DE69216144T2

DE69216144T2 - Verfahren zur Herstellung von Alpha-Aspartyl-Phenylalanin-Methylester

Info

Publication number: DE69216144T2
Application number: DE69216144T
Authority: DE
Inventors: So Abe; Toshihisa Kato; Shinichi Kishimoto; Kimiyasu Sakamoto
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1991-05-23
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1997-07-24
Anticipated expiration: 2012-05-23
Also published as: CA2069256C; DE69216144D1; JP2970107B2; EP0514936A1; US5266719A; JPH0570478A; CA2069256A1; EP0514936B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester (nachstehend als "αAPM" bezeichnet), der als Süßstoff nützlich ist, insbesondere betrifft sie ein außerordentlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von α-APM durch Neutralisation eines Säureadditionssalzes von α-APM mit einer Base.
Genau gesagt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Neutralisation eines Säureadditionssalzes von α-APM im wässerigen Medium, wobei die Neutralisation unter besonderen Bedingungen der Konzentration und Temperatur durchgeführt wird und vom Abkühlen gefolgt wird, um die Kristallisation von α- APM zu verursachen.
Das erfindungsgemäße α-APM ist ein Dipeptid-Süßmittel mit einem Süßgrad von etwa dem 200-fachen des Süßgrads von Saccharose (Rohrzucker). Wegen der außerordentlich guten Süßeigenschaften und dem niedrigen kalorischen Wert wird es heutzutage in bedeutendem Maß als Diät-Süßmittel eingesetzt und man nimmt an, daß die weltweite Nachfrage mehr als 10 000 Tonnen vor dem Jahr 1995 beträgt.
Zur industriellen Herstellung von α-APM sind beispielsweise folgende Methoden bekannt. Genauer sind dies (1) ein Verfahren zur Herstellung α-APM, bei dem N-substituiertes Asparaginsäureanhydrid und Phenylalaninmethylester in einem organischen Lösungsmittel miteinander umgesetzt werden und der Substituent von dem gebildeten Produkt mit Hilfe einer üblichen Methode entfernt wird (US-A-3,786,039), (2) ein Verfahren zur Herstellung von α-APM, bei dem α-L-Aspartyl-L- phenylalanin in einem Wasser, Methanol und Chlorwasserstoffsäure enthaltenden Mischlösungsmittel zum Methylester umgesetzt wird, wobei α-APM-Hydrochlorid erhalten wird, und dieses unter Bildung von α-APM neutralisiert wird (JP-A-53- 82752) und (3) ein Verfahren zur Herstellung von α-APM, bei dem N-substituierte Asparaginsäure und Phenylalaninmethylester in Gegenwart eines Enzyms kondensiert wurden und der Substituent danach von dem Produkt entfernt wird (JP-A- 55-135595).
Bei dem vorstehend erwähnten chemischen Syntheseverfahren (1) wird als wesentliches Nebenprodukt das β-Isomere (β- L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester) gebildet. Als Maßnahme zur selektiven Entfernung von Verunreinigungen, einschließlich des β-Isomeren ist (4) ein Reinigungsverfahren bekannt, bei dem Verunreinigungen enthaltendes α-APM in Kontakt mit einer Halogenwasserstoffsäure gebracht und danach einer festflüssig-Trennung unterworfen wird, wobei α-APM als Halogenwasserstoffsalz isoliert wird.
Wenn die Herstellung von α-APM im industriellen Maßstab betrachtet wird, um den Trend der gegenwärtigen Nachfrage zu befriedigen, sind im Hinblick auf die Herstellungskosten chemische Verfahren die vorherrschenden Verfahren. In diesem Fall wird häufig eine Veresterung über das Hydrochlorid durchgeführt, wie bei dem vorstehend erwähnten Verfahren (2) oder es wird nach der Bildung von α-APM dieses in ein Halogenwasserstoffsalz, wie das Hydrochlorid übergeführt, um es zu reinigen, wie in Verfahren (4). Zum Erhalten von α-APM aus seinem Hydrohalogenid, wie dem Hydrochlorid, mit Hilfe einer üblichen Methode wird ein Halogenwasserstoffsalz von α-APM in einem wässerigen Medium gelöst oder suspendiert und die gebildete Lösung oder Suspension wird durch Zugabe einer wässerigen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Ammoniak neutralisiert.
Erfindungsgemäß wurde jedoch gefunden, daß dann, wenn eine große Menge einer Flüssigkeit im Liter-Maßstab oder mehr, speziell bei einer im industriellen Maßstab durchgeführten Neutralisation eines solchen Säureadditionssalzes von α-APM, gehandhabt werden muß, die konventionelle Neutralisationsmethode mit schwerwiegenden Problemen, wie den nachstehend erwähnten, behaftet ist.
Wenn eine Base kontinuierlich zu einer wässerigen Lösung eines Säureadditionssalzes von α-APM bis zu dem isoelektrischen Punkt von α-APM zugetropft wird, so tritt eine rasche Ausfällung von α-APM während des Verlaufs der Zugabe auf, so daß das Rühren des Systems unmöglich wird. Im schlechtesten Fall wurde festgestellt, daß der Rührer anhält. Wenn in einem Versuch im Laboratoriumsmaßstab die Flüssigkeitsmenge höchstens etwa 100 ml beträgt, kann die ausgefällte feste Phase leicht mit Hilfe eines Werkzeugs, wie eines Spatels von der Versuchsperson aufgebrochen werden, und dadurch kann der flüssige Zustand wieder hergestellt werden. Wenn jedoch eine große Menge einer Flüssigkeit im Litermaßstab oder mehr beispielsweise in einer sogenannten Versuchsanlage oder dergleichen neutralisiert wird oder wenn die Neutralisation in einer groß angelegten Pilotanlage oder einer industriellen Anlage durchgeführt wird, kann eine solche Maßnahme zur Lösung des Problems nicht angewendet werden.
Als Gegenmaßnahme gegen das Problem bei der Neutralisation im industriellen Maßstab kann die Zugabe einer großen Wassermenge in Betracht gezogen werden, um die Neutralisation unter verdünnten Bedingungen durchzuführen. Dadurch wird jedoch eine extreme Verminderung des Wirkungsgrades der verwendeten Vorrichtung verursacht und ferner eine außerordentliche Verminderung der Produktausbeute erreicht. Diese Maßnahme kann daher nicht als geeignet angesehen werden. Andererseits ist eine extrem langsame Zugabe einer wässerigen Lösung einer Base über eine außerordentlich lange Dauer wirksam, um die Fluidität der Flüssigkeit zu gewährleisten, was jedoch im Hinblick auf die Produktionsleistung außerordentlich ineffektiv ist. Außerdem kann noch eine weitere Methode angewendet werden, bei der die tropfenweise Zugabe des Neutralisationsmittels zu dem Reaktionssystem, das einen pH-Bereich hat, bei dem Ausfällung von α-APM beginnt oder das einen pH-Wert von etwa 2,5 hat, intermittierend unterbrochen wird, so daß die ausgefällten Kristalle reifen (JP-A-63-145298).
