JPH0377199B2 - - Google Patents
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- JPH0377199B2 JPH0377199B2 JP58102327A JP10232783A JPH0377199B2 JP H0377199 B2 JPH0377199 B2 JP H0377199B2 JP 58102327 A JP58102327 A JP 58102327A JP 10232783 A JP10232783 A JP 10232783A JP H0377199 B2 JPH0377199 B2 JP H0377199B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法に
関するものである。
ルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法に
関するものである。
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステル（以下、APMと略記する。）は、
その良質な呈甘味性から、低カロリーの新甘味剤
として広く利用が期待されている物質である。こ
のAPMを工業的に製造する方法としては、例え
ば次のような方法がその代表的なものである。
メチルエステル（以下、APMと略記する。）は、
その良質な呈甘味性から、低カロリーの新甘味剤
として広く利用が期待されている物質である。こ
のAPMを工業的に製造する方法としては、例え
ば次のような方法がその代表的なものである。
すなわち、Ｎ−置換−Ｌ−アスパラギン酸無水
物とＬ−フエニルアラニンメチルエステルを有機
溶媒中で結合させてから、常法により置換基を脱
離させる方法（US Pat.3786039）、Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物の強酸付加塩とＬ−フエニルアラニ
ンメチルエステルを直接結合する方法（特公昭49
−14217）、Ｎ−置換−Ｌ−アスパラギン酸とＬ−
フエニルアラニンメチルエステルを酵素の存在下
に縮合させ、次いで置換基を脱離する方法（特公
昭55−135595）である。
物とＬ−フエニルアラニンメチルエステルを有機
溶媒中で結合させてから、常法により置換基を脱
離させる方法（US Pat.3786039）、Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物の強酸付加塩とＬ−フエニルアラニ
ンメチルエステルを直接結合する方法（特公昭49
−14217）、Ｎ−置換−Ｌ−アスパラギン酸とＬ−
フエニルアラニンメチルエステルを酵素の存在下
に縮合させ、次いで置換基を脱離する方法（特公
昭55−135595）である。
APMの工業的生産を想定した場合、前述のあ
るいはそれ以外の如何なる方法によるとしても、
原料もしくは反応副生物に由来する夾雑物を除去
するために、精製工程は不可欠のものである。こ
の精製工程においては、APMはあらかじめ溶液
として先行工程より送られてくる場合もあり、ま
た、樹脂処理、再結晶などのためAPMの粗結晶
を再度溶解する場合もある。
るいはそれ以外の如何なる方法によるとしても、
原料もしくは反応副生物に由来する夾雑物を除去
するために、精製工程は不可欠のものである。こ
の精製工程においては、APMはあらかじめ溶液
として先行工程より送られてくる場合もあり、ま
た、樹脂処理、再結晶などのためAPMの粗結晶
を再度溶解する場合もある。
しかるに、APMはほとんどの溶媒に対して低
溶解性の物質であり、そこで従来所定量のAPM
を溶解するためには大量の溶媒が必要であつた。
一例を示せば、水系では温度30℃で溶解度はわず
か1wt％であり、１KgのAPMを溶解するのに99
Kgの水を使用せねばならない。また、他の例とし
ては、純メタノール系室温で1wt％、また純エタ
ノール系室温で0.4wt％である。温度の上昇に伴
つてこの溶解度は高まるものの、高温下にあつて
はAPMの分解が生じることから最も良く用いら
れる溶媒である水系で実用上４ないし5wt％（温
度60〜70℃）が上限と考えられている。従つて、
APMを溶液とした時、処理すべき溶液量は著し
く増大し、これに対応して配管を含む装置は、製
