JPH0570478A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 工業規模でα−ＡＰＭの酸付加塩からα−Ａ
ＰＭを中和晶析する際の操作性を改善し、かつ、得られ
るα−ＡＰＭの固液分離性、収率を向上する。 【構成】 α−ＡＰＭの酸付加塩を水性溶媒で中和する
にあたり、中和終了時のα−ＡＰＭ濃度を３ないし１０
％の範囲内に設定し、次いでこの液を５０ないし８０℃
まで加熱昇温した後、撹拌下にα−ＡＰＭの等電点まで
中和を行って、または中和後に昇温して、得られた中和
液を撹拌下または無撹拌下に冷却してα−ＡＰＭの結晶
を析出せしめる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は甘味剤として有用なα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（以下α−ＡＰＭと略記する）の製造方法に関し、α
−ＡＰＭの酸付加塩を塩基で中和してα−ＡＰＭを製造
する方法における著しく改良された方法に関するもので
ある。

【０００２】さらにくわしくは、α−ＡＰＭの酸付加塩
を水性媒体中で中和するにあたり、特定の濃度及び温度
条件下に中和を行い、引き続いて冷却によってα−ＡＰ
Ｍの晶析を行わしめる方法に関する。

【０００３】本発明のα−ＡＰＭは、蔗糖の約２００倍
の甘味を呈するペプチド系の甘味料であり、その極めて
良質な甘味と低カロリーであることによって、近年ダイ
エット甘味料として重用され、その全世界における需要
は１９９５年までに１万トンを越えるであろうと予測さ
れている。

【０００４】

【従来の技術】α−ＡＰＭを工業的に製造する方法とし
ては、例えば次のような方法が知られている。（１）Ｎ
−置換アスパラギン酸無水物とフェニルアラニンメチル
エステルを有機溶媒中で結合させてから、常法により置
換基を脱離する方法（ＵＳＰ３，７８６，０３９）、
（２）α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを
水、メタノール、塩酸からなる混合溶媒中でメチルエス
テル化せしめ、α−ＡＰＭの塩酸塩として取得した後、
これを中和して、α−ＡＰＭを得る方法（特開昭５３−
８２７５２）、及び（３）Ｎ−７置換アスパラギン酸無
水物とフェニルアラニンメチルエステルを酵素の存在下
に縮合させ、次いで置換基を脱離する方法（特開昭５５
−１３５５９５）等である。

【０００５】また、上記（１）のような化学的合成法に
おいては必然的に副生するβ−異性体（β−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル）を始め
とする不純物の選択的除去手段として、（４）不純物を
含むα−ＡＰＭをハロゲン化水素酸と接触させ、次いで
固液分離し、α−ＡＰＭをそのハロゲン化水素酸塩とし
て分離する精製法がある。

【０００６】世の中の需要動向に応えるべく、α−ＡＰ
Ｍを工業規模で生産することを考えた場合、製造コスト
の観点から、現在では化学的方法が主流であるが、この
場合、上記（２）のように、エステル化手段として塩酸
塩を経由するか、または（４）のようにα−ＡＰＭ生成
後に、精製手段として塩酸塩等のハロゲン化水素酸塩を
経由することか多い。塩酸塩を始めとするα−ＡＰＭの
ハロゲン化水素酸塩より、α−ＡＰＭを得るためには、
水性溶媒中にα−ＡＰＭのハロゲン化水素酸塩を溶解も
しくは懸濁せしめ、これに塩基として水酸化ナトリウム
や炭酸水素ナトリウムあるいはアンモニアなどを水溶液
で添加して中和を行うのが通常の方法である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本発明
者等は、これらα−ＡＰＭの酸付加塩の中和に際し、特
に工業操作としてリッタースケール以上の液量を扱う必
要がある場合、以下のような重大な問題点があることを
見いだした。

【０００８】即ち、α−ＡＰＭの酸付加塩の水性溶液
に、塩基を連続的にα−ＡＰＭの等電点まで滴下した場
合、途中でα−ＡＰＭの析出が急激に生じ、この結果、
系内の撹拌が不能な状態となり、最悪のケースとしては
撹拌機が停止してしまうことが明らかになった。実験室
に於て扱うような高々１００ｍｌ程度の液量であれば、
実験者がスパチュラ等の器具を用いて、析出固相を突き
崩して流動状態を回復すれば良いのであるが、一般にベ
ンチプラントと称されるようなリッタースケール以上の
液量を扱う必要がある場合、またさらにパイロットプラ
ント、コマーシャルプラントの大規模な実施にあたっ
て、こうした手段では問題を解決することは困難であ
る。

