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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur wirksamen Gewinnung
von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (nachstehend der
Einfachheit halber als α-APM bezeichnet) aus einer
Lösungsmischung, welche den α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester,
bei dem die Methylestergruppe an die β-Carboxylgruppe der L-
Asparaginsäure gebunden ist (nachstehend der Einfachheit halber
als α-A(M)PM bezeichnet), dessen demethylierte Ester (α-APM, α-
A(N)PN und α-L-Aspartyl-L-phenylalanin (nachstehend der
Einfachheit halber als α-AP bezeichnet)) und ein anorganisches
Chlorid enthält.
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α-ApM ist eine Substanz, deren Anwendbarkeit als kalorienarmer
Süßstoff vom Peptidtyp in neuerer Zeit besondere Aufmerksamkeit
auf sich gelenkt hat.
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α-ApM hat in wäßriger Lösung die Eigenschaft, daß es bei
niedrigeren Temperaturen als Normaltemperatur relativ stabil
ist. Unter strengen Bedingungen von hohen Temperaturen oder im
sauren Bereich unterliegt es jedoch leicht der Ester-
Demethylierung oder der intramolekularen Entfernung von
Methanol, wobei es cyclisiert wird und α-AP oder intramolekular
cyclisiertes α-L-Aspartyl-L-phenylalanin (nachstehend der
Einfachheit halber als DKP bezeichnet) bildet, weil α-APM eine
Methylesterverbindung eines zwei Aminosäuren aufweisenden
Peptids ist.
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Nach Isolierung von α-APM aus der Reaktionslösung und Reinigung
im großtechnischen Maßstab werden zur Verbesserung der
Wirksamkeit oftmals strenge Bedingungen, wie hohe Temperaturen oder
saure Bedingungen, angewendet. In diesem Fall ist die Bildung
von α-AP und DKP als Nebenprodukten unvermeidlich. Außerdem
werden α-APM oder α-AP durch als Nebenprodukt gebildetes
Methanol methylverestert, wodurch auch α-A(M)PM oder α-A(M)P
gebildet
werden. Nach Isolierung von α-APM aus der Reaktionslösung
und Reinigung findet die Bildung von α-A(M)PM oder α-A(M)P
nicht nur in wäßriger Lösung statt, sondern in vielen Fällen in
einer Lösungsmischung von Methanol und ,Wasser. In diesem Fall
wird die Bildung von α-(A(M)PM oder α-(A(M)P noch mehr
beschleunigt. Deshalb wird ein Teil des α-APM während der
Isolierung und Reinigung von α-APM in α-AP, DKP, α-A(M)PM oder α-
A(M)P umgewandelt, was die Ursache für eine bedenkliche
Herabsetzung der Ausbeute an α-APN ist. Außerdem ist diese große
Menge von Produkten in der Mutterlauge enthalten, aus der α-APM
abgetrennt wird.
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Andererseits umfassen Verfahren zur Synthese von α-APM ein
Verfahren, bei dem N-geschütztes L-Asparaginsäureanhydrid und L-
Phenylalaninmethylester in einem organischen Lösungsmittel
umgesetzt und dann die Schutzgruppen auf übliche Weise
abgespalten werden (US-Patent 3,786,039), ein Verfahren, bei dem
Additionssalze von L-Asparaginsäureanhydrid mit starken Säuren
und L-Phenylalaninmethylester direkt umgesetzt werden
(veröffentlichte geprüfte japanische Patentanmeldung Nr.
14,217/73) usw. Jedoch wird bei allen diesen Verfahren die
Reaktionslösung in einem solchen Zustand erhalten, daß sie
neben α-APM Verunreinigungen, wie die als Nebenprodukt
gebildete β-Form, die nichtumgesetzten Ausgangsstoffe L-Phenylalanin
und L-Asparaginsäure sowie Nebenprodukte derselben enthält.
