JP2927070B2 - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法Info
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- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は甘味剤として有用なα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（以下α−ＡＰＭと略記する）の製造方法に関し、α
−ＡＰＭの酸付加塩を塩基で中和してα−ＡＰＭを製造
する方法における著しく改良された方法に関するもので
ある。本発明のα−ＡＰＭは、蔗糖の約２００倍の甘味
を呈するペプチド系の甘味料であり、その極めて良質な
甘味と低カロリーであることによって、近年ダイエット
甘味料として重用され、その全世界における需要は１９
９５年までに１万トンを越えるであろうと予測されてい
る。
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（以下α−ＡＰＭと略記する）の製造方法に関し、α
−ＡＰＭの酸付加塩を塩基で中和してα−ＡＰＭを製造
する方法における著しく改良された方法に関するもので
ある。本発明のα−ＡＰＭは、蔗糖の約２００倍の甘味
を呈するペプチド系の甘味料であり、その極めて良質な
甘味と低カロリーであることによって、近年ダイエット
甘味料として重用され、その全世界における需要は１９
９５年までに１万トンを越えるであろうと予測されてい
る。
【０００２】
【従来の技術】α−ＡＰＭを工業的に製造する方法とし
ては、例えば次のような方法が知られている。（１）Ｎ
−置換アスパラギン酸無水物とフェニルアラニンメチル
エステルを有機溶媒中で結合させてから、常法により置
換基を脱離する方法（米国特許３，７８６，０３９）、
（２）α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを
水、メタノール、塩酸からなる混合溶媒中でメチルエス
テル化せしめ、α−ＡＰＭの塩酸塩として取得した後、
これを中和して、α−ＡＰＭを得る方法（特開昭５３−
８２７５２）、及び（３）Ｎ−置換アスパラギン酸とフ
ェニルアラニンメチルエステルを酵素の存在下に縮合さ
せ、次いで置換基を脱離する方法（特開昭５５−１３５
５９５）等である。
ては、例えば次のような方法が知られている。（１）Ｎ
−置換アスパラギン酸無水物とフェニルアラニンメチル
エステルを有機溶媒中で結合させてから、常法により置
換基を脱離する方法（米国特許３，７８６，０３９）、
（２）α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを
水、メタノール、塩酸からなる混合溶媒中でメチルエス
テル化せしめ、α−ＡＰＭの塩酸塩として取得した後、
これを中和して、α−ＡＰＭを得る方法（特開昭５３−
８２７５２）、及び（３）Ｎ−置換アスパラギン酸とフ
ェニルアラニンメチルエステルを酵素の存在下に縮合さ
せ、次いで置換基を脱離する方法（特開昭５５−１３５
５９５）等である。
【０００３】また、上記（１）のような化学的合成法に
おいては必然的に副生するβ−異性体（β−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル）を始め
とする不純物の選択的除去手段として、（４）不純物を
含むα−ＡＰＭをハロゲン化水素酸と接触させ、次いで
固液分離し、α−ＡＰＭをそのハロゲン化水素酸塩とし
て分離する精製法がある。
おいては必然的に副生するβ−異性体（β−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル）を始め
とする不純物の選択的除去手段として、（４）不純物を
含むα−ＡＰＭをハロゲン化水素酸と接触させ、次いで
固液分離し、α−ＡＰＭをそのハロゲン化水素酸塩とし
て分離する精製法がある。
【０００４】世の中の需要動向に応えるべく、α−ＡＰ
Ｍを工業規模で生産することを考えた場合、製造コスト
の観点から、現在では化学的方法が主流であるが、この
場合、上記（２）のように、エステル化手段として塩酸
塩を経由するか、または（４）のようにα−ＡＰＭ生成
後に、精製手段として塩酸塩等のハロゲン化水素酸塩を
経由することが多い。塩酸塩を始めとするα−ＡＰＭの
ハロゲン化水素酸塩より、α−ＡＰＭを得るためには、
水性溶媒中にα−ＡＰＭのハロゲン化水素酸塩を溶解も
しくは懸濁せしめ、これに塩基として水酸化ナトリウム
や炭酸水素ナトリウムあるいはアンモニアなどを水溶液
で添加して中和を行うのが通常の方法である。
Ｍを工業規模で生産することを考えた場合、製造コスト
の観点から、現在では化学的方法が主流であるが、この
場合、上記（２）のように、エステル化手段として塩酸
塩を経由するか、または（４）のようにα−ＡＰＭ生成
後に、精製手段として塩酸塩等のハロゲン化水素酸塩を
経由することが多い。塩酸塩を始めとするα−ＡＰＭの
ハロゲン化水素酸塩より、α−ＡＰＭを得るためには、
水性溶媒中にα−ＡＰＭのハロゲン化水素酸塩を溶解も
しくは懸濁せしめ、これに塩基として水酸化ナトリウム
