DE69025352T2 - Verfahren zur Kristallisierung von alpha-Asparaginsäure-L-phenylalaninmethylester - Google Patents

Verfahren zur Kristallisierung von alpha-Asparaginsäure-L-phenylalaninmethylester

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kristallisation und Trennung von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (nachstehend einfach als APM bezeichnet).
  • APM ist ein nützlicher Süßstoff vom Peptid-Typ und etwa 200-mal süßer als Zucker. APM kann durch verschiedene Verfahren synthetisiert werden. In jedem Verfahren wird er abschließend aus einer heißen wässerigen Lösung durch Abkühlen nach einem Reinigungsschritt kristallisiert, und die Kristalle werden durch eine Fest-Flüssig-Trennvorrichtung, wie einen Zentrifugenseparator, getrennt, dann dehydratisiert und getrocknet, wobei ein Endprodukt erhalten wird. Eine derartige Kristallisation durch Abkühlen wird üblicherweise in einem gerührten Kristallisator mit einer Wärmeleitfläche zum Abkühlen oder in einem mit einem Wärmetauscher versehenen Kristallisator in einem externen Zirkulationssystem vorgenommen. Sie kann jedoch auch mit einem Kristallisator durchgeführt werden, der für den Zweck der Verbesserung der Kristalleigenschaften ausgebildet ist, wobei das Abkühlen einzig durch Wärmeleitung erfolgt, um einen Zwangsumlauf zu vermeiden (EP-B-0 091 787).
  • Wenn APM einer Kristallisation unter Abkühlen durch einen Kristallisator unter üblichem Rühren oder einem Zwangsumlauf, wie einer externen Zirkulation, unterworfen wird, ergibt er gewöhnlich feine Kristalle, die eine schlechte Flitrations- und Dehydratisierungseffizienz aufweisen. Ferner fallen in einem derartigen Verfahren Kristalle leicht an der Wärmeleitfläche zum Abkühlen aus, was zur sogenannten Schuppenbildung führt, wodurch die Wärmeleiteffizienz rasch abnimmt, und es war üblicherweise notwendig, den Kristallisationsvorgang häufig anzuhalten, um die Schuppen zu entfernen.
  • Um ein derartiges Problem zu vermeiden, wurde ein Verfahren vorgeschlagen, bei welchem eine wässerige APM-Lösung durch Wärmeleitung abgekühlt wird, ohne daß ein Zwangsumlauf, wie mechanisches Rühren, bewirkt wird, wobei eine Pseudo-Festphase gebildet wird, und danach erforderlichenfalls weiter abgekühlt wird (EP-B-0 091 787). Gemäß diesem Verfahren ist es möglich, Kristalle mit verbesserten Filtrations- und Dehydratisierungseigenschaften im Fest-Flüssig-Trennschritt zu erhalten. Die Kühleffizienz ist jedoch äußerst schlecht, da das Abkühlen durch Wärmeleitung ohne Rühren durchgeführt wird, und ein derartiges Abkühlen auch nach der Bildung der Pseudo-Festphase fortgesetzt wird. Dies ist im Fall der Kristallisation einer Substanz wie APM äußerst nachteilig, der durch Wärme leicht zersetzt wird, wobei nicht-süßes 5-Benzyl-3,6-dioxo-2-piperazinessigsäure erhalten wird.
  • Demgemäß ist es in diesem Verfahren unmöglich, eine üblicherweise in der Industrie eingesetzte Vorrichtung, wie einen Kristallisator vom Tank-Typ, zu verwenden, und es ist notwendig, eine speziellen Kristallisator zu verwenden, der eine große Wärmeleitfläche aufweist und die Pseudo-Festphase abziehen kann, wie in der EP-B-0 091 787 vorgeschlagen. Ein derartiger Kristallisator hat natürlich eine schlechte Kühleffizienz, die Vorrichtung ist teuer, und daher ist das Verfahren als industrielles Kristallisationsverfahren nicht geeignet.
  • Die Erfinder haben umfassende Untersuchungen durchgeführt, um die oben angegebenen, in die APM-Kristallisation involvierten Probleme zu lösen. Als Ergebnis haben sie ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Kristallisation von APM gefunden, das Kristalle mit ausgezeichneten Filtrations- und Dehydratisierungseigenschaften liefert.
  • Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß, wenn eine heiße wässerige Lösung, enthaltend APM (nachstehend einfach als Lösung A bezeichnet), und eine kalte wässerige Lösung, enthaltend APM-Kristalle (nachstehend einfach als Lösung B bezeichnet), in derartigen Mengen gemischt werden, daß die APM-Konzentration nach dem Mischen die Löslichkeit von APM in der Mischung bei der Temperatur der Mischung überschreitet, um dadurch die Übersättigung zur Kristallisation von APM zu zerbrechen, es möglich ist, Kristalle mit ausgezeichneten Filtrations- und Dehydratisierungseigenschaften sogar unter Bedingungen eines Zwangsumlaufs, wie mechanischen Rührens, zu erhalten, und es möglich ist, die Kristallisation ohne wesentliche Schuppenbildung an der Wandoberfläche oder der Wärmeleitfläche zum Abkühlen des Kristallisators während eines derartigen Vorgangs zum Zerbrechen der Übersättigung oder während des nachfolgenden Abkühlvorgangs, der erforderlichenfalls vorgenommen wird, durchzuführen.
  • Jede der wässerigen Lösungen A und B, oder beide davon, kann bzw. können auch einen niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, enthalten. Die Verwendung derartiger einen niederen Alkohol enthaltender Lösungen hat den Vorteil, daß höhere Kristallausbeuten erhalten werden können.
  • Ein derartiger Vorteil wird in der EP-A-0 128 694 gelehrt, die auf eine Kristallisation von APM mit hoher Produktivität gerichtet ist, indem die Tatsache ausgenützt wird, daß die APM- Löslichkeit bei erhöhten Temperaturen das Zwei- bis Vierfache jener in beispielsweise Methanol oder Wasser allein bei derselben Temperatur betragen kann. Die Kristallisation gemäß der EP-A-0 128 694 kann durch Konzentrieren der Lösung und/oder Abkühlen der Lösung (direkt oder indirekt) und/oder Zusetzen von Wasser und/oder eines niederen Alkohols zur Lösung, um ihre Zusammensetzung zu ändern, durchgeführt werden. Die EP-A-0 128 694 schlägt jedoch an keiner Stelle vor, daß ein derartiger Zusatz von reinem kalten Lösungsmittel bevorzugt wird: im Gegensatz dazu wird gezeigt, daß dies zur höchsten Verunreinigungskonzentratin in den erhaltenen Kristallen führt. Daher wird die Verwendung von APM-enthaltenden, kalten wässerigen Lösungen nicht vorgeschlagen, insbesondere nicht die Verwendung kalter APM-Lösungen, die APM-Kristalle enthalten.
  • In der vorliegenden Erfindung kann die Menge an niederem Alkohol in jeder der Lösungen A und B über einen weiten Bereich variieren. Insbesondere kann die Menge an niederem Alkohol in Lösung B sehr hoch sein. Unter Verwendung derartiger einen Alkohol enthaltender, wässeriger Lösungen als Lösung B können sehr niedrige Temperaturen dieser Lösung B am Beginn des Mischschrittes eingesetzt werden, was zu einer raschen und effizienten Abkühlung führt und Kristalle mit ausgezeichneten Filtrations- und Dehydratisierungseigenschaften ergibt. Es wird davon ausgegangen, daß alle derartigen Ausführungsformen im Ausdruck "wässerige Lösung" enthalten sind.
  • Dies ist eindeutig eine überraschende neue Tatsache angesichts des besonderen Kristallisationsverhaltens von APM, aufgrund dessen angenommen wurde, daß die Kristalleigenschaften durch keinerlei Mittel unter einer Zwangsumlauf-Bedingung, wie Rühren, verbessert werden können (Kishimoto und Naruse, "Chemistry and Industry", 16. Februar, Ausgabe 1987, S.127-128; "Journal of Chemical Technology and Biotechnology, Bd. 43, S.71-82, 1988).
  • Daher sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Kristallisation von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester vor, welches umfaßt: Mischen einer heißen wässerigen Lösung, enthaltend α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester, und einer kalten wässerigen Lösung, enthaltend α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester-Kristalle, wobei jede der wässerigen Lösungen Methanol, Ethanol oder Propanol enthalten kann, in derartigen Mengen, daß die Konzentration von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester nach dem Mischen seine Löslichkeit in der Mischung der beiden wässerigen Lösungen bei der Temperatur der Mischung überschreitet, wobei Kristalle von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester ausgefällt werden, und, wenn notwendig, um eine höhere Ausbeute an Kristallen zu erhalten, weiteres Abkühlen der Mischung.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun mit Bezugnahme auf die bevorzugten Ausführungs formen detailliert beschrieben.