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Deshalb ist ein Verfahren zur wirksamen Abtrennung von α-APM
mit hoher Reinheit von größter Bedeutung für die großtechnische
Herstellung von α-APM. Nach einem bekannten bemerkenswerten
Verfahren wird verunreinigtes α-APM mit einer
Halogenwasserstoffsäure in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Abscheidung
des Halogenwasserstoffsäuresalzes von α-APM in Berührung
gebracht, das Salz der Fest-Flüssig-Trennung unterzogen und mit
einem Alkali zum Erhalten von α-APM neutralisiert (US-Patent
3,798,207).
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In einem solchen Fall enthält die nach Abtrennung von α-APM
verbliebene Mutterlauge große Menge an Salzen, im allgemeinen
anorganische Chloride, weil aus Gründen der Wirtschaftlichkeit
Chlorwasserstoffsäure als Halogenwasserstoffsäure verwendet
wird.
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Deshalb enthält die während der Isolierung und Reinigung von α-
APM nach der Herstellung von α-APM in großtechnischem Maßstab
erschöpfte Mutterlauge neben α-APM durch Umwandlung von α-APM
gebildetes α-AP, DKP, α-A(M)PM, α-A(M)P und große Mengen von
anorganischen Chloriden im Gemisch. Die anorganischen Chloride
variieren in Abhängigkeit von dem für die Neutralisation des α-
ApM-Hydrochlorids vorgesehenen Alkali, jedoch handelt es sich
im allgemeinen um NaCl, NH&sub4;Cl, KCl usw. Die Gewinnung von α-APM
aus einer solchen Mutterlauge bedeutet einen außerordentlichen
Vorteil für die Verbesserung der Produktivität bei der
Herstellung von α-APM in großtechnischem Maßstab, weil dies zu einer
starken Verbesserung der Ausbeute bei der Isolierungs- und
Reinigungsstufe von α-APM und zu einer Herabsetzung der
Produktionskosten von α-APM beiträgt. Aufgrund der folgenden Probleme
war es jedoch schwierig, α-APM auf wirtschaftlich vorteilhafte
Weise aus der Mutterlauge zu gewinnen.
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Das erste Problem ist folgendes: Um die Produktausbeute zu
verbessern, wird ein Verfahren durchgeführt, bei dem die
Mutterlauge, aus der das Produkt bereits abgetrennt worden ist, in
den Kreislauf zurückgeführt wird, indem sie Behandlungsstufen
zur Erhöhung der Konzentration des Produktes in der Mutterlauge
durch Eindampfen, Einengen usw., und zum erneuten Ausfällen und
Abtrennen des Produktes aus der Mutterlauge unterzogen wird,
wobei diese Verfahrensabläufe mehrere Male wiederholt werden.
Wenn in der Mutterlauge große Salzmengen vorhanden sind,
erreicht die Konzentration der Salze jedoch einen hohen Wert,
so daß die Salze ausfallen, wenn die Verfahrensabläufe
wiederholt werden. In diesem Fall ist es schwierig, das Produkt in
hoher Ausbeute zu gewinnen und die Mutterlauge in den
Verfahrenskreislauf
zurückzuführen. Insbesondere in dem Fall, daß es
vorteilhaft ist, das Produkt aus der
Chlorwasserstoffsäurelösung zu gewinnen, wie bei α-APM, sinkt die Löslichkeit der
anorganischen Chloride infolge der Anwesenheit von
Chlorwasserstoffsäure in dem System, so daß es noch schwieriger wird, das
Produkt zu gewinnen.
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Deshalb ist es in dem Fall, daß Salze, wie anorganische
Chloride usw., in großen Mengen vorhanden sind, notwendig, daß
zuvor durch beliebige Maßnahmen entsalzt wird.