Die Methode hat jedoch ebenfalls den schwerwiegenden Nachteil, daß der für das Reifen geeignete pH-Bereich stark schwankt, wenn die Anfangskonzentration von α-APM (oder dessen Säureadditionssalz, wie dessen Hydrochlorid) nicht genau auf einen geeigneten Wert eingestellt wird. Es ist stets so, daß der α-APM-Gehalt der abgetrennten feuchten Kristalle (Säureadditionssalz) in Abhängigkeit von den genauen Bedingungen der Kristallisation des Säureadditionssalzes von α-APM in der vorhergehenden Stufe, stets schwankt. In einem solchen Fall ist es schwierig, die Anfangskonzentration von α-APM (oder dessen Säureadditionssalz, wie dessen Hydrochlorid) in einem Lösungssystem, welches unter Regelung der Flüssigkeitsmenge betrieben wird, wie es häufig bei der industriellen Produktion angewendet wird, konstant zu halten. Um diese Schwierigkeit zu umgehen ist eine komplizierte Regelung der Konzentration erforderlich, wobei anteilweise jedesmal eine Analyse durchgeführt wird, und, wenn erforderlich, Kristalle oder Wasser zugeführt werden. Andernfalls muß eine fachmännische Überwachungsperson mit Ausbildung auf diesem Gebiet ausschließlich für das System verantwortlich sein, um in jedem Ansatz den geeigneten Reifungs-pH-Wert zu bestimmen.
Selbst wenn die betrieblichen Probleme mit Hilfe irgendeines der vorstehend erwähnten Systeme überwunden werden könnten, zeigen doch die erhaltenen α-APM-Kristalle noch außerordentlich schlechte fest-fluss ig-Trenneigenschaften, so daß die Kristalle eine merkliche Vergrößerung der notwendigen Vorrichtung und erhöhten Energiebedarf in der Filtrations- und Trocknungsstufe, die als Nachbehandlungsstufen durchgeführt werden, verursachen.
Erfindungsgemäß wurden gründliche und wiederholte Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehenden Probleme in der Neutralisationsstufe bei der Neutralisation eines Säureadditionssalzes von α-APM zu überwinden und dabei wurden im Ergebnis folgende Feststellungen gemacht.
Beim Lösen eines Säureadditionssalzes von α-APM in einem wässerigen Medium wird die α-APM-Konzentration in der Lösung so eingestellt, daß sie am Ende der Neutralisation in einen bestimmten Bereich fällt, danach wird die Lösung auf erhöhte Temperatur erwärmt und der Neutralisation bis zum isoelektrischen Punkt von α-APM unter Rühren unterworfen, wonach die resultierende neutralisierte Flüssigkeit gekühlt wird, um die Ausfällung von α-APM-Kristallen zu verursachen. Es wurde festgestellt, daß auf diese Weise die vorstehend erwähnten Probleme des Verfahrens und der Filtration überwunden werden können, ohne daß besondere Geschicklichkeit zur Durchführung des Verfahrens erforderlich sind.
Das Kühlen der neutralisierten Flüssigkeit kann anschließend unter der Bedingung einer Zwangsströmung, beispielsweise durch Rühren, erfolgen, wobei eine Kristallsuspension mit Fluidität erhalten wird, die im allgemeinen als Aufschlämmung bezeichnet wird. Alternativ kann auch rasches Kühlen mit extrem langsamem Rühren oder ohne Rühren durchgeführt werden, wobei die gesamte Flüssigkeit oder ein Teil der Flüssigkeit in Form einer nicht-fließfähigen sorbetartigen Pseudofestphase erhalten wird. Es wurde gefunden, daß die zuletzt genannte Methode im Hinblick auf eine Verbesserung der Durchführbarkeit des Verfahrens und die fest-flüssig-Trennbarkeit gebildeten Kristalle wirksamer ist.
Zum Verbessern der Filtrationsfähigkeit der gebildeten Kristalle wurde erfindungsgemäß gefunden, daß der Hauptgrund für eine schlechte Filtrierbarkeit der die Kristallisation hemmende Effekt von gleichzeitig vorhandenen Verunreinigungen, wie durch die Neutralisation gebildeten Salzen, ist.
Deshalb wird vor dem Beginn der Kühlung α-APM mit relativ hoher Reinheit zu der neutralisierten Flüssigkeit gegeben, um die relative Konzentration der Verunreinigungen zu vermindem, oder es wird ein Entsalzen durch Umkristallisation oder Elektrodialyse oder mit Hilfe einer Membran für die umgekehrte Osmose vor dem Kühlen durchgeführt, wodurch die Filtrierbarkeit der gebildeten Kristalle außerordentlich verbessert wird. Außerdem wurde gefunden, daß die Pulvereigenschaften des getrockneten Endprodukts merklich verbessert werden können.
Erfindungsgemäß wurden diese Erkenntnisse auf ein industriell durchgeführtes Verfahren zur Herstellung von α-APM angewendet, wobei alle vorstehend erläuterten Probleme des Standes der Technik gelöst wurden. Als Ergebnis wurde eine drastische Rationalisierung des Herstellungsverfahrens für α- APM erreicht sowie eine Verminderung der notwendigen Vorrichtungen und Energie und eine Verminderung der Anzahl der zur Durchführung des Verfahrens erforderlichen Arbeiter. Die Erfindung wurde auf diese Weise fertiggestellt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester durch Neutralisation eines Säureadditionssalzes von α-L- Aspartyl-L-phenylalanin-methylester in einem wäßrigen Medium mit einer Base bis zum isoelektrischen Punkt, dadurch gekennzeichnet, daß
(a) die Konzentration von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester so eingestellt wird, daß sie zum Zeitpunkt der Beendigung der Neutralisation des Esters im Bereich von 3 bis 10 Gew.-% liegt,
(b) die Neutralisation unter Rühren durchgeführt wird, wobei
i) während der Neutralisation eine erhöhte Temperatur der Flüssigkeit im Bereich von 50 bis 80ºC aufrecht gehalten wird oder
ii) die Temperatur nach der Neutralisation auf einen Wert im Bereich von 50 bis 80ºC erhöht wird,
(c) die aus Stufe (b) i) oder ii) resultierende neutralisierte Flüssigkeit anschließend so abgekühlt wird, daß Kristalle von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester abgeschieden werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Säureadditionssalze von α-APM können Salze von Mineralsäuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat sein. Besonders das Hydrochlorid wird häufig eingesetzt.