【０００９】このような際、対策として水を大量に添加
し、希薄な濃度条件下で中和処理を行うことが考えられ
るが、これは装置の容積効率が著しく低下し、また収率
も大幅に下がるので、優れた方法とは云い難い。また、
塩基水溶液の滴下を、非常に時間をかけてゆっくり行う
ことも、液の流動性確保の点で有効ではあるが、生産性
の観点から非効率である。さらに、α−ＡＰＭの析出が
開始されるｐＨ領域、即ち、ｐＨ＝２．５前後で中和剤
の滴下を一時中断し、所謂結晶の熟成を図ることも考え
られる（特開昭６３−１４５２９８）が、この方法もα
−ＡＰＭ（またはその塩酸塩等の酸付加塩）の初期濃度
が厳密に一定していない限り、熟成に適当なｐＨ領域が
大幅に変動してしまうという重大な欠点がある。そし
て、前工程たるα−ＡＰＭの酸付加塩の晶析の微妙な条
件により、分離された湿結晶（酸付加塩）中のα−ＡＰ
Ｍ含量は毎回変動するのが常であり、工業生産でよく用
いられる液量管理の溶解方式では、初期濃度を一定にす
ることは困難である。そこでこの事態を回避するには、
毎回分析を行って必要に応じ結晶または水を追添すると
いう繁雑な濃度管理を行うか、熟練した監視者を専従せ
しめて、毎回適切な熟成ｐＨを判定させる必要がある。

【００１０】加うるに、上述の方式のいずれかにより、
操作性の問題を回避し得たとしても、その結果得られた
α−ＡＰＭ結晶の固液分離性は極めて不良であり、後工
程たる漉過及び乾燥工程に於て、所要設備とエネルギー
の著しい増大をもたらす。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上述のよう
なα−ＡＰＭの酸付加塩の中和工程における課題を解決
すべく、鋭意検討を重ねた結果、次のような新知見を得
るに至った。

【００１２】即ち、α−ＡＰＭの酸付加塩を水性溶媒で
溶解するにあたり、中和終了時のα−ＡＰＭ濃度を特定
範囲内に設定し、次いでこの液を加熱昇温した後、撹拌
下にα−ＡＰＭの等電点まで中和を行って、得られた中
和液を冷却してα−ＡＰＭの結晶を析出せしめることに
より、上述の操作性及び漉過性の問題を、些かの熟練を
要することもなく、克服し得ることを見いだしたのであ
る。

【００１３】更に、中和液の冷却は、引き続き攪拌など
の強制流動下に行い、一般にスラリーと呼ばれる流動性
のある結晶浮遊懸濁液を得てもよいが、無撹拌または低
撹拌の条件下で、速やかに冷却を行い、液全体またはそ
の一部を流動性のないシャーベット状の疑似固相として
得る方が、操作性及び結晶の固液分離性の改善の観点か
ら一層効果的である事実が認められた。

【００１４】また特に漉過性の改善については、その劣
化の主たる原因が中和により生じた塩を始めとする共存
不純物の晶析阻害効果にあることを突き止めた。そこ
で、冷却を開始する以前に、比較的純度の高いα−ＡＰ
Ｍを中和液に加えて、不純物の相対的な濃度を低減する
か、或は再晶析、電気透析や逆浸透膜による脱塩操作を
付加することによって、大幅な漉過性向上が達成され、
加えて得られた乾燥製品の粉体物性も改善されることが
判明した。

【００１５】本発明者等はこれらの新しい知見を、α−
ＡＰＭの工業生産の実プロセスに適用することによっ
て、前記問題点を全て解消し、所要設備やエネルギー、
作業要員の削減を含む大幅な工程合理化を達成して、遂
に本発明を完成させるに至った。

【００１６】即ち、本発明はα−ＡＰＭの酸付加塩を塩
基で等電点中和してα−ＡＰＭを製造する方法におい
て、水性媒体中、（イ）α−ＡＰＭの中和終了時の濃度
が３ないし１０％の範囲となるよう濃度設定し、（ロ）
液温５０ないし８０℃の範囲で撹拌下に中和を行って、
（ハ）得られた中和液を冷却することによってα−ＡＰ
Ｍの結晶を析出せしめることを特徴とするα−ＡＰＭの
製造方法である。

【００１７】本発明におけるα−ＡＰＭの酸付加塩は、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または燐酸塩などの鉱酸
塩であるが、特に塩酸塩が用いられることが多い。