  • Der APM-Gehalt in Lösung A, die eine der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungen ist, wird auf eine höhere Konzentration als die Löslichkeit von APM bei der Temperatur der Mischung gesetzt, wenn Lösung A mit Lösung B, welche die andere Lösung ist, gemischt wird. Vom Standpunkt der Ausbeute an APM- Kristallen aus der Kristallisation beträgt jedoch der APM-Gehalt in Lösung A üblicherweise vorzugsweise zumindest 15 g/l. Die Obergrenze des APM-Gehalts kann die Löslichkeit bei der Temperatur der beizumischenden, heißen wässerigen Lösung überschreiten, sie ist jedoch gewöhnlich nicht höher als die Löslichkeit. Die Temperatur der heißen wässerigen Lösung liegt üblicherweise im Bereich von 30 bis 100ºC. Angesichts der Tatsache, daß APM bei einer hohen Temperatur leicht zersetzt wird, beträgt sie vorzugsweise 30 bis 80ºC.
  • Der Hauptzweck von Lösung B, die als andere Losung in der vorliegenden Erfindung zu verwenden ist, liegt, wenn sie mit Lösung A gemischt wird, in der Senkung der Temperatur von Lösung A ohne Zuhilfenahme einer Wärmeleitung und in der Schaffung eines Übersättigungszustands von APM in der Mischung, so daß durch den folgenden Vorgang zum Zerbrechen der Übersättigung APM als Kristalle mit ausgezeichneten Filtrations- und Dehydratisierungseigenschaften ausgefällt wird.
  • Die kalte wässerig Lösung enthält APM-Kristalle in Form einer Aufschlämmung Die Temperatur von Lösung B kann beliebig sein, solange sie niedriger ist als die Temperatur von Lösung A, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 0 bis 25ºC, und kann sogar viel niedriger sein, wenn Lösung B eine wässerige Lösung ist, die einen niederen Alkohol enthält.
  • Im Verfahren der vorliegenden Erfindung können die Lösungen A und B in beliebigen Mengen gemischt werden. In einem derartigen Fall werden die Mengen jedoch selbstverständlich auf beliebige Werte innerhalb eines derartigen Bereichs gesetzt, daß die APM-Konzentration nach dem Mischen die Löslichkeit bei der Temperatur der Mischung der beiden Lösungen überschreitet.
  • Das Mischen der beiden Lösungen wird in einem derartigen Ausmaß durchgeführt, daß die beiden Lösungen ausreichend gemischt sind. Das Mischen kann beispielsweise mit einer üblichen, industriell verwendbaren Mischvorrichtung durchgeführt werden, wie einem Mischtank mit einem Rührer oder einem Rohrmischer. Das Mischen kann vorgenommen werden, indem die beiden Lösungen gleichzeitig der Mischvorrichtung zugesetzt werden. Oder es kann eine der Lösungen zuerst eingebracht werden, und dann wird die andere Lösung eingeführt und mit der ersten Lösung gemischt. Wenn die beiden Lösungen gleichzeitig eingebracht werden, kann ein derartiges Einbringen durch ein Chargensystem vorgenommen werden, oder das Einbringen in die und das Abführen aus der Mischvorrichtung können kontinuierlich erfolgen.
  • Wenn die beiden Lösungen gemischt werden, wird ein Übersättigungszustand von APM geschaffen, und demgemäß fällt APM als Kristalle aus. Die bis zur Ausfällung erforderliche Zeit ist vom Grad der APM-Übersättigung abhängig. Wenn nämlich der Übersättigungsgrad gering ist, ist die Zeit lang, und wenn der Übersättigungsgrad hoch ist, beginnt die Kristallisation unmittelbar nach dem Mischen. In einem Fall, in dem APM-Kristalle in großer Menge in Lösung B vorliegen, und der APM-Übersättigungsgrad nach dem Mischen hoch ist, bleiben größere Kristalle in Lösung B kristallin, während sich feine APM-Kristalle in Lösung B vollständig lösen, und die größeren Kristalle liegen gemeinsam mit den frisch ausgefällten Kristallen vor.
