323270 五、發明説明（1 ) 發明背景： 發明領域： 本發明係關於一種自水溶液內使α — L _ 丁胺二醯基 一 L 一苯基丙胺酸甲酯（下文亦稱阿斯巴甜或'^ΑΡΜΛ> )晶析的方法，係藉進行冷卻，同時避免晶析系統中之湍 動0 相關技藝之描述： 阿斯巴甜一 α —二肽酯L — 丁胺二醯基_ L —苯基丙 胺酸甲酯（^ΑΡΜ')是一重要的合成低卡路里增甜劑 ，其比糖約甜2 0 0倍且具有異常良好的味道形式，卻無 例如嘗後的苦味。此增甜劑本身可以用於廣範圍之產品中 ，如軟性飮料，糖果，增甜劑，替薬用產物及其類。 阿斯巴甜可以藉不同之已知方法製備。存在有，例如 ，諸途徑，藉此（Ν -經保護）L —天冬胺酸或其酸酐及 (L -)苯基丙胺酸或其甲酯化學地偶合，且保護基稍後 隨意地除去且若仍需要，ΑΡΜ藉酯化而得。此方法之實 例揭示於，例如，US-A—3，7 8 6，0 3 9中。在 阿斯巴甜之化學偶合的方法中，常形成較大量之/3 _ A ΡΜ以作爲副產物，且所要之a— A ΡΜ的離析純化常 經由如APM· HCj?鹽之形成及中和晶析而發生。此種 方法無可避免地導致大量鹽的產生。 亦有供A PM產製之酶方法，藉此例如N -經保護之 L 一天冬胺酸及（D L ) -苯基丙胺酸甲酯被選擇性地偶 合，以形成LL — α -二肽衍生物且隨後轉變成APM。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）4 - β------1 ------#. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明< ) 此一方法描述於例如US— A — 4 ’ 1 1 6，’7 6 8中。 在任何商業的A PM產製方法中，最終之方法步驟之 —是要自溶劑中獲得結晶型之APM，該溶劑中存在有 APM且亦發生其它之反應（副）產物和/或分解產物。 —般地，溶劑是一水性溶劑，亦即水或水及至多約2 5 % (重量）之與水互溶的有機溶劑，特別是〇1-3之低碳醇 的混合溶劑。本文中所用之、水性# 一詞因此特定地是指 "水或含有至多2 5% (重置）iCi-s醇的水〃。 由水溶液中晶析A PM的方法描述於E P — A — 9 1 7 8 7 (下文亦稱爲> 7 8 7 )。依照那方法， A PM被晶析，至少大部分的晶析係使用傳導性熱傳以供 冷卻，卻不進行强制流動，亦即，在避免湍動於水性系統 的條件下。此方法需要特別的裝備且伴著合適的冷卻之情 況下，當由具有約1重量％以上之APM濃度的ΑΡΜΑ 溶液開始時，會導致類奶凍（sherbet -like)之假固體相 。此一假固體相總是在晶析後，在1重量％以上之A PM 濃度下發生。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當（一熱的）APM水溶液（1重量％以上之APM 含量）藉著使溶液靜置於一冰箱中或甚至在室溫下，而在 —燒杯中晶析，以致APM晶析出時，此現象可以容易地 證明。在晶析後，將燒杯倒置時，可以看到所有的溶液仍 呈於假固體相中且若不破壞此相就無法將其排出。 假固體相之形成使此靜態晶析方法相當不適於工業應 本紙張尺度適用中國國家標準（0阳）人4規格（210父297公釐）_.5._ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 323270 A7 B7 五、發明説明（3 ) 用。特別地，其無法使晶析，固-液分離，晶體之清洗及 乾燥在一容器中進行。再者，仍然相信由此所得之晶體的 脫水無法令人滿意；例如，藉在8 0 0 G下之離心，僅可 達成約3 0 — 3 5%。這些現象是此先前技藝方法之實質 的缺點。 