Erfindungsgemäß wird das Säureadditionssalz von α-APM in Form einer wässerigen Lösung oder einer Suspension neutralisiert. Als Lösungsmittel ist Wasser oder ein Mischlösungsmittel, das ein wassermischbares organisches Lösungsmittel und Wasser enthält, geeignet. Da die Löslichkeit von α-APM (als Säureadditionssalz) im Zeitverlauf mit der Neutralisation zunimmt ist es nicht erforderlich, daß die gesamten Kristalle des Säureadditionssalzes zum Zeitpunkt des Beginns der Neutralisation gelöst sind.
Als Base, die als Neutralisationsmittel verwendet wird, eignen sich Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, wie Natriumcarbonat, Ammoniak und organische Amine. Um die Zersetzung von α-APM während der Neutralisation zu verhindern und im Hinblick auf die Kosten und die leichte Durchführbarkeit wird häufig Natriumcarbonat oder Ammoniak in Form ihrer wässerigen Lösung verwendet. Die zu verwendende Menge der Base ist die, die erforderlich ist, um die Lösung des Säureadditionssalzes von α-APM auf den isoelektrischen Punkt von α-APM zu bringen.
Bei der Neutralisation muß sorgfältig auf die Festsetzung der Arbeitstemperatur und der Konzentration von α-APM geachtet werden, auch im Hinblick auf die Erhöhung des Wassergehalts, die durch Zugabe eines Neutralisationsmittels erzielt wird. Wenn die Konzentration zu niedrig ist, wird die Kristallisationsausbeute niedrig. Nach Untersuchungen wurde festgestellt, daß dann, wenn die Anfangskonzentration, als α- APM, 3 % oder weniger bei der Kristallisation beträgt, die Filtrierbarkeit der gebildeten Kristalle sich rapid verschlechtert. Die α-APM-Konzentration zum Zeitpunkt des Beginns der Kristallisation muß somit 3 % oder mehr sein und die Arbeitstemperatur muß 50ºC oder höher sein, eine Temperatur, bei der fast keine Abscheidung von Kristallen aus einer Lösung dieser Konzentration eintritt. Wenn im Gegenteil die Konzentration zu hoch ist, scheiden sich überschüssige Kristalle bei der Neutralisation ab. Wenn auch die Abscheidung einer kleinen Menge von Kristallen am Ende der Neutralisation nicht merklich die Vorteile der Erfindung beeinträchtigt, wird doch bevorzugt, daß am Ende der Neutralisation oder mindestens vor Beginn der Kristallisation keine Kristalle abgeschieden werden, um die beste Wirkung der vorliegenden Erfindung am effektivsten zu erreichen. Wenn daher die α-APM-Konzentration zu Beginn der Kristallisation auf einen hohen Wert eingestellt wird, muß somit die Flüssigkeitstemperatur im Einklang mit der hohen α-APM-Konzentration höher sein. α-APM zeigt jedoch Stabilitätsprobleme, wenn es in einem wässerigen Medium gelöst ist. D.h., eine wässerige α-APM-Lösung bildet α-L-Aspartyl-L-phenylalanin (nachstehend auch als "α-AP" bezeichnet) oder ein Diketopiperazin (nachstehend als "DKP" bezeichnet) durch Hydrolyse oder intramolekulare Zyklisierung unter der Bedingung hoher Temperatur. Eine solche Zersetzungsreaktion vermindert die Ausbeute und die Qualität des Produkts und ist daher ungünstig. Um die Zersetzung zu verhindern ist es wünschenswert, daß die obere Grenze der Temperatur auf 80ºC beschränkt wird und daß der Grenzwert der α- APM-Konzentration 10 % oder weniger ist, was der Löslichkeit bei dieser Temperatur entspricht. Jedoch wird im niederen pH- Bereich, wenn eine große Menge an freier Säure während des Verlaufs der Neutralisation vorliegt, häufig α-AP durch Hydrolyse unter der Bedingung hoher Temperatur gebildet. In diesem Fall ist es daher wünschenswert, daß die Temperatur der Flüssigkeit 40ºC oder weniger beträgt, bis der pH-Wert etwas oberhalb des isoelektrischen Punkts des Säureadditionssalzes von α-APM liegt (beispielsweise im Fall des Hydrochlorids ein pH von etwa 2,5). Da die Löslichkeit in der Nähe des isoelektrischen Punkts des Säureadditionssalzes von α-APM sehr hoch ist (so hat beispielsweise α-APM-Hydrochlorid eine Löslichkeit von 10 % oder mehr bei einer Temperatur von 30ºC) besteht keine Gefahr, daß sich in dieser Stufe Kristalle abscheiden. Danach kann die Neutralisation kontinuierlich bis zu dem isoelektrischen Punkt von α-APM unter Temperaturerhöhung oder nachdem die Temperatur erhöht worden ist, durchgeführt werden. Wenn als Neutralisationsmittel eine wässerige Natriumcarbonatlösung oder dergleichen verwendet wird, wird bevorzugt, die neutralisierte Flüssigkeit nach der Neutralisation bei hoher Temperatur in einem Bereich zu halten, in dem die Zersetzung von α-APM nicht merklich verursacht wird, da unter solchen Bedingungen hoher Temperatur die Freisetzung von Kohlendioxid aus der Flüssigkeit gefördert werden kann und somit die Durchführung der Kristallisationsstufe erleichtert werden kann. In der als nächste Stufe durchgeführten Kristallisation kann die gleiche Vorrichtung wie für die Neutralisation verwendet werden. Im Hinblick auf die Materialien, aus denen die Vorrichtung besteht, wäre jedoch die Anwendung einer anderen Vorrichtung, die aus anderen Materialien mit geringerer Qualität besteht, bevorzugt, um die Kosten für die Anlage zu senken. So können beispielsweise Kristallisatoren vom Rührkessel-Typ, vom Typ eines mit Prallplatten versehenen Durchflußrohrs oder vom Typ eines Oslo- Kristallisators sowie deren Modifikationen verwendet werden, wie sie in weitem Umfang und üblicherweise als industrielle Kristallisatoren eingesetzt werden. Diese Kristallisatoren können, in Abhängigkeit mit der ihnen eigenen Betriebsweise, unter Bedingungen einer Zwangsströmung betrieben werden, wobei durch Kühlen eine fließfähige Suspension strömender Kristalle in Form einer sogenannten Aufschlämmung erhalten werden kann. Dieser Fall ist natürlich im Hinblick auf die leichte Durchführung des Verfahrens und die gute Filtrierbarkeit der gebildeten Kristalle dem anderen Fall überlegen, in welchem Kristalle direkt durch Neutralisation ausgefällt werden. Gemäß einer weiteren Verbesserung des Verfahrens wird das Kühlen wünschenswert ohne Rühren oder unter intermittierendem Rühren oder auch unter einer schwachen Zwangsströmung durchgeführt, wobei ein Teil oder die Gesamtheit der neutralisierten Flüssigkeit als sorbetartige Pseudofestbase erhalten wird. In diesem Fall ist jedoch die zum Kühlen erforderliche Zeit länger