  • Die so erhaltenen Kristalle haben üblicherweise überlegene Filtrations- und Dehydratisierungseigenschaften gegenüber APM- Kristallen in der zum Mischen verwendeten Lösung B. In einem Fall, in dem die Menge an APM-Kristallen in Lösung B gering ist, und der APM-Übersättigungsgrad niedrig ist, lösen sich die APM- Kristalle, wobei eine gleichmäßige übersättigte Lösung gebildet wird, und danach beginnen APM-Kristalle auszufallen.
  • Nach dem Mischen der beiden Lösungen können durch das Zerbrechen der Übersättigung ausgefällte APM-Kristalle durch Fest- Flüssig-Trennung isoliert werden. Zur Maximierung der Ausbeute ist es selbstverständlich ratsam zu warten, bis der Übersättigungsgrad adäquat sinkt, bevor der Fest-Flüssig-Trennvorgang durchgeführt wird. Wenn eine höhere Kristall-Ausbeute gewünscht wird, kann die Lösungsmischung weiter abgekühlt werden, um dieses Ziel zu erreichen.
  • Der Vorgang zum Zerbrechen des Übersättigungszustands kann unter einer Zwangsumlauf-Bedingung, z.B. unter Rühren oder externer Zirkulation, oder ohne das Erteilen eines derartigen Zwangsumlaufs durchgeführt werden. In einem Fall, in dem der Vorgang zum Zerbrechen des Übersättigungszustands jedoch einen Abkühlvorgang involviert, kann die Kristallisation mit höherer Kühleffizienz unter einer Zwangsumlauf-Bedingung durchgeführt werden, verglichen mit dem Fall, in dem die Kristallisation ohne das Erteilen eines Zwangsumlaufs vorgenommen wird.
  • So ausgefällte APM-Kristalle können durch ein herkömmliches Verfahren gewonnen werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, Kristalle mit ausgezeichneten Filtrations- und Dehydratisierungseigenschaften zu erhalten, und daher liefert die vorliegende Erfindung ein industrielles Verfahren, das insbesondere im Kristallisationsschritt und nachfolgenden Schritten wirtschaftlich vorteilhaft ist. Im Fest-Flüssig-Trennschritt kann die Vorrichtung nämlich aufgrund der Verbesserung der Filtrationseigenschaften vereinfacht werden. Außerdem wird die Effizienz zum Auswaschen von Verunreinigungen in der zugehörigen Mutterlauge, wie DKP, merklich verbessert. Weiters wird aufgrund der Verbesserung der Dehydratisierungseigenschaften die Trocknungsbeladung im Trocknungs schritt verringert.
  • Ferner wird gemäß der vorliegenden Erfindung die heiße wässerige Lösung sofort abgekühlt, wenn sie mit der kalten wässerigen Lösung gemischt wird, wodurch die Zersetzung von APM wesentlich reduziert wird, und daher wird ein Produkt mit hoher Reinheit erhalten.
  • Darüberhinaus wird die Kühleffizienz verglichen mit der Abkühlung durch Wärmeleitung ohne Zwangsumlauf deutlich verbessert.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bilden sich keine wesentlichen Schuppen im Kristallisator, wodurch die Frequenz eines mühevollen Vorgangs zur Entfernung von Schuppen merkbar verringert werden kann.
  • Wie aus obigem hervorgeht, sieht die vorliegende Erfindung ein industriell äußerst nützliches Kristallisationsverfahren vor, das Kristalle mit ausgezeichneten Filtrations- und Dehydratisierungseigenschaften ergibt, indem verschiedene, herkömmlichen Kristallisationsverfahren inhärente Nachteile, einschließlich Kristallisation durch Zwangsumlauf-Abkühlung und Kristallisation unter Bildung einer Pseudo-Festphase ohne Zwangsumlauf, überwunden werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun mit Bezugnahme auf Beispiele detaillierter erläutert. Es ist jedoch klar, daß die vorliegende Erfindung keinesfalls auf derartige spezifische Beispiele beschränkt ist.
  • In den folgenden Beispielen wurde der spezifische Widerstand des Filterkuchens auf Basis der Filtrationsrate berechnet, die gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt wurde.
