39_2克之四氫呋喃溶液63.3克（62重量❶/。濃度）於35 °〇費30分添加於正己烷250毫升中，於同溫度攪摔30 分，再費3小時冷卻至5°C，於同溫度攪摔1小時（富溶媒/ 脂烴溶媒之重量比爲〇·15)。析出之N-(1(S)_乙氧基羰基·3_ 苯基丙基）-L-丙胺酸Ν-羧基無水物之結晶，於減壓下以布 氏漏斗漉取，以正己烷1 〇 〇毫升洗淨。過濾後，附著於器 壁之結垢量另外乾燥，確認爲全體量之約1重量％。又， 幾乎無發生油狀化，取得之濕結晶，眞空下以25°C乾燥 1 5小時，得37.8克之乾燥品（回收率96%，光學純度99% e. e.以上，取得結晶之平均粒徑約3 〇微米）。 (實施例1 1) 將以冨溶媒溶液之製備例之方法製備之N-(1(S)-乙氧基 窥基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N -複基無水物之二氯甲燒溶液 63.3克（6 2重量％濃度）於35°C費3 0分添加於異辛烷2 4 0毫 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（BOX 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 527351 A7 B7 五、發明説明（21 ) 升中，於同溫度攪拌3 0分，再費3小時冷卻至5°C，於同 溫度攪摔1小時（富溶媒/脂烴溶媒之重量比爲0.15)。析出 之N-(1(S)-乙氧基窥基-3-苯基丙基）_L-丙胺酸N -羧基無水 物之結晶，於減壓下以布氏漏斗濾、取，以正己燒1 〇 〇毫升 洗淨。過濾後，附著於器壁之結垢量另外乾燥，確認爲全 體量之約1重量％。又，幾乎無發生油狀化，取得之濕結 晶，眞空下以25°C乾燥1 5小時，得38.0克之乾燥品（回收 率97% ’光學純度99% e.e.以上，取得結晶之平均粒徑約 20微米）。 (實施例1 2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將以冨溶媒溶液之製備例之方法製備之乙氧基 羧基-3-苯基丙基）丙胺酸Ν -羧基無水物之二氯甲烷溶液 63.3克（62重量％濃度）於35°(：費30分添加於正己烷2 3 5毫 升中’於同溫度擺掉3 0分，再費3小時冷卻至5。〇，於同 溫度攪拌1小時（富溶媒/脂烴溶媒之重量比爲〇 15)。析出 之N-(1(S)-乙氧基羧基-3-苯基丙基）_L_丙胺酸]S[羧基無水 物之結晶，於減壓下以布氏漏斗濾取，以正己貌1 〇 〇毫升 洗淨。過濾後，附著於器壁之結垢量另外乾燥，確認爲全 體量之約1重量％。又，幾乎無發生油狀化，取得之濕結 晶，眞空下以25°C乾燥15小時，得40.4克之乾燥品（回收 率95% ’光學純度99% e.e·以上，取得結晶之平均粒徑約 20微米）。 (實施例1 3 ) 於與冨溶媒溶液之製備例同樣方法製備之N_(i (s)_乙氧 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29<7公釐） 527351 A7 B7 五、發明説明（22 ) 基談基-3-苯基丙基）_L-丙胺酸N -瘦基無水物之二氯甲燒溶 液2 5 3克（62重量％濃度），於40〜41°C溫度下，花費3〇分 添加正己烷2 0 0毫升後，於同溫度攪掉3 〇分（此時點之富 溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲〇· 71，所產生之漿之懸浮量 約25重量％)，其次，於40〜41°C溫度下，花費1小時添加 正己800¾升後’於同溫度揽拌1小時，再花費1小時冷 卻至5 C ’於同溫度攪;掉2小時（晶析終了時之富溶媒/脂烴 溶媒之重量比率爲0.14)。以布氏漏斗於減壓下濾取析出 之N-(1(S)_乙氧基馥基_3_苯基丙基）-L-丙胺酸叛基無水 物之結晶，以正己燒2 0 0亳升洗淨（濾過性極爲良好）。自 容器除去漿後’確認結垢量，附著於容器壁之結晶量相對 於全量爲2重量％。