因此，本發明之目的是要提供一種自水溶液內使 APM晶析的改良方法，係藉進行冷卻，同時避免晶析系 統中之湍動，此方法使晶析，固_液分離，晶體之清洗及 乾燥可能在一容器中進行。本發明方法之進一步目的是要 提供一種在離心中具有改良之固一液行爲的A.PM晶體。 發明之概述 這些目的被達成，係因此種自水溶液內使or — L — 丁 胺二醯基一 L -苯基.丙胺酸甲酯晶析方法（係藉進行冷卻 ，同時避免晶析系統中之湍動）是在以下條件下進行：冷 卻至不低於1 0°C之溫度下，在至少0 . 1重量％ (基於 全部晶析系統）之擇自C3-8酮類的酮存在下，對每一個 別之酮選擇酮之量及溫度，以使在晶析開始時呈現均勻之 溶劑系統且得α — L 一 丁胺二醢基一 L -苯基丙胺酸甲酯 之開放的可排出網絡。 此種方法提供一種改良且絕妙的方式，以藉冷卻將 ΑΡΜ自水溶液內晶析出，關於晶體性質方面提供ΑΡΜ 之靜態晶析的優點至相同程度或甚至更佳，同時關於 A ΡΜ之靜態晶析方法之工業應用方面有另外的儍點，特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —---------f 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（4 ) 別是因爲現在可能在單一容器中進行晶析，固一液分離， 晶體清洗及乾燥，且因爲可以用離心達成改良之固_液分 離。 本發明因此係關於一種自水溶液內使A PM晶析的方 法，係藉進行冷卻，同時避免晶析系統中之湍動，其中晶 析是在冷卻至不低於1 〇°C之溫度下，在至少〇 . 1重量 % (基於全部晶析系統）之擇自C3-8酮類之酮的存在下 進行，對每一個別之酮選擇酮之置及溫度，以使在晶析開 始時呈現均匀之溶劑系統且得A PM晶體之開放的可排出 網絡。 在本文中所用之'^開放的可排出網絡^•係指依本發明 所得之結晶阿斯巴甜產物之整體結構。其係關於一種新穎 之阿斯巴甜產物及其性質，是未曾在先前被描述的。在先 前技藝之阿斯巴甜晶析方法中，所謂之^類奶凍假固體相 #被形成（其如上述一點也不可被排出）；或得到晶體之 漿液，由此漿液確實在過濾，離心或其類似操作時可以分 離出實質量之母液，但晶體質髖而後或多或少轉變成緊密 之晶體塊。依本發明之開放的可排出網絡卻相反地可以被 排出即大部分，特別地是大於3 0重量％之母液可以單純 地藉重力而除去，且若惰性氣體在減壓下，大氣壓或甚至 在更高壓力（若需要）通過所得晶體結構甚至一實質更高 百分率可以Μ除去），同時保持其、表觀總體晶體結構' :結晶產物之所得（即在排出後）之網絡具有極開放的結 構，可使用此結構，其有利於藉著使高溫惰性氣體，通常 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 五 發明説明《 ) 在 6 0 一 1 0 0 °C 範 圍 內 9 通 過 產 物 以 乾 燥 產 .物 9 卻 不 會 干 擾 其 整 體 結 構 及 表 觀 整體 晶 體 體 積 0 此 係 肇 因 於依 本 發 明 之 特 定 晶 析 方 法 Ο 當 然 9 除 了 使 — 惰 性 氣 體 通 過 在 排 出 後 所 得 之 結 晶 產 物 之 網 絡 之 外 其 它 乾 燥 方 法 亦 可 使 用 9 例 如 9 在 減 壓 ( 眞 空 ) 條 件 下 9 將 熱 引 入 系 統 中 或 微 波 乾 攝 /PTC 或 其 類 似 方 法 〇 本 方 法 之 另 外 優 點 已 發 現 0 結 晶 產 物 之 溶 解 時 間 顯 著 地 改 良 > 且 其 靜 電 性 質 甚 改 良 9 例 如 可 由 所 謂 之 % 湯 匙 測 試 難 中 可 見 的 其 細 節 描 述 於 本 文 之 實 驗 部 分 〇 後 者 對 阿 斯 巴 甜 某 些 特 定應 用 上 ， 如 其在 □ 香 糖 之 用 途 上 是 有 利 的 Ο 應 注 意 ： 在 先 前 技 藝 中 9 已 描 述 阿 斯 巴 甜 之 不 同 的 晶 析 9 特 別 是 供 製 備 大 單 晶 ( 供 X 射 線 晶 體 結 稱 測 定 或 其 類 ) 之 S 的 者 9 是 在 特 定 酮 類 和 其 它 有 機 和 / 或 /frrr*. m 機 化 合 物 之 存 在 下 發 生 〇 然 而 ， 在 這 些 方 法 中 Λττ. 