や炭酸水素ナトリウムあるいはアンモニアなどを水溶液
で添加して中和を行うのが通常の方法である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本発明
者等は、これらα−ＡＰＭの酸付加塩の中和に際し、特
に工業操作としてリッタースケール以上の液量を扱う必
要がある場合、以下のような重大な問題点があることを
見いだした。
者等は、これらα−ＡＰＭの酸付加塩の中和に際し、特
に工業操作としてリッタースケール以上の液量を扱う必
要がある場合、以下のような重大な問題点があることを
見いだした。
【０００６】即ち、α−ＡＰＭの酸付加塩の水性溶液
に、塩基を連続的にα−ＡＰＭの等電点まで滴下した場
合、途中でα−ＡＰＭの析出が急激に生じ、この結果、
系内の撹拌が不能な状態となり、最悪のケースとしては
撹拌機が停止してしまうことが明らかになった。実験室
に於て扱うような高々１００ｍｌ程度の液量であれば、
実験者がスパチュラ等の器具を用いて、析出固相を突き
崩して流動状態を回復すれば良いのであるが、一般にベ
ンチプラントと称されるようなリッタースケール以上の
液量を扱う必要がある場合、またさらにパイロットプラ
ント、コマーシャルプラントの大規模な実施にあたっ
て、こうした手段では問題を解決することは困難であ
る。
に、塩基を連続的にα−ＡＰＭの等電点まで滴下した場
合、途中でα−ＡＰＭの析出が急激に生じ、この結果、
系内の撹拌が不能な状態となり、最悪のケースとしては
撹拌機が停止してしまうことが明らかになった。実験室
に於て扱うような高々１００ｍｌ程度の液量であれば、
実験者がスパチュラ等の器具を用いて、析出固相を突き
崩して流動状態を回復すれば良いのであるが、一般にベ
ンチプラントと称されるようなリッタースケール以上の
液量を扱う必要がある場合、またさらにパイロットプラ
ント、コマーシャルプラントの大規模な実施にあたっ
て、こうした手段では問題を解決することは困難であ
る。
【０００７】このような際、対策として水を大量に添加
し、希薄な濃度条件下で中和処理を行うことが考えられ
るが、これは装置の容積効率が著しく低下し、また収率
も大幅に下がるので、優れた方法とは云い難い。また、
塩基水溶液の滴下を、非常に時間をかけてゆっくり行う
ことも、液の流動性確保の点で有効ではあるが、生産性
の観点から非効率である。さらに、α−ＡＰＭの析出が
開始されるｐＨ領域、即ちｐＨ＝２．５前後で中和剤の
滴下を一時中断し、所謂結晶の熟成を図ることも考えら
れる（特開昭６３−１４５２９８）が、この方法もα−
ＡＰＭ（またはその塩酸塩等の酸付加塩）の初期濃度が
厳密に一定していない限り、熟成に適当なｐＨ領域が大
幅に変動してしまうという重大な欠点がある。そして、
前工程たるα−ＡＰＭの酸付加塩の晶析の微妙な条件に
より、分離された湿結晶（酸付加塩）中のα−ＡＰＭ含
量は毎回変動するのが常であり、工業生産でよく用いら
れる液量管理の溶解方式では、初期濃度を一定にするこ
とは困難である。そこでこの事態を回避するには、毎回
分析を行って必要に応じ結晶または水を追添するという
繁雑な濃度管理を行うか、熟練した監視者を専従せしめ
て、毎回適切な熟成ｐＨを判定させる必要がある。加う
るに、上述の方式のいずれかにより、操作性の問題を回
避し得たとしても、その結果得られたα−ＡＰＭ結晶の
固液分離性は極めて不良であり、後工程たる漉過及び乾
燥工程に於て、所要設備とエネルギーの著しい増大をも
たらす。
し、希薄な濃度条件下で中和処理を行うことが考えられ
るが、これは装置の容積効率が著しく低下し、また収率
も大幅に下がるので、優れた方法とは云い難い。また、
塩基水溶液の滴下を、非常に時間をかけてゆっくり行う
ことも、液の流動性確保の点で有効ではあるが、生産性
の観点から非効率である。さらに、α−ＡＰＭの析出が
開始されるｐＨ領域、即ちｐＨ＝２．５前後で中和剤の
滴下を一時中断し、所謂結晶の熟成を図ることも考えら
れる（特開昭６３−１４５２９８）が、この方法もα−
ＡＰＭ（またはその塩酸塩等の酸付加塩）の初期濃度が
厳密に一定していない限り、熟成に適当なｐＨ領域が大
幅に変動してしまうという重大な欠点がある。そして、
前工程たるα−ＡＰＭの酸付加塩の晶析の微妙な条件に
より、分離された湿結晶（酸付加塩）中のα−ＡＰＭ含
量は毎回変動するのが常であり、工業生産でよく用いら
れる液量管理の溶解方式では、初期濃度を一定にするこ
とは困難である。そこでこの事態を回避するには、毎回
分析を行って必要に応じ結晶または水を追添するという
繁雑な濃度管理を行うか、熟練した監視者を専従せしめ
て、毎回適切な熟成ｐＨを判定させる必要がある。加う
るに、上述の方式のいずれかにより、操作性の問題を回
避し得たとしても、その結果得られたα−ＡＰＭ結晶の
固液分離性は極めて不良であり、後工程たる漉過及び乾
燥工程に於て、所要設備とエネルギーの著しい増大をも
たらす。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上述のよう
なα−ＡＰＭの酸付加塩の中和工程における問題点を解
決すべく、鋭意検討を重ねた結果、次のような新知見を
得るに至った。
なα−ＡＰＭの酸付加塩の中和工程における問題点を解
決すべく、鋭意検討を重ねた結果、次のような新知見を