als in dem Fall, in dem eine ausreichende Zwangsströmung bewirkt wird und außerdem hat das Innere des Kristallisators eine Temperaturverteilung. Im Hinblick auf das Verhindern der Zersetzung von α-APM und die Verbesserung seiner Herstellbarkeit muß daher Sorge getragen werden, daß der maximale Abstand zwischen der zu kühlenden Substanz und der Kühlfläche in dem Kristallisator nicht zu groß ist. In diesem Fall können daher die vorstehend erwähnten konventionellen industriellen Kristallisatoren unter der Betriebsbedingung eingesetzt werden, daß ohne Rühren oder mit schwachem Rühren oder intermittierendem Rühren gearbeitet wird. Es ist jedoch stärker bevorzugt, eine Kristallisationsvorrichtung zu verwenden, die in der Weise konstruiert ist, daß eine ausreichend große Wärmeübergangsfläche gegenüber der Flüssigkeitsmenge gewährleistet ist und daß der größte Abstand zwischen der zu kühlenden Substanz und der Kühlfläche 500 mm oder weniger ist. Nach der Bildung der Pseudofestphase kann das Kühlen in gleicher Weise fortgesetzt werden und/oder kann die gebildete Pseudofestphase unter der Bedingung einer Zwangsströmung aufgebrochen werden und, gewünschtenfalls kann weitergekühlt werden, wonach das in der Mutterlauge verbliebene α-APM zurückgewonnen werden kann.
Mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren können fast alle Schwierigkeiten bei der Durchführung der Neutralisationsstufe zum Neutralisieren eines Säureadditionssalzes von α-APM und der Kristallisationsstufe zur Ausbildung von Kristallen von α-APM überwunden werden. Außerdem werden die fest-flüssig-Trennbarkeit der schließlich erhaltenen α-APM- Kristalle sowie die Pulvereigenschaften des daraus erhaltenen getrockneten Produkts merklich weiter verbessert, indem die Verunreinigungen in der Stufe vor der Kristallisation selektiv entfernt werden. Verunreinigungen, welche das Wachstum der Kristalle von α-APM ernsthaft stören, sind die durch Neutralisation gebildeten Salze. In Abhängigkeit von der Art der verwendeten Säuren und Basen werden durch Neutralisation verschiedene Salze gebildet. Wenn beispielsweise Chlorwasserstoffsäure als Säure und Natriumcarbonat als Base verwendet werden, bildet sich Natriumchlorid und wenn Bromwasserstoffsäure als Säure und Ammoniak als Base verwendet werden, wird Ammoniumbromid gebildet. Jedes dieser Salze hat fast die gleiche schwerwiegende Wirkung, die Kristallisation von α-APM zu stören. Wenn beispielsweise nur etwa 1 % eines solchen Salzes in der zu kristallisierenden Flüssigkeit vorhanden ist, hat es einen Einfluß auf das Wachstum der Kristalle von α-APM bei der Kristallisation.
Um solche Salze und andere Verunreinigungen selektiv zu entfernen ist beispielsweise das Umkristallisieren wirksam. Im einzelnen werden dabei die Kristalle, die in der ersten, direkt nach der Neutralisation durchgeführten Kristallisationsstufe erhalten werden, erneut in einem heißen wässerigen Medium gelöst und die gebildete Lösung wird gekühlt, um Kristalle auszufällen. Sowohl in der ersten Kristallisation als auch in der zweiten Kristallisation kann jedes der vorstehend beschriebenen Kristallisationssysteme angewendet werden. Vorzugsweise wird jedoch mindestens in der zweiten Kristallisation das Verfahren der Ausbildung einer sorbetartigen Pseudofestphase angewendet.
Es ist außerdem wirksam, die neutralisierte Flüssigkeit einer Behandlung mit einer Membran durch Umkehrosmose nach Ruth oder durch Elektrodialyse zu unterwerfen, um sie zu entsalzen, weil dann die Kristallisation in einem Arbeitsgang durchgeführt werden kann. In diesem Fall kann das Entsalzen der neutralisierten Flüssigkeit und das Konzentrieren dieser gleichzeitig durchgeführt werden und die endgültige α-APM- Konzentration kann im Bereich von 3 bis 10 liegen. Von Fall zu Fall kann die Konzentration am Ende der Neutralisation auch unterhalb dieses Bereiches liegen. Das Entsalzen wird besonders vorzugsweise so durchgeführt, daß mindestens 50 % oder mehr der zu Beginn des Verfahrens vorhandenen Salze entfernt werden, im Hinblick auf die Verbesserung der fest-flüssig-Trennbarkeit der gebildeten Kristalle.
Eine Verbesserung der Kristalleigenschaften von α-APM kann auch ohne Entfernen der Salze aus dem System erzielt werden. Die Wirkung der Salze wird ausgedrückt als relatives Verhältnis zu der α-APM-Konzentration in dem System. Daher werden eine Lösung von α-APM einer relativ hohen Reinheit und/oder Kristalle davon zu der neutralisierten Flüssigkeit (oder der Lösung von α-APM-Säureadditionssalz) vor, während oder nach der Neutralisation zugegeben und gewünschtenfalls wird Wasser zugesetzt, dann wird gemischt und gelöst, wobei eine Lösung gebildet wird, die eine α-APM-Konzentration von 3 bis 10 % hat.
Die resultierende Lösung wird dann zur Kristallisation abgekühlt. Das zugesetzte α-APM kann beliebige Herkunft haben. Noch wirksamer ist es, wenn ein Teil der mit Hilfe der erfindungsgemäßen Methode isolierten α-APM-Kristalle als zusätzliche α-APM-Komponente eingesetzt wird. Wenn diese sich immer noch im feuchten Zustand befinden, können sie zur Neutralisation eines Säureadditionssalzes von α-APM in dem nächsten Ansatz verwendet werden. Die Menge solcher α-APM-Kristalle kann höher sein, um eine größere Wirkung zu erzielen.
Im Hinblick auf die Produktionsleistung ist es jedoch angemessen, daß die Menge nicht größer ist, als die molare Menge des zu neutralisierenden Säureadditionssalzes von α-APM.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von α-APM durch Neutralisation eines Säureadditionssalzes von α-APM mit einer Base im industriellen Maßstab, insbesondere im Liter-Maßstab oder einem größeren Maßstab, wird die Handhabbarkeit der Flüssigkeit, wie die Fluidität der Flüssigkeit während der Neutralisation außerordentlich verbessert und werden die fest-flüssig-Trennbarkeit der herzustellenden α-APM-Kristalle sowie die Pulvereigenschaften des getrockneten Produkts daraus merklich verbessert. Außerdem werden die Stufen, welche das Verfahren bilden, vereinfacht. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher außerordentlich wertvoll für die industrielle Anwendung.