一 觀 察 到 開 放 的 可 排 出 網 絡 Μ 的 發 生 且 通 常 這 些 方 法 導 致 阿 斯 巴 甜 晶 體 之 極 細 針 或 纖 維 0 首 先 9 參 考 Ha t a da 等 人 之 文 章 ( J . A m . Che τη . S 0 C •) 1985 t P . 4 279 -4 282 ) 3 其人在毫升之規模上已成功且在 製 備 適 於 X 射 線 結 晶 硏 究 之 大 的 阿 斯 巴 甜 晶 體 中 9 使 晶 體 僅 白 *—* 特 定 的 四 溶 劑 系 統 ( 水 9 乙 醇 ， 丙 酮 及 二 甲 基 亞 5® ) 內 成 長 二 m ； 其 它 之 二 及 三 溶 劑 系 統 顯 然 不 適 於 製 備 合 適 之 晶 體 0 再 者 9 亦 已 提 議 有 機 輔 溶 劑 如 低 碳 醇 類 之 存 在 9 以 、訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 323270 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 增加阿斯巴甜之溶解度，且因此在冷卻時，增加阿斯巴甜 晶體之產率；或已提議道些輔溶劑可以用來改良晶析混合 物之物理性質。在AT-8 6 0 1 5 9 7-A中（1 5-1 2 — 1 9 9 1公告），描述一種相當複雜之製備阿斯巴 甜的方法：在其實驗部分之c )部分中，附帶地顯示阿斯 巴甜之晶析是在丙醇之存在下；然而，在那方法中，阿斯 巴甜鹽酸鹽/水/丙酮之懸濁液被中和至PH4 . 7以形 成阿斯巴甜之懸浮液，其保持1 2小時，同時在一冰浴中 冷卻。此阿斯巴甜之晶體性質相當差，且在該方法期間， 未觀察到阿斯巴甜之 ' 開放的可排出網絡'。本文中所用 之^在酮存在下之晶析……#意謂在晶析開始前酮需存在 。此可藉以下二方式達成：由一阿斯巴甜於水及任意含至 多約2 5重量％ 醇及所選之適量的酮之混合溶劑 中所成之熱溶液開始或在核晶過程及阿斯巴甜之第一晶體 形成前添加酮，卻不引起阿斯巴甜溶液之實質湍動。當然 ，在晶析期間，另外置之酮可以小心地添加以致不造成實 質之湍動。然而，在晶析開始前所用酮的總量即存在且溶 劑系統是均勻的。 適用於本發明之方法中的酮類擇自C3-8酮類。通常 ，這些酮在室溫下具有至少1克/1 0 0 0克水之溶解度 。且若酮之置大於〇 .1重量％(基於總晶析系統），則 可與A PM水溶液形成均勻之溶劑混合物。晶析系統在本 文中定義爲發生晶析之溶液（或在晶析漿液期間）之總置 ，即溶劑，APM及任何其它存在之物質的總量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 9 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 此群特別由下述組成：2 —丙酮（丙酮），2 —丁酮 ，甲基乙基酮（MEK) ，2 —戊酮，3 —戊酮，甲基異 丙基酮，2 —己酮，3 —己酮，乙基異丙基酮，甲基第二 丁基酮，甲基異丁基酮（MIBK)，甲基特丁基酮，甲 基異戊基酮，甲基特戊基酮，甲基新戊基酮，乙基第二丁 基酮，2 —庚酮，3 -庚酮，4_庚酮，二異丙基酮，乙 基異戊基酮，乙基特戊基酮，乙基新戊基酮，及不同的 Ce酮類。