得るに至った。
【０００９】即ち、まずＡ液としてα−ＡＰＭの酸付加
塩を濃度が３％以上となるように水性媒体に溶解または
懸濁し、ｐＨ３以下の酸性液として保持する。一方、Ｂ
液としてｐＨ３以上のα−ＡＰＭを含むまたは含まない
液を調製して、撹拌しながらこれにＡ液を徐々に混合
し、必要により塩基物質を添加しつつ混合液のｐＨを３
以上に保って、α−ＡＰＭの結晶を析出せしめることに
より、従来よりも高収率で、上述の操作性及び漉過性の
問題を些かの熟練を要することもなく、克服し得ること
を見いだしたのである。
塩を濃度が３％以上となるように水性媒体に溶解または
懸濁し、ｐＨ３以下の酸性液として保持する。一方、Ｂ
液としてｐＨ３以上のα−ＡＰＭを含むまたは含まない
液を調製して、撹拌しながらこれにＡ液を徐々に混合
し、必要により塩基物質を添加しつつ混合液のｐＨを３
以上に保って、α−ＡＰＭの結晶を析出せしめることに
より、従来よりも高収率で、上述の操作性及び漉過性の
問題を些かの熟練を要することもなく、克服し得ること
を見いだしたのである。
【００１０】本発明者等はこの知見を、α−ＡＰＭの工
業生産の実プロセスに適用することによって、所要設備
やエネルギー、作業要員の削減を含む大幅な工程合理化
を達成して、遂に本発明を完成させるに至った。
業生産の実プロセスに適用することによって、所要設備
やエネルギー、作業要員の削減を含む大幅な工程合理化
を達成して、遂に本発明を完成させるに至った。
【００１１】本発明におけるα−ＡＰＭの酸付加塩は、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または燐酸塩などの鉱酸
塩であるが、特に塩酸塩に用いられることが多い。
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または燐酸塩などの鉱酸
塩であるが、特に塩酸塩に用いられることが多い。
【００１２】また本発明において、α−ＡＰＭの酸付加
塩は水性溶液または懸濁液として中和に供される。その
際、ことさら酸付加塩結晶が全量溶解している必要はな
いし、溶媒としては水または水と混和する有機溶剤と水
の混合溶媒が適当である。使用する溶媒の量は、α−Ａ
ＰＭの酸付加塩の濃度が３％以上となるように設定す
る。即ち、これより低濃度となると、収率及び装置容積
当たりの生産性が低下し、中和後析出した結晶の漉過性
も急激に悪くなるので好ましくない。濃度上限について
特に制限はないが、ポンプ等送液に際しての機器仕様、
或いは操作性の観点より適宜定めれば良いが、通常の操
作範囲としては３〜２５％が適当である。
塩は水性溶液または懸濁液として中和に供される。その
際、ことさら酸付加塩結晶が全量溶解している必要はな
いし、溶媒としては水または水と混和する有機溶剤と水
の混合溶媒が適当である。使用する溶媒の量は、α−Ａ
ＰＭの酸付加塩の濃度が３％以上となるように設定す
る。即ち、これより低濃度となると、収率及び装置容積
当たりの生産性が低下し、中和後析出した結晶の漉過性
も急激に悪くなるので好ましくない。濃度上限について
特に制限はないが、ポンプ等送液に際しての機器仕様、
或いは操作性の観点より適宜定めれば良いが、通常の操
作範囲としては３〜２５％が適当である。
【００１３】また、混合中和は徐々に行う必要があるの
で、α−ＡＰＭ酸付加塩の溶液または懸濁液はこの間保
持されていなければならない。しかし低ｐＨ条件下で、
水性溶媒に溶存したα−ＡＰＭは、加水分解反応によっ
てα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン（以
下、α−ＡＰと略記する）を生成する。こうした分解反
応は、収率や品質を低下させるので、生産上好ましいこ
とではない。この分解は特に高温で起こりやすいので、
保持温度は５０℃以下にすることが必要である。より好
ましくは４０℃以下とする。
で、α−ＡＰＭ酸付加塩の溶液または懸濁液はこの間保
持されていなければならない。しかし低ｐＨ条件下で、
水性溶媒に溶存したα−ＡＰＭは、加水分解反応によっ
てα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン（以
下、α−ＡＰと略記する）を生成する。こうした分解反
応は、収率や品質を低下させるので、生産上好ましいこ
とではない。この分解は特に高温で起こりやすいので、
保持温度は５０℃以下にすることが必要である。より好
ましくは４０℃以下とする。
【００１４】α−ＡＰＭ酸付加塩として、酸付加塩晶析
工程より分離されたままの湿潤状態にある結晶を用いる
場合、付着の母液中の過剰の酸により、酸付加塩溶解液
又は懸濁液は一層低ｐＨとなって分解が促進される。こ
れを防止するためには部分的に中和して保持することが
望ましい。その際、適切なｐＨ範囲としては２ないし３
であるが、望ましくは２．３から２．８とするのが良
い。部分中和で操作に支障をきたさない程度のα−ＡＰ
Ｍが析出することは差し支えないが、ｐＨが３以上にな
ると急激に結晶の析出が生じるので、この範囲を越えて
しまわないよう留意すべきである。
工程より分離されたままの湿潤状態にある結晶を用いる
場合、付着の母液中の過剰の酸により、酸付加塩溶解液
又は懸濁液は一層低ｐＨとなって分解が促進される。こ