【００１８】また本発明において、α−ＡＰＭの酸付加
塩は水性溶液または懸濁液として中和に供されるが、溶
媒としては水または水と混和する有機溶剤と水の混合溶
媒が適当である。中和に伴って一時α−ＡＰＭ（酸付加
塩）の溶解度は増加するので、中和開始の時点でことさ
ら酸付加塩結晶が全量溶解している必要はない。

【００１９】中和剤としての塩基は、水酸化ナトリウム
などの水酸化アルカリ、炭酸ナトリウムなどの炭酸また
は重炭酸アルカリ、アンモニア及びその他の有機アミン
が使用できるが、中和時のα−ＡＰＭの分解抑制及び価
格や扱い易さの点から、炭酸ナトリウムまたはアンモニ
アが水溶液として多用される。塩基の使用量としては、
α−ＡＰＭの酸付加塩溶液を、α−ＡＰＭの等電点にす
るのに必要な量である。

【００２０】中和に際して、操作温度とα−ＡＰＭの濃
度設定については中和剤による水の増分をも考慮し、細
心の注意が必要である。つまり、低濃度でありすぎれば
晶析時の収率低下を招くし、検討の結果、晶析時の初濃
度がα−ＡＰＭとして３％以下になると、漉過性も急激
に悪くなることが明らかになった。そこで、晶析開始時
のα−ＡＰＭ濃度としては３％以上、温度としてはこの
濃度で殆ど結晶析出の認められない５０℃以上であるこ
とが必要である。逆に高濃度でありすぎれば中和時に過
剰の結晶析出が生じる。中和終了時に少量の結晶が析出
していることは、本発明のメリットを著しく損なうもの
ではないが、発明の効果を最も享受し得るのは、中和終
了時に、或は少なくとも晶析開始時に、結晶が未析出の
状態にある場合である。そこで晶析開始時のα−ＡＰＭ
濃度を高く設定する場合には、液の温度をそれに見合っ
た高い温度にしなければならない。ところが、α−ＡＰ
Ｍは水性溶媒に溶存した状態では、高温下での安定性に
問題があり、加水分解並びに分子内環化反応によってα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン（以下、α
−ＡＰと略記する）やジケトピペラジン化合物（以下Ｄ
ＫＰと略記する）を生成する。こうした分解反応は、収
率や品質を低下させるので、生産上好ましいことではな
い。この分解を抑制する観点より、温度上限は８０℃、
α−ＡＰＭ濃度はその温度での溶解度である１０％以下
に設定するのがよい。ただし、中和の過程で、遊離の酸
が多量に存在する低ｐＨ領域では、高温下で加水分解に
よるα−ＡＰが生成しがちなので、ｐＨがα−ＡＰＭの
酸付加物としての等電点を僅かに上回る（例えば塩酸塩
の場合はｐＨ＝２．５程度）までは、液温は４０℃以下
とすることが望ましい。α−ＡＰＭの酸付加物としての
等電点近傍での溶解度は顕著に高いので（例えばα−Ａ
ＰＭ塩酸塩の場合、３０℃の温度で１０％以上の溶解度
を示す）、この段階で結晶の析出を懸念する必要は特に
ない。そして、その後昇温を行いながら、または昇温し
た後に、中和をα−ＡＰＭの等電点まで継続して行えば
良い。なお、中和剤として炭酸ナトリウム水溶液などを
用いた場合、中和後にα−ＡＰＭの分解が著しく進行し
ない範囲で、中和液を高温下に保持するのは、液中の炭
酸ガスを放出して、晶析工程での操作性を高めるので好
適である。

【００２１】次工程たる晶析においては、中和工程と同
一の装置を用いてもよいが、装置材質の観点から、別の
より低級材質の装置を用いるのが設備上効率的である。
例えば、工業晶析装置として広く多用されている、撹拌
槽型、ドラフトチューブバッフル型、クリスタルーオス
ロ型あるいはこれらの改良型を用いることが出来る。こ
れらの装置をその本来の操作法であるところの、強制流
動条件下に運転を行えば、冷却により一般にスラリーと
呼ばれる流動性のある結晶浮遊懸濁液が得られる。この
場合も、中和により直ちに結晶を析出せしめた場合に比
べて、操作性、結晶の漉過性の点で優れていることは勿
論であるが、より一層の改善を図るためには、冷却を無
撹拌、間欠撹拌または微弱な強制流動の下に行い、中和
液の全体もしくはその一部をシャーベット状の疑似固相
として得ることが望ましい。ただし、この場合冷却に要
する時間が、充分な強制流動を伴う場合に比較して長く
なりがちで、かつ内部に温度分布が生じるので、α−Ａ
ＰＭの分解抑制や生産性の観点などからも、被冷却体と
冷却面の最大距離は、あまり大きくならないように留意
すべきである。従って、この場合には前述の一般的な工
業晶析装置を無撹拌、低速撹拌または間欠撹拌の運転条
件下に使用してもよいが、より好ましくは、液量に対し
て大きな伝熱面が確保され、被冷却体と冷却面の最大距
離が５００ｍｍ以下となるように設計された装置を用い
る。疑似固相形成後はそのまま冷却を続け、及び／又は
強制流動下に疑似固相を解砕して必要により更に冷却を
行って、母液中の残余のα−ＡＰＭを回収することも出
来る。