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Zum Entsalzen sind bislang bekannt (1) ein Verfahren unter
Verwendung eines Ionenaustauscherharzes, (2) ein Verfahren, bei
dem man das Produkt an einem Adsorptionsmittel, wie einem
synthetischen Adsorptionsmittel, Aktivkohle usw., adsorbiert,
die vorhandenen Salze durch eine nichtadsorbierte Lösung
durchbrechen läßt und man dann mit einem polaren Lösungsmittel,
wie Methanol, eluiert, (3) ein Verfahren unter Anwendung der
elektrischen Dialyse, (4) ein Verfahren unter Anwendung einer
Ultrafiltrationsmembran usw. Diese Verfahren haben den Fehler,
daß große Mengen von Sekundärrohstoffen zum Eluieren und
Regenerieren der Ionenaustauscherharze oder der
Adsorptionsmittel verbraucht werden oder daß komplizierte
Arbeitsgänge die Vorrichtungskosten ((1) und (2)) erhöhen. In
dem Fall, daß das Produkt Elektrolyt-Eigenschaften hat, wird
entsalzt und gleichzeitig das Produkt dialysiert, und die
Ausbeute wird herabgesetzt ((3)). Das Verfahren unter Anwendung
einer Ultrafiltrationsmembran wird im allgemeinen bei einem
Produkt angewandt, das ein Molekulargewicht von mehreren
Tausend oder mehr hat, wobei in dem Fall, daß das Produkt ein
niedrigeres Molekulargewicht hat, das Produkt ebenfalls durch
die Membran hindurchtritt, so daß die Produktausbeute deutlich
herabgesetzt ist, usw. Außerdem wird die so erhaltene entsalzte
Lösung verdünnt, so daß viel Energie erforderlich ist, um die
Lösung zum Zwecke der Gewinnung des Produktes aus der
entsalzten Lösung zu konzentrieren. Deshalb steigen die Kosten
für die Gewinnung, was auch aus wirtschaftlicher Sicht
nachteilig ist.
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Ein zweites Problem liegt darin, daß es außerordentlich
schwierig ist, α-APM direkt aus dem verunreinigten System zu
kristallisieren, in dem α-A(M)PM, α-A(M)P, α-AP, DKP usw. in großen
Mengen vorhanden sind, weil die Abscheidung von
α-APM-Kristallen durch diese Verunreinigungen behindert wird.
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Deshalb ist bisher ein Verfahren angewandt worden, welches das
Inberührungbringen einer solchen Lösung mit einer starken
Säure, wie HCl, H&sub2;SO&sub4; usw., bei hohen Temperaturen, um so bis
auf die Aminosäurebestandteile zu hydrolysieren, das
fraktionierte Kristallisieren von L-Phe und L-Asp, das unabhängige
Gewinnen derselben und ihre anschließende Wiederverwendung als
Ausgangsstoffe umfaßt. Bei diesem Verfahren ist eine Behandlung
unter strengen Bedingungen, wie mit starken Säuren und bei
hohen Temperaturen, erforderlich, so daß die Anlagekosten
steigen, u-ein sicheres Arbeiten und Korrosionsbeständigkeit zu
gewährleisten. Außerdem schließt dieses Verfahren ein, daß
Säuren und Alkalien in großen Mengen verbraucht werden.
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Zur Lösung dieser Probleme sind erfindungsgemäß ausgedehnte
Untersuchungen durchgeführt worden, wobei gefunden wurde, daß
durch Entsalzen und Konzentrieren einer spezifischen Lösung, in
der das Gewichtsverhältnis des α-A(M)PM-Gehaltes zu der Summe
von α-APM, α-A(M)P und α-AP nicht größer als 1,0 und das
Gewichtsverhältnis des Gehalts von anorganischem Chlorid zu der
Summe derselben nicht kleiner als 1,0 ist, mit einer
Umkehrosmose-Membran mit einer Nacl-Abweisungsrate von 30 bis
80%, bis das Verhältnis des Anteils des anorganischen Chlorids
0,3 bis 1,0 erreicht, und anschließendes Inberührungbringen des
Konzentrats mit einer Methanol und Chlorwasserstoffsäure
enthaltenden wäßrigen Lösung und Ausfällen von α-APM-
Hydrochlorid-Kristallen α-APM wirksam in hoher Ausbeute aus der
Lösung gewonnen werden kann, woraufhin die Erfindung konzipiert
wurde.