れを防止するためには部分的に中和して保持することが
望ましい。その際、適切なｐＨ範囲としては２ないし３
であるが、望ましくは２．３から２．８とするのが良
い。部分中和で操作に支障をきたさない程度のα−ＡＰ
Ｍが析出することは差し支えないが、ｐＨが３以上にな
ると急激に結晶の析出が生じるので、この範囲を越えて
しまわないよう留意すべきである。
【００１５】中和剤としての塩基は、水酸化ナトリウム
などの水酸化アルカリ、炭酸ナトリウムなどの炭酸また
は重炭酸アルカリ、アンモニア及びその他の有機アミン
が使用できるが、中和時のα−ＡＰＭの分解抑制及び価
格や扱い易さの点から、炭酸ナトリウムまたはアンモニ
アが水溶液として多用される。
などの水酸化アルカリ、炭酸ナトリウムなどの炭酸また
は重炭酸アルカリ、アンモニア及びその他の有機アミン
が使用できるが、中和時のα−ＡＰＭの分解抑制及び価
格や扱い易さの点から、炭酸ナトリウムまたはアンモニ
アが水溶液として多用される。
【００１６】混合に供されるもう一方の液は、混合に先
だってα−ＡＰＭを溶解もしくは懸濁状態で含んでいて
も良いし、含んでいなくとも良い。例えば、本発明の方
法によって得られたα−ＡＰＭ結晶の懸濁液を全量分離
せずに一部次回の混合中和に用いることも出来るし、分
離した母液のみを再度使用してもよい。ただし、中和に
よるα−ＡＰＭ結晶の急激な析出を緩和するためには、
種晶となるようにあらかじめα−ＡＰＭ結晶か存在して
いる方が、より好適である。
だってα−ＡＰＭを溶解もしくは懸濁状態で含んでいて
も良いし、含んでいなくとも良い。例えば、本発明の方
法によって得られたα−ＡＰＭ結晶の懸濁液を全量分離
せずに一部次回の混合中和に用いることも出来るし、分
離した母液のみを再度使用してもよい。ただし、中和に
よるα−ＡＰＭ結晶の急激な析出を緩和するためには、
種晶となるようにあらかじめα−ＡＰＭ結晶か存在して
いる方が、より好適である。
【００１７】液量としては、特にα−ＡＰＭを含んでい
ない液を用いる場合、分離性改善及び収率向上の為に、
混合中和終了時の濃度がα−ＡＰＭとして３％を下回ら
ぬよう設定すべきである。また、この液はあらかじめ中
和に要する塩基性物質を含んでいても良いが、高ｐＨ条
件では水性溶媒に溶存したα−ＡＰＭは、分子内環化反
応によってジケトピペラジン化合物（以下ＤＫＰと略記
する）を生成し易い。もし、混合前には液中にα−ＡＰ
Ｍが存在していなかったとしても、混合開始直後の状況
を勘案すると、塩基性物質は酸性液の添加速度に見合っ
た量を徐々に補給する方法を採ることが望ましい。
ない液を用いる場合、分離性改善及び収率向上の為に、
混合中和終了時の濃度がα−ＡＰＭとして３％を下回ら
ぬよう設定すべきである。また、この液はあらかじめ中
和に要する塩基性物質を含んでいても良いが、高ｐＨ条
件では水性溶媒に溶存したα−ＡＰＭは、分子内環化反
応によってジケトピペラジン化合物（以下ＤＫＰと略記
する）を生成し易い。もし、混合前には液中にα−ＡＰ
Ｍが存在していなかったとしても、混合開始直後の状況
を勘案すると、塩基性物質は酸性液の添加速度に見合っ
た量を徐々に補給する方法を採ることが望ましい。
【００１８】混合は撹拌下に行い、ｐＨや温度や濃度の
局所的な分布が出来るだけ小さくなるようにすべきであ
る。本発明で云う撹拌とは、撹拌翼やポンプ循環、ある
いは気泡吹き込みによる強制流動を意味し、混合中和の
開始から終了に至るまで、少なくとも系内に存在する結
晶が液中に浮遊懸濁して、所謂スラリーを形成するのに
充分な強度を必要とする。
局所的な分布が出来るだけ小さくなるようにすべきであ
る。本発明で云う撹拌とは、撹拌翼やポンプ循環、ある
いは気泡吹き込みによる強制流動を意味し、混合中和の
開始から終了に至るまで、少なくとも系内に存在する結
晶が液中に浮遊懸濁して、所謂スラリーを形成するのに
充分な強度を必要とする。
【００１９】混合液のｐＨは常時３以上に維持する。上
限は上述の分解防止の観点より６とするのが好ましい。
更に最終的なｐＨとしては、４ないし６にすると良い。
液温は高温下での分解抑制と収率向上の点から、４０℃
以下に保持する。下限については、溶媒が氷結しない程
度であれば特に定める必要はないが、通常は３０ないし
５℃の範囲に設定する。α−ＡＰＭ酸付加塩の溶液また
は懸濁液の添加速度は、実施するスケール（液量）によ
って異なるが、急激な中和、結晶析出に伴い操作に支障
をきたさない程度であれば良い。
限は上述の分解防止の観点より６とするのが好ましい。
更に最終的なｐＨとしては、４ないし６にすると良い。
液温は高温下での分解抑制と収率向上の点から、４０℃
以下に保持する。下限については、溶媒が氷結しない程
度であれば特に定める必要はないが、通常は３０ないし
５℃の範囲に設定する。α−ＡＰＭ酸付加塩の溶液また
は懸濁液の添加速度は、実施するスケール（液量）によ
って異なるが、急激な中和、結晶析出に伴い操作に支障
をきたさない程度であれば良い。
【００２０】なお、本発明の混合中和は１つの容器で実
施することも可能であるが、複数の容器を連続的に連ね
て、段階的に混合、中和及び必要により冷却を行うこと
も出来る。このような設備を用いた場合、α−ＡＰＭの
析出負荷をいくつかの容器に分散できるので、操作性改