環酮類，如環戊酮及環己酮，以及二酮類，例 如 2 ，4一 戊二酮（、acac# ) ，2，5 —己二酮， 1，4 —環己二酮，1，3 —環己二酮，及不.飽和酮類， 如環戊烯酮，3 —環己烯酮及4 一辛烯_ 2 —酮，或其混 合物亦適於本發明之內容。適用於酮類亦可含有一個以上 之其它取代基，如羥基，甲氧基或鹵基。 特別地，丙酮，MEK，（MIBK)及2，5_己 二酮是合逋的丙酮和Μ I B K是極合適的，因其可取得且 易於處置，且因所得之 ' 開放的可排出網絡#有極佳品質 ° Μ I ΒΚ是最佳的，因爲即使在晶析系.統中有極低程度 之MIBK情況下，更特定地在約0 .1至2.0重量％ 之情況下，會得到有利的結果。當使用丙酮時，較宜使用 稍大量之丙酮，即1 · 〇至2 0 . 0重量％於晶析系統中 。精於此技藝者可以很容易地決定：會產生最佳結果之酮 的量。 更令人驚訝地，依本發明之方法會得到有利的阿斯巴 甜之'^開放的可排出網絡# 。例如，若類似於本方法之晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS}A4規格（2丨〇><297公釐）_ Μ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 析是由7 5/2 5水/甲醇之APM溶液中進行，卻在晶 析期間不存在有酮，則形成可排出之奶凍物。醛類，酯類 ，而非酮類，之使用會給予差的結果：在使用醛類之情況 下，應注意到晶析確實有發生：但所形成之晶體之阿斯巴 甜及醛之Schiff鹼之晶體，而非阿斯巴甜晶體。 如以上所說明的，水性溶劑一詞係指水或水及至多約 2 5重量％之與水相混的有機溶劑，例如3醇之混合 溶劑。再者，低碳醇之存在在進一步之方法步驟中，如在 漿液之進一步處理中，例如藉眞空下除去溶劑者，可以是 有利的。然而，使用混合溶劑之主要優點是：較高濃度之 (經溶解之）APM的可以在起始溶液中達成。 爲達成良好之結果，A PM之熱水溶液之溫度較佳應 是至少4 0°C且其中之APM的濃度是至少2 . 5重童％ 。若熱水溶液之溫度低於4 0 °C，則結晶產率會變得太低 ;並且，若其中之A PM濃度太低，則在最終所得之開放 的可排出網絡的品質方面將得到不利的結果，或甚至會發 現所得針狀晶體之差的晶體品質（參見如J. Chem. Biotech, 43, 7 卜 82 (1988)) 。 若 A PM 在起始溶液 中之濃 度太高，則可排出性顯著地降低。然而，此依賴起始溶液 之組成而定。通常，在最高7 %之APM澳度下可保持良 好之可排出性。 APM之水（起始）溶液之p Η並未苛定，且較佳應 在3.5至6.5之範圍內，更佳接近ΑΡΜ之等電點， 即ΡΗ5 . 2。要注意：ΡΗ値在僅有水之溶液中被精確 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 11 經濟部中央標準扃員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（9 ) 地定義，但在存有一種以上之輔溶劑之情況下，則較不精 確地定義。 有利地，冷卻發生至約1 5至3 0°C之溫度程度下， 但不低於1 〇°c。較佳地，藉間接冷卻進行冷卻，因爲此 在系統中引起最少之湍動。在此所用之間接加熱意謂在藉 部分或所有之晶析設備之壁所形成之熱交換表面稹上之冷 卻：較佳地，使用一容器，最佳地，使用一含有APM水 溶液與酮之管狀容器。顯然地，亦可使用其它形式之設備 :例如，可以使用一冷卻帶晶析器，其具有供晶析之區域 及進一步之供排出和/或過濾及供清洗所形成之晶體結構 及使情性氣體通過結晶產物之諸區域。並且，在此方法期 間亦可應用眞空。 