CN109467586B - 一种纽甜的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成食品添加剂领域,具体涉及一种纽甜的精制方法,即N‑[N‑(3,3‑二甲基丁基)‑L‑α‑天冬氨酰]‑L‑苯丙氨酸‑1‑甲酯(纽甜)水解产生的杂质N‑[N‑(3,3‑二甲基丁基)‑L‑α‑天冬氨酰]‑L‑苯丙氨酸(杂质A)的去除方法。其特征在于:将含有水解杂质A的纽甜在甲醇和水混合溶剂中加热溶清后,加入碳酸氢钠处理后析晶得到产品,能够有效去除杂质A。本发明产生的有益效果在于,采用本发明精制纽甜得到纽甜精品,精制收率在90%以上。精制后的纽甜液相纯度能够达到99.9%以上,杂质A降到0.1%以内,这样更有利于生产中纽甜质量的提高,从而进一步提高和满足药品辅料和食品添加剂的质量安全需求。

Description

一种纽甜的精制方法
技术领域
本发明属于化学合成食品添加剂技术领域,具体涉及一种纽甜的精制方法,该方法可以去除纽甜中的杂质N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸。
背景技术
纽甜化学名称:N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸-1-甲酯,是白色结晶粉末,含约4.5%的结晶水,是一种功能性甜味剂。纽甜结构式如下:
Figure DEST_PATH_IMAGE001
纽甜具有纯正的甜味,甜味协和,十分接近阿斯巴甜,没有其他强力甜味剂常带的苦味和金属味。甜度比蔗糖甜7000~13000倍,比阿斯巴甜甜30~60倍,能量值几乎为零,更有利于特殊人群的使用。
纽甜不但日常生活中的应用越来越广泛,而且还广泛的应用于药品辅料和食品添加剂中;产量越来越大,在产品质量方面就出现了越来越高的要求。虽然纽甜在瞬间高温有一定的稳定性,但是在生产过程中有40℃保温的过程,包括反应和精制等过程中;另外,纽甜在潮湿环境下常时间放置,都很容易水解产生一种杂质N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸(以下简称为杂质A)。杂质A结构式如下:
Figure DEST_PATH_IMAGE003
杂质A。
杂质A和纽甜化学性质非常接近,以往的文献没有报道去除纽甜中杂质A的方法;常规的重结晶、活性炭吸附和溶剂萃取等方法很难去掉,所以在国内国外质量标准中要求比较宽,例如GB29944、USP41、FCC10 要求小于1.5%,由此可见去除杂质A的难度。
现有技术中,很少涉及杂质A的去除方法。专利CN1784418A只涉及到合成方法,对最终产品液相纯度要求97%以上,没有具体去除杂质A的方法,从工艺角度分析,其杂质A是无法避免的,并且杂质A为主要杂质。
发明内容
为了解决上述的技术问题,本发明提供了一种纽甜的精制方法,该方法实验并且经过生产放大验证,发现了去除纽甜中的常见杂质N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸(杂质A)的有效方法,收率达到90%以上。
本发明是通过下述的技术方案来实现的:
一种纽甜的精制方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1).将低分子醇和水置于反应釜中,搅拌下加入需要精制的纽甜;
(2).将步骤(1)中的溶液加热升温,溶清;
(3).将步骤(2)中物料加入碱,热过滤;
(4).将步骤(3)溶液所在反应釜,通冰盐水降温,冷冻搅拌析晶,析晶完毕后甩料,用水洗涤,湿品烘料,得到高纯度纽甜。
上述的一种纽甜的精制方法中,所述步骤(1)中低分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种;所述步骤(3)中碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠,碳酸钾,碳酸氢钾,氢氧化钾中的一种或者几种。
预选的,上述的一种纽甜的精制方法中,所述步骤(1)中低分子醇为甲醇;所述步骤(3)中碱为碳酸氢钠。
上述的一种纽甜的精制方法中,所述步骤(1)中,纽甜、低分子醇、水的重量比为1:0.5-5:0.5-10;
上述的一种纽甜的精制方法中,所述步骤(1)中纽甜,甲醇、水的最佳重量比为1:0.5:2。
上述的一种纽甜的精制方法中,所述步骤(1)中,纽甜与碱重量比为1:0.01-0.1(根据杂质A的情况)。
优选的,上述的一种纽甜的精制方法中,所述步骤(1)中,纽甜与碱重量比为1:0.02 (根据杂质A的情况)。
上述的一种纽甜的精制方法中,所述步骤(2)中反应温度为30-70℃。
上述的一种纽甜的精制方法中,所述步骤(4)中的降温温度为-10-10℃。
上述的一种纽甜的精制方法中,所述步骤(4)中,降温析晶的最佳温度是-5-0℃。
上纽甜的精制方法,包括如下步骤:
(1)将150kg甲醇和150-600kg水置入1000L反应釜中,搅拌下加入150-300kg纽甜,得到混合液;
(2)将步骤(1)中的溶液加热升温至30-70℃,溶清;
(3)步骤(2)中物料加入1.5-9kg碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸氢钾;
(4)在步骤(3),溶液所在釜,通冰盐水降温至-10-10℃,冷冻搅拌析晶,析晶完毕后甩料,用水洗涤,湿品烘料,得到高纯度合格纽甜,精制收率达到90%以上。
在本发明中如非特指,所有的量、份均为重量单位,所有的原材料、设备均可以从市场购得。
与现有技术相比,本发明有益之处在于:
(1)本发明提供的一种纽甜的精制方法,可以除去纽甜中的杂质N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸(杂质A),解决了纽甜中难以去除杂质A的难题,填补了这项技术空白;
(2)采用本发明进行精制纽甜得到的精品,液相纯度能够达到99.9%以上,杂质A降到0.1%以内,更有利于生产中纽甜质量的提高,从而进一步提高和满足药品辅料和食品添加剂的质量安全需求。
附图说明
图1为实施例1制备得到的纽甜HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明,以便本领域的技术人员更了解本发明,但并不因此限制本发明。
本申请中所用的纽甜均为本公司自制。
实施例1
将400kg甲醇,1200kg水置于2000L反应釜中搅拌下加入300kg纽甜(液相纯度95.4%,杂质A4.2%),加热至40℃溶清,再加入碳酸氢钠6kg,注意缓慢加入防止大量气体剧烈放出,过滤除掉不溶杂质,然后通冰盐水降温析晶,当温度降至5-10℃时进行甩料,固体料用150kg冷水洗涤,再过滤得到纽甜湿品,减压烘料得到干品270kg,精制收率90.0%,液相纯度99.950%,杂质A0.013%。
实施例2
将150kg甲醇,600kg水置于1000L反应釜中搅拌下加入300kg纽甜(液相纯度95.4%,杂质A4.2%),加热至60℃溶清,再加入碳酸氢钾7.2kg,注意缓慢加入防止大量气体剧烈放出,过滤除掉不溶杂质,然后通冰盐水降温搅拌析晶,当温度降至0-5℃时进行甩料,固体料用150kg冷水洗涤,再过滤得到纽甜湿品,减压烘料得到干品277.8kg,精制收率92.6%,液相纯度99.942%,杂质A0.038%。
实施例3
将150kg甲醇,600kg水置于1000L反应釜中搅拌下加入300kg纽甜(液相纯度95.4%,杂质A4.2%),加热至30℃溶清,再加入碳酸钠4.5kg,注意缓慢加入,过滤除掉不溶杂质,然后通冰盐水降温搅拌析晶,当温度降至-5-0℃时进行甩料,固体料用150kg冷水洗涤,再过滤得到纽甜湿品,减压烘料得到干品281.1kg,精制收率93.7%,液相纯度99.936%,杂质A0.051%。