【００２２】以上の方法によって、α−ＡＰＭの酸付加
物の中和及びα−ＡＰＭの晶析工程における操作上の問
題点は、ほぼ解決されるが、最終的に得られるα−ＡＰ
Ｍ結晶の固液分離性並びに粉体物性については、晶析の
前段階で共存する不純物を選択的に除去することよって
更に飛躍的に改善される。α−ＡＰＭの結晶成長を阻害
する共存不純物としては、中和によって生じた塩の効果
がとりわけ絶大である。塩は使用した酸、塩基の種類に
よって異なる（例えば酸として塩酸、塩基として炭酸ナ
トリウムを用いた場合は塩化ナトリウムであり、酸とし
て臭化水素酸、塩基としてアンモニアを用いた場合は臭
化アンモニウムとなる）が、α−ＡＰＭ晶析の阻害効果
に関してはいずれもほぼ同等であり、液中僅か１％程度
存在することにより、α−ＡＰＭ結晶の結晶成長に影響
を及ぼす。

【００２３】これら塩を始めとする不純物の選択的除去
法としては、例えば再晶析が有効である。即ち、中和後
に行われる第１回目の晶析で得られた結晶を水性溶媒に
高温下で再度溶解し、これを冷却して結晶を析出させ
る。第１回目、第２回目、いずれの晶析工程も、前記し
た操作方式のうちどちらを採用しても良いが、少なくと
も第２回目の晶析については、シャーベット状の疑似固
相を形成させる方法を採用することが好ましい。

【００２４】あるいは、中和液をルーズ逆浸透膜処理、
または電気透析処理に付することにより、脱塩を行うこ
とも晶析操作を一度で済ませられるので効果的である。
この場合、中和液の脱塩操作と濃縮を同時に行うことも
あるので、その最終のα−ＡＰＭの濃度が３ないし１０
％の範囲となっていれば良く、中和終了時にはこれより
低濃度であっても構わない。又、脱塩は好ましくは、操
作開始時に存在する塩の少なくとも５０％以上を除去す
ると、分離性改善の点で大変有効である。

【００２５】更に、塩を系外へ除去することなく、α−
ＡＰＭの結晶性を改善することも出来る。塩の効果は、
α−ＡＰＭ濃度との相対比で発現するので、中和前、中
和時、または中和後に、中和液（またはα−ＡＰＭ酸付
加物溶液）に比較的純度の高いα−ＡＰＭの溶液、及び
／または結晶を添加し、必要に応じて更に水を加えて、
混合溶解せしめ、その濃度を３ないし１０％の範囲とな
るよう調整した後に、冷却して晶析行う。添加するα−
ＡＰＭとしては、その由来は問わないが、本発明の方法
によって得られたα−ＡＰＭ分離結晶の一部を湿潤状態
のまま、次バッチの酸付加物中和に際して使用するとよ
り効率的である。α−ＡＰＭ結晶の添加量としては、多
いほど効果的であるが、生産性の観点から、酸付加物と
等モル量以下とするのが適当である。

【００２６】

【発明の効果】本発明の方法によれば、工業規模の操作
として、特にリッタースケール以上でα−ＡＰＭ酸付加
塩を塩基によって中和しα−ＡＰＭを製造する方法にお
いて、中和時の液の流動性などの操作性も著しく改善さ
れ、更に得られるα−ＡＰＭ結晶の固液分離性や粉体特
性などの性状が大幅に向上し、工程が簡略化されるの
で、実用上価値の高い方法である。

【００２７】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。なお、実施例中のα−ＡＰＭ結晶の漉過性評価試
験は以下の方法によった。