晶析在其中發生之設備或容器被設計，以提供足夠大 之冷卻/加熱傳輸面積，例如，壁和/或內部；在排放同 時，在設備或容器中亦應有供保持開放的可排出網絡的工 具：任意地，可以提供諸種供惰性氣體通過晶體網絡之工 具和/或在排放後及任意之進一步階段後，供乾燥和/或 破壞開放的可排出網絡的工具。 特別地，當使用一容器時，下述之實體是有利的，其 中冷卻內容（若存在）可以由晶體質體中除去而無任何剝 落所致之問題，且其中在容器中供保持開放的可排出網絡 的工具可以在排空容器前除去。 在設備中用於冷卻晶析系統之冷卻劑之溫度最常是介 於一 1 0及2 0°C間。依所用之設備，APM之熱水溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ - —---------f 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（i〇) 之溫度及酮之型式及纛而定，精於此技藝者將很容易地可 以決定最適條件。 欲用之酮的置依所應用己酮的型式而定，且當實施本 發明之方法時，應有效地導致一開放的可排出網絡。若所 用之酮的量太少，則會得到類奶凍之假固缠相，或至少得 到一具有差的排出性質之晶體網絡，即少於3 0 %之母液 可以僅藉重力而由此排出之網絡。若應用太多酮，則形成 二層系統，同著所有其固有問題。較佳地，使用酮，其量 使溶劑系統是均匀的。 晶析系統較佳保持在一低的或可忽略之撹動或機械擾 流條件下，使晶析有充份的時間發生。 在系統溫度已達核晶過程溫度且晶析持續之後，水相 較佳應被保持至少1 5分鐘之平均時間，而無機械攪動或 類似行爲。在該停留時間中，形成一種APM晶體之網絡 ，其格外地依所存在之阿斯巴甜的量而稍强或稍弱，但依 本發明，其可以容易地被排放，以致至少2 5重量％之溶 劑可以僅藉重力，由晶體內除去；若需要，在排放後殘留 之晶體網絡可以藉機械處理而容易地破壞。不管怎麼樣， 依此方法所形成之網絡異於在靜態晶析中所形成之類奶凍 假固體：後者當形成於一燒杯時，在燒杯倒置時，會保留 所有的水性溶劑。 如以上所指明的，在網絡結構破壞後，經排放之網絡 可以藉直接或間接冷卻而任意地進一步冷卻。藉此進一步 之冷卻，可以增加所得晶體之產率。此舉可以藉進一步冷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 卻晶析設備之底部或藉晶髏漿液之引入另一冷卻至0 一 2 0X範圍之較低溫度下的容器中且在該另外之容器中進 行進一步之晶析而達成。較佳地，在搅拌的同時，進行進 —步之晶析，因爲此舉增加每單位時間之冷卻率及晶體輸 出。値得注意地，獲得此較高之晶體產率，卻對晶髖尺寸 及品質無任何不利影響。 由第一排放步驟所得之母液亦可進一步冷卻，以由其 中回收APM (但當然在那情況下，此第二晶析之晶镫品 質稍差）；然而此APM而後可以再溶解且再一次使用於 本發明方法，以增加總晶析產率。 依本發明在A PM之晶析及排放，任意地伴著進一步 之惰性氣體處理後，所得之A PM晶體淤渣可以被清洗， 且若需要，在相同容器中乾燥且任何殘留在水相中之有機 溶劑可以藉本質已知之方法，如蒸發來除去。 本發明將參以下實驗及比較實驗來進一步說明，但卻 不限制於此。 實驗及比較實驗1 _ 2 2 在酮類存在下，由阿斯巴甜之不同水溶液內之一系列 的晶析實驗（第1 _1 3 )在2 0 0毫升燒杯中進行（直 徑5.8公分；玻璃）以測試所得之開放的網絡的可排出 性。在每一實驗中，藉著添加已知量之所選的酮至已加熱 至約6 5 °C之已知量之脫礦化之水（或脫礦化之水/甲醇 混合物）中，以製備一溫的（約6 5°C)之溶劑混合物； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-μ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i. 