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Das wesentliche Merkmal der Erfindung liegt in dem Entsalzen
der Lösung unter Anwendung einer Umkehrosmose-Membran mit einer
niedrigen Nacl-Abweisungsrate und dem anschließenden
Inberührungbringen der so erhaltenen entsalzten Lösung mit einer
Methanol und Chlorwasserstoffsäure enthaltenden wäßrigen
Lösung, um α-APM als Hydrochlorid zu kristallisieren, wodurch
α-APM wirksam aus der vorstehenden Lösung gewonnen wird, sowie
ferner in der genauen Angabe der Mengen von α-A(M)PM und von
anorganischem Chlorid, die gleichfalls anwesend sind, um so die
Gewinnungsrate an α-APM deutlich zu erhöhen und gleichzeitig zu
ermöglichen, daß die Anlagen für die Gewinnung außerordentlich
einfach und klein bemessen sind.
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Die Erfindung wird nachstehend im einzelnen erläutert.
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Hinsichtlich des Verfahrens zum wirksamen Entfernen von
anorganischen Chloriden aus einer α-APM, α-A(M)P, α-AP, α-A(M)PM und
anorganische Chloride enthaltenden Lösung wurden
erfindungsgemäß zunächst detaillierte Untersuchungen über das Verfahren zum
selektiven Entfernen von anorganischen Chloriden allein unter
Anwendung verschiedener Umkehrosmose-Membranen mit auf ein
niedriges Niveau eingestellter Nacl-Abweisungsrate ohne jeden
Verlust an wertvollen Komponenten gerichtet, wobei die
Aufmerksamkeit Umkehrosmose-Membranen galt, die in neuerer Zeit
wirtschaftlich vorteilhaft für die Umwandlung von Salzwasser in
Frischwasser oder für das Konzentrieren einer wertvolle
Bestandteile enthaltenden Lösung in großem Umfang verwendet
werden. Weiter wurden hinsichtlich der Gewinnung von α-APM aus
der entsalzten Lösung in hoher Ausbeute umfangreiche
Untersuchungen bezüglich eines Verfahrens angestellt, das zur
wirksamen Gewinnung von α-APM aus der Lösung bei höchster
Ausbeute während der gesamten Entsalzungsstufe und der α-APM-
Gewinnungsstufe befähigt ist.
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Als Ergebnis wurde hinsichtlich der Entsalzungsstufe gefunden,
daß, wenn die Abweisungsrate für NaCl einen so großen Wert wie
80% oder mehr hat, zusammen mit den anorganischen Chloriden
auch Wasser als Lösungsmittel in die hindurchgetretene
Flüssigkeit gelangt, so daß über einen langen Zeitraum die absolute
Menge der anorganischen Chloride abnimmt. Die Menge an
Konzentrat ist jedoch stark herabgesetzt, während infolge der
erhöhten Konzentration der anorganischen Chloride in der nicht
hindurchgetretenen Flüssigkeit die Osmose zunimmt und größer wird
als die physikalische Festigkeit der Membran, was den Betrieb
unmöglich macht. Weiterhin nimmt die Permeationsrate der
anorganischen Chloride infolge der erhöhten Salzkonzentration
deutlich ab usw., so daß es schwierig wird, die Verfahren mit einer
Umkehrosmose-Membran mit einer hohen NaCl-Abweisungsrate
großtechnisch durchzuführen. Somit ist klar geworden, daß durch
Auswahl einer Umkehrosmose-Membran, deren Nacl-Abweisungsrate
auf nicht mehr 80% eingestellt ist, das gleichzeitig
vorhandene anorganische Chlorid aus der Lösung wirksam entfernt
werden kann.
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Ferner haben detaillierte Untersuchungen hinsichtlich der
Permeabilität von wertvollen Verbindungen, wie α-A(M)PM, α-APM, α--
AP usw., ergeben, daß die Permeabilität dieser wertvollen
Verbindungen niedrig ist, so daß es für diese Verbindungen bei
einer Umkehrosmose-Membran mit einer Nacl-Abweisungsrate von
etwa 30% oder mehr schwierig ist, während der Entsalzungsstufe
in die hindurchgetretene Flüssigkeit zu gelangen. Dagegen nimmt
die Permeabilität dieser wertvollen Verbindungen bei einer
Umkehrosmose-Membran mit einer NaCl-Abweisungsrate von etwa
30% oder weniger plötzlich zu. Daraus wird deutlich, daß für
es für den erfindungsgemäßen Zweck wirksam ist, eine
Umkehrosmose-Membran mit einer Nacl-Abweisungsrate von 30 bis
80% zu verwenden.
