DE69200518T2 - Verfahren zur Herstellung von Alpha-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Alpha-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-L- Aspartyl-L-phenylalanin-methylester (nachstehend "α-APM" abgekürzt), der als Süßmittel verwendbar ist, insbesondere ein außerordentlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von α- APM durch Neutralisation eines Säureadditionssalzes von α-APM mit einer Base.
- α-APM nach der Erfindung ist ein Dipeptid-Süßmittel, dessen Süßkraft etwa 200-mal stärker ist als die von Saccharose (Rohrzucker). Wegen der außerordentlich guten Süßungseigenschaften und der geringen Kalorienwerte wird es zur Zeit in großem Umfang als Diätsüßmittel eingesetzt, so daß angenommen wird, daß die weltweite Nachfrage danach bis 1995 über 10 000 Tonnen erreichen wird.
- Für die industrielle Herstellung von α-APM sind beispielsweise die folgenden Verfahren bekannt. Genauer gesagt, gibt es (1) ein Verfahren zur Herstellung von α-APM, bei dem ein N-substituiertes Asparaginsäureanhydrid und ein Phenylalanin-methylester in einem organischen Lösungsmittel miteinander verbunden werden und der Substituent von dem Produkt durch ein gewöhnliches Verfahren entfernt wird (US-Patent 3,786,039); (2) ein Verfahren zur Herstellung von α-APM, bei dem α-L-Aspartyl-L- phenylalanin in einen Methylester umgewandelt wird, indem in einem Wasser, Methanol und Chlorwasserstoffsäure enthaltenden gemischten Lösungsmittel α-APM-Hydrochlorid erhalten und dieses zu α-APM neutralisiert wird (offengelegte japanische Patentanmeldung No. 53-82752); und (3) ein Verfahren zur Herstellung von α-APM, bei dem eine N-substituierte Asparaginsäure und ein Phenylalanin-methylester in Gegenwart eines Enzyms kondensiert werden und danach der Substituent von dem Produkt entfernt wird (offengelegte japanische Patentanmeldung No. 55-135595).
- Bei dem oben erwähnten chemischen Syntheseverfahren (1) wird als wesentliches Nebenprodukt ein β-Isomer (β-L-Aspartyl-Lphenylalanin-methylester) gebildet. Als Maßnahme zur selektiven Entfernung von Verunreinigungen einschließlich dieses β-Isomers ist (4) ein Reinigungsverfahren bekannt, bei dem Verunreinigungen enthaltender α-APM mit einer Halogenwasserstoffsäure in Kontakt gebracht und dann einer Fest-Flüssig-Trennung unterzogen wird, um α-APM als Hydrogenhalogenidsalz abzutrennen.
- Wenn zur Deckung des derzeitigen Bedarfs die großtechnische Herstellung von α-APM in Betracht gezogen wird, werden angesichts der Herstellungskosten überwiegend chemische Verfahren angewandt. In diesem Fall wird die Veresterung oft über das Hydrochlorid durchgeführt, wie bei dem oben erwähnten Verfahren (2), oder α-APM wird zur Reinigung nach seiner Bildung oft in das Hydrogenhalogenidsalz, wie das Hydrogenchlorid, umgewandelt, wie bei Verfahren (4). Zur Herstellung von α-APM aus seinem Hydrogenhalogenidsalz, wie dem Hydrogenchlorid, durch ein gewöhnliches Verfahren wird ein Hydrogenhalogenidsalz von α-APM in einem wäßrigen Medium gelöst oder suspendiert und die erhaltene Lösung oder Suspension durch Zufügen einer wäßrigen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Ammoniak, neutralisiert.
- Erfindungsgemäß wurde jedoch gefunden, daß, wenn eine große Flüssigkeitsmenge im Litermaßstab oder mehr gehandhabt werden muß, insbesondere bei der großtechnischen Neutralisation eines solchen Säureadditionssalzes von α-APM, treten bei den herkömmlichen Neutralisationsverfahren ernsthafte Schwierigkeiten auf, wie sie nachstehend erläutert werden.