善の観点から非常に有効である。
施することも可能であるが、複数の容器を連続的に連ね
て、段階的に混合、中和及び必要により冷却を行うこと
も出来る。このような設備を用いた場合、α−ＡＰＭの
析出負荷をいくつかの容器に分散できるので、操作性改
善の観点から非常に有効である。
【００２１】
【発明の効果】本発明の方法によれば、工業規模の操作
として、特にリッタースケール以上でα−ＡＰＭ酸付加
塩を塩基によって中和しα−ＡＰＭを製造する方法にお
いて、中和時の液の流動性などの操作性も著しく改善さ
れ、更に得られるα−ＡＰＭ結晶の固液分離性や収率が
大幅に向上し、工程が簡略化されるので、実用上価値の
高い方法である。
として、特にリッタースケール以上でα−ＡＰＭ酸付加
塩を塩基によって中和しα−ＡＰＭを製造する方法にお
いて、中和時の液の流動性などの操作性も著しく改善さ
れ、更に得られるα−ＡＰＭ結晶の固液分離性や収率が
大幅に向上し、工程が簡略化されるので、実用上価値の
高い方法である。
【００２２】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。なお、実施例中のα−ＡＰＭ結晶の漉過性評価試
験は以下の方法によった。
する。なお、実施例中のα−ＡＰＭ結晶の漉過性評価試
験は以下の方法によった。
【００２３】〔漉過比抵抗の測定法〕対象となるスラリ
ー１Ｌをサンプリングし、トップフィード方式の吸引漉
過器（リーフテスター）で漉過を行った。漉過の差圧は
７０ｍｍＨｇで、漉過期間中一定となるよう調整した。
漉過の開始から一定時間毎に漉液量Ｖ［ｃｍ３］を測定
し、漉液量を横軸に、漉過の経過時間θ［ｓｅｃ］を漉
液量で割った値θ／Ｖを縦軸にとり直線の傾きＫ［ｓｅ
ｃ／ｍｌ２］を最少２乗法で求めた。スラリー中の結晶
総量［ｇ］をスラリー中の全液体総量［ｃｍ３］で割っ
た値をＣ′とし、以下の式に代入した。なお漉過面積Ａ
は９３［ｃｍ３］、漉液の粘度μは０．０１３５［ｇ／
ｃｍ・ｓｅｃ］であった。このようにして算出されたケ
ーキ比抵抗αは、漉過しやすさの目安となり、その値が
小さいほど漉過は容易である。
ー１Ｌをサンプリングし、トップフィード方式の吸引漉
過器（リーフテスター）で漉過を行った。漉過の差圧は
７０ｍｍＨｇで、漉過期間中一定となるよう調整した。
漉過の開始から一定時間毎に漉液量Ｖ［ｃｍ３］を測定
し、漉液量を横軸に、漉過の経過時間θ［ｓｅｃ］を漉
液量で割った値θ／Ｖを縦軸にとり直線の傾きＫ［ｓｅ
ｃ／ｍｌ２］を最少２乗法で求めた。スラリー中の結晶
総量［ｇ］をスラリー中の全液体総量［ｃｍ３］で割っ
た値をＣ′とし、以下の式に代入した。なお漉過面積Ａ
は９３［ｃｍ３］、漉液の粘度μは０．０１３５［ｇ／
ｃｍ・ｓｅｃ］であった。このようにして算出されたケ
ーキ比抵抗αは、漉過しやすさの目安となり、その値が
小さいほど漉過は容易である。
【００２４】 比抵抗の計算式 α＝２０・Ｋ・Ａ・ＰＴ／μ・Ｃ′［ｍ／ｋｇ］ ここにおいて、 α＝漉過ケークの比抵抗［ｍ／ｋｇ］ μ＝漉液の粘度［ｇ／ｃｍ・ｓｅｃ］ ＰＴ＝漉過ケークと漉過器具による差圧［ｄｙｎｅ／ｃ
ｍ２］＝△Ｐ［ｍｍＨｇ］×１３３３．２２ Ａ＝漉過面積［ｃｍ２］ Ｃ′＝スラリー中の液体成分単位体積当たりの結晶重量
［ｇ／ｃｍ３］＝乾燥ケーキ重量［ｇ］／（湿ケーキ重
量［ｇ］−乾燥ケーキ重量［ｇ］＋最終漉液量［ｃ
ｍ３］） とする。
ｍ２］＝△Ｐ［ｍｍＨｇ］×１３３３．２２ Ａ＝漉過面積［ｃｍ２］ Ｃ′＝スラリー中の液体成分単位体積当たりの結晶重量
［ｇ／ｃｍ３］＝乾燥ケーキ重量［ｇ］／（湿ケーキ重
量［ｇ］−乾燥ケーキ重量［ｇ］＋最終漉液量［ｃ
ｍ３］） とする。
【００２５】実施例１ α−ＡＰＭ塩酸塩の湿結晶１１０．８ｇ（α−ＡＰＭ６
２％含有）を水１４００ｍｌに２８℃で溶解し、１６％
炭酸ナトリウムでｐＨ２．５に調整してα−ＡＰＭ塩酸
塩溶解液を調製した。この液を、３．５℃の冷水を循環
させた２．５Ｌのジャケット付セパラブルフラスコ内
で、３．５℃の水５００ｍｌにα−ＡＰＭを２５ｇ懸濁
した溶液に、翼径１０ｃｍ錨型の撹拌羽根で２００ｒｐ
ｍ撹拌下一定速度で３時間をかけて滴下した。なおこの
間、溶液の温度は３．５〜５．０℃に、ｐＨは１６％炭
酸ナトリウムで常に５．０となるように調節した。この
間急激な結晶の析出は認められず、スラリーは良好な流
動性を保った。滴下終了後、得られたスラリーのリーフ
テストを行った結果９．８×１０９［ｍ／ｋｇ］と良好
な値であった。乾燥後収量８５．３ｇ。収率９０．９
％。
２％含有）を水１４００ｍｌに２８℃で溶解し、１６％
炭酸ナトリウムでｐＨ２．５に調整してα−ＡＰＭ塩酸
塩溶解液を調製した。この液を、３．５℃の冷水を循環
させた２．５Ｌのジャケット付セパラブルフラスコ内
で、３．５℃の水５００ｍｌにα−ＡＰＭを２５ｇ懸濁
した溶液に、翼径１０ｃｍ錨型の撹拌羽根で２００ｒｐ
ｍ撹拌下一定速度で３時間をかけて滴下した。なおこの
間、溶液の温度は３．５〜５．０℃に、ｐＨは１６％炭
酸ナトリウムで常に５．０となるように調節した。この
間急激な結晶の析出は認められず、スラリーは良好な流
動性を保った。滴下終了後、得られたスラリーのリーフ
テストを行った結果９．８×１０９［ｍ／ｋｇ］と良好
な値であった。乾燥後収量８５．３ｇ。収率９０．９