又’幾乎無發生油狀化。取得之濕結 晶於眞空下、25°C乾燥1 5小時，得145.9克乾燥品（回收率 93%，化學純度99%以上，光學純度99% e e以上，平均 粒徑約4 0 0微米）。又’晶析時之攪拌，作爲授摔所要動 力，以約0·7〜I.3仟瓦/立方米之攪拌力實施。 (實施例1 4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於與冨溶媒溶液之製備例同樣方法製備之N-GO乙氧 基羰基-3-苯基丙基）-L·丙胺酸N -羧基無水物之二氯甲垸溶 液63.2克（62重量％濃度），於mX：溫度下，花費Η分添 加正己抵5 0耄升後，於同溫度添加該N •瘦基無水物之結 晶〇· 5克，再實施攪拌3 〇分（此時點之富溶媒/脂烴溶媒之 重量比率爲0.71 ’所產生之漿之懸浮量約2〇重量％)，其 次’於3 5 C溫度下，花費1小時添加正己烷2 〇 〇毫升後， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公董) 527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（23 ) 於同溫度授掉1小時，再花費1小時冷卻至，於同溫度 禮掉1小時（晶析終了時之富溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲 0.14)。以布氏漏斗於減壓下濾取析出之N_(1(S)_乙氧基羰 基-3-苯基丙基丙胺酸羧基無水物之結晶，以正己烷 1 〇 〇晕升洗淨（濾過性極爲良好）。自容器除去漿後，確認 結垢量，附著於容器壁之結晶量相對於全量爲2重量％。 又’幾乎無發生油狀化。取得之濕結晶於眞空下、25t乾 燥1 5小時’得37.6克乾燥品（回收率96%，化學純度99〇/〇 以上’光學純度99% e.e·以上，平均粒徑約4 〇 〇微米）。 又’晶析時之檀摔，作爲攪拌所要動力，以約0.54 3什 瓦/立方米之攪拌力實施。 (實施例1 5 ) 於與冨溶媒溶液之製備例同樣方法製備之乙氧 基羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N-羧基無水物之二氣甲烷溶 液63.3克（62重量％濃度），於35。(：溫度下，花費3〇分添 加正己烷100毫升後，於同溫度攪拌30分（此時點之富溶 媒/脂烴溶媒之重量比率爲〇·35)，其次，於35。〇溫度下， 花費1小時添加正己規2 0 0毫升後，於同溫度擾拌1小時， 再花費1小時冷卻至5°C，於同溫度攪拌1小時（晶析終了 時之富溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲0.12)。以布氏漏斗於 減壓下瀘取析出之N_(1(S)_乙氧基羰基_3·苯基丙基>^丙 胺酸N -叛基無水物之結晶’以正己垸5 0毫升洗淨（滤過性 極爲良好）。自容器除去漿後，確認結垢量，附著於容器 壁之結晶量相對於全量爲1重量％。又，幾乎無發生油狀 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527351 A 7 —B7 ' 丨·· * 11 11 1 一 五、發明説明（24 ) 化。取得之濕結晶於眞空下、25°C乾燥1 5小時，得37.7克 乾燥品（回收率94%，化學純度98%以上，光學純度99% e · e ·以上’平均粒徑約3 8 0微米）。又’晶析時之擾拌，作 爲攪摔所要動力，以約0.4〜1.3仟瓦/立方米之授拌力實 施。 (實施例1 6 ) 於與富溶媒溶液之製備例同樣方法製備之N-(1(S)_乙氧 基窥基-3 -表基丙基）-丙胺酸N -竣基無水物之二氯甲燒溶 液63·2克（62重量％濃度），於45 °C溫度下，花費1.5小時 添加正己烷2 5 0毫升後，於同溫度攪拌3 0分（此時點之富 溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲〇· 14 )，其次，花費2小時冷 邻至5 C，於同溫度攪拌1小時。