Beispiele

Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher mit Hilfe der folgenden Beispiele erläutert.
Der Test zur Bewertung der Filtrierbarkeit von α-APM- Kristallen, die in den Beispielen erhalten wurden, wurde mit Hilfe der nachstehend angegebenen Methode durchgeführt.

Methode zum Messen des spezifischen Filterkuchen-Widerstands bei der Filtration

Ein Liter einer zu prüfenden Probe wird entnommen und durch ein Saugfiltersystem mit Zugabe von oben (Blattester) filtriert. Die Druckdifferenz bei der Filtration ist 70 mmHg, die während der Filtrationszeit konstant gehalten wird. Von Beginn der Filtration an wird die Menge des Filtrats V[cm³] in regulären Zeitabständen gemessen und als Kurve aufgetragen, wobei die Menge des Filtrats als Abszisse und der Wert (θ/V), der durch Dividieren der Filtrationszeit θ[s] durch die Filtratmenge erhalten wird, als Ordinate angenommen wird. Die Neigung der Linie K [s/ml²] wird mit Hilfe der Minimum- Square-Methode erhalten. Der Wert C', der durch Dividieren der Gesamtmenge (g) der Kristalle in der Aufschlämmung durch die Gesamtmenge [cm³] der Flüssigkeit in der Aufschlämmung erhalten wird, wird in die folgende Gleichung eingeführt. Die Filtrationsfläche A beträgt 93 [cm²] und die Viskosität µ des Filtrats beträgt 0,0135 [g/cm.s]. Der spezifische Filtrationswiderstand des Filterkuchens α, der auf diese Weise berechnet wird, ist ein Kriterium für die Filtrierbarkeit der Probe. Eine Probe mit einem kleineren Wert von α ist leichter filtrierbar.
Gleichung für den spezifischen Filtrationswiderstand des Filterkuchens:
α = 20.K.A².PT/ µ.C' [m/kg]
worin α der spezifische Filtrationswiderstand des Filterkuchens [m/kg] ist,
µ die Viskosität des Filtrats [g/cm.s] ist,
PT die Druckdifferenz (dyn/cm²) durch den Filterkuchen und die Filtrationsvorrichtung bedeutet = Δ P [mmHg] x 1333,22,
A die Filtrationsfläche [cm²] ist und
C' das Gewicht der Kristalle pro Einheitsvolumen der flüssigen Komponente in der Aufschlämmung ist ([g/cm³] = Trockengewicht des Filterkuchens [g]/(Gewicht des feuchten Filterkuchens [g] - Trockengewicht [g] + Menge des endgültigen Filtrats [cm³]).

Beispiel 1

1900 ml ionenausgetauschtes Wasser wurden in einen abnehmbaren, mit Mantel versehenen 2 l-Kolben mit einem Innendurchmesser von 125 mm gegeben und dieser wurde mit Hilfe eines Rührers vom Anker-Typ mit einem Schaufeldurchmesser von 10 cm, der in dem Kolben angebracht war, mit 250 Upm gerührt. Die Innentemperatur des Kolbens wurde durch Leiten von warmem Wasser durch den Mantel bei 27ºC gehalten und 150 g feuchter Kristalle von APM-Hydrochlorid wurden gelöst. Dazu wurde eine 150 mM wässerige Lösung von Na&sub2;CO&sub3; zugefügt, so daß das Flüssigkeitsgemisch auf einen pH von 2,5 eingestellt wurde, und dann wurde auf 55ºC erhitzt. Der pH-Wert wurde dann weiterhin mit wässeriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung auf 4,9 eingestellt und es wurde auf 65ºC erhitzt. Die α-APM-Konzentration betrug 4,2 g/dl. Unter ständigem Rühren mit 250 Upm wurde die Kristallisation unter Rühren durchgeführt, während ein Kühlmedium mit 5ºC in den Mantel geleitet wurde. Das Kühlen wurde solange fortgesetzt, bis die Temperatur des Systems 9ºC betrug. Während des Verlaufs des Kühlens wurde keine Verschlechterung der Rührbedingungen durch Abscheiden von Kristallen zugelassen und eine gute Arbeitsweise wurde während des Kühlverfahrens gewährleistet. Auf diese Weise wurde eine Aufschlämmung mit guter fest-flüssig-Trennbarkeit erhalten, die einen spezifischen Filtrationswiderstand des Filterkuchens von 4,6 x 10¹&sup0; m/kg zeigte.

Vergleichsbeispiel 1-1

Es wurde die gleiche Vorrichtung wie in Beispiel 1 verwendet und das Rühren wurde mit 250 Upm durchgeführt. Die Innentemperatur wurde bei 27ºC gehalten, während warmes Wasser in den Mantel geleitet wurde, und 240 g feuchter Kristalle von APM-Hydrochlorid wurden in 1900 ml Wasser gelöst. Die α- APM-Konzentration betrug 7,3 g/dl. Whrend die Lösung bei einer Temperatur von 27ºC gehalten wurde, wurden 16 % Natriumcarbonat in konstanter Rate (7 ml/min) tropfenweise zugesetzt. Die festgelegte Zeit bis zum Ende der Neutralisation (pH 4,9) betrug 30 Minuten, jedoch die Flüssigkeit verlor ihre Fluidität durch das Abscheiden von Kristallen (pH 3,0 nach 16 Minuten) und das Rühren wurde 21 Minuten nach Start des Experiments unterbrochen. Der Inhalt des Kolbens war verfestigt.

Vergleichsbeispiel 1-2

Unter Verwendung der gleichen Vorrichtung wie in Beispiel 1 wurden 150 g Kristalle von APM-Hydrochlorid in 1900 ml Wasser gelöst und die Lösung auf 28ºC erhitzt. Die Lösung enthielt 4,6 g/dl α-APM. Unter Rühren mit 400 Upm wurden 130 ml einer wässerigen Lösung von Na&sub2;CO&sub3; (150 mM) während eines Zeitraums von 6 Stunden mit Hilfe einer Mikropumpe tropfenweise zu der Lösung zugefügt, so daß die Lösung bis zu einem End-pH-Wert von 4,9 neutralisiert wurde. Ein rasches Abscheiden von Kristallen trat auf, als der pH-Wert der Lösung etwa 3,1 wurde und das Rühren der Flüssigkeit wurde schwierig und konnte kaum mehr durchgeführt werden. Nach dem Kühlen auf 9ºC wurde die erhaltene Aufschlämmung in einem Zentrifugalabscheider mit einem Durchmesser von etwa 12 cm bei 3800 Upm während 5 Minuten entwässert. Die Handhabung der Aufschlämmung war extrem schwierig, wie durch einen spezifischen Filtrationswiderstand des Filterkuchens von 1,1 x 10¹¹ m/kg gezeigt ist. Der Feuchtigkeitsgehalt der Kristalle betrug 65 %.