品の生産量に比べ大容量のものとならざるを得な
かつた。
溶解性の物質であり、そこで従来所定量のAPM
を溶解するためには大量の溶媒が必要であつた。
一例を示せば、水系では温度30℃で溶解度はわず
か1wt％であり、１KgのAPMを溶解するのに99
Kgの水を使用せねばならない。また、他の例とし
ては、純メタノール系室温で1wt％、また純エタ
ノール系室温で0.4wt％である。温度の上昇に伴
つてこの溶解度は高まるものの、高温下にあつて
はAPMの分解が生じることから最も良く用いら
れる溶媒である水系で実用上４ないし5wt％（温
度60〜70℃）が上限と考えられている。従つて、
APMを溶液とした時、処理すべき溶液量は著し
く増大し、これに対応して配管を含む装置は、製
品の生産量に比べ大容量のものとならざるを得な
かつた。
さらに、一旦溶解されたAPMは、最終的に製
品として溶液から単離する必要がある。そこで、
冷却などの手段によつて晶析操作を行うわけであ
るが、この際のユーテイリテイー負荷も当然のこ
とながら大となり、工業上不利な点であるとされ
ていた。
品として溶液から単離する必要がある。そこで、
冷却などの手段によつて晶析操作を行うわけであ
るが、この際のユーテイリテイー負荷も当然のこ
とながら大となり、工業上不利な点であるとされ
ていた。
本発明者等は上述の諸問題を改善すべく鋭意研
究を進めた結果、次の様な新事実を見出すに至つ
た。
究を進めた結果、次の様な新事実を見出すに至つ
た。
すなわち驚くべきことは、APMは低級アルコ
ール−水混合溶媒中では、適当な混合比、温度を
選定すれば、同温度の低級アルコールまたは水の
単独溶媒中におけるよりもその溶解度が飛躍的に
増大し、しかも低温領域にあつては水単独溶媒の
場合と溶解度が殆んど変るところがないのであ
る。
ール−水混合溶媒中では、適当な混合比、温度を
選定すれば、同温度の低級アルコールまたは水の
単独溶媒中におけるよりもその溶解度が飛躍的に
増大し、しかも低温領域にあつては水単独溶媒の
場合と溶解度が殆んど変るところがないのであ
る。
例えば、メタノール−水混合溶媒に関して云え
ば、適当な混合比、温度を選定することにより、
APMの溶解度が、同温度の水系またはメタノー
ルの溶解度に比し、２ないし４倍以上と飛躍的に
増大し、しかもなおさらに驚嘆すべきは、10℃以
下の低温領域にあつては、水系の場合と溶解度が
ほとんど変わるところがないのである。
ば、適当な混合比、温度を選定することにより、
APMの溶解度が、同温度の水系またはメタノー
ルの溶解度に比し、２ないし４倍以上と飛躍的に
増大し、しかもなおさらに驚嘆すべきは、10℃以
下の低温領域にあつては、水系の場合と溶解度が
ほとんど変わるところがないのである。
メタノール−水系の混合比及び温度に対する
APMの溶解度を図１に示す。
APMの溶解度を図１に示す。
そこで本発明者等は、上記現象をAPMの製造
工程中における溶解（ここで溶解とは、固体を液
相へ溶かし込むことのみならず、それを溶液の状
態として維持することも含むものとする。）なら
びに晶析操作に応用し、装置単位体積あたりの生
産性を著しく向上せしめること、もしくは、溶解
時のAPMの熱分解を抑制し、もつて収率の増大
を図ることに成功したのである。
工程中における溶解（ここで溶解とは、固体を液
相へ溶かし込むことのみならず、それを溶液の状
態として維持することも含むものとする。）なら
びに晶析操作に応用し、装置単位体積あたりの生
産性を著しく向上せしめること、もしくは、溶解
時のAPMの熱分解を抑制し、もつて収率の増大
を図ることに成功したのである。
すなわち、本発明の方法は、溶媒としてメタノ
ール−水混合溶媒を用いることにより、処理すべ
き溶液量を格段に低減することを可能とし、溶解
時の温度を比較的低温に保持することによつて、
APMの分解を抑制しつつ、これを最終的に冷媒
との直接・間接接触による冷却、また溶媒を蒸発
せしめることによる冷却および／または濃縮、さ
らには水またはメタノールを添加し溶媒の組成を
変化せしめるなどの手段により、APMを結晶と
して析出せしめ、これを分離することを可能とし
た生産性の極めて優れたAPMの溶解ならびに晶
析を提供するものである。
ール−水混合溶媒を用いることにより、処理すべ
き溶液量を格段に低減することを可能とし、溶解