以布氏漏斗於減壓下濾 取析出之N-(1(S)-乙氧基談基-3_苯基丙基）_l_丙胺酸N -幾 基無水物之結晶，以正己烷1 〇 〇毫升洗淨（濾過性極爲良 好）。自容器除去漿後，確認結垢量，附著於容器壁之社 晶量相對於全量爲3重量％。又，幾乎無發生油狀化。取 得之濕結晶於眞空下、25°C乾燥1 5小時，得37.9克乾燥品 (回收率94% ’化學純度97%以上，光學純度Μ% 〇 〇以 上，平均粒徑約3 0 0微米）。又，晶析時之授掉，作爲檀 拌所要動力’以約0.42〜0.8仟瓦/立方米之攪掉力實施。 (實施例1 7) 於與虽溶媒落液之製備例同樣方法製備之乙氧 基羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N-羧基無水物之二氯甲烷溶 液131.6克（62重量％濃度），於18〜23。〇溫度下，花費3〇分 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 •27-

527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 添加正己烷5 0毫升後，於同溫度攪拌3 0分（此時點之富溶 媒/脂烴溶媒之重量比率爲1.52)，其次，於24〜26°C溫度 下’花費1小時添加正己燒1 0 2毫升後，於同溫度擴;摔1小 時，再花費2小時冷卻至5 °C，於同溫度攪拌1小時（晶析 終了時之富溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲〇·5 )。以布氏漏 斗於減壓下濾取析出之N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N -羧基無水物之結晶，以正己燒2 0 0毫升洗淨 (濾、過性極爲良好）。自容器除去漿後，確認結垢量，附著 於容器壁之結晶量相對於全量約1重量％。又，幾乎無發 生油狀化。取得之濕結晶於眞空下、25°C乾燥1 5小時， 得75.1克乾燥品（回收率92%，化學純度99%以上，光學純 度99% e.e.以上，平均粒徑約200微米）。又，晶析時之攪 拌’作爲攪拌所要動力，以約0.7〜1.3仟瓦/立方米之攪捽 力實施。 (實施例1 8 ) 於與富溶媒溶液之製備例同樣方法製備之N_(1(S)_乙氧 基羰基-3-苯基丙基）-L_丙胺酸N -羧基無水物之二氯甲烷溶 液26.3克（62重量％濃度），於15〜18。(：溫度下，花費15分 添加正己烷5 0毫升後，於同溫度攪拌3 0分（此時點之富溶 媒/脂烴溶媒之重量比率爲0.30)，其次，於18〜23°C溫度 下’花費1小時添加正己烷2 5 0毫升後，於同溫度攪掉1小 時，再花費2小時冷卻至5°C，於同溫度攪拌1小時（晶析 終了時之富溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲0.05 )。以布氏漏 斗於減壓下濾取析出之N-(1(S)-乙氧基羰基-3_苯基丙基）- •28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) L-丙胺酸N 羧基操水物之結晶，g正己燒6 〇毫升洗淨（遽 過性極爲良好）。自容器除去漿後，確認結垢量，附著於 客器壁之結晶量相對於全量約5重量％。又，幾乎無發生 油狀化。取得之濕結晶於眞空下、25Ί：乾燥15小時，得 15.2克乾燥品（回收率料％，化學純度卯％以上，光學純度 99% e.e·以上’平均粒徑約2〇〇微米）。又，晶析時之攪 拌，作爲攪拌所要動力，以約3仟瓦/立方米之攪拌 力實施。 (實施例1 9 ) 於與冨落媒溶液之製備例同樣方法製備之N_(1(s)_乙氧 基羰基-3-苯基丙基）_L_丙胺酸^^羧基無水物之二氯甲烷溶 液63.2克（62重量％濃度），於^〜以^溫度下，花費15分 添加正己燒5 0毫升後，於同溫度攪拌3 〇分（此時點之富溶 媒/脂烴溶媒之重量比率爲〇 73)，其次，於15〜18Ό溫度 下’花費1小時添加正己烷2 〇 〇毫升後，於同溫度攪拌1小 時，再花費2小時冷卻至5χ：，於同溫度攪拌i小時（晶析 終了時之富溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲〇 15)。以布氏漏 斗於減壓下濾取析出tN_(1(s)_乙氧基羰基_3_苯基丙基）_ L_丙胺酸N _叛基無水物之結晶，以正己烷丨〇 〇毫升洗淨 (濾過性極爲良好）。自容器除去漿後，確認結垢量，附著 於容器壁之結晶量相對於全量約5重量％。又，幾乎無發 生油狀化。取得之濕結晶於眞空下、25T乾燥1 5小時， 得30.7克乾燥品（回收率94%，化學純度"％以上，光學純 度99% e.e.以上，平均粒徑約20 〇微米）。又，晶析時之攪 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527351 A7 _______B7 五、發明説明（27 ) 拌，作爲擺拌所要動力，以約〇·7〜1.3仟瓦/立方米之擾拌 力實施。 (實施例2 0 ) 於含N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基）_L_丙胺酸Ν-羧基 無水物24.0克之乙酸乙酯溶液48.0克（50重量％濃度），於 3 0 C溫度下’花費3 0分添加正己燒5 0毫升後，於同溫度 攪:掉3 0分（此時點之富溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲 0.73 )’其次’於3〇°C溫度下，花費1小時添加正己貌2 〇 〇 耄升後’於同溫度撗:拌1小時，再花費3小時冷卻至5 °C， 於同溫度擺拌1小時（晶析終了時之富溶媒/脂烴溶媒之重 量比率爲0.15)。以布氏漏斗於減壓下濾取析出之N_(1(s)_ 乙氧基羧基-3 _苯基丙基）-L-丙胺酸N_羧基無水物之結晶， 以正己坑100¾升洗淨（遽過性極爲良好）。自容器除去裝 後，確認結垢量，附著於容器壁之結晶量相對於全量約2 重量％。又，幾乎無發生油狀化。取得之濕結晶於眞空 下、25°C乾燥1 5小時，得U·3克乾燥品（回收率95%，化 學純度98%以上，光學純度99% e.e·以上，平均粒徑約 200微米）。又，晶析時之攪拌，作爲攪拌所要動力，以 約0.4〜I·3仟瓦/立方米之攪;拌力實施。 (實施例2 1 ) 於含N」(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N_夢复基 無水物？9.2克之丙酮溶液63.2克（62重量％濃度），於15。(： 溫度下，花費3 0分添加正己烷5 0毫升後，於同溫度擺掉 30分（此時點之富溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲〇 73)，其 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^ *- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 527351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（28 次，於15 °C溫度下，尤蟲，,认、尤， 化費1小時添加正己烷2 0 0毫升後， 於同溫度攪摔1小時，再亦Φ !丨成、人，、 。广 了 丹化費1小時冷卻至5 C，於同溫度 攪捽1小時(to析終了時之富溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲 0· 15)以布氏漏斗於減壓下濾、取析出之叫叩)乙氧基幾 基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N•羧基無水物之結晶，以正己烷 1 0 0笔升洗淨（濾、過性極爲良好）。自容器除去漿後，確認 結垢量，附著於容器壁之結晶量相對於全量約i重量％。 ,，幾乎無發生油狀化。取得之濕結晶於眞空下、25τ乾 b 1 5小時，得34.7克乾燥品（回收率88%，化學純度99〇/〇 以上，光學純度99% e.e·以上，平均粒徑約2〇〇微米）。 又，晶析時之攪拌，作爲攪拌所要動力，以約3仟 瓦/立方米之攪拌力實施。 (實施例2 2 ) 於含N-(1(S)_乙氧基羰基_3•苯基丙基丙胺酸N_羧基 無水物39.3克之四氫呋喃溶液63 3克（62重量％濃度），於 30°C溫度下，花費3 0分添加正己烷5 〇毫升後，於同溫度 攪摔3 0分（此時點之富溶媒/脂烴溶媒之重量比率爲 〇·73)，其次，於30X：溫度下，花費1小時添加正己烷2〇〇 耄升後’於同溫度攪拌1小時，再花費2小時冷卻至5°c， 於同溫度攪;拌1小時（晶析終了時之富溶媒/脂烴溶媒之重 量比率爲0·15 )。以布氏漏斗於減壓下濾取析出之 乙氧基羰基-3-苯基丙基）-L_丙胺酸Ν·羧基無水物之結晶， 以正己烷1 0 0毫升洗淨（濾過性極爲良好）。自容器除去漿 後，確認結垢量，附著於容器壁之結晶量相對於全量爲i -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 527351 A7 B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 重里％。又，幾乎典發生油狀化。取得之濕結晶於眞空 下、25 C乾燥1 5小時，得38·9克乾燥品（回收率97%，化 學純度98%以上，光學純度"％ee以上，平均粒徑約 200微米）。又，晶析時之攪拌，作爲攪拌所要動力，以 約〇·4〜I·3仟瓦/立方米之攪掉力實施。 (參考例） 將以富溶媒溶液之製備例之方法製備之N_(1(s)_乙氧基 羰基-3-苯基丙基）丙胺酸N_羧基無水物之二氯甲烷溶液 323.0克（62重量％濃度）花費4小時冷卻至_12。〇，於同溫 度攪拌1小時。析出之N_(1(s)_乙氧基羰基_3_苯基丙基）_L_ 丙胺酸N -表基無水物之結晶於減壓下，以布氏漏斗濾取 (典發生結垢及油狀化）。取得之結晶於眞空下、25<?c乾燥 1 5小時，得53.5克乾燥品（回收率％ 7%)。 作爲向來之化合物（”之取得法，並不知道工業上操作 性良好之結晶取得法，根據本發明之晶析法，可取得回收 率9〇%以上且大粒徑結晶、高純度品。又可以保持光學純 度非常高地回收化合物（j 。 商業上之利用可能性 根據本發明，可以工業上可實施之方法，避免油狀化及 結垢’操作性良好地處理以平均結晶粒徑大之粉體特性良 好之結晶取得N-(1(S)-乙氧基羰基_3_苯基丙基）_L_丙胺酸 N -幾基無水物。 -32- 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 AWI.

本故張尺度適财® s家襟準(CNS) A4規格_χ 297公董) %

Claims (1)

1. [27351,

   !公晉09擎p3號專利申請案 L $文f請+利範圍替換本(92年1月） 申請專利範圍 L =種N-(1(S)-乙氧基羰基苯基丙基）丄_丙胺酸n_羧基 無水物之晶析法，其係將N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙 基）-L-丙胺酸N-羧基無水物之富溶媒溶液與脂烴溶媒混 合，晶析該N-羧基無水物之方法，其中藉由將該N—羧 基無水物之冨溶媒溶液添加於脂烴溶媒抑制該n_羧基無 水物之油狀化及結垢之同時進行結晶。 2.根據申請專利範圍第}項之晶析法，其中將邮⑻―乙氧 基羰基-3-苯基丙基丙胺酸N _羧基無水物之富溶媒溶 液添加於脂烴溶媒時之溫度為⑼它以下。 3·根據申請專利範圍第2項之晶析法，其中將Ν-(ι⑻-乙氧 基羰基-3-苯基丙基丙胺酸N •羧基無水物之富溶媒溶 液添加於脂烴溶媒時的溫度為-3〇〜5〇t：。 4.根據申請專利範圍第3項之晶析法，其中將叫⑻-乙氧 基羰基-3-苯基丙基）丄.丙胺酸^幾基無水物之富溶媒溶 液添加於脂烴溶媒時的溫度為·2〇〜45t。 5·根據申料利範圍第項任一項中之晶析法，其中脂 烴溶媒為以CnH2n+2或CnHh表示之C5_12之飽和烴類、以 CnHhSCnH2^2表示之C5_l2之不飽和烴類，或彼等之混 合溶媒。 6.根據申請專利範圍第5項之晶析法，其中脂烴溶媒為以 =nH2n+2或CnH2n表示之C5_12之飽和烴類或彼等之混合溶 7·根據申請專利範圍第6項之晶析法，其中脂烴溶媒為戊 以、2·甲基戊垸、正己境、異己燒、正歧、正辛境、 本紙張尺歧财g國家標準(CNS) A4規;f^"X297公爱) 527351 AS B8