- Wenn nämlich eine Base kontinuierlich zu einer wäßrigen Lösung eines Säureadditionssalzes von α-APM bis zum isoelektrischen Punkt von α-APM zugetropft wird, tritt während des Zusatzes eine rasche Ausfällung von α-APM ein, so daß das Rühren des Systems unmöglich wird. Im ungünstigsten Fall wurde gefunden, daß der Rührer stehenbleibt. Wenn die Flüssigkeitsmenge im Maßstab eines Laboratoriumsversuchs höchstens etwa 100 ml beträgt, kann die feste Phase von der den Versuch durchführenden Person mit einem Werkzeug, wie einem Spatel, zerkleinert werden, so daß die Fluid-Bedingungen leicht wiederhergestellt werden können. Wenn jedoch eine große Flüssigkeitsmenge im Literinaßstab oder mehr behandelt wird, beispielsweise in einer sogenannten Prüfstandanlage oder dergleichen, oder wenn die Neutralisation in einer großtechnischen Pilot- oder Industrieanlage durchgeführt wird, können solche Maßnahmen zur Problemlösung nicht angewandt werden.
- Als Gegenmaßnahme gegen die Schwierigkeiten bei der großtechnischen Neutralisation kann der Zusatz einer großen Wassermenge in Erwägung gezogen werden, um die Neutralisation unter verdünnten Konzentrationsbedingungen durchzuführen. Dies hat jedoch eine außerordentliche Herabsetzung der Kapazität und des Wirkungsgrades der verwendeten Vorrichtung und auch eine außerordentliche Herabsetzung der Produktausbeute zur Folge. Deshalb sind die Maßnahmen nicht zufriedenstellend. Andererseits wird zwar durch einen außerordentlich langsamen Zusatz einer wäßrigen Baselösung über einen außerordentlich langen Zeitraum die Fließfähigkeit der Flüssigkeit wirksam gewährleistet, jedoch ist dieses Verfahren aus Wirtschaftlichkeitsgründen außerordentlich ineffektiv. Ferner kann noch ein weiteres Verfahren angewandt werden, bei dem das Zutropfen des Neutralisationsmittels zu dem Reaktionssystem, das einen pH-Wert in dem Bereich, bei dem die Ausfällung von α-APM beginnt, oder einen pH-Wert von etwa 2,5 hat, intermittierend unterbrochen wird, um die Reifung der ausgefällten Kristalle herbeizuführen (offengelegte japanische Patentanmeldung No. 63-145298). Das Verfahren hat jedoch den schwerwiegenden Nachteil, daß der für die Reifung geeignete pH-Wertbereich stark schwankt, wenn die Anfangskonzentration von α-APM (oder seines Säureadditionssalzes, wie des Hydrochlorids) nicht genau auf einem bestimmten Wert gehalten wird. Der α-APM-Gehalt in den abgetrennten feuchten Kristallen (Säureadditionssalz) schwankt stets in Abhängigkeit von den empfindlichen Bedingungen bei der Kristallisation des Säureadditionssalzes von α-APM in der vorhergehenden Stufe. In diesem Fall ist es schwierig, in einem unter Kontrollieren der Flüssigkeitsmenge, wie oft bei der industriellen Produktion, bearbeiteten Lösungssystem die Anfangskonzentration von α-APM (oder seines Säureadditionssalzes, wie des Hydrochlorids) konstant zu halten. Um diesem Problem auszuweichen, ist eine komplizierte Konzentrationssteuerung notwendig, um, falls notwendig, für die Zuführung von Kristallen oder Wasser regelmäßig satzweise eine Analyse durchzuführen, oder eine sachkundige Überwachungsperson muß ausschließlich für das System abgestellt werden, um satzweise die Messung des für die Reifung geeigneten pH-Wertes zu jeder Zeit zu ermöglichen.
- Selbst wenn außerdem durch eines der vor stehend erläuterten Systeme die Betriebsprobleme umgangen werden können, haben die erhaltenen α-APM-Kristalle eine außerordentlich schlechte Fest- Flüssig-Trennbarkeit, so daß bei diesen Kristallen der notwendige Anlagen- und Energieaufwand bei der Filtration und Trocknung als Nachbehandlung deutlich vergrößert ist.
- Erfindungsgemäß wurden gründliche und wiederholte Untersuchungen mit dem Ziel angestellt, die oben erwähnten Schwierigkeiten bei der Neutralisation eines Säureadditionssalzes von α-APM auszuschalten, wobei als Ergebnis die folgenden Erkenntnisse erlangt wurden.