  • 500 g einer Aufschlämmung, enthaltend gebildete Kristalle, wurden als Probe entnommen, und eine Filtration wurde bei einem Differentialdruck von 400 mg Hg (ΔP = 53329 Pa) durchgeführt, während die Aufschlämmung auf ein Saugfilter (Testblatt) gegossen wurde, das mit einem Polypropylen-Filtertuch mit einer Luftdurchlässigkeit von 5 ml/cm².s (12 mm H&sub2;O) versehen war, d.h. einen Widerstand von 1,3 x 1/m aufwies, so daß die Kristalle am Filtertuch zurückgehalten wurden. Die Filtrationsrate wurde auf Basis der Zeit vom Beginn der Futration bis zu dem Zeitpunkt, an dem keine Aufschlämmung mehr am Filtertuch zurückblieb, nachdem die gesamte Menge ausgegossen wurde, und der Menge des Filtrats zu dieser Zeit berechnet.
  • Zwei Berechnungen wurden eingesetzt:
  • a) eine rasche Schätzung (für ungefähre Vergleichszwecke), indem das Volumen des Filtrats durch die gemessene Zeit (in Sekunden) dividiert und diese Zahl mit 60 und dem Reziprokwert der Filterfläche multipliziert wurde;
  • b) eine Berechnung auf Basis theoretischer Überlegungen gemäß der Formel von Poiseuille und d'Arcy:
  • worin t Filtrationszeit (S)
  • V = Filtratvolumen (m³)
  • α = spezifischer Widerstand des Filterkuchens (m/kg)
  • η = dynamische Viskosität des Filtrats (Pa.s)
  • ΔP = Differentialdruck über das Filter (Pa)
  • C = Masse abgeschiedener Kristalle pro Volumseinheit erhaltenes Filtrat (kg/m²)
  • Rm = Widerstand des Filtertuches (l/m)
  • A = Filtrationsfläche (m²)
  • (hier: ΔP = 53229 Pa, Rm = 1,3 x 10 l/m, A = 1/127 m²)
  • Die Zahlen gemäß Berechnung b) werden zur Bestimmung des spezifischen Widerstands verwendet, wie in nachstehender zusammenfassender Tabelle angegeben. Diese Tabelle zeigt auch die Zahlen der Filtratmengen und Filtrationszeit.
  • Vergleichsbeispiel:
  • In einen Glasbehälter (125 mm Innendurchmesser), ausgestattet mit einem externen Kühlmantel und einem Rührer (Schaufel-Typ, 108 mm Durchmesser) und mit einem Fassungsvermögen von 2500 ml, wurden 2000 ml einer wässerigen APM-Lösung mit 60ºC, enthaltend APM in einer Konzentration von 3,5 Masse-%, gegossen. Die Temperatur im Kristallisator wurde bei einer Rate von 5ºC pro 10 min durch das Zirkulieren eines Kühlmediums zum Mantel aus einem externen Wasserbad gesenkt, wobei die Lösung bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 UpM gerührt wurde. Nachdem die Temperatur im Kristallisator 5ºC erreicht hatte, wurde das Rühren bei derselben Temperatur bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 UpM während etwa 10 min fortgesetzt. Die Filtrationsrate dieser Aufschlämmung betrug 48 l/m².min, wie durch ein Testblatt gemessen (355 ml Filtrat in 56,4 S). Eine wesentliche Schuppenbildung wurde an der Kühifläche des Kristallisators festgestellt.
  • Beispiel 1:
  • In denselben Kristallisator, der im Vergleichsbeispiel 1 verwendet wurde, wurden 1000 ml der wässerigen APM-Aufschlämmung mit 5ºC, erhalten in Vergleichsbeispiel 1, enthaltend APM in einer Konzentration von 3,5 Masse-%, geladen, und dann wurden dieser 1000 ml einer wässerigen APM-Lösung mit 60ºC, enthaltend APM in einer Konzentration von 3,5 Masse-%, zugesetzt, während die Aufschlämmung bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 UpM gerührt wurde. Die Temperatur der Mischung zu dieser Zeit betrug 32,5ºC. Das Rühren wurde 10 min lang bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 UpM fortgesetzt, und die Temperatur im Kristallisator wurde bei einer Rate von 5ºC pro 10 min durch das Zirkulieren einen Kühlmediums zum Mantel des Behälters gesenkt, wobei die Temperatur des externen Wasserbads allmählich verringert wurde. Nachdem die Temperatur im Kristallisator 5ºC erreichte, wurde das Rühren bei derselben Temperatur bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 UpM etwa 10 min lang fortgesetzt&sub0; Die Filtrationsrate dieser Aufschlämmung betrug 134 l/m².min, wie durch das Testblatt gemessen (360 ml Filtrat in 20,5 s). Ferner wurde keine wesentliche Schuppenbildung an der Kühlfläche des Kristallisators festgestellt.