   %己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷或 之混合溶媒。 根據申凊專利範圍第7項之晶析法，其中脂烴溶媒為正 己烷、異己烷、正庚烷、甲基環己烷或彼等之混合 媒。 9. Ϊ據申請專利範圍第1項之晶析法’其中之富溶媒為商 類、醚類、腈類、酯類、酮類或彼等之混合溶媒。

   10·根據申請專利範圍第9項之晶析法，其中之富溶媒為二 氟甲力元 一鼠乙炫*、-二氯乙ί完、ι，ι，ι_三氯乙 境 二氯乙垸、四氫吱喃、1，4-二σ号统、第三丁美 甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸 =丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲 酯、丙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮，或彼等之混人溶 訂 媒。 口 / U·根據申請專利範圍第9項之晶析法，其中富溶媒為函烴 類、醚類、酯類或彼等之混合溶媒。

   泛根據申請專利範圍第n項之晶析法，其中富溶媒為二氯 甲烷、1，1-二氯乙烷、丨，2-二氯乙烷、^，卜三氯乙烷、 1’1,2-二氣乙燒、四氫咬喃、1，4-二)7号燒、第三丁基甲基 瞇、乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙 酸丁醋、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙 酉旨、或彼等之混合溶媒。 13.根據申請專利範圍第η項之晶析法，其中之富溶媒為卣 烴類。 -2 -

   14. ，據中請專利範圍s13項之晶析法，其中之富溶媒為二 =甲烷、U-二氯乙烷、丨，2-二氯乙烷、u山三氯乙 认、1，1，2-三氯乙烷或彼等之混合溶媒。 15. 根據巾請專利第14項之晶析法，其中之富溶媒為二 氯甲烷。 16·根據中請專利範圍第1項之晶析法，其中N.(1(S)-乙氧基 羰基-3-苯基丙基）-L_丙胺酸羧基無水物之富溶媒溶液 之添加藉由逐次添加進行。 17·根據申請專利範圍第16項之晶析法，其中叫⑻·乙氧 基羰基-3·苯基丙基>L·丙胺酸N 4基無水物之富溶媒溶 液之逐次添加係花費1/4小時以上進行。 18·根據中請專利範圍第丨項中之晶析法，其中n_(叫乙氧 基談基I苯基丙基）-L·丙胺酸N-幾基無水物之富溶媒溶 液之添加2脂烴溶媒，係以預先將該N —羧基無水物之結 晶添加於前述脂烴溶媒之狀態進行。 说根據申請專利範圍第18項之晶析法，其中預先添加之n_ (1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基）_L•丙胺酸]^_羧基無水物 之結晶量，相對於接著添加之富溶媒中之該N —羧基無水 物全量係3 0重量％以下。 20·根據申請專利範圍第i項中之晶析法，其中Ν-(ι(δ)-乙氧 基羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸Ν-羧基無水物之富溶媒溶 液之添加於脂fe落媒，係藉由預先將前述富溶媒溶液之 一部分添加於前述脂烴溶媒中，製備使該N_羧基無水物 析出之漿液後，將剩下之前述富溶媒溶液添加於該漿液 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 527351