時の温度を比較的低温に保持することによつて、
APMの分解を抑制しつつ、これを最終的に冷媒
との直接・間接接触による冷却、また溶媒を蒸発
せしめることによる冷却および／または濃縮、さ
らには水またはメタノールを添加し溶媒の組成を
変化せしめるなどの手段により、APMを結晶と
して析出せしめ、これを分離することを可能とし
た生産性の極めて優れたAPMの溶解ならびに晶
析を提供するものである。
メタノールと水との混合比、すなわち、溶媒の
組成は、本発明の効果の顕著に奏せられる範囲、
すなわち、同じ体積の水溶媒の場合に比して
APM結晶をより顕著に晶析、分離し得る範囲よ
り選ばれる。
組成は、本発明の効果の顕著に奏せられる範囲、
すなわち、同じ体積の水溶媒の場合に比して
APM結晶をより顕著に晶析、分離し得る範囲よ
り選ばれる。
メタノール体積％で云えば30〜80％程度であ
る。APM2wt％以上の初期濃度より無撹拌の条
件下に冷却を行い、シヤーベツト（氷菓）状の擬
似固相を得る場合、50％近辺を境として析出結晶
の晶癖が変化し、メタノール濃度０〜50％では束
状晶、50〜80％では針状晶となるので、目的とす
る束状晶を得るには、メタノール濃度30〜50％の
メタノール−水晶合溶媒を用いる。
る。APM2wt％以上の初期濃度より無撹拌の条
件下に冷却を行い、シヤーベツト（氷菓）状の擬
似固相を得る場合、50％近辺を境として析出結晶
の晶癖が変化し、メタノール濃度０〜50％では束
状晶、50〜80％では針状晶となるので、目的とす
る束状晶を得るには、メタノール濃度30〜50％の
メタノール−水晶合溶媒を用いる。
前述の如く、APMは高温下では不安定のため、
本発明方法の操作は60℃程度以下で行うのが望ま
しい。
本発明方法の操作は60℃程度以下で行うのが望ま
しい。
また、本発明の方法において、冷却の手段はシ
ヤーベツト状の擬似固相を得るように、機械的撹
拌を伴わない無撹拌の条件下で冷却を行う。
ヤーベツト状の擬似固相を得るように、機械的撹
拌を伴わない無撹拌の条件下で冷却を行う。
さらに、晶析溶媒の組成によつては、溶液に冷
水を添加し、溶媒組成変化と温度降下によつて結
晶を析出せしめるのも良い方法である。同様に、
溶媒の組成によつては、溶液にメタノールを添加
してAPMの溶解度を低下させることも可能であ
る。これらのことは、例えば、図１の溶解度線図
から自明である。
水を添加し、溶媒組成変化と温度降下によつて結
晶を析出せしめるのも良い方法である。同様に、
溶媒の組成によつては、溶液にメタノールを添加
してAPMの溶解度を低下させることも可能であ
る。これらのことは、例えば、図１の溶解度線図
から自明である。
いずれの場合も、メタノール−水溶媒を用いる
と、溶液量は格段に減少し、かつその溶液の比
熱、蒸発潜熱も水系に比して小さいので、昇温・
冷却の際の所要ユーテイリテイーのエネルギー負
荷も著しく低減され、工業的見地より極めて有利
である。
と、溶液量は格段に減少し、かつその溶液の比
熱、蒸発潜熱も水系に比して小さいので、昇温・
冷却の際の所要ユーテイリテイーのエネルギー負
荷も著しく低減され、工業的見地より極めて有利
である。
本発明の晶析分離法に付すべき、溶媒がメタノ
ールと水の混合物であるAPM溶液は、粗製の
APM（精製もしくは晶癖変換の場合）または精製
APM（晶癖変換の場合）、水およびメタノールを
使用して調製するのが通例であるが、APMの製
造中間工程液としてそのようなAPM溶液が得ら
れるならば、それをそのまま本発明の方法に付し
てもよいことはもちろんである。
ールと水の混合物であるAPM溶液は、粗製の
APM（精製もしくは晶癖変換の場合）または精製
APM（晶癖変換の場合）、水およびメタノールを
使用して調製するのが通例であるが、APMの製
造中間工程液としてそのようなAPM溶液が得ら
れるならば、それをそのまま本発明の方法に付し
てもよいことはもちろんである。
析出したAPMの母液からの分離は、濾過、遠
心分離等常法でよい。
心分離等常法でよい。
なお、各種製造法における原料または反応副生
物に由来する微量不純物の精製効果については、
水系の場合に比し不利となるものは見出されてお
らず、また、不純物の種類によつては精製効果の
一段と高まるものもある。
物に由来する微量不純物の精製効果については、