Beispiel 2

1900 ml ionenausgetauschtes Wasser wurde in einen abnehmbaren mit Mantel versehenen Kolben mit einem Innendurchmesser von 125 mm gegeben und es wurde mit einem Rührer des Anker-Typs, der in dem Kolben angebracht war, mit 250 Upm gerührt. Die Innentemperatur des Kolbens wurde durch Leiten von warmem Wasser in den Mantel auf 28ºC eingestellt und 150 g feuchter APM-Hydrochlorid-Kristalle wurden gelöst. Dazu wurde eine wässerige Lösung von Na&sub2;CO&sub3; (150 mM) gegeben, so daß die flüssige Mischung auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt war, wonach auf 55ºC erhitzt wurde. Danach wurde mit der wässerigen Na&sub2;CO&sub3;-Lösung auf einen pH von 4,9 eingestellt und es wurde auf 65ºC erhitzt. Die α-APM- Konzentration betrug 4,6 g/dl. Nachdem das Rühren unterbrochen worden war, wurde ein Kühlmedium von 5ºC in den Mantel geleitet Das Kühlen wurde ohne Rühren fortgesetzt und die gesamte neutralisierte Flüssigkeit wurde in eine sorbetartige Phase umgewandelt. Dann wurde diese mit 200 Upm gerührt und das Kühlen wurde weiter fortgesetzt, bis die Innentemperatur des Systems 7ºC betrug. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde in einem Zentrifugalabscheider mit einem Durchmesser von 4,7 inch (12 cm) bei 3800 Upm 5 Minuten lang entwässert. Die Aufschlämmung war außerordentlich gut und hatte einen spezifischen Filterkuchenwiderstand von 2,8 x 10&sup9; m/kg. Die Abtrennbarkeit der gebildeten Kristalle war ebenfalls gut und die Kristalle hatten einen Feuchtigkeitsgehalt von 47 %.

Beispiel 3

1900 ml einer wässerigen Lösung von APM-Hydrochlorid wurden in die gleiche Vorrichtung wie in Beispiel 2 gegeben und 28 %iges NH&sub4;OH wurde unter Rühren mit 200 Upm bei 27ºC zugefügt, so daß die Lösung auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt wurde. Die Lösung wurde auf 55ºC erhitzt und 28 %iges Na&sub4;OH wurde zugesetzt, so daß ein pH von 4,9 erreicht wurde. Die farblose Flüssigkeit enthielt 4,2 g/dl α-APM. Nachdem das Rühren unterbrochen worden war, wurde ein Kühlrnedium von 5ºC in den Mantel eingeleitet, um das System zu kühlen. Dabei wurde eine sorbetartige Phase im gesamten Inneren des Kolbens ausgebildet. Nach 50 Minuten wurde erneut das Rühren mit 200 Upm begonnen und es wurde weiter gekühlt, bis die Innentemperatur 7,5ºC annahm. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde in einem Zentrifugalabscheider mit einem Durchmesser von 4,7 inch (12 cm) bei 3800 Upm während 5 Minuten entwässert.
Die Aufschlämmung hat gute fest-flüssig-Trennbarkeit, zeigte einen spezifischen Filtrationswiderstand von 3,1 x 10&sup9; m/kg und der Feuchtigkeitsgehalt der erhaltenen Kristalle betrug 46 %.

Vergleichsbeispiel 2

Unter Verwendung der gleichen Vorrichtung wie in Beispiel 2 wurden 65 g Kristalle von APM-Hydrochlorid i 1760 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2 mit einer wässerigen Lösung von Na&sub2;CO&sub3; (150 mM) neutralisiert und dann mit Aktivkohle entfärbt. Die Lösung wurde analysiert, wobei gefunden wurde, daß sie α-APM in einer Konzentration von 2,4 g/dl enthielt. Die wässerige Lösung wurde auf 68ºC erhitzt und eine Stunde lang stehengelassen. Dann wurde das Rühren unterbrochen und ein Kühlmedium von 5ºC wurde in den Mantel geleitet, um eine statische Kristallisation durchzuführen. Das Kühlen wurde 3 Stunden lang ohne Rühren fortgesetzt, wonach wieder mit 200 Upm gerührt wurde und weitergekühlt wurde, bis die Innentemperatur 7ºC annahm. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde in einem Zentrifugalabscheider mit einem Durchmesser von 4,7 inch (12 cm) 5 Minuten lang bei 3800 Upm entwässert. Die Aufschlgmmung war wesentlich schlechter als die in Beispiel 2 erhaltene; sie zeigte einen spezifischen Filtrationswiderstand von 1,3 x 10¹&sup0; m/kg und der Feuchtigkeitsgehalt der filtrierten Kristalle betrug 72 %.

Beispiel 4

Dieses Beispiel verdeutlicht einen Versuch im 400 1-Maßstab. 24 kg APM-Hydrochlorid-Kristalle wurde in 320 l Wasser gelöst und auf 36ºC erhitzt. Unter Rühren wurde 1,3 l einer 28 %igen wässerigen Lösung von NH&sub4;OH zugefügt, wodurch die gebildete Lösung auf einen pH von 2,5 eingestellt wurde. Die Lösung wurde weiter auf 65,5ºC erhitzt und 3,0 l einer 28 %igen wässerigen NH&sub4;OH-Lösung wurden zugefügt, wobei ein pH Wert von 4,9 erreicht wurde. Die wässerige Lösung enthielt 4,9 g/dl α-APM. Diese wurde in einen mit Mantel versehenen zylindrischen Kristallisator mit einem Innendurchmesser von 400 mm und einer Gesamtlänge von 3000 mm übergeführt. Der Kristallisator hatte keine Rührvorrichtung In den Mantel wurde 3,5 Stunden lang ein Kühlmedium von -5ºC eingeleitet. Der Boden des Kristallisators wurde geöffnet und die Flüssigkeit wurde in einen mit einer Rührvorrichtung versehenen anderen Kristallisator übergeführt. Dieser wurde unter Rühren kontinuierlich über Nacht gekühlt, bis die Temperatur 5ºC erreichte. Der Boden des Kristallisators wurde geöffnet und die Kristalle wurden entnommen, wobei kein Anhaften von Kristallen an der Innenwand des Kristallisators beobachtet wurde und die Kristallaufschlämmung sehr gut entnommen werden konnte. 350 l der so erhaltenen Aufschlämmung wurden der Trennung von fester und flüssiger Phase in einem Zentrifugalabscheider mit einem Durchmesser von 91 cm und einem Volumen von 92 l unterworfen, wobei nur 3 Minuten für das Einbringen der Aufschlämmung in den Abscheider benötigt wurden. Die Aufschlämmung wurde dann bei 1100 Upm und 600 G während 30 Minuten entwässert. Die Aufschlämmung war außerordentlich gut, hatte einen spezifischen Filtrationswiderstand des Filterkuchens von 1,7 x 10&sup9; m/kg und der Feuchtigkeitsgehalt der filtrierten Kristalle betrug 38 %.