   中進行。 =申料利範圍第20項之晶折法，其中預先添加之n_ 乙乳基羰基-3-苯基丙基）_L_丙胺酸N，基無水物 ”落媒溶液之量，相對於添加富溶媒溶液全量係30重 =據中請專利範圍^項之晶折法，其中於添加終了 後’將液溫調整於·3〇〜25t，以提高結日日日析出量。 23. =據中請專利範圍第i項之晶析法，其中於添加終了 時’相對於脂烴溶媒，富溶媒之重量比率為MOW。 况根據中請專利範圍第23項之晶析法，其中於添加終了 時，相對於脂烴溶媒，富溶媒之重量比率為〇〇〇3〜1。 技根據中請㈣範圍第！項之晶析法’纟中之Ν·〇⑻乙氧 基羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N-羧基無水物之富溶媒溶 液，為將N，N’-羧基二咪唑或光氣與N_(1(s)_乙氧基羰基_ 3-苯基丙基）-L-丙胺酸反應所得之NCA化反應液，或為 將其濃縮或置換溶媒所得之溶液。 26·根據申請專利範圍第25項之晶析法，其中於晶析時，預 先用吸著劑除去於NC A化反應副生之雜質或著色成分。 27. 根據申請專利範圍第25或26項之晶析法，其中nc a化 反應溶媒係於N-(1(S)-乙氧基羰基_3_苯基丙基）_L_丙胺酸 N - &基典水物之§落媒落液中兼作富溶媒。 28. —種N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基）-L-丙胺酸N•羧基 無水物之晶析法，其係將脂烴溶媒添加於N—Gpy乙氧 基談基-3-苯基丙基）-L·丙胺酸N -羧基無水物之富溶媒溶 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   共宁精由於60°C以 527351 申请專利祀圍 使該N -羧基無水物晶析之方 :之溫度，花費W4小時以上逐次添加脂烴溶媒，抑制 該N -幾基無水物之油狀化及結垢。 29. 根據中請專利範圍第28項之晶析法，其中將脂烴溶媒添 加於N-(1(S)_乙氧基羰基_3_苯基丙基）丄_丙胺酸n_羧基 無水物之富溶媒溶液時之溫度為_3〇〜5〇χ：。 30. 根據申請專利範圍第29項之晶析法，其+將脂烴溶媒添 加於N-(1(S)-乙氧基羰基_3·苯基丙基）_L_丙胺酸n_羧基 無水物之富溶媒溶液之溫度為〇〜45。〇。 31·根據申請專利範圍第2 8、2 9或3 〇項之晶析法，其中脂 烴溶媒為以表示之C5_12之飽和烴類、= ^〜或CnH2n·2表示之C5-12之不飽和烴類或彼等之混人 溶媒。 W " 32·根據中請專利範圍第3丨項之晶析法，其中脂烴溶媒係以 CnH2n+2或CnH2n表示之C5-12之飽和烴類，或彼等之混合 溶媒。 此口 33·根據申請專利範圍第32項之晶析法，其中脂烴溶媒為戊 烷、2-甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、 異辛烷、正癸烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、乙基 每己垸、丙基環己烷或彼等之混合溶媒。 34. 根據申請專利範圍第33項之晶析法，其中脂烴溶媒為正 己烷、異己烷、正庚烷、異辛烷、甲基環己烷或彼等之 混合溶媒。 35. 根據中請專利範圍第28項之晶析法，其中富溶媒為㈣ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐

