JPH0372497A - α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの晶析方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル（以下ＡＰＭと略称）の晶析分離方法に
関するものである。

［従来の技術］ ＡＰＭは砂糖の約２００倍の甘味を有する有用なペプチ
ド系甘味剤である。ＡＰＭは種々の方法により合成され
得るが、いずれの方法においても最終的には精製工程を
経たのちに、熱水性溶液から冷却により結晶を析出せし
め、これを遠心分離器等の固液分離装置により分離、脱
水後、乾燥し製品とされる。このような冷却晶析は、通
常冷却伝熱面を有する攪拌式晶析槽や外部循環型熱交換
器を有する晶析槽で行われるが、結晶性状を改善する目
的で考案された強制流動を与えることのない伝導伝熱の
みで冷却を行う晶析槽によっても行われる（特開昭５８
−１７７９５２）。

［発明が解決しようとする課題］ ＡＰＭは、通常の攪拌や外部循環等の強制的流動を伴う
晶析槽により冷却晶析を行うと、濾過性および脱水性の
悪い微細晶を与える。またこのような方法によれば、冷
却伝熱面に結晶が容易に析出して、いわゆるスケーリン
グを起こし、伝熱効率を急速に悪化させるので、晶析操
作を中断して頻繁にスケーリングを除去する必要があっ
た。

このような問題を回避する方法として機械的攪拌等の強
制的流動を与えることなく伝導伝熱によりＡＰＭ水溶液
を冷却し、疑似固相を形成させ、その後さらに必要に応
じて冷却する方法が提案されている（特開昭５８−１７
７９５２）。この方法によれば固液分離工程における濾
過性、脱水性が改善された結晶を得ることができるが、
伝導伝熱による冷却を攪拌することなく、しかも疑似固
相を形成したのちも行うことから、冷却効率が極めて悪
い。このことはＡＰＭのように熱によりに容易に分解し
、甘味を有しない５−ベンジル−３゜６−ジオキソ−２
−ピペラジン酢酸（ＤＫＰと略称）を与えるような物質
を晶析する場合には極めて不利である。

従って、この方法によれば樽型晶析槽のように一般的に
工業的に使用されている装置を使用することができず、
特開昭５８−１７７９５２で提案されているように広い
伝熱面を有し、且つ疑似固相の抜き出しが可能な特殊な
晶析槽しか用いることができない。このような晶析槽は
当然のことながら冷却効率が悪く、装置も高価になり工
業的な晶析方法として問題があった。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、ＡＰＭの晶析において前述の問題点を解
決するため鋭意検討を重ねた結果、濾過性、脱水性にす
ぐれた結晶を与え、且つ工業的に有利なＡＰＭの晶析方
法を見出すに至った。

すなわち、驚くべきことに、ＡＰＭを含む熱水性溶液と
（以後Ａ液と略称）　、ＡＰＭを含んでもよい冷水性溶
液（以後Ｂ液と略称）とを、混合後のＡＰＭｉｉＪ度が
混合液の温度におけるＡＰＭの溶解度以上になるような
割合で混合し過飽和を解消せしめて晶析させると、機械
的攪拌等の強制的流動下においてさえも、濾過性、脱水
性にすぐれた結晶を与え、さらにかかる過飽和解消操作
中およびそれ以降の必要に応じて行う冷却操作中におい
ても、晶析槽の壁面や冷却伝熱面等にほとんどスケーリ
ングをおこすことなく晶析を行うことができることを見
出した。

水性溶液Ａ及びＢの一方又は両者はまたメタノール、エ
タノール又はプロパノール等の低級アルコールを含んで
よい。この様な低級アルコールを含む溶液を用いると高
い収率を得ることができるという利点がある。Ａ及びＢ
溶液のそれぞれの低級アルコールの量は広い範囲で変え
てよい。特にＢ溶液中の低級アルコールの量は非常に高
くてもよく、実際水性溶液Ｂの代わりに純粋な低級アル
コールでさえ使用できる。Ｂ溶液としてこの様な低級ア
ルコール又は低級アルコール含有水性溶液を用いれば、
混合を開始するに当たり非常に低い温度のこのＢ溶液を
使用してよく、かくて急速かつ効果的な冷却が与えられ
、かつ優れた濾過性と脱水特性を持つ結晶が得られる。