裝_ 、·ιτ 323270 A7 __B7_ 五、發明説明（l2 ) 在此之後，在溫和搅拌同時，立即添加預定量之阿斯巴甜 且溶於溶劑混合物中，且燒杯覆以一塑膠片以減少溶劑蒸 發之效果。由此所得之阿斯巴甜的均勻溶液具有表1中所 示之組成。由每一這些溶液內之晶析藉著將燒杯置於一具 有2 1°C溫度之空調室中一夜而進行。 排出性測試而後進行如下：在塑膠盖片除去後，每一 燒杯與水平面呈3 0 °角放置，燒杯開口朝下，且使母液 由所得之結晶質體中排出，藉此燒杯有時繞著其中心軸轉 9 0° 。在將母液由結晶質體之排出已實質停止後（其通 常在30分鐘內發生），將殘餘晶體質體稱重。殘餘晶體 質體在一 6 0°C之爐中乾燥。排出性計算爲經排出之 M . L .量除以藉排出所除去之M . L .及在乾燥步驟中 除去之溶劑的總量而得之百分比。結果顯示於表1中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 供比較，亦顯示某些實驗（實驗14 — 22)，其以 相同方式進行，但某些條件被改變，如各種不添加酮，或 使用超高澳度之阿斯巴甜，或冷卻至低於1 0°C以下之實 驗。因爲在這些測試中並未觀察到有排出，故不進行進~ 步之測量。 註：所有實驗涵蓋冷卻至2 1°C者，除了比較實驗 1 9 — 2 2涵蓋冷卻至3 °C者之外。 在表中，意丙酮，意甲基異丁 基酮，，MeOH’意甲醇，且PA#意異丙酮。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210 X297公釐）_ Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 實驗 編號 發明説明（13 ) 溶劑組成 (g) ΑΡΜ (g) 表1 M.L. 排出 (g) 溶劑 除去 乾燥 (g) 排出性 (%) 回收產 率 APM1 ⑻ r-S 請 先 閱 讀 1 1 1 1 1 Ί 1 db 1 1 水 180.62 7.99 125.20 63.80 66.24 80.43 Ff 面 I I ac 10.05 注 I 2 水 166.82 8.02 155.30 29.10 84.22 77.54 意 事 I ac 19.97 項 再 I 3 水 158.22 8.00 165.20 20.30 89.06 73.85 ac 29.96 寫 本 裝 1 4 水 177.64 12.00 76.80 109.50 41.22 92.42 頁 I I ac 10.11 I I 5 水 158.04 12.02 142.40 42.80 76.89 84.51 I ac 29.99 I 6 水 150.24 11.99 116.10 68.10 63.03 87.31 I ac 39.81 訂 7 水 191.75 8.28 148.57 41.34 78.23 74.48 I MIBK 0.20 I 1 8 水 191.45 8.28 147.97 41.86 77.95 79.11 I I MIBK 0.51 I I 9 水 190.95 8.28 158.60 32.13 83.15 76.23 1 i MIBK 1.00 10 水 190.45 8.28 158.31 32.27 83.07 78.74 1 MIBK 1.50 1 11 水 189.95 8.28 151.88 38.57 79.75 82.12 1 MIBK 2.00 1 1 12 水 168.00 10.00 127.43 64.22 66.49 83.50 I MIBK 2.00 1 1 MeOH 20.00 '1 13 水 168.00 10.00 94.67 96.69 49.47 86.70 1 MIBK 2.00 1 I PA 20.00 1 I ] 1此圖包括乾燥期間所晶析之ΑΡΜ 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210><297公釐）_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 323270 A7 B7 五、發明説明（14 ) 表1 (續） 比較實驗： 14 水 185 .22 7 • 99 ^rrt. 