【００２８】〔漉過比抵抗の測定法〕対象となるスラリ
ー１Ｌをサンプリングし、トップフィード方式の吸引漉
過器（リーフテスター）で漉過を行った。漉過の差圧は
７０ｍｍＨｇで、漉過期間中一定となるよう調整した。
漉過の開始から一定時間毎に漉液量Ｖ［ｃｍ^３］を測定
し、漉液量を横軸に、漉過の経過時間θ［ｓｅｃ］を漉
液量で割った値θ／Ｖを縦軸にとり直線の傾きＫ［ｓｅ
ｃ／ｍｌ^２］を最少２乗法で求めた。スラリー中の結晶
総量［ｇ］をスラリー中の全液体総量［ｃｍ^３］で割っ
た値をＣ′とし、以下の式に代入した。なお漉過面積Ａ
は９３［ｃｍ^３］、漉液の粘度μは０．０１３５［ｇ／
ｃｍ・ｓｅｃ］であった。このようにして算出されたケ
ーキ比抵抗αは、漉過しやすさの目安となり、その値が
小さいほど漉過は容易である。

【００２９】 比抵抗の計算式 α＝２０・Ｋ・Ａ・Ｐ_Ｔ／μ・Ｃ′［ｍ／ｋｇ］ ここにおいて、 α＝漉過ケークの比抵抗［ｍ／ｋｇ］ μ＝漉液の粘度［ｇ／ｃｍ・ｓｅｃ］ Ｐ_Ｔ＝漉過ケークと漉過器具による差圧［ｄｙｎｅ／ｃ
ｍ^２］＝ΔＰ［ｍｍＨｇ］×１３３３．２２ Ａ＝漉過面積［ｃｍ^２］ Ｃ′＝スラリー中の液体成分単位体積当たりの結晶重量
［ｇ／ｃｍ^３］＝乾燥ケーキ重量［ｇ］／（湿ケーキ重
量［ｇ］−乾燥ケーキ重量［ｇ］＋最終漉液量［ｃ
ｍ^３］） とする。

【００３０】実施例１ １９００ｍｌのイオン交換水を、内径１２５ｍｍ、内容
量２Ｌのジャケット付きセパラブルフラスコに入れ、翼
径１０ｃｍ錨型の攪拌機をセットし２５０ｒｐｍで撹拌
を行い、ジャケット内に温水を循環させて内部を２７℃
に保ち、ＡＰＭ塩酸塩湿結晶１５０ｇを溶解した。これ
に１５０ｍＭ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を添加し、ｐＨ２．
５に調整した後、５５℃に昇温した。更にＮａ_２ＣＯ_３
水溶液でｐＨ４．９に調整して、６５℃に昇温した。α
−ＡＰＭの濃度は４．２ｇ／ｄｌであった。２５０ｒｐ
ｍで撹拌を続けたまま５℃の冷却水をジャケット内に流
して撹拌晶析行い、系内温度が９℃になるまで冷却を続
けた。冷却途中に結晶の析出による撹拌状態の悪化は認
められず、良好な操作状態が確保された。漉過比抵抗：
４．６×１０^１０ｍ／ｋｇの分離性の良いスラリーを得
た。

【００３１】比較例１−１ 実施例１と同様の装置を用い２５０ｒｐｍで撹拌を行い
ながら、ジャケット内に温水を循環させて内部を２７℃
に保ち、１９００ｍｌの水にＡＰＭ塩酸塩湿結晶２４０
ｇを溶解した。このときのα−ＡＰＭ濃度は７．３ｇ／
ｄｌであった。この溶液を２７℃に保ったまま１６％炭
酸ナトリウムを一定速度（７ｍｌ／分）で滴下した。中
和終了（ｐＨ４．９）までの予定時間は３０分であった
が、結晶析出（ｐＨ３．０、１６分後）にともない液の
流動性がなくなり、実験開始から２１分後に撹拌が停止
した。フラスコ内は固まっていた。

【００３２】比較例１−２ 実施例１と同様の装置を用い、ＡＰＭ塩酸塩結晶１５０
ｇを１９００ｍｌの水に溶解し、２８℃に昇温した。こ
の液中にはα−ＡＰＭを４．６ｇ／ｄｌで含んでいた。
４００ｒｐｍで撹拌を行いながら１５０ｍＭ Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３水溶液１３０ｍｌをマイクロポンプを用いて６時間
かけて滴下し、最終的にｐＨ４．９まで中和を行った。
ｐＨ３．１付近で急激な結晶の析出が起り攪拌が困難に
なったが、辛うじて撹拌は行われた。９℃まで冷却し得
られたスラリーを直径４．７インチの遠心分離器で３８
００ｒｐｍ、５分間脱水を行った。漉過比抵抗：１．１
×１０^１１ｍ／ｋｇ、結晶水分６５％の非常に取り扱い
の困難なものであった。