- Insbesondere wird zunächst ein Säureadditionssalz von α-APM in einer Konzentration von 3 % oder mehr als Flüssigkeit A in einem wäßrigen Medium gelöst oder suspendiert und als saure Lösung mit einem pH-Wert von 3 oder weniger gehalten. Andererseits wird eine Flüssigkeit, die gegebenenfalls α-APM enthält, als Lösung B bereitet. Lösung A wird unter Rühren allmählich zu Lösung B zugesetzt, wobei wahlweise eine basische Substanz zugefügt wird, wonach der pH-Wert der erhaltenen Flüssigkeitsmischung auf 3 oder mehr gehalten wird, so daß α-APM-Kristalle auskristallisieren. Auf diese Weise wurde gefunden, daß die obigen Schwierigkeiten bei der Bearbeitung und Filtration ausgeschaltet werden können, ohne daß irgendeine Sachkunde notwendig ist, und daß die Ausbeute des angestrebten Produktes höher ist als bei den konventionellen Verfahren.
- Diese Erkenntnisse wurden erfindungsgemäß auf ein aktuelles industrielles Herstellungsverfahren für α-APM angewandt, wodurch eine drastische Rationalisierung des Verfahrens zur Herstellung von α-APM, einschließlich einer Herabsetzung der für die Durchführung des Verfahrens notwendigen Mitarbeiterzahl, erreicht wurde. Die Erfindung beruht auf diesen Erkenntnissen.
- Erfindungsgemäß verwendbare Säureadditionssalze von α-APM können Mineralsäuresalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat, sein. Insbesondere das Hydrochlorid wird oft verwendet.
- Bei der Erfindung wird ein Säureadditionssalz von α-APM in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension neutralisiert. In diesem Fall muß nicht die gesamte Menge der Säureadditionssalzkristalle gelöst werden. Als Lösungsmittel sind Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel, das aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser besteht, geeignet. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels kann so festgelegt werden, daß die Konzentration des Säureadditionssalzes von α-APM in der erhaltenen Lösung oder Suspension 3 % oder mehr beträgt. Der Grund dafür ist, daß, wenn die Konzentration unter dem bestimmten Wert liegt, die Ausbeute und die Produktivität pro Vorrichtungskapazität herabgesetzt sind und die Filtrierbarkeit der nach der Neutralisation abgeschiedenen Kristalle in unvorteilhafter Weise rasch abnimint. Die obere Grenze der Konzentration ist nicht besonders definiert und kann unter Berücksichtigung des verwendeten Vorrichtungssystems, wie der Rohrleitung, der Pumpe oder dergleichen, oder der Funktionsfähigkeit des Verfahrens in geeigneter Weise bestimmt werden. Ein allgemein geeigneter Konzentrationsbereich beträgt 3 bis 25 %.
- Das Mischen und die Neutralisation müssen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren allmählich durchgeführt werden, so daß die Lösung oder Suspension eines Säureadditionssalzes von α-APM während des Verfahrens als solches erhalten bleibt. In einem wäßrigen Medium bei niedrigem pH-Wert gelöstes α-APM wird jedoch unter Bildung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin (nachstehend als "α-AP" abgekürzt) hydrolysiert. Diese Zersetzungsreaktion setzt die Ausbeute und die Qualität des erfindungsgemäßen Produktes herab und ist deshalb bei der Herstellung des Produktes unvorteilhaft. Da die Zersetzung oft bei hoher Temperatur eintritt, muß die Temperatur des Reaktionssystem 50ºC oder weniger, stärker bevorzugt 40ºC oder weniger, betragen.
- Wenn feuchte α-APM-Säureadditionssalzkristalle verwendet werden, die frisch in der vorherigen Säureadditionssalz-Kristallisationsstufe ausgefällt wurden, hat die das Säureadditionssalz enthaltende Lösung oder Suspension einen infolge von überschüssiger Säure in der Mutterlauge, die den feuchten Kristallen anhaftet, weiter herabgesetzten pH-Wert, so daß die Zersetzung beschleunigt wird. Um die beschleunigte Zersetzung zu verhindern, sind eine teilweise Neutralisation der feuchten Kristalle und Lagerung der so teilweise neutralisierten Kristalle erwünscht. In diesem Fall beträgt ein geeigneter pH-Wert 2 bis 3, vorzugsweise 2,3 bis 2,8. Die Ausfällung von α-APM in einem solchen Ausmaß, daß der nachfolgende Vorgang nicht gestört wird, hat bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens keine Schwierigkeiten zur Folge. Wenn der pH-Wert jedoch mehr als 3 beträgt, tritt eine rasche Ausfällung von α-APM-Kristallen ein. Deshalb wird die teilweise Neutralisation bei einem pH-Wert durchgeführt, der den definierten Bereich nicht überschreitet.