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Erfindungsgemäß wurde auch die Permeabilität jeder dieser
wertvollen Verbindungen im einzelnen untersucht mit dem Ergebnis,
daß überraschenderweise gefunden wurde, daß α-A(M)PM eine
besonders hohe Permeabilität bei der Umkehrosmose-Membran
zeigt, ungeachtet der Tatsache, daß α-A(M)PM ein größeres
Molekulargewicht als die anderen Substanzen α-APM, α-A(M)P und α-AP
hat. Nämlich dann, wenn die Anteilsrate des α-A(M)PM-Gehalts
relativ groß ist, ist es bei dem Entsalzungsverfahren nach der
Erfindung nachteilig, wenn der Anteil an α-A(M)PM, das eine der
wertvollen Verbindungen ist, der bei der Entsalzung in die
hindurchgetretene Flüssigkeit gelangt, vergrößert wird und
folglich die Gewinnungsrate an α-APM aus diesen wertvollen
Verbindungen geringer wird. Es wurde gefunden, daß es in einem
solchen Fall wirksam ist, das gleichzeitig anwesende α-A(M)PM
mittels einer Wärmebehandlung in verdünnter wäßriger
Chlorwasserstoffsäurelösung unter milden Bedingungen usw. der
Ester-Demethylierung zu unterziehen, um den größten Teil des α-
A(M)PM in α-APM, α-A(M)P oder α-AP mit niedrigerer
Permeabilität umzuwandeln und anschließend erfindungsgemäß zu
entsalzen, um so den Verlust an wertvollen Verbindungen zu
verhindern.
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Die Umkehrosmose-Membranen, die erfindungsgemäß bei der
Entsalzung verwendet werden können, umfassen Membranen vom
Polysulfon-Typ, vom Polyamid-Typ oder vom Celluloseacetat-Typ, deren
Nacl-Abweisungsrate auf etwa 30 bis 80% eingestellt ist,
jedoch besteht für die Membranmaterialien keine Einschränkung.
Die hier benutzte Nacl-Abweisungsrate ist ein Zahlenwert, wie
er allgemein benutzt wird, um die Permeabilität eines gelösten
Stoffes auszudrücken. Er wird aus der Konzentration von NaCl in
der hindurchgetretenen Flüssigkeit bei Zuführung einer 0,2
%igen NaCl-Lösung unter einem Druck von 30 bar (kg/cm²) bei
einer Temperatur von 20ºC zu einer Permeationsvorrichtung, in
die eine Umkehrosmose-Membran eingesetzt ist, nach der
folgenden Gleichung berechnet:
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Abweisungsrate = (1 - NaCl-Konzentration in hindurchgetretener Flüssigkeit/ NaCl-Konzentration in Ausgangslösung)· 100 (%)
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Temperatur und Druck können bei der Entsalzungsstufe etwas
variieren in Abhängigkeit von dem verwendeten Membranmaterial,
jedoch können in üblichen Fällen in Abhängigkeit von den
Eigenschaften der Membran geeignete Betriebsbedingungen innerhalb
eines Temperaturbereiches von 5 bis 50ºC und eines
Druckbereiches von 10 bis 70 kg/cm²G (10 bis 70 bar über
Atmosphärendruck) ausgewählt werden.
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Der pH-Wert der für das Verfahren nach der Erfindung
vorgesehenen Lösung sollte auf einen Bereich entsprechend der pH-
Beständigkeit beschränkt werden, da die pH-Beständigkeit der
Membran grundsätzlich in Abhängigkeit von dem Membranmaterial
und der Betriebstemperatur variiert. Weiter ändern sich die
Permeabilitäten der anorganischen Chloride, von α-A(M)PM usw.
mehr oder weniger in Abhängigkeit von dem pH-Wert, so daß es
erwünscht ist, den pH-Wertbereich, der den Verhältnissen der
Komponenten der Lösung entspricht, durch Versuche zu ermitteln.
Im allgemeinen beträgt der pH-Wert 2 bis 8 und wird bestimmt,
indem man das vorstehend Erläuterte in Betracht zieht.