Beispiel 5

Unter Verwendung eines mit einer Rührvorrichtung und einem Mantel ausgestatteten 700 l-Kristallisators wurden 25 kg feuchter Kristalle von APM-Hydrochlorid in 300 l Wasser, das vorher auf 35ºC erwärmt worden war, gelöst. Unter Rühren wurden 5 l einer 15 %igen wässerigen Lösung von Na&sub2;CO&sub3; zugefügt, wobei ein pH-Wert von 2,5 erreicht wurde. Danach wurde die Lösung auf 60ºC erhitzt und ferner wurden 29 l einer 15 %igen wässerigen Lösung von Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt, um den pH auf 4,9 einzustellen. Es wurde auf 65,5ºC erhitzt und während gerührt wurde, wurde ein Kühlmedium von -5ºC in den Mantel eingeleitet, so daß die Kristallisation unter Rühren über Nacht unter diesen Bedingungen fortgesetzt wurde. Die dabei erhaltene Aufschlämmung hatte einen spezifischen Filtrationswiderstand des Filterkuchens von 4,0 x 10¹&sup0; m/kg. Sie wurde in einem Zentrifugalabscheider mit einem Durchmesser von etwa 12 cm bei 3800 Upm während 5 Minuten entwässert und der Feuchtigkeitsgehalt der Kristalle betrug 50 %.
35 kg der so erhaltenen rohen feuchten Kristalle wurden erneut in 300 l Wasser, das vorher auf 65ºC erhitzt worden war, gelöst. Die resultierende Lösung enthielt 5,0 g/dl α- APM. Sie wurde in den gleichen mit Mantel versehenen zylindrischen Kristallisator mit einem Innendurchmesser von 400 mm und einer Gesamtlänge von 3000 mm, der in Beispiel 4 verwendet worden war, übergeführt und ein Kühlmedium von -5ºC wurden 3,5 Stunden lang in den Mantel eingeleitet. Der Boden des Kristallisators wurde geöffnet und die Flüssigkeit wurde in einen mit Rührvorrichtung versehenen anderen Kristallisator übergeführt. Dieser wurde unter Rühren kontinuierlich über Nacht gekühlt, bis die Temperatur 3ºC betrug. Der Boden des Kristallisators wurde geöffnet und die Kristalle wurden herausgenommen, wobei kein Anhaften an der Innenwand des Kristallisators beobachtet wurde und die Kristallaufschlämmung sehr gut herauszunehmen war. 330 l der so erhaltenen Aufschlämmung wurden der fest-flüssig-Trennung in einem Zentrifugalabscheider mit einem Durchmesser von etwa 91 cm und einem Volumen von 92 l unterworfen, wobei nur 3 Minuten erforderlich waren, um die Aufschlämmung in den Separator einzugeben. Die Aufschlämmung wurde dann bei 1100 Upm und 600 G währen 30 Minuten entwässert.
Die Aufschlämmung war außerordentlich gut und hatte einen spezifischen Filtrationswiderstand des Filterkuchens von 2,7 x 10&sup8; m/kg und der Feuchtigkeitsgehalt der erhaltenen Kristalle betrug 28 %.

Beispiel 6

1050 ml einer wässerigen Lösung von APM-Hydrochlorid wurden in die gleiche Vorrichtung wie in Beispiel 2 gegeben und 28 %iges NH&sub4;OH wurde unter Rühren mit 200 Upm bei 27ºC zugefügt, so daß ein pH-Wert von 2,5 erreicht wurde. Die Lösung wurde auf 55ºC erwärmt und 28 %iges NH&sub4;OH wurde zugesetzt, um den pH-Wert auf 4,9 zu bringen. Die gebildeten Kristalle wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 entnommen.
Ein Teil (28 g) der gebildeten α-APM-Kristalle wurden in 365 ml entionisiertem Wasser gelöst und die gebildete Lösung wurde zu der neutralisierten Flüssigkeit gegeben, wobei eine wässerige Lösung mit einem Gehalt an 5,2 g/dl α-APM gebildet wurde. Die wässerige Lösung wurde auf 68ºC erwärmt und das Rühren wurde unterbrochen. Dann wurde ein Kühlmedium von 5ºC in den Mantel eingeleitet. Das Kühlen wurde eine Stunde ohne Rühren fortgesetzt, wonach Rühren mit 200 Upm durchgeführt wurde und das Kühlen weiter unter Rühren fortgesetzt wurde, bis die Innentemperatur 7ºC betrug. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde in einem Zentrifugalabscheider mit einem Durchmesser von 12 cm (4,7 inch) bei 3800 Upm 5 Minuten lang entwässert.
Die Aufschlämmung war außerordentlich gut und hatte einen spezifischen Widerstand des Filterkuchens von 2,4 x 10&sup9; m/kg und der Feuchtigkeitsgehalt der gebildeten Kristalle betrug 35 %.

Beispiel 7

700 ml einer wässerigen Lösung von APM-Hydrochlorid wurden in die gleiche Vorrichtung wie in Beispiel 2 gegeben und eine 28 %ige Lösung von NH&sub4;OH wurde unter Rühren mit 200 Upm bei 27ºC zugefügt, wobei ein pH von 2,5 erreicht wurde.
Die Lösung wurde auf 55ºC erhitzt und 28 %iges NH&sub4;OH wurde zugesetzt, wobei ein pH von 4,9 erhalten wurde. 56 g der in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhaltenen α-APM-Kristalle wurden in 730 ml entionisiertem Wasser gelöst und die gebildete Lösung wurde zu der neutralisierten Flüssigkeit zugefügt, so daß eine wässerige Lösung mit einem α-APM-Gehalt von 4,9 g/dl erhalten wurde. Die wässerige Lösung wurde auf 68ºC erhitzt und das Rühren wurde unterbrochen. Dann wurde ein Kühlmedium von 5ºC in den Mantel eingeleitet, um eine statische Kristallisation durchzuführen. Dabei wurde das Kühlen während einer Stunde ohne Rühren durchgeführt, wonach mit 200 Upm gerührt wurde und das Kühlen wurde unter Rühren fortgesetzt, bis die Innentemperatur 7ºC erreicht hatte. Die so erhaltene Aufschlämmung konnte leicht durch fest-flüssig- Trennung getrennt werden und war außerordentlich gut. Sie hatte einen spezifischen Widerstand des Filterkuchens von 1,1 x 10&sup9; m/kg und einen Feuchtigkeitsgehalt der erhaltenen Kristalle von 34 %.