- Als Neutralisationsmittel geeignete Basen sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, wie Natriumcarbonat, Ammoniak und andere organische Amine. Vom Standpunkt der Verhinderung der Zersetzung von α-APM während der Neutralisation sowie der Kosten und der leichten Funktionsfähigkeit werden häufig Natriumcarbonat oder Ammoniak in Form von wäßrigen Lösungen angewandt.
- Die andere für das Mischen verwendete Flüssigkeit ist eine solche, die vor dem Mischen gegebenenfalls α-APM gelöst oder suspendiert enthält. Wenn beispielsweise nicht die gesamte Menge der Suspension von durch das Verfahren nach der Erfindung erhaltenen α-APM-Kristallen der Fest-Flüssig-Trennung unterzogen wird, kann ein Teil davon bei der nächsten Misch- und Neutralisations-Charge verwendet werden. Alternativ kann auch die durch Fest-Flüssig-Trennung abgetrennte Mutterlauge erneut in der nächsten Charge verwendet werden. Um jedoch die rasche Ausfällung von α-APM-Kristallen durch Neutralisation zu verlangsamen, ist die Anwesenheit von α-APM-Kristallen als Kristallkeime in der Flüssigkeit stärker bevorzugt.
- Die Menge der Flüssigkeit muß so festgelegt werden, daß die flüssige Mischung nach dem Mischen und Neutralisieren eine α- APM-Endkonzentration von nicht weniger als 3 % hat, um die Fest-Flüssig-Trennbarkeit zu verbessern und die Ausbeute zu erhöhen, insbesondere dann, wenn die Flüssigkeit kein α-APM enthält. Die Flüssigkeit kann vorher eine für die Neutralisation notwendige basische Substanz enthalten. In einem wäßrigen Medium gelöstes α-APM bildet jedoch unter hohen pH-Wertbedingungen infolge einer intramolekularen Cyclisierungsreaktion leicht eine Diketopiperazinverbindung (nachstehend als DKP abgekürzt). Selbst dann, wenn die Flüssigkeit vor dem Mischen kein α-APM enthält, ist es erwünscht, daß eine geeignete Menge einer basischen Substanz, die der Geschwindigkeit des Zusatzes der sauren Lösung angemessen proportional ist, unter Berücksichtigung der Situation gerade nach Beginn des Mischens allmählich zu der Flüssigkeit zugeführt wird.
- Das Mischen wird unter Rühren durchgeführt, so daß die örtliche Verteilung des pH-Wertes, der Temperatur und der Konzentration in dem Reaktionssystem auf den niedrigsten Wert minimiert werden kann. "Rühren" bedeutet hier einen durch Rührblätter, Pumpenumlauf oder Einleitung von Luftblasen verursachten verstärkten Fluß, wobei die Kraft so groß sein muß, daß zur Bildung einer sogenannten Aufschlämmung während des Mischens und der Neutralisation von deren Beginn bis zu deren Ende mindestens Aufschwimmen und Suspendieren der in dem System vorhandenen Kristalle in der Flüssigkeit bewirkt werden.
- Der pH-Wert der Flüssigkeitsmischung muß stets 3 oder mehr betragen. Die Obergrenze liegt vom oben erwähnten Gesichtspunkt der Verhinderung der Zersetzung aus gesehen vorzugsweise bei 6. Der End-pH-Wert beträgt vorzugsweise 4 bis 6. Die Flüssigkeitstemperatur beträgt aus der Sicht der Verhinderung der Zersetzung bei hoher Temperatur und der Verbesserung der Ausbeute 40ºC oder weniger. Die Untergrenze muß nicht besonders festgelegt werden, vorausgesetzt, daß sie so ist, daß das Lösungsmittel nicht gefriert. Im allgemeinen wird die Untergrenze so festgelegt, daß sie innerhalb des Bereiches von 5 bis 30ºC liegt. Die Geschwindigkeit des Zusatzes der Lösung oder Suspension zu einem α-APM-Säureadditionssalz variiert in Abhängigkeit von dem Maßstab des durchgeführten Verfahrens (Flüssigkeitsmenge). Sie kann einen beliebigen gewünschten Wert haben, so lange jede rasche Neutralisation oder Ausfällung von Kristallen, welche zu verschiedenen Betriebsschwierigkeiten führen könnten, vermieden werden.