すべてのこの様な実施態様は水性溶液という文言に包含
されると考えられる。

このことは、攪拌等の強制的流動条件下ではいかなる条
件操作も結晶の性状の改善をもたらすことはできないと
されていた（キシモト、ナルセ、ケミストリー　アンド
　インダストリー１９８７年２月１６日号頁１２７−１
２８；　　“ジャーナル　オブ　ケミカルテクノロジー
　アンドバイオテクノロジー　　１９８８年４３巻頁７
７１−８２）ＡＰの特異な晶析挙動に照らし合わせると
き、まことに驚くべき新事実といわねばならない。

すなわち本発明はα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルを含む熱水性溶液及びα−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
含んでもよい冷水性溶液であって、この両水性溶液中に
含まれるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルの含量がこの両水性溶液をα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル結晶の
析出のために混合したとき混合液の温度におけるα−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
の溶解度の水準以上となし得る量である熱水性溶液と冷
水性溶液とを、混合後のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの濃度が混合後の液の温
度における溶解度以上になるような割合で混合して、α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルの結晶を析出させ、さらに必要に応じて冷却するこ
とを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルの晶析方法を提供するものである
。

本発明で用いられる一方の溶液であるＡ液中のＡＰＭ含
有量は他方の液であるＢ液と混合した際のその温度にお
けるＡＰＭの溶解度以上であるように設定される。しか
しながら晶析時のＡＰＭの結晶の得量を考慮すると通常
は１５ｇ／ｌ以上で使用される。またＡＰＭ含有量の上
限については混合に供される熱水性溶液の温度における
溶解度以上あっても差し支えないが、通常は溶解度以下
で使用される。また、この熱水性溶液の温度は通常３０
℃以上１００℃以下であるが、高温でＡＰＭが容易に分
解することを考慮にいれると好ましくは３０℃以上８０
℃以下である。

本発明において他方の液として用いるＢ液の主たる使用
目的は、Ａ液と混合することにより、Ａ液の温度を伝導
伝熱によることなく低下させ、混合液中にＡＰＭの過飽
和状態を生起せしめ、その後過飽和解消操作することに
よりＡＰＭを濾過性および脱水性のよい結晶として析出
せしめることにある。

従って、冷水性溶液はＡＰＭを含んでいてもよいし、含
まなくてもよい。ＡＰＭを含む場合には、ＡＰＭの濃度
は冷水性溶液の温度における溶解度以下でもよいし、溶
解度以上すなわちＡＰＭ結晶をスラリーとして含んでい
てもよい。しかしながら混合によるＡＰＭの濃度低下を
できるだけ押さえるために、Ｂ液は通常ＡＰＭを含んだ
ものを使用する。Ｂ液の温度は混合に供されるＡ液の温
度以下であればよいが、通常２５℃以下０℃以上である
。Ｂ溶液が低級アルコールを含む水性溶液、またはＢ溶
液自体が低級アルコールであればさらに低温であってよ
い。低級アルコールの融点は約−１００℃である。

本発明の方法において、Ａ液とＢ液の混合は任意の割合
で行うことができるが、この場合、当然のことながらそ
の割合は混合後のＡＰＭ濃度が混合後の液の温度におけ
る溶解度以上になるような範囲内で任意に設定される。

両液の混合は両液が十分に混合すればよいので、例えば
攪拌型の混合槽やインラインミキサー等の通常工業的に
考えられる混合装置を用いることができる。混合は両液
を同時に混合装置に導入してもよいし、一方の液を先に
導入したのちに他方の液を導入し混合してもよい。また
両液を同時に導入する場合には、回分的に行ってもよい
し、混合装置への導入、抜き出しを連続的に行ってもよ
い。