排 出 15 水 176 • 30 12 • 48 ^rrt. 排 出 MeOH 9 .84 16 水 126 .44 12 • 21 Avxt. M 排 出 a c 14 • 05 17 水 118 • 34 12 • 25 /frn*. m 排 出 a c 20 , .90 18 水 108 .44 12 , .21 Arrr. m 排 出 a c 27 , .94 19 水 131 , .15 9 . .10 4rrr. m 排 出 a c 6 , .78 20 水 122 . ,15 9 . 00 Arrt. m 排 出 a c 14 . ,04 21 水 119 . 05 8 . 98 /fm*. m 排 出 a c 21 . 27 22 水 113. 75 8 . 97 Arrt. m 排 出 a c 28 . 24 實驗和比較實驗2 3/2 3A 一個2 .5升燒杯（直徑14.4公分；玻璃），提 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐〉 -17 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（15 ) 供有一供經由一位於燒杯中心上之2 4毫米直徑開口之底 部排放的可能性且提供有一塞子，塡充以一 2 3 5 0克脫 礦化之水及2 5克MI BK之6 5 °C溶劑混合物，且在溫 和搅拌下，將1 2 5克APM溶於其中，且燒杯覆以一塑 膠片以減低溶劑蒸發之效果。藉著將燒杯置於室溫（2 1 °C)下一夜，無攪動下，以進行自此溶液內之晶析。而後 除去塞子，且僅在重力下排出之母液被收集。在約3 0分 鐘內所得之母液是1 6 5 0克。在燒杯中仍有一"開放的 可排出網絡'網狀晶體質體，其實質估據與原初晶析系統 相同之體稹。加熱至約6 5 °C之溫和的氮氣流而後由上往 下流經晶體質體：晶體質體而後乾燥過夜，且在那步驟期 間除去另外之7 4 0克的溶劑。排放百分比是6 9 . 1 2 %。對9 9%晶體而言，由此所得之產物具有少於3分鐘 之極短的溶離時間。幾乎不需有潤濕晶體的時間。 相反地，當在Μ I BK不存在下進行相同實驗時，僅 觀察到極少之排放，少於1 0 %，且在相同設備中無法達 成乾燥。依相同之溶離測試，總溶離時間更長，對9 9% 而言是約6分鐘。 此外，在資驗2 3及2 3 Α中所得之乾燥產物的靜電 行爲藉所謂之I湯匙測試"來測試。在此測試中，3 0克 APM (在2 0°C及3 0%相對濕度下預先調節2 4小時 )倒入聚乙烯膜之塑膠袋中。清潔之不銹鋼湯匙放入袋中 且APM被攪拌10秒。而後湯匙拿出，塡以粉末，在此 之後湯匙之內溶物藉溫和地搖動5秒而再次倒入袋中。仍 本紙張尺度適用中國國家標準（0奶）八4規格（2丨0'/297公釐）_18_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 A7 B7_五、發明説明（16 ) 粘在湯匙上之A PM之量重量分析地測定。重覆此測試數多。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 藉一間接方法，亦即藉傅導測量來對此 賁驗及比較實驗之產物測定溶離時間。 2 0 0毫升之脫磺化之水倒入2 5 0毫 升之在2 0T定溫下之容器中，且在以 7 0 0 r pm下之4 0毫米磁性搅拌器 之搅拌的同時，添加1·4〇克APM 。