％。
【００２６】実施例２ α−ＡＰＭ塩酸塩の湿結晶２３５８ｇを３０℃の水２３
Ｌに溶解し（α−ＡＰＭ濃度で６ｇ／ｄｌ）、１０％炭
酸ナトリウムでｐＨ２．５に調整してα−ＡＰＭ塩酸塩
溶解液を調製した。この液を、５℃の冷媒を流したジャ
ケット付フラスコ（撹拌２００ｒｐｍ）に１５ｍｌ／分
の一定速度で滴下した。フラスコには実施例１の方法で
調製したスラリーをｐＨ４．８に調整して受け液とし
た。なお滴下操作中、フラスコ中の溶液量は常に５Ｌに
なるようオーバーフローさせ、ｐＨは１０％炭酸ナトリ
ウムを１．２５ｍｌ／分で滴下し常に４．８となるよう
に調節した。また溶液の濃度は、５℃のα−ＡＰＭ溶液
（α−ＡＰＭ濃度０．６ｇ／ｄｌ）を２．７〜３．１ｍ
ｌ／分で加えて常にα−ＡＰＭ濃度で４．８ｇ／ｄｌと
なるよう調節した。この連続操作を２４時間行ったが、
この間急激な結晶の析出は認められず、スラリーは良好
な流動性を保った。オーバーフローしたスラリーは氷冷
した容器に受けて撹拌を続けた。最後の１時間にオーバ
ーフローして容器に受けたスラリーのリーフテストを行
った結果３．０×１０１０［ｍ／ｋｇ］であった。
Ｌに溶解し（α−ＡＰＭ濃度で６ｇ／ｄｌ）、１０％炭
酸ナトリウムでｐＨ２．５に調整してα−ＡＰＭ塩酸塩
溶解液を調製した。この液を、５℃の冷媒を流したジャ
ケット付フラスコ（撹拌２００ｒｐｍ）に１５ｍｌ／分
の一定速度で滴下した。フラスコには実施例１の方法で
調製したスラリーをｐＨ４．８に調整して受け液とし
た。なお滴下操作中、フラスコ中の溶液量は常に５Ｌに
なるようオーバーフローさせ、ｐＨは１０％炭酸ナトリ
ウムを１．２５ｍｌ／分で滴下し常に４．８となるよう
に調節した。また溶液の濃度は、５℃のα−ＡＰＭ溶液
（α−ＡＰＭ濃度０．６ｇ／ｄｌ）を２．７〜３．１ｍ
ｌ／分で加えて常にα−ＡＰＭ濃度で４．８ｇ／ｄｌと
なるよう調節した。この連続操作を２４時間行ったが、
この間急激な結晶の析出は認められず、スラリーは良好
な流動性を保った。オーバーフローしたスラリーは氷冷
した容器に受けて撹拌を続けた。最後の１時間にオーバ
ーフローして容器に受けたスラリーのリーフテストを行
った結果３．０×１０１０［ｍ／ｋｇ］であった。
【００２７】比較例１ α−ＡＰＭ塩酸塩の湿結晶２４０ｇ（α−ＡＰＭ６２％
含有）を３０℃の温水を循環した２．５Ｌのジャケット
付セパラブルフラスコ内で水１９００ｍｌに２８℃で溶
解し、α−ＡＰＭ塩酸塩溶解液を調製した。この溶液を
２８℃に保ったまま１６％炭酸ナトリウムを一定速度
（７ｍｌ／分）で滴下した。ｐＨ５までの中和終了予定
時間は３０分である。撹拌は翼径１０ｃｍ錨型の撹拌羽
根を用い７０ｒｐｍで行っていたが、結晶析出（ｐＨ
３．０、１６分後）にともない液の流動性がなくなり、
実験開始から２１分後撹拌が停止した。フラスコ内は固
まっていた。
含有）を３０℃の温水を循環した２．５Ｌのジャケット
付セパラブルフラスコ内で水１９００ｍｌに２８℃で溶
解し、α−ＡＰＭ塩酸塩溶解液を調製した。この溶液を
２８℃に保ったまま１６％炭酸ナトリウムを一定速度
（７ｍｌ／分）で滴下した。ｐＨ５までの中和終了予定
時間は３０分である。撹拌は翼径１０ｃｍ錨型の撹拌羽
根を用い７０ｒｐｍで行っていたが、結晶析出（ｐＨ
３．０、１６分後）にともない液の流動性がなくなり、
実験開始から２１分後撹拌が停止した。フラスコ内は固
まっていた。
【００２８】比較例２ α−ＡＰＭ塩酸塩の湿結晶１５０．３ｇ（α−ＡＰＭ６
２％含有）を３０℃の温水を循環した２．５Ｌのジャケ
ット付セパラブルフラスコ内で水１９００ｍｌに２８℃
で溶解し、α−ＡＰＭ塩酸塩溶解液を調製した。この溶
液を２８℃に保ったまま１６％炭酸ナトリウムを一定速
度で６時間かけてｐＨ５となるまで滴下した（２１．７
ｍｌ／時）。なお、撹拌は翼径１０ｃｍ錨型の撹拌羽根
を用い２００ｒｐｍで行っていたが、結晶析出（ｐＨ
３．４）にともないフラスコ上部の流動性がなくなり、
操作に支障をきたしたので、途中で撹拌速度を３００ｒ
ｐｍに変更した。滴下終了後、３時間で５℃まで冷却を
行い、得られたスラリーのリーフテストを行った結果
１．０×１０１１［ｍ／ｋｇ］であった。乾燥後収量８
３．９ｇ。収率８６％。
２％含有）を３０℃の温水を循環した２．５Ｌのジャケ
ット付セパラブルフラスコ内で水１９００ｍｌに２８℃
で溶解し、α−ＡＰＭ塩酸塩溶解液を調製した。この溶
液を２８℃に保ったまま１６％炭酸ナトリウムを一定速
度で６時間かけてｐＨ５となるまで滴下した（２１．７
ｍｌ／時）。なお、撹拌は翼径１０ｃｍ錨型の撹拌羽根
を用い２００ｒｐｍで行っていたが、結晶析出（ｐＨ
３．４）にともないフラスコ上部の流動性がなくなり、
操作に支障をきたしたので、途中で撹拌速度を３００ｒ
ｐｍに変更した。滴下終了後、３時間で５℃まで冷却を
行い、得られたスラリーのリーフテストを行った結果
１．０×１０１１［ｍ／ｋｇ］であった。乾燥後収量８
３．９ｇ。収率８６％。
【００２９】比較例３ α−ＡＰＭ塩酸塩の湿結晶１００．２ｇ（α−ＡＰＭ６
２％含有）を３０℃の温水を循環した２．５Ｌのジャケ
ット付セパラブルフラスコ内で水１９００ｍｌに２８℃
で溶解し、α−ＡＰＭ塩酸塩溶解液を調製した。この溶
液を２８℃に保ったまま１６％炭酸ナトリウムを一定速