両液の混合によりＡＰＭの過飽和状態が作り出される結
果、ＡＰＭが結晶として析出してくるが、析出までに要
する時間はＡＰＭの過飽和度に依存している。すなわち
過飽和度が低いと長いが、過飽和度が高いと混合後すぐ
に晶析が始まる。Ｂ液中にＡＰＭ結晶が多量に存在し、
且つ混合後のＡＰＭの過飽和度が高い場合には、Ｂ液中
のＡＰＭ結晶は微細晶が完全に溶解するが、巨大品は結
晶で残り、新たに析出する結晶と共存することになる。

この場合、通常結果として混合に供したＢ液中のＡＰＭ
結晶よりも濾過性の良い結晶をあたえる。

Ｂ液中のＡＰＭ結晶量が少なく、且つ混合後のＡＰＭの
過飽和度が低い場合には、ＡＰＭ結晶は溶解し均−過飽
和液になった後ＡＰＭ結晶が析出してくる。

両液を混合後、過飽和の解消により析出したＡＰＭ結晶
は固液分離により単離することができるが、得量を多く
したい場合には当然のことながら過飽和度が十分に解消
されるまで待った後に固液分離操作を行うとよい。それ
よりもさらに多くの１り量の結晶を得たい場合には、混
合液をさらに冷却することによりその目的が達成される
。

これらの過飽和状態の解消操作は攪拌や外部循環等の強
制的流動下になされてもよいし、強制的流動を与えるこ
となく行ってもよい。しかしながら、過飽和の解消操作
が冷却操作を伴う場合には、強制的流動下で行うと、強
制的流動を与えることなく行う場合に比べて高い冷却効
率で晶析を行うことができる。

こうして析出したＡＰＭ結晶は慣用の手段で回収するこ
とができる。

［発明の効果］ 本発明によれば、濾過性、脱水性の良好な結晶を得るこ
とができるので、晶析工程以降の工程において経済的に
有利な工業的プロセスを提供する。

すなわち、固液分離工程において、濾過性の向上による
設備の合理化が図れ、また、付着母液中のＤＫＰ等の不
純物の洗浄効果も著しく向上する。

また、脱水性の向上により、乾燥工程における乾燥負荷
の低減が可能になる。

また、本発明によれば、混合により瞬時に冷却されるの
で、ＡＰＭの分解が著しく押さえられ、高純度の製品を
得ることができる。

さらにまた、強制流動を伴わない伝導伝熱による冷却に
比べて、冷却効率が著しく向上する。

また本発明によれば、晶析槽にスケーリングをほとんど
生じないことから、スケーリングの除去等の煩雑な操作
の頻度が著しく低減される。

以上から明らかなように、本発明は、強制的流動を伴う
冷却晶析や、強制的流動を伴わず疑似固相の形成を経由
する晶析方法等の従来の晶析操作における種々の欠点を
改善し、濾過性、脱水性のすぐれた結晶を与える工業的
に極めて有用な晶析方法を提供するものである。

以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本発
明はこれら実施例に限定されるものではないことは言う
までもない。

なお、以下の実施例において、結晶の濾過速度は次のよ
うな方法によって測定した。生成した結晶を含むスラリ
ー５００ｇを計り取り、通気量５ｔｓｉ／ｃｍ　　ｓｅ
ｃ（１２ｍｍＨ２０）、すなわち抵抗１．３ｘ１０８ｊ
／ｍ、のポリプロピレン製濾布を装着した吸引濾過器（
リーフテスター）を用いて、濾布上で液切れを起こさな
いようにスラリーを注ぎながら圧力差４００　ｍ　ｍ　
Ｈｇ　（５３３２９Ｐａ　）で濾過した。濾過開始から
全量を注ぎ終って濾布上にもはや液が存在しなくなるま
での時間とその時の濾液量から、濾過速度を計算した。