- Das Mischen und die Neutralisation können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in ein und demselben Behälter durchgeführt werden, jedoch kann auch, falls erwünscht, in mehreren miteinander fortlaufend verbundenen Behältern stufenweise gemischt und neutralisiert und wahlweise gekühlt werden. Wenn das letztere System mit mehreren Behältern angewandt wird, kann der Niederschlagsanfall an α-APM aus der Sicht der Verbesserung des Betriebs höchst wirksam auf mehrere Behälter aufgeteilt werden.
- Das erfindungsgemäße Verfahren reduziert die notwendige Anlage und senkt die Energiekosten drastisch, und auch die Anzahl der für die Durchführung der Neutralisation und der Kristallisation notwendigen Personen ist herabgesetzt.
- Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von α-APM durch Neutralisation eines Säureadditionssalzes von α-APM mit einer Base in industriellem Maßstab, insbesondere im Liter-Maßstab oder größer, ist die Funktionsfähigkeit der Flüssigkeit, wie die Fließfähigkeit der Flüssigkeit während der Neutralisation, stark verbessert, und auch die Fest-Flüssig-Trennbarkeit der hergestellten α-APM-Kristalle sowie ihre Ausbeute sind deutlich verbessert. Außerdem sind die Verfahrensstufen vereinfacht. Deshalb ist die Erfindung von außerordentlich hoher technischer Bedeutung.
- Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen ausführlicher erläutert.
- Der Test zur Ermittlung der Filtrierbarkeit der in den Beispielen erhaltenen α-APM-Kristalle wurde nach dem unten erläuterten Verfahren durchgeführt.
- Es wird ein Liter einer zu testenden Probe abgenommen und durch ein Saugfilter mit Obenaufgabe (Scheibentester) filtriert. Der Druckunterschied bei der Filtration beträgt 70 mmHg, welcher während der gesamten Filtration konstant gehalten wird. Von Beginn der Filtration an wird in regelmäßigen Abständen die Filtratmenge V [cm³] gemessen und in ein Diagramm eingetragen, bei dem auf der horizontalen Achse die Filtratmenge und auf der Vertikalachse der Wert (Θ/V), der durch Dividieren der Filtrationszeit Θ [s] durch die Filtratmenge erhalten worden ist, aufgetragen wird. Die Neigung der Linie K [s/ml²] wird durch Kleinstquadratmethode erhalten. Der durch Dividieren der Gesamtmenge [g] der Kristalle in der Aufschlämmung durch die Gesamtmenge [cm³] der Flüssigkeit in der Aufschlämmung erhaltene Wert C' wird in die folgende Gleichung eingeführt. Die Filterfläche A beträgt 93 [cm²] und die Viskosität u des Filtrats 0,0135 [g/cm s]. Der so berechnete spezifische Filterkuchenwiderstand α ist ein Kriterium für die Filtrierbarkeit der Probe. Eine Probe mit einem kleineren Wert α ist leichter filtrierbar.
- Gleichung für den spezifischen Filterkuchenwiderstand:
- α = 20 K A² PT/u C' [m/kg]
- worin
- α der spezifische Filterkuchenwiderstand [m/kg] des Filterkuchens ist,
- u die Viskosität des Filtrats [g/cm s] ist,
- PT die Druckdifferenz [dyn/cm²] zwischen dem Filterkuchen und der Filtervorrichtung = Δ P[mmHg] x 1333,22 ist,
- A die Filterfläche [cm²] ist und
- C' das Gewicht der Kristalle pro Volumeneinheit der flüssigen Komponente in der Aufschlämmung [g/cm³] = Trockengewicht [g]/(Gewicht des feuchten Kuchens [g] - Gewicht [g] des trockenen Kuchens + Endmenge des Filtrats [cm³]) ist.