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Sodann wurden erfindungsgemäß verschiedene Untersuchungen
hinsichtlich eines Verfahrens zum Gewinnen von α-APM aus der so
entsalzten Lösung durchgeführt. Dabei wurde gefunden, daß, um
α-APM in hoher Ausbeute aus einer verunreinigten Lösung, die
außer α-APM auch α-A(M)PM, α-A(M)P oder α-AP enthält, zu
gewinnen, das vorteilhafteste Verfahren darin besteht, daß man die
verunreinigte Lösung mit einer Methanol und
Chlorwasserstoffsäure enthaltenden wäßrigen Lösung in Kontakt bringt, um das α-
APM einmal als Hydrochlorid zu kristallisieren, dann das
Hydrochlorid einer Fest-Flüssig-Trennung zu unterziehen und α-
APM als α-APM-Hydrochlorid-Kristalle zu gewinnen (US-Patent
3,798,207).
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Als Ergebnis weiterer eingehender Untersuchungen hinsichtlich
dieser Kristallisationsstufe wurde gefunden, daß die
Gewinnungsrate an α-APM in nachteiliger Weise in dem Maße absinkt,
wie der Grad des α-A(M)PM-Gehalts in der entsalzten Lösung
ansteigt. Deshalb wurde erfindungsgemäß diese Tatsache genauer
untersucht, wobei sich zeigte, daß bei Kristallisation des α-
ApM-Hydrochlorids durch Inberührungbringen mit der Methanol und
Chlorwasserstoff enthaltenden wäßrigen Lösung eine lange Zeit
für die Umwandlung in α-APM erforderlich ist, wenn α-A(M)PM in
großen Mengen anwesend ist, da die Umsetzung von α-A(M)PM in α-
APM in der Lösung, verglichen mit der Umsetzung der anderen
Verbindungen, d. h. α-A(M)P und α-AP in α-APM, langsam abläuft.
Wenn deshalb die Kristallisation in großtechnischem Maßstab
durchgeführt wird, wird der größte Teil des α-A(M)PM nicht in
α-APM umgewandelt, sondern verbleibt in der Lösung, so daß die
Gewinnungsrate an α-APM verringert wird.
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Angesichts der vorstehenden Tatsachen besteht eines der
erfindungsgemäßen Merkmale darin, daß durch genaue Festlegung des
Verhältnisses des α-A(M)PM-Gehalts in der für das
erfindungsgemäße Gewinnungsverfahren vorgesehenen Lösung ein Verlust an α-
A(M)PM bei dem Entsalzen vermieden und gleichzeitig die Lösung
in Berührung mit der Methanol und Chlorwasserstoffsäure
enthaltenden wäßrigen Lösung gebracht wird, um α-APM als
α-APM-Hydrochlorid zu gewinnen, wodurch die Wirksamkeit deutlich
verbessert wird, so daß die Kristallisationseinrichtung kleingehalten
und eine erhebliche Herabsetzung der Anlagekosten herbeigeführt
werden kann.
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Erfindungsgemäß wurden hinsichtlich der Menge der anorganischen
Chloride, die die Gewinnungsrate bei der Gewinnung des α-APM
als α-APM-Hydrochlorid beeinflußt, weitere gründliche
Untersuchungen
angestellt, durch die sich zeigte, daß, wenn das
Gewichtsverhältnis des Gehalts des anorganischen Chlorids zu
dem der wertvollen Verbindungen, wie α-APM usw., etwa 0,3 bis
1,0 beträgt, obwohl das Entsalzen nicht so weitgehend wie bei
0,3 oder weniger stattfindet, die Gewinnungsrate an α-APM auf
einem hohen Niveau gehalten werden kann. Wenn das Verhältnis
1,0 oder mehr beträgt, werden die anorganischen Chloride bei
der Kristallisation des α-APM-Hydrochlorids ausgefällt, und um
diese Ausfällung zu vermeiden, muß Wasser oder dergleichen von
außen her zugeführt werden, um die anorganischen Chloride zu
lösen, so daß in einem solchen Fall die Konzentrationen an α-
APM und seinen Derivaten relativ verringert werden und die
Kristallisationsrate von α-APM-Hydrochlorid sowie die
Gewinnungsrate an α-APM abnehmen. Ein weiteres Merkmal der
Erfindung liegt darin, daß die für das erfindungsgemäße
Gewinnungsverfahren vorgesehene Lösung, bei der das
Gewichtsverhältnis des anorganischen Chloridgehalts zu der
Gesamtsumme der wertvollen Bestandteile, wie α-APM und
dergleichen, nicht weniger als 1,0 beträgt, bis zu einem
Gewichtsverhältnis von 0,3 bis 1,0 unter Verwendung einer
Umkehrosmose-Membran mit solchen Eigenschaften entsalzt wird,
daß die Nacl-Abweisungsrate 30 bis 80% beträgt, wodurch eine
Erhöhung der Entsalzungsbelastung infolge übermäßiger
Entsalzung vermieden wird, was wegen einer kompakteren
Entsalzungsanlage zu einer Verminderung der Ausrüstungs- und
Betriebskosten führt.