二種類の計算を用いた。すなわち ａ）濾過液量を濾過時間（単位秒）で除し、得られた値
に６０及び濾過面積の逆数を乗じる迅速評価（おおまか
な比較が目的）： ｂ）ブワセー：ｙ−（Ｐｏｌｓｅｆ　Ｉ　ｌｅ）及びダ
ルシ（ｄ’Ａｒｃｙ）により創案された式に従った理論
的考慮にもとすく計算： ｔ　　α　−η　・　ＣＲｍ・　η −一　　　　　◆Ｖ十　− Ｖ　　２ΔＰ　　　Ａ２△ｐ−Ａ 但し ｔ−濾過時間　（Ｓ） （ＳＩＩＩ３） ■−濾過液量（−〉 α−濾過ケーキの比抵抗（ｍ／ｋｇ　）η−ａ液の動粘
性率（Ｐａ、ｓ　） ΔＰ−濾液の差圧（Ｐａ　） Ｃ−得られた濾液の単位液量当りの析出結晶の質量　（
ｋｇ　／１ｓ３） ＲＩｌｌ−濾材抵抗（Ｊ　／ｓ　） ＾−ａ；ＩＡ面積〈１２） ここで：ΔＰ　−５３２２９Ｐａ。

Ｒｓ　　−ＩＪ　ｘ　１０８１　／ｌｓ。

＾　繭１／１２７　　Ｉ１２ 計算ｂ）からの値は下記の要約表にある様な比抵抗の決
定に使用される。この表にはまた濾液量及び時間を示す
。

比較例 外部冷却ジャケットと攪拌機（種型、直径１０８ｍｍ）
を有する内容１ａ２５００ｍ１のガラス製容器（内径１
２５ｍｍ）に、ＡＰＭを３．５％の濃度で含む６０℃の
ＡＰＭ水溶液２０００ｄを入れ、２０Ｏｒ　ｐｍの速度
で溶液を攪拌しながらジャケットに外部水浴から冷媒を
通し１０分当り５℃の速度で晶析槽内の温度を低下させ
た。晶析槽内の温度が５℃になったのちも、２０Ｏｒｐ
ｍの速度で攪拌しながらさらに同温度に約１０分間保持
した。このスラリーのリーフテスターによる濾過速度は
４８１／ｍ２ｍ１ｎであった。（ａ液３５５ｄ、時間５
６．４秒）。晶析槽の冷却面において著しいスケールを
認めた。

実施例　１ 比較例１で用いたと同じ晶析槽に、ＡＰＭを３．５％の
濃度で含む比較例１で得られた５℃のＡＰＭ水性スラリ
ー液１０００ｒｄを入れた後、スラリー液を２００ｒｐ
ｍの速度で攪拌しながら、ＡＰＭを３．５％の濃度で含
む６０℃のＡＰＭ水溶液１０００−を加えた。その時の
混合液の温度は３２．５℃であった。２０Ｏｒ　ｐｍの
速度で攪拌を１０分間継続したのち、外部水浴の温度を
漸次下げながら冷媒を容器のジャケットに循環させ、１
０分あたり５℃の速度で晶析槽内の温度を低下させた。

晶析槽内の温度が５℃になったのちも、２０Ｏｒｐｍの
速度で攪拌しながらさらに同温度に約１０分間保持した
。このスラ゛リーのリーフテスターによる濾過速度は１
３４１／ｍ２ｍ　Ｌ　ｎであった。（濾液３６０ｄ、時
間２０．５秒）。また、晶析槽の冷却面においてほとん
どスケールを認めなかった。

実施例　２ 比較例１で用いたと同じ晶析槽に、ＡＰＭを３．５％の
濃度で含む比較例１で得られた５℃のＡＰＭ水性スラリ
ー液８００−を入れた後、スラリー液を２００ｒｐｍの
速度で攪拌しながら、ＡＰＭを３゜５％の濃度で含む５
０℃のＡＰＭ水溶ｉｔ＆　１２００　ｇｄｌをを加えた
。外部水浴から冷媒を容器のジャケットに循環させるこ
となく、２００ｒｐｍの速度で溶液の攪拌を１０分間継
続した。

このスラリーのリーフテスターによる濾過速度は３３８
Ｊ／ｍ２ｍ１ｎであった。（ａ液３４２ｄ、時間７．７
秒）。また、晶析槽の冷却面においてほとんどスケール
を認めなかった。