度で４時間４０分かけてｐＨ５となるまで滴下した（１
９．６ｍｌ／時）。なお、撹拌は翼径８ｃｍ錨型の撹拌
羽根を用い２００ｒｐｍで行った。結晶析出後（ｐＨ
３．８）もフラスコ内は流動性を保った。滴下終了後、
２時間で５℃まで冷却を行い、得られたスラリーのリー
フテストを行った結果１．０８×１０１１［ｍ／ｋｇ］
であった。乾燥後収量５２．３７ｇ。収率８４％。
２％含有）を３０℃の温水を循環した２．５Ｌのジャケ
ット付セパラブルフラスコ内で水１９００ｍｌに２８℃
で溶解し、α−ＡＰＭ塩酸塩溶解液を調製した。この溶
液を２８℃に保ったまま１６％炭酸ナトリウムを一定速
度で４時間４０分かけてｐＨ５となるまで滴下した（１
９．６ｍｌ／時）。なお、撹拌は翼径８ｃｍ錨型の撹拌
羽根を用い２００ｒｐｍで行った。結晶析出後（ｐＨ
３．８）もフラスコ内は流動性を保った。滴下終了後、
２時間で５℃まで冷却を行い、得られたスラリーのリー
フテストを行った結果１．０８×１０１１［ｍ／ｋｇ］
であった。乾燥後収量５２．３７ｇ。収率８４％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 5/075 C07K 1/02 C07K 1/14
Claims (7)
- 【請求項１】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルの酸付加塩を塩基で中和してα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを製造する方法において、（イ）α−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル酸付加物の濃
度が３％以上となるよう水性媒体に溶解または懸濁し、
液温５０℃以下で塩基を加えあるいは加えることなくｐ
Ｈ３以下に保持し、（ロ）この液をα−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含むまたは
含まない水性溶媒に撹拌下に徐々に混合しつつ、（ハ）
混合液の液温を４０℃以下、ｐＨを３以上に保って、α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルの結晶を析出せしめることを特徴とするα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製
造方法。 - 【請求項２】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル酸付加塩の濃度が３％以上となる
よう水性媒体に溶解または懸濁し、塩基を加えｐＨを２
ないし３の範囲に保持する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ２液の混合の際に、同時に塩基をも添加
して、混合液のｐＨを３ないし６の範囲に保持する請求
項１ないし請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 混合液の最終ｐＨを４ないし６の範囲と
する請求項１ないし請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 混合液を混合時、または混合後に冷却し
て３０℃以下とする請求項１項ないし請求項４記載の方
法。 - 【請求項６】 ２つ以上の混合容器を多段に連ねて設置
し、混合、中和、冷却あるいはそのどれかを段階的に実
施する請求項１ないし請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル酸付加塩が塩酸塩である請求項１
ないし請求項６記載の方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3221335A JP2927070B2 (ja) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
| US07/885,977 US5248806A (en) | 1991-05-23 | 1992-05-20 | Method of preparing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| DE69200518T DE69200518T2 (de) | 1991-05-23 | 1992-05-22 | Verfahren zur Herstellung von Alpha-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester. |
| EP92108707A EP0514939B1 (en) | 1991-05-23 | 1992-05-22 | Method of preparing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| CA002069257A CA2069257C (en) | 1991-05-23 | 1992-05-22 | Method of preparing .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3221335A JP2927070B2 (ja) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04346997A JPH04346997A (ja) | 1992-12-02 |