Beispiel 8

Dieses Beispiel verdeutlicht einen Versuch im 30 l-Maßstab.
Dabei wurden 1200 g α-APM-Hydrochlorid in 30 l Wasser gegeben und unter Rühren bei 30ºC gelöst. Unter weiterem Rühren wurden 155 ml einer 24 gew.-%igen wässerigen Lösung von Na&sub2;CO&sub3; zu der Lösung zugefügt, so daß ein pH-Wert von 2,5 erreicht wurde. Dann wurde die Lösung auf 50ºC erhitzt. 595 ml einer 24 gew.-%igen wässerigen Lösung von Na&sub2;CO&sub3; wurden zugesetzt, so daß ein End-pH der Lösung von 4,9 erreicht wurde.
Die α-APM-Konzentration in der neutralisierten Flüssigkeit betrug 2,2 % und die NaCl-Konzentration betrug 0,76 %.
Während die Temperatur bei 50ºC gehalten wurde, wurde die neutralisierte Flüssigkeit der Umkehrosmose nach Ruth unterworfen. Als Filtrationsmembran für die Osmose wurde ein Modul für die Umkehrosmose nach Ruth vom spiralförmigen Modell, hergestellt von Teijin Engineering Co. verwendet (Membranfläche 2,4 m²). Die in einem Aufbewahrungsbehälter gelagerte neutralisierte Flüssigkeit wurde unter einem Betriebsdruck von 14 kg.cm&supmin;² in das Membranmodul geleitet und wurde im diskontinuierlichen Verfahren in der Weise entsalzt, daß die Flüssigkeit, welche die Membran passiert hatte, aus dem System entnommen wurde, während die Flüssigkeit, welche die Membran nicht passiert hatte, in den Aufbewahrungsbehälter zurückgeführt wurde. Als die Flüssigkeitsmenge in dem Aufbewahrungsbehälter 1/1,5 der ursprünglichen Menge angenommen hatte, wurden 10 l Wasser zugesetzt, so daß die Gesamtmenge wieder 30 l betrug. Danach wurde die Filtrationsdialyse weiter in gleicher Weise durchgeführt, bis die Flüssigkeits menge wieder 1/1,5 der gewonnenen Menge betrug. Schließlich waren 55 % des ursprünglich in der neutralisierten Flüssigkeit vorhandenen NaCl entfernt. Die gewonnene Menge an α-APM betrug 96 %. Das Flüssigkeitsvolumen nach der Filtrationsbehandlung durch Umkehrosmose nach Ruth betrug 20 l, die α-APM- Konzentration betrug 3,2 % und die NaCl-Konzentration betrug 0,51 %.
Die so erhaltene entsalzte Flüssigkeit wurde in einen Behälter mit einem Durchmesser von 350 mm gegeben und auf 65ºC erhitzt. Unter Verwendung eines Kühlmediums von 5ºC wurde die Flüssigkeit der statischen Kristallisation ohne Rühren während 2 Stunden unterworfen. Der Behälterinhalt wurde fast vollständig in eine sorbetartige Phase übergeführt. Diese wurde mit einem Rührer eine Stunde lang gerührt und bis zu einer Endtemperatur von 5ºC gekühlt. Die so erhaltene Kristallaufschlämmung hatte einen spezifischen Filterkuchenwiderstand von 1,5 x 10&sup9; m/kg. Sie wurde in einem Zentrifugalabscheider mit einem Durchmesser von etwa 12 cm bei 3800 Upm während 5 Minuten entwässert, wobei feuchte Kristalle erhalten wurden. Diese hatten einen Feuchtigkeitsgehalt von 53 %. Die fest-flüssig-Trennbarkeit der Aufschlämmung war außerordentlich gut.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von α-L-Aspartyl-L- phenylalanin-methylester durch Neutralisation eines Säureadditionssalzes von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester in einem wäßrigen Medium mit einer Base bis zum isoelektrischen Punkt, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) die Konzentration von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester so eingestellt wird, daß sie zum Zeitpunkt der Beendigung der Neutralisation des Esters im Bereich von 3 bis 10 Gew.-% liegt,

(b) die Neutralisation unter Rühren durchgeführt wird, wobei

i) während der Neutralisation eine erhöhte Temperatur der Flüssigkeit im Bereich von 50 bis 80ºC aufrecht gehalten wird oder

ii) die Temperatur nach der Neutralisation auf einen Wert im Bereich von 50 bis 80ºC erhöht wird,

(c) die aus Stufe (b) i) oder ii) resultierende neutralisierte Flüssigkeit anschließend so abgekühlt wird, daß Kristalle von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester abgeschieden werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Neutralisation bei einem pH von 2,5 und einer Flüssigkeitstemperatur von 40ºC oder weniger durchgeführt wird und danach die Neutralisation während oder nach der Erhöhung der Flüssigkeitstemperatur bis zu einem Maximalwert von 80ºC fortgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das Abkühlen der neutralisierten Flüssigkeit unter der Bedingung einer Zwangsströmung durchgeführt wird, so daß eine fließende Kristallsuspension mit Fluidität erhalten wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, bei dem das Abkühlen der neutralisierten Flüssigkeit ohne Zwangsströmung oder unter einer schwachen zwangsströmung durchgeführt wird, so daß die gesamte Flüssigkeit oder ein Teil dieser in Form einer sorbetartigen Pseudofestphase erhalten wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem eine Lösung und/oder Kristalle von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester vor, während oder nach der Neutralisation zugesetzt wird/werden und gewünschtenfalls außerdem Wasser zugefügt wird, gemischt und gelöst wird, wobei danach, nachdem die Konzentration der resultierenden Lösung so eingestellt wurde, daß sie im Bereich von 3 bis 10 % liegt, das Abkühlen der Lösung durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem auf die Neutralisation ein Entsalzen mit Hilfe von Dialyse folgt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem 50 % oder mehr des am Ende der Neutralisationsstufe vorliegenden Salzes entfernt werden.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der nach der Kristallisationsstufe (c) erhaltene α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester erneut gelöst wird und die resultierende Lösung mit oder ohne Rühren gekühlt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Kühlen ohne Rühren oder unter einer schwachen Zwangsströmung durchgeführt wird, so daß die Gesamtmenge oder ein Teil der Flüssigkeit in Form einer sorbetartigen Pseudofestphase erhalten wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das Säureadditionssalz des α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylesters dessen Hydrochlorid ist.