Claims (7)

1.一种纽甜的精制方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1).将低分子醇和水置于反应釜中,搅拌下加入需要精制的纽甜;
(2).将步骤(1)中的溶液加热升温,溶清;
(3).将步骤(2)中物料加入碱,热过滤;
(4).将步骤(3)溶液所在釜,通冰盐水降温,冷冻搅拌析晶,析晶完毕后甩料,用水洗涤,湿品烘料,得到高纯度纽甜;
所述步骤(1)中低分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种;所述步骤(3)中碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾中的一种或几种;所述步骤(2)中反应温度为30-70℃;所述步骤(3)中,纽甜与碱重量比为1:0.01-0.1。
2.根据权利要求1所述的纽甜的精制方法,其特征在于,所述步骤(1)中低分子醇为甲醇;所述步骤(3)中碱为碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的纽甜的精制方法,其特征在于,所述步骤(1)中,纽甜、低分子醇、水的重量比为1:0.5-5:0.5-10。
4.根据权利要求3所述的纽甜的精制方法,其特征在于,所述步骤(1)中纽甜,甲醇、水的重量比为1:0.5:2。
5.根据权利要求1所述的纽甜的精制方法,其特征在于,所述步骤(3)中,纽甜与碱重量比为1:0.02。
6.根据权利要求1所述的纽甜的精制方法,其特征在于,所述步骤(4)中的降温温度为-10-10℃。
7.根据权利要求6所述的纽甜的精制方法,其特征在于,所述步骤(4)中,降温析晶的温度是-5-0℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110563797A (zh) * 2019-10-12 2019-12-13 山东奔月生物科技股份有限公司 纽甜中粘性成分的去除方法
CN114292310A (zh) * 2021-12-30 2022-04-08 山东诚汇双达药业有限公司 一种纽甜a晶型的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087927A2 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 The Nutrasweet Company gYNTHESIS OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER USING L-α-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER PRECURSORS
CN104177473A (zh) * 2014-08-20 2014-12-03 山东奔月生物科技有限公司 纽甜的合成方法
CN105504006A (zh) * 2016-01-28 2016-04-20 柳玉荣 一种提高纽甜质量的合成方法
CN105541965A (zh) * 2016-01-28 2016-05-04 柳玉荣 一种提高纽甜得率的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6720446B2 (en) * 2001-11-05 2004-04-13 The Nutrasweet Company Catalyst modification to enhance neotame production

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087927A2 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 The Nutrasweet Company gYNTHESIS OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER USING L-α-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER PRECURSORS
CN104177473A (zh) * 2014-08-20 2014-12-03 山东奔月生物科技有限公司 纽甜的合成方法
CN105504006A (zh) * 2016-01-28 2016-04-20 柳玉荣 一种提高纽甜质量的合成方法
CN105541965A (zh) * 2016-01-28 2016-05-04 柳玉荣 一种提高纽甜得率的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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纽甜多晶晶型的制备及其特性的研究进展;曹中;《食品科技》;20070420(第4期);131-133 *

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