| JP2927070B2 true JP2927070B2 (ja) | 1999-07-28 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3221335A Expired - Fee Related JP2927070B2 (ja) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0514939B1 (ja) |
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| CA (1) | CA2069257C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPH05178889A (ja) * | 1991-10-30 | 1993-07-20 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの晶析方法 |
| JPH05194587A (ja) * | 1992-01-14 | 1993-08-03 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの精製法 |
| NL9201408A (nl) * | 1992-08-05 | 1994-03-01 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor het kristalliseren van aspartaam. |
| IL108907A0 (en) * | 1994-03-09 | 1994-06-24 | Yissum Res Dev Co | Aspartame and process for the preparation thereof |
| US5679445A (en) * | 1994-12-23 | 1997-10-21 | Kennametal Inc. | Composite cermet articles and method of making |
| CN1317012A (zh) * | 1998-10-30 | 2001-10-10 | 味之素株式会社 | 稳定性优良的天冬甜素衍生物晶体的结晶方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4618695A (en) * | 1983-06-02 | 1986-10-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of preparing methyl ester and its hydrochloride |
| JPS59227849A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 |
| JPH0832718B2 (ja) * | 1986-12-10 | 1996-03-29 | 三井東圧化学株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
| JPH0327398A (ja) * | 1989-06-26 | 1991-02-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの晶析方法 |
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1991
- 1991-05-23 JP JP3221335A patent/JP2927070B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-20 US US07/885,977 patent/US5248806A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 EP EP92108707A patent/EP0514939B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 DE DE69200518T patent/DE69200518T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 CA CA002069257A patent/CA2069257C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04346997A (ja) | 1992-12-02 |
| EP0514939B1 (en) | 1994-10-12 |
| CA2069257C (en) | 2002-10-22 |
| US5248806A (en) | 1993-09-28 |
| CA2069257A1 (en) | 1992-11-24 |
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