   類'靆類、腈類、酯類、酮類或彼等之溶媒。 36.根據申請專利範圍第3 5項之曰缸、上# 粕 币5負I日日析法，其中富溶媒為齒烴 頜、醚類、酯類或彼等之混合溶媒。 據申請專利範圍第36項之晶析法，其中富溶 類。 3M=申請專利f圍第35項之晶析法，其中富溶媒為二氯 广、一匕1·一氣乙燒、i，2-二氯乙垸、1，U-三氯乙燒、 ” ；穴ft i，4-一％烷、第三丁基甲基 醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸昱丙 酿、乙酸丁醋、乙酸異丁醋、乙酸戊酿、丙酸甲酿、丙 酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮或彼等之混人 39.根據申請專利範圍第％項之晶析法，其中富溶媒為二氯 甲烷、1，1-二氯乙烷、i 2_二氣乙 “ 1，1，2-三氯乙烷、四氫呋喃、丨，4•二呤烷、第三丁基甲基 醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙：： 酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸甲酯、丙酸乙 酯、或彼等之混合溶媒。 其中富溶媒為二氯 、M，i-三氯乙烷、 其中富溶媒為二氯 40·根據申請專利範圍第3 7項之晶析法： 甲坑、1，1-二氯乙烷、丨，2_二氯乙烷 1，1，2-二氣乙乾或彼等之混合溶媒。 41.根據申請專利範圍第4 〇項之晶析法， 甲烷。 其中脂烴溶媒添加 42根據申請專利範圍第2 8項之晶析法 ,"㈡产工，分沐刀口 於N-(1(S)-乙氧基羰基苯基丙基）_L•丙胺酸ν·羧基無 -6 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 527351 AS B8 C8 ---------_ 六、申請專利範圍 '—-- 水物之冨溶媒溶液，係以〇1仟瓦/立方米以上之攪拌力 作為攪:拌所要動力一面攪掉而實施。 43.根據申請專利範圍第42項纟晶析法，纟中脂Μ溶媒添加 於N-(1(S)-乙氧基羰基苯基丙基）-L_丙胺酸Ν_羧基無 水物之§，谷媒落液，係以〇·3仟瓦/立方米（kw/mq以上之 攪拌力作為攪拌所要動力一面攪拌而實施。 根據申#專利範圍第2 8項之晶析法，其中脂烴溶媒添加 於N-(1(S)-乙氧基羰基苯基丙基）_L_丙胺酸N -羧基無 水物之*落媒溶液，係藉由預先作成該N _羧基無水物之 漿液後，於該漿液中逐次添加脂烴溶媒而進行。 &根據申請專利範圍第44項之晶析法，其中預先作成之該 羧基無水物之漿液之懸浮量為於晶析終了時為該n_ 幾基無水物全量之3 0重量％以下。 46·根據申請專利範圍第4 4或4 5項之晶析法，其中漿液之 作成係藉由將脂烴溶媒逐次添加於該N -羧基無水物之富 溶媒溶液，及/或將Ν·羧基4水物之結晶添加於該羧 基無水物之富溶媒溶液而進行。 •根據申請專利範圍第4 6項之晶析法，其中於預備晶析， 1相對於脂烴溶媒富溶媒之重量比率為〇1〜1〇之比例將 脂煙溶媒添加於富溶媒溶液中。 48·根據申請專利範圍第2 8項之晶析法，其中於添加終了 W ’冨溶媒相對於脂烴溶媒之重量比率為〇 〇〇1〜1。 49·根據申請專利範圍第4 8項之晶析法，其中於添加終了 時’相對於脂烴溶媒之富溶媒重量比率為〇〇〇3〜〇8。 ^用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 527351 A8 B8 C8 ---------- -D8 穴、申請專利範^ ^ 一~ 5〇·根據申請專利範圍第2 8項之晶析法，其中於添加終了 後’將液溫調整於-30〜25°C以提高結晶析出量。 51·根據申請專利範圍第2 8項之晶析法，其中N-(1(s)-乙氧 基羰基-3-苯基丙基）_^丙胺酸N-羧基無水物之富溶媒溶 液為將Ν，Ν·-羰基二咪唑或光氣與N-(1(s>乙氧基羰基_3-苯基丙基）-L-丙胺酸反應所得之NC A化反應液，或其濃 縮或置換溶媒所得之溶液。 52·根據申請專利範圍第$ 1項之晶析法，其中於晶析時，預 先用吸著劑除去於N C A化反應副生之雜質或著色成分。 53·根據申請專利範圍第5 1或5 2項之晶析法，其中n € A化 反應溶媒係兼作冰（1(3)-乙氧基羰基_3_苯基丙基）_L_丙胺 酸N -羧基無水物之富溶媒溶液之富溶媒。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -----~