使用Lauda型P t 8 0探針及Philips 9 5 1 0/6 5電池（電池常數 1 . 0)來測量傳導性。雖然傳導性之 絕對値依樣品中之離子雜質程度而變化 ，此方法提供一容易，間接的方式以測 定溶離時間。9 9%溶離相當於9 9% 之最終傳導性改變。 粘在湯匙上之APM之平均量，對實驗2 3之產物而 ，發現是9 . 1±3 . 8毫克，對實驗2 3A之產物而 言，是2 1 . 5 土 5 . 9。這極顯著且令人驚訝的差異。 實驗2 4 二個一升的燒杯（直徑9 . 0公分：玻璃）充以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0><297公釐）_ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _ B7 五、發明説明（17 ) 7 5 2克脫碛化之水及8克MI BK之6 5 °C溶劑混合物 :在溫和攢拌之同時，將4 0克APM溶於其中，且燒杯 覆以一塑膠片以減低溶劑蒸發之效果。藉著將燒杯安置在 —2 2°C之空調室中一夜，並無攪動下，進行自此溶液內 之晶析。由此所得之"開放的可排出網絡'晶體質體藉一 湯匙在2 2 °C下搅拌5分鐘而破碎並形成漿液。使用自第 一燒杯之漿液以藉葉測試（leaf-test)方法，在ΛΡ = 1巴及2 2 °C下測定所得之晶體的比耐結塊性；此發現爲 4 . 2 7X1 07 m/kg。由第二燒杯內之漿液在攪拌 的同時，在一容器中進一步於1小時內冷卻至.1 0°C，且 在該進一步冷卻步驟後所得之晶體的比耐結塊性在△ P = 〇 . 1巴及1 0°C下發現是7 . 0X1 O7 m/kg :因 此，在進一步冷卻後，晶體在比耐結塊性方面仍保有優越 品質。
實驗和比較實驗2 5/2 5 A 製備7 5 1 0克之6 5°CAPM溶液（澄清且均勻的 )，其具有以下組成：7 0 5 8克脫碛化之水，7 5克 MI BK及3 7 7克APM。此溶液分成3份，每份約 2 . 5升，其倒入2 . 5升燒杯中（直徑1 4 . 4公分： 玻璃）。燒杯覆以一塑膠片以減低溶劑蒸發之效果。藉著 使燒杯置於一2 2 °C之空調室中一夜，無攪動下，進行自 此溶液之晶析。因此所得之*開放的可排出網絡♦晶體質 體藉著在2 2 °C下以一湯匙溫和攪拌而破碎且成爲漿液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 A7 _______B7____ 五、發明説明（18 ) 在ΛΡ = 0 . 5巴之一0 . 〇 lm2 Biichner 炎漏斗上 ，且於一離心機中（型式：CEPA ;直徑：2 0公分； 高度：1 1公分；轉動速率2 6 7 7 r pm歷5分鐘）， 分別測試這些漿液之過濾行爲。供比較目的，在MIBK 不存在下，而其它物質相同（2 5A)下，亦進行相同實 驗0 觀察到：藉Biichner過濾方法，可以自此實驗和比較 實驗中所得到之漿液除去溶劑至分別有7 4 . 3和7 0 % 之濕結塊水含置。亦即，無Μ I B K情況下所得之漿液稍 佳。 然而，對離心測試之有利性而言，發現本發明之方法 有令人驚訝且顯著差異：在離心所得產物（使用Μ I ΒΚ )後之濕濾餅具有2 4%之水含量，然而，不使用MI Β K所得之濕濾餅發現具有3 1 %之水含量。因此，依本發 明之方法的產物極適於被離心；此導致清洗及進一步乾燥 上之有效的節省。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装_
'•IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x297公釐）-21 -