水系の場合に比し不利となるものは見出されてお
らず、また、不純物の種類によつては精製効果の
一段と高まるものもある。
以下、実施例により、本発明の方法をさらに詳
しく説明する。
しく説明する。
実施例 １
この実施例は、外套（ジヤケツト）付きの内径
80mmのステンレス製円筒容器を用いて行つた。
80mmのステンレス製円筒容器を用いて行つた。
メタノール0.8に水を加え、全量を２とし
た。これを50℃まで加温し、粗APM約125ｇ（水
分1.5％、不純物2.5％含有）を投入、溶解した。
この時のAPM濃度は約６重量％である。
た。これを50℃まで加温し、粗APM約125ｇ（水
分1.5％、不純物2.5％含有）を投入、溶解した。
この時のAPM濃度は約６重量％である。
この溶液を前記円筒容器に張り込み、ジヤケツ
トに０℃冷媒を通して冷却を行つた。1.5時間後、
氷菓（シヤーベツト状）に固まつた内容物を排出
し、解砕してスラリー状態にした。この時その一
部を顕微鏡下で観察したところ、束状結晶であつ
た。このスラリー全量を遠心分離機にかけ、得ら
れたAPMのケークを乾燥したところ、得量約105
ｇ（水分３％、不純物0.1％含有）、回収率は85％
であつた。
トに０℃冷媒を通して冷却を行つた。1.5時間後、
氷菓（シヤーベツト状）に固まつた内容物を排出
し、解砕してスラリー状態にした。この時その一
部を顕微鏡下で観察したところ、束状結晶であつ
た。このスラリー全量を遠心分離機にかけ、得ら
れたAPMのケークを乾燥したところ、得量約105
ｇ（水分３％、不純物0.1％含有）、回収率は85％
であつた。
なお、溶媒として水を用いた場合に比し、装置
容積あたりのAPM処理量は約2.5倍であつた。
容積あたりのAPM処理量は約2.5倍であつた。
上述の説明および実施例からも明らかなよう
に、APMを溶解し、これを晶析せしめる際に、
本発明の方法を適用すれば、通常の方法、即ち、
溶媒として水のみを用いる場合に比べ、工業的見
地から、次の様な点で格段に有利である。
に、APMを溶解し、これを晶析せしめる際に、
本発明の方法を適用すれば、通常の方法、即ち、
溶媒として水のみを用いる場合に比べ、工業的見
地から、次の様な点で格段に有利である。
(1) 本発明の方法の適用により、ある所定量の
APMを溶液とした際の液量を従来法に比べて
格段に低減せしめ、もつて配管等の付帯設備を
も含む装置の効率を２ないし４倍あるいはそれ
以上に向上せしめることが出来る。
APMを溶液とした際の液量を従来法に比べて
格段に低減せしめ、もつて配管等の付帯設備を
も含む装置の効率を２ないし４倍あるいはそれ
以上に向上せしめることが出来る。
(2) 本発明の適用により、APMを溶解または溶
液として保持する際、同一濃度の従来法に比
べ、10℃ないし20℃低温で操作することが可能
であり、したがつて、液中でのAPMの分解を
抑制して、最終的な収率の向上を達成し得る。
液として保持する際、同一濃度の従来法に比
べ、10℃ないし20℃低温で操作することが可能
であり、したがつて、液中でのAPMの分解を
抑制して、最終的な収率の向上を達成し得る。
(3) 本発明の方法の適用により、APMの溶液量
は著しく減少し、またその溶液の比熱も水系に
比して小さいので、昇温・冷却の際のユーテイ
リテイーの所要負荷を大巾に低減することが出
来る。
は著しく減少し、またその溶液の比熱も水系に
比して小さいので、昇温・冷却の際のユーテイ
リテイーの所要負荷を大巾に低減することが出
来る。
図１は、メタノール−水混合溶媒に対する
APMの溶解度線図である。
APMの溶解度線図である。
Claims (1)
- １ 冷却晶析によるＬ−α−アスパルチル−Ｌ−
フエニルアラニンメチルエステルの晶析分離にお
いて、メタノール濃度が30〜50容量％のメタノー
ル−水混合溶媒にＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンメチルエステルを、初期濃度2wt
％以上となるように溶解し、無撹拌の条件下に冷
却を行い、シヤーベツト状の擬似固相を得ること
を特徴とするＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法。
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