実施例　３ ＡＰＭを３．５％の濃度で含む５０℃のＡＰＭ水溶液６
００ｍｊ！をビーカーにとり、溶液をマグネチックスタ
ーラーで攪拌しながら、ＡＰＭを３．５％の濃度で含む
比較例１で得られた５℃のＡＰＭ水性スラリー液４００
ｍｊ！を加えて混合した。

その時の混合液の温度は３２℃であり、これを外部冷却
ジャケットと底部にゴム栓を有する内径５０ｍｍ、高さ
６００ｍｍのガラス製円筒容器に注いだ。１０分間その
まま放置した後、外部水浴で５℃に冷却された冷媒をジ
ャケットに循環した。

１時間後、容器の底部のゴム栓を取って内容物をビーカ
ーに抜き取り、電動攪拌機で５分間２０Ｏｒ　ｐｍの速
度で攪拌した。その時のスラリーの温度は５℃であり、
リーフテスターによる濾過速度は１０９．ｌ！／ｍ２ｍ
１ｎであった。（濾液３６５ｍ、時間２５．５秒）。な
お、円筒容器からの結晶の抜き出しは容易であり、壁面
にもほとんどスケールを認めなかった。

実施例　４ ＡＰＭを３．５％の濃度で含む５０℃のＡＰＭ水溶液８
００ｄをビーカーにとり、溶液をマグネチックスターラ
ーで攪拌しながら、比較例１でリーフテスターによる濾
過後の濾液として得られた、ＡＰＭを０．６％の濃度で
含む５℃のＡＰＭ水性溶液２００ａｅを加えて混合した
。以下実施例３と同様に操作を行った。円筒からの抜き
出しは容易で、壁面にもほとんどスケールを認めなかっ
た。

リーフテスターによる濾過速度は３４７１／ｍ２ｍ１ｎ
であった。（ａ液３４６ｍｊ！、時間７．６秒）。

実施例　５ ＡＰＭを３．５％の濃度で含む５０℃のＡＰＭ水溶液８
００ｍ１をビーカーにとり、溶液をマグネチックスター
ラーで攪拌しながら、５℃の冷水２００ｍ１を加えて混
合した。以下実施例３と同様に操作を行った。円筒から
の抜き出しは容易で、壁面にもほとんどスケールを認め
なかった。

リーフテスターによる濾過速度は３８０ｊ／ｍ２ｍ１ｎ
であった。（濾液３５４−１時間７．１秒）。

＊＊） 計算方法ｂ）によったもの

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
   チルエステルを含む熱水性溶液及びα−Ｌ−アスパルチ
   ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含んでもよ
   い冷水性溶液であって、この両水性溶液中に含まれるα
   −Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
   テルの合量がこの両水性溶液をα−Ｌ−アスパルチル−
   Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル結晶の析出のため
   に混合したとき混合液の温度におけるα−Ｌ−アスパル
   チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの溶解度の
   水準を越える量である熱水性溶液と冷水性溶液とを、混
   合後のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
   チルエステルの濃度が混合後の液の温度における溶解度
   を越えるようになる割合で混合して、α−Ｌ−アスパル
   チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を析
   出させ、さらに必要に応じて冷却することを特徴とする
   α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
   ステルの晶析方法。
2. （２）熱水性溶液中のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
   ニルアラニンメチルエステルの含量が少なくとも１５ｇ
   ／ｌである請求項第１項記載の方法。
3. （３）熱水性溶液中のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
   ニルアラニンメチルエステルの含量が熱水性溶液中での
   その溶解度を越えない請求項第１項又は第２項記載の方
   法。
4. （４）熱水性溶液の温度が３０ないし１００℃の範囲内
   にある請求項第１項ないし第３項のいずれかの項記載の
   方法。
5. （５）熱水性溶液及び冷水性溶液のいずれか一方又は両
   方が低級アルコールを含むものである請求項第１項ない
   し第４項のいずれかの項記載の方法。
6. （６）冷水性溶液の温度が０ないし２５℃の範囲内にあ
   る請求項第１項ないし第５項のいずれかの項記載の方法
   。