【００３３】実施例２ １９００ｍｌのイオン交換水を、内径１２５ｍｍ、内容
量２Ｌのジャケット付きセパラブルフラスコに入れ、錨
型の攪拌機をセットし２５０ｒｐｍで撹拌を行い、ジャ
ケット内に温水を循環させて内部を２８℃に保ち、ＡＰ
Ｍ塩酸塩湿結晶１５０ｇを溶解した。１５０ｍＭ Ｎａ
_２ＣＯ_３水溶液を用いて撹拌下にｐＨ２．５に調整した
後、５５℃に昇温した。更にＮａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ
４．９に調整して、６５℃に昇温した。α−ＡＰＭの濃
度は４．６ｇ／ｄｌであった。撹拌を停止してから、ジ
ャケットに５℃の冷水を循環させた。６０分間無撹拌状
態で冷却を続けた結果、中和液全体がシャーベット相と
なった。その後２００ｒｐｍで撹拌を行い、内部温度が
７℃になるまで冷却を続けた。得られたスラリーを直径
４．７インチの遠心分離器で３８００ｒｐｍ、５分間脱
水を行った。スラリーの漉過比抵抗：２．８×１０^９ｍ
／ｋｇ、結晶水分４７％の分離性の非常に優れたものが
得られた。

【００３４】実施例３ 実施例２と同様の装置にＡＰＭ塩酸塩水溶液１９００ｍ
ｌを取り、２７℃に保温し２００ｒｐｍで撹拌下、２８
％ＮＨ_４ＯＨを添加してｐＨ３．０に調整した。この溶
液を５５℃に昇温して２８％ＮＨ_４ＯＨによりｐＨ４・
９に調整した。この脱色液中にはα−ＡＰＭを４．２ｇ
／ｄｌ含んでいた。撹拌を停止した後、５℃の冷却水を
ジャケット内に流して冷却を行った。フラスコ内部に
は、全体的にシャーベット相が生成した。５０分後に２
００ｒｐｍで撹拌を開始し、内部温度が７．５℃になる
まで冷却を続けた。得られたスラリーを直径４．７イン
チの遠心分離器で３８００ｒｐｍ、５分間脱水を行っ
た。漉過比抵抗：３．１×１０^９ｍ／ｋｇ、結晶水分４
６％の分離性の良いスラリーが得られた。

【００３５】比較例２ 実施例２と同様の装置を用い、ＡＰＭ塩酸塩結晶６５ｇ
を１７６０ｍｌの水に溶解し、１５０ｍＭ Ｎａ_２ＣＯ
_３水溶液で同様の中和操作を行い、活性炭で脱色処理を
した水溶液を分析したところ、α−ＡＰＭを２．４ｇ／
ｄｌ含んでいた。この水溶液を６８℃に昇温し１時間放
置後に、撹拌を停止して外部ジャケットに５℃の冷却水
を流し、静置晶析を行った。３時間無撹拌状態で冷却を
続けたのち２００ｒｐｍで撹拌を行い、内部温度が７℃
になるまで冷却を続けた。得られたスラリーを直径４．
７インチの遠心分離器で３８００ｒｐｍ、５分間脱水を
行った。漉過比抵抗：１．３×１０^１０ｍ／ｋｇ、結晶
水分７２％の実施例２と比較して分離性の非常に悪いス
ラリーであった。

【００３６】実施例４ この実験は、４００Ｌスケールで行った。ＡＰＭ塩酸塩
結晶２４ｋｇを３２０Ｌの水に溶解し、３６℃に昇温し
て撹拌を行いながら２８％ＮＨ_４ＯＨ水溶液１．３Ｌを
用いてｐＨ２．５に調整した。更に６５．５℃に昇温し
２８％ＮＨ_４ＯＨ水溶液３．０Ｌを用いてｐＨ４．９に
調整した。４．９ｇ／ｄｌのα−ＡＰＭが含まれていた
この水溶液中を、内径４００ｍｍ、全長３０００ｍｍの
円筒状の撹拌装置を持たないジャッケット付き晶析管に
移し、ジャケット内に３．５時間、−５℃の冷却水を流
した。晶析管の底面を開け撹拌装置付きの晶析槽に移
し、５℃になるまで一晩攪拌をしながら冷却を続けた。
晶析管の底面を開けて結晶を移す際、晶析管壁面への結
晶の固結は見られず、非常に良好な排出が行われた。こ
うして得られたスラリー３５０Ｌを直径３６インチ、容
量９２Ｌの遠心分離器で分離する際、スラリーのチャー
ジに僅か３分しか必要としなかった。更に回転数１１０
０ｒｐｍ、遠心効果６００Ｇで３０分間脱水を行った。
スラリーの漉過比抵抗：１．７×１０^９ｍ／ｋｇ、結晶
水分３８％の分離性の非常に優れるものが得られた。