- 110,8 g feuchte α-APM-Hydrochlorid-Kristalle (die 62 % α-APM enthalten) wurden bei 28ºC in 1400 ml Wasser, das mit 16 %igem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt worden war, gelöst, wodurch eine α-APM-Hydrochlorid-Lösung erhalten wurde. Diese wurde zu einer Suspension von 25 g α-APM, das in 500 ml Wasser von 3,5ºC suspendiert war, in einen trennbaren 2,5-l-Kolben mit Mantelkühlung, in der kaltes Wasser von 3,5ºC umlief, bei konstanter Zusatzrate unter Rühren mit einem ankerförmigen Rührblatt mit einem Blattdurchmesser von 10 cm bei 200 Umdrehungen/h über einen Zeitraum von 3 Stunden zugetropft. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Lösung von 3,5ºC auf 5,0ºC eingestellt und der pH-Wert derselben mit 16 %igem Natriumcarbonat stets auf 5,0 gehalten. Während des Zusatzes trat keine rasche Ausfällung von Kristallen auf, so daß die Aufschlämmung in guter Fließfähigkeit gehalten wurde. Nach dem Zusatz wurde die erhaltene Aufschlämmung dem Scheibentest unterzogen, wobei ein guter Wert von 9,8 x 10&sup9; [m/kg] ermittelt wurde. Die Trockenausbeute betrug 85,3 g (90,9 %).
- 2358 g feuchte α-APM-Hydrochlorid-Kristalle wurden in 23 l Wasser von 30ºC (α-APM-Konzentration 6 g/dl) gelöst und die Lösung mit 10 %igem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt, um eine α-APM-Hydrochlorid-Lösung zu erhalten. Diese wurde (unter Rühren bei 200 Umdrehungen/h) in einen Kolben mit Mantelkühlung, in der ein Kühlmittel von 5ºC umlief, bei konstanter Rate von 15 ml/min zugetropft. Der Kolben enthielt die in dem Verfahren nach Beispiel 1 hergestellte Aufschlämmung, die auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt wurde, als aufnehmende Flüssigkeit. Während des Zutropfens wurde die Flüssigkeitsmenge in dem Kolben stets auf 5 Liter gehalten, indem man überschüssige Flüssigkeit/Aufschlämmung überfließen ließ, und der pH-Wert der Flüssigkeit in dem Kolben wurde durch Zutropfen von 10 %igem Natriumcarbonat dazu bei einer Rate von 1,25 ml/min stets auf 4,8 gehalten. Die Konzentration der Lösung wurde durch Zufügen einer α-APM-Lösung von 5ºC (α-APM-Konzentration 0,6 g/dl) bei einer Rate von 2,7 bis 3,1 ml/min so eingestellt, daß sie immer eine α-APM-Konzentration von 4,8 g/dl aufwies. Der kontinuierliche Betrieb wurde 24 Stunden durchgeführt, wobei keine rasche Ausfällung von Kristallen auftrat und die Aufschlämmung ihre gute Fließfähigkeit behielt. Die übergeflossene Aufschlämmung wurde in einem mit Eis gekühlten Behälter aufgefangen und ständig gerührt. Die übergelaufene Aufschlämmung, die in der letzten Stunde in dem Behälter aufgefangen wurde, wurde dem Scheibentest unterzogen, wobei ein Ergebnis von 3,0 x 1010 [m/kg] erhalten wurde.
- 240 g feuchte α-APM-Hydrochlorid-Kristalle (die 62 % α-APM enthielten) wurden in 1900 ml Wasser bei 28ºC in einem trennbaren Kolben mit Mantelkühlung, durch die warmes Wasser von 30ºC umlief, gelöst, wodurch eine α-APM-Hydrochlorid-Lösung erhalten wurde. Während die Lösung auf einer Temperatur von 28ºC gehalten wurde, wurde bei konstanter Rate (7 ml/min) 16 %iges Natriumcarbonat zugetropft. Der planmäßige Zeitraum bis zur Beendigung der Neutralisation beträgt 30 Minuten. Es wurde bei 70 Umdrehungen/min mit einem ankerförmigen Rührblatt mit einem Blattdurchmesser von 10 cm gerührt, jedoch verlor die Flüssigkeit mit zunehmender Ausfällung von Kristallen (pH 3,0, nach 16 Minuten) ihre Fließfähigkeit, und 21 Minuten nach Beginn des Versuches blieb der Rührer stecken. Der Kolbeninhalt war verfestigt.