  • Beispiel 2:
  • In denselben Kristallisator, wie in Vergleichsbeispiel 1 verwendet, wurden 800 ml einer wässerigen APM-Aufschlämmung mit 5ºC geladen, erhalten in Vergleichsbeispiel 1, enthaltend APM in einer Konzentration von 3,5 Masse-%. Dann wurden dieser 1200 ml einer wässerigen APM-Lösung mit 50ºC, enthaltend APM bei einer Konzentration von 3,5 %, zugesetzt, während die Aufschlämmungslösung bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 UpM gerührt wurde. Das Rühren der Lösung wurde 10 min lang bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 UpM ohne Zirkulation eines Kühlmediums zum Mantel des Behälters von einem externen Wasserbad fortgesetzt. Die Filtrationsrate dieser Aufschlämmung betrug 338 l/m².min, wie durch das Testblatt gemessen (342 ml Filtrat in 7,7 s). Ferner wurde keine wesentliche Schuppenbildung an der Kühlfläche des Kristallisators festgestellt
  • 600 ml einer wässerigen APM-Lösung mit 50ºC, enthaltend APM in einer Konzentration von 3,5 Masse-%, wurden in ein Becherglas gegeben. Während die Lösung mit einem Magnetrührer gerührt wurde, wurden dieser 400 ml einer wässerigen APM-Aufschlämmung mit 5ºC, erhalten in Vergleichsbeispiel 1, enthaltend APM in einer Konzentration von 3,5 Masse-%, zugesetzt und damit gemischt. Die Temperatur der Mischung betrug zu dieser Zeit 32ºC. Diese Mischung wurde in einen Glaszylinderbehälter gegossen, ausgestattet mit einem externen Kühimantel, Kautschukstöpsel am Boden, mit einem Innendurchmesser von 50 mm und einer Höhe von 600 mm. Die Mischung wurde 10 min lang stehengelassen und dann ein Kühlmedium, auf 5ºC gekühlt durch ein externes Wasserbad, im Mantel zirkuliert.
  • 1 h später wurde der Kautschukstöpsel am Boden des Behälters entfernt, der Inhalt in ein Becherglas abgezogen und mit einem motorgetriebenen mechanischen Rührer bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 UpM 5 min lang gerührta Die Temperatur der Aufschlämmung betrug zu dieser Zeit 5ºC und die Filtrationsrate 109 l/m².min, wie durch ein Testblatt gemessen (365 ml Filtrat in 25,5 s). Die Kristalle wurden leicht aus dem zylindrischen Behälter entfernt, und es wurde keine wesentliche Schuppenbildung an der Wandfläche festgestellt.
  • Diese Beispiele und das Vergleichsbeispiel können wie folgt unter Verwendung der wie oben angegebenen Berechnungen zusammengefaßt werden: Testblatt Filtrationsrate spezifischer Widerstand des Filterkuchens Beispiel Filtrat Zeit *) gemäß Berechnungsverfahren a) **) gemäß Berechnungsverfahren b)

Claims (6)

1. Verfahren zur Kristallisation von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester, welches umfaßt: Mischen einer heißen wässerigen Lösung, enthaltend α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester, und einer kalten wässerigen Lösung, enthaltend α-L-Aspartyl-L- phenylalaninmethylester-Kristalle, wobei jede der wässerigen Lösungen Methanol, Ethanol oder Propanol enthalten kann, in derartigen Mengen, daß die Konzentration von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester nach dem Mischen seine Löslichkeit in der Mischung der beiden wässerigen Lösungen bei der Temperatur der Mischung überschreitet, wobei Kristalle von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester ausgefällt werden, und, wenn eine höhere Ausbeute an Kristallen gewünscht wird, weiteres Abkühlen der Lösungsmischung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der Gehalt an α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester in der heißen wässerigen Lösung zumindest 15 g/l beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem der Gehalt an α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester in der heißen wässerigen Lösung seine Löslichkeit in der heißen wässerigen Lösung nicht überschreitet
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welchem die Temperatur der heißen wässerigen Lösung im Bereich von 30 bis 100ºC liegt
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welchem eine oder beide der heißen und kalten wässerigen Lösungen auch Methanol, Ethanol oder Propanol enthält bzw. enthalten.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei welchem die Temperatur der kalten wässerigen Lösung im Bereich von 0 bis 25ºC liegt.
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