【００３７】実施例５ 内容量７００Ｌの撹拌装置、ジャケット付き晶析槽を用
いて、あらかじめ３５℃に昇温しておいた３００Ｌの水
にＡＰＭ塩酸塩湿結晶２５ｋｇを溶解した。撹拌を行い
ながら１５％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液５Ｌを用いてｐＨ２．
５に調整した。６０℃に昇温した後更に１５％Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３水溶液２９Ｌを用いてｐＨ４．９に調整した。これ
を６５．５℃に昇温した後、撹拌を行いながらジャケッ
ト中に−５℃の冷却水を流し、１晩撹拌晶析を続けた。
こうして得られたスラリーの漉過比抵抗は４．０×１０
^１０ｍ／ｋｇであり、直径４．７インチの遠心分離器で
３８００ｒｐｍ、５分間脱水を行った結果、結晶水分５
０％であった。これを遠心分離して得られた湿ＡＰＭ粗
結晶３５ｋｇをあらかじめ６５℃に昇温しておいた３０
０Ｌの水に再溶解した。この液中には５．０ｇ／ｄｌの
α−ＡＰＭを含んでいた。実施例４と同様の内径４００
ｍｍ、全長３０００ｍｍの円筒状のジャケット付き晶析
管に移し、ジャケット内に３．５時間、−５℃の冷却水
を流した。晶析管の底面を開け撹拌装置付きの晶析槽に
移し、３℃になるまで一晩撹拌をしながら冷却を続け
た。晶析管の底面を開けて結晶を移す際、晶析管壁面へ
の結晶の固結は見られず、非常に良好な排出が行われ
た。こうして得られたスラリー３３０Ｌを直径３６イン
チ、容量９２Ｌの遠心分離器で分離する際、スラリーの
チャージに僅か３分しか必要としなかった。更に回転数
１１００ｒｐｍ、遠心効果６００Ｇで３０分間脱水を行
った。スラリーの漉過比抵抗：２．７×１０^８ｍ／ｋ
ｇ、結晶水分２８％の分離性の非常に優れたものが得ら
れた。

【００３８】実施例６ 実施例２と同様の装置にＡＰＭ塩酸塩水溶液１０５０ｍ
ｌを取り、２７℃に保温し２００ｒｐｍで撹拌下、２８
％ＮＨ_４ＯＨを添加してｐＨ２．５に調整した。この溶
液を５５℃に昇温して２８％ＮＨ_４ＯＨによりｐＨ４．
９に調整した。実施例１と同様にして取り上げた。α−
ＡＰＭ結晶の一部（２８ｇ）を３６５ｍｌの脱イオン水
に溶解し中和液に加え、α−ＡＰＭを５．２ｇ／ｄｌ含
んだ水溶液を得た。この水溶液を６８℃に加熱し撹拌を
停止してから外部ジャケットに５℃の冷却水を流した。
１時間無撹拌状態で冷却を続けたのち２００ｒｐｍで撹
拌を行い、内部温度が７℃になるまで冷却を続けた。得
られたスラリーを直径４．７インチの遠心分離器で３８
００ｒｐｍ、５分間脱水を行った。漉過比抵抗：２．４
×１０^９ｍ／ｋｇ、結晶水分３５％の分離性の非常に良
好なスラリーであった。

【００３９】実施例７ 実施例２と同様の装置にＡＰＭ塩酸塩水溶液７００ｍｌ
を取り、２７℃に保温し２００ｒｐｍで撹拌しながら、
２８％ＮＨ_４ＯＨを添加してｐＨ２．５に調整した。こ
の溶液を５５℃に昇温して２８％ＮＨ_４ＯＨによりｐＨ
４．９に調整した。実施例１と同様にして取り上げたα
−ＡＰＭ結晶（５６ｇ）を７３０ｍｌの脱イオン水に溶
解し中和液に加えたところ、α−ＡＰＭを４．９ｇ／ｄ
ｌ含んだ水溶液を得た。この水溶液を６８℃に加熱し撹
拌を停止して外部ジャケットに５℃の冷却水を流し、静
置晶析を行った。１時間無撹拌状態で冷却を続けたのち
２００ｒｐｍで撹拌を行い、内部温度が７℃になるまで
冷却を続けた。漉過比抵抗：１．１×１０^９ｍ／ｋｇ、
結晶水分３４％の分離性の非常に良好なスラリーであっ
た。