- 150,3 g feuchte α-APM-Hydrochlorid-Kristalle (die 62 % α-APM enthielten) wurden in einem trennbaren 2,5 l-Kolben mit Mantelkühlung, durch die warmes Wasser von 30ºC umlief, in 1900 ml Wasser von 28ºC gelöst, wodurch eine α-APM-Hydrochloridlösung erhalten wurde. Während die Lösung auf einer Temperatur von 28ºC gehalten wurde, wurde bei konstanter Rate über einen Zeitraum von 6 Stunden 16 %iges Natriumcarbonat zugetropft, bis der pH-Wert der Lösung 5 erreichte (21,7 ml/h). Es wurde bei 200 Umdrehungen/h mit einem ankerförmigen Rührblatt mit einem Blattdurchmesser von 10 cm gerührt, wobei jedoch der Oberflächenbereich der Flüssigkeit mit zunehmender Ausfällung von Kristallen (pH 3,4) seine Fließfähigkeit verlor, so daß ein glatter Betrieb nicht mehr möglich war. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das System über einen Zeitraum von 3 Stunden auf 5ºC gekühlt und die erhaltene Aufschlämmung dem Scheibentest unterzogen. Das Ergebnis betrug 1,0 x 10¹¹ [m/kg]. Die Trockenausbeute betrug 83,9 g (86 %).
- 100,2 g feuchte α-APM-Hydrochlorid-Kristalle (die 62 % α-APM enthielten) wurden in einem trennbaren 2,5 l-Kolben mit Mantelkühlung, durch die warmes Wasser von 30ºC umlief, in 1900 ml Wasser von 28ºC gelöst, wodurch eine α-APM-Hydrochlorid-Lösung erhalten wurde. Während die Lösung auf einer Temperatur von 28ºC gehalten wurde, wurde bei konstanter Rate über einen Zeitraum von 4 Stunden und 40 Minuten 16 %iges Natriumcarbonat zugetropft, bis der pH-Wert der Lösung 5 erreichte (19,6 ml/h). Es wurde bei 200 Umdrehungen/h mit einem ankerförmigen Rührblatt mit einem Blattdurchmesser von 8 cm gerührt. Der Kolbeninhalt behielt selbst nach Ausfällung von Kristallen noch seine Fließfähigkeit. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das System über einen Zeitraum von 2 Stunden auf 5ºC gekühlt und die erhaltene Aufschlämmung dem Scheibentest unterzogen. Das Ergebnis betrug 1,08 x 10¹¹ [m/kg]. Die Trockenausbeute betrug 52,37 g (84 %).
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von α-L-Aspartyl-L-
phenylalanin-methylester durch Neutralisation eines
Säureadditionssalzes von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, daß
(a) ein Säureadditionssalz von
α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester in einer Konzentration des Salzes von 3 % oder
mehr in einem wäßrigen Medium gelöst oder suspendiert wird,
und die gebildete Flüssigkeit bei einem pH-Wert von 3 oder
weniger und einer Temperatur von 50ºC oder darunter gehalten
wird,
(b) die Flüssigkeit unter Rühren allmählich zu einem wäßrigen
Medium gegeben wird und mit diesem vermischt wird, während
gegebenenfalls eine basische Substanz zugefügt wird, wobei
dieses wäßrige Medium gegebenenfalls α-L-Aspartyl-L-
phenylalanin-methylester enthält, und
(c) das gebildete Gemisch bei einer Temperatur von 40ºC oder
weniger und einem pH-Wert von 3 oder mehr gehalten wird,
sodaß Kristalle von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
auskristallisieren.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem ein
Säureadditionssalz von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester in einer
Konzentration des Salzes von 3 % oder mehr in einem wäßrigen
Medium gelöst oder suspendiert wird und der pH-Wert der
gebildeten Flüssigkeit durch Zugabe einer Base auf einen
Bereich von 2 bis 3 eingestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem in
Stufe (b) eine Base gleichzeitig mit dem Mischen der beiden
Flüssigkeiten zugefügt wird, um den pH-Wert des flüssigen
Gemisches auf 3 bis 6 einzustellen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der
endgültige pH-Wert des flüssigen Gemisches in Stufe (c) so
eingestellt wird, daß er im Bereich von 4 bis 6 liegt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das
flüssige Gemisch zum Zeitpunkt des Vermischens der beiden
Flüssigkeiten oder danach auf 30ºC abgekühlt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem das
Vermischen, die Neutralisation und/oder das Kühlen
stufenweise in mehreren Reaktionsbehältern durchgeführt wird bzw.
werden.
. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das
Säureadditionssalz des
α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters das Hydrochlorid ist.
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