【００４０】実施例８ この実施例は、３０Ｌスケールで行った。α−ＡＰＭの
塩酸塩１２００ｇを３０Ｌの水に投入し、３０℃下で撹
拌、溶解させた。撹拌を続けたまま、ここに２４ｗｔ％
のＮａ_２ＣＯ_３水溶液を１５５ｍｌ加え、溶液のｐＨを
２．５としてから、液温を５０℃まで上昇させた。ここ
でさらに２４ｗｔ％のＮａ_２ＣＯ_３水溶液を５９５ｍｌ
加えて、最終的な溶液のｐＨを４．９とした。中和液内
のα−ＡＰＭの濃度は２．２％、ＮａＣｌの濃度は０．
７６％であった。

【００４１】この中和液の温度を５０℃に保ったまま、
ルーズ逆浸透処理を行った。膜としては、帝人エンジニ
アリング社製のスパイラル型ルーズ逆浸透膜モジュール
（膜面積２．４ｍ^２）を用いた。原液タンクに張り込ま
れた中和液を操作圧力１４ｋｇｆ・ｃｍ^−２で膜モジュ
ールに供給して、膜を透過した液は系外に出し、透過し
なかった液は原液タンクに戻すという回分式の脱塩を行
った。原液タンク内の液量が初めの１／１．５になった
時点で水を１０Ｌ加え全体量を３０Ｌに戻してから再び
液量を１／１．５にするという透析濾過を行ったとこ
ろ、最終的に中和終了時の５５％のＮａＣｌが除去され
た。α−ＡＰＭの回収率は９６％であった。ルーズ逆浸
透処理後の液の容量は２０Ｌで、その中のα−ＡＰＭの
濃度は３．２％、ＮａＣｌの濃度は０．５１％であっ
た。

【００４２】こうして得られた脱塩液を直径３５０ｍｍ
の容器にとり６５℃まで昇温し、５℃の冷却水を用い、
無撹拌状態で２時間晶析を行った。容器の内部はほぼ全
体的にシャーベット相になっており、攪拌機による撹拌
を１時間行い最終的に５℃まで冷却して得られた結晶
は、漉過比抵抗：１．５×１０^９ｍ／ｋｇであり、直径
４．７インチの遠心分離器で３８００ｒｐｍ、５分間脱
水を行った湿結晶は、水分５３％を含んでおり、分離性
の非常に良好なスラリーであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 加藤 敏久 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
   ラニンメチルエステルの酸付加塩を塩基で等電点中和し
   てα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
   エステルを製造する方法において、水性媒体中、（イ）
   α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
   ステルの中和終了時の濃度が３ないし１０％の範囲とな
   るよう濃度設定し、（ロ）液温５０ないし８０℃の範囲
   で撹拌下に中和を行って、または中和後に昇温して、
   （ハ）得られた中和液を冷却することによってα−Ｌ−
   アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの
   結晶を析出せしめることを特徴とするα−Ｌ、アスパル
   チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方
   法。
2. 【請求項２】 中和時に、ｐＨ２．５までは液温４０℃
   以下で中和を行い、その後昇温しなから、もしくは昇温
   した後に、継続して中和を行う請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 中和液の冷却を撹拌下に行い、流動性の
   ある結晶浮遊懸濁液を得る請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 中和液の冷却を無撹拌もしくは撹拌下に
   行い、液全体もしくはその一部をシャーベット状疑似固
   相として得る請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 中和前、中和時、または中和後にα−Ｌ
   −アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
   の溶液、及び／または結晶を添加し、必要に応じて更に
   水を加えて、混合溶解せしめ、その濃度を３ないし１０
   ％の範囲となるよう調整した後に、冷却を行う請求項１
   ないし請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】 中和後、透析処理により脱塩操作を行う
   請求項１ないし請求項４記載の方法。
7. 【請求項７】 中和終了時に存在する塩の５０％以上を
   除去する請求項６記載の方法。
8. 【請求項８】 中和後、晶析を行い、得られたα−Ｌ−
   アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
   再度溶解して、その液を無撹拌もしくは撹拌下に冷却せ
   しめ、液全体もしくはその一部をシャーベット状疑似固
   相として得ることを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−
   Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法。
9. 【請求項９】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
   ラニンメチルエステルの酸付加塩が塩酸塩である請求項
   １ないし請求項７記載の方法。