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Es ist erwünscht, daß die Menge an erfindungsgemäß verwendetem
Methanol aus einem Bereich von etwa 2 Mol oder weniger pro
Liter der entsalzten Lösung durch Versuche ermittelt wird, da
die geeignete Menge in Abhängigkeit von den Verhältnissen an in
der entsalzten Lösung enthaltenem α-A(M)PM, α-APM, α-A(M)P und
α-AP variiert. Wenn die Methanolmenge etwa 2 Mol pro Liter der
entsalzten Lösung überschreitet, wird die Methyl-Veresterung
von α-APM beschleunigt, was die Bildung von α-A(M)PM erhöht, so
daß die Gewinnungsrate an α-APM herabgesetzt wird. Wenn
außerdem
die Methanolmenge kleiner ist als 1 Mol pro Mol α-AP, wird
die Gewinnungsrate an α-APM herabgesetzt.
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Es ist notwendig, daß die Menge an Chlorwasserstoffsäure in
geeigneter Weise aus einem solchen Bereich ermittelt wird, daß
die gleichzeitig in der entsalzten Lösung vorhandenen
anorganischen Chloride nicht ausgefällt werden. Im allgemeinen wird
bevorzugt, daß aus der Sicht der Erhöhung der Ausbeute die
Menge an Chlorwasserstoffsäure innerhalb eines Bereiches von
etwa 0,5 bis etwa 5 Mol pro Liter der entsalzten Lösung beträgt
und in mindestens äquimolarer Menge zu der Gesamtmolzahl von α-
A(M)PM, α-APM, α-A(M)P und α-AP vorliegt.
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Andere Lösungsmittel, die die Anlagerung von α-APM an
Chlorwasserstoffsäure nicht behindern, beispielsweise Ethylenglycol,
Aceton usw., können ebenfalls in einer solchen Menge zugesetzt
werden, daß die Löslichkeit der anorganischen Chloride bei der
Kristallisation von α-APM-Hydrochlorid durch Inberührungbringen
mit der Methanol und Chlorwasserstoffsäure enthaltenden
wäßrigen Lösung nicht merklich herabgesetzt wird. In jedem Fall
können die Prüfung und die Ermittlung der optimalen Bedingungen
innerhalb der vorgegebenen Bedingungen von jedem Fachmann
leicht vorgenommen werden.
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Nachfolgend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die
folgenden Beispiele im einzelnen erläutert.
Beispiel 1
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Eine Ausgangslösung mit einem pH-Wert von 4,54, die 8,7 g a-
A(M)PM, 5,3 g α-APM, 2,9 g α-AP und 27,3 g NaCl pro Liter
Lösung enthielt, wurde bei einer Temperatur von 20ºC unter
einem Druck von 40 kg/cm²G einer Permeationsvorrichtung
zugeführt, in die spiralformige Polyamid-Umkehrosmose-Membranen mit
NaCl-Abweisungsraten von 80%, 60%, 30% bzw. 15% (Vergleich)
eingesetzt waren. Es wurde entsalzt und eingeengt, wobei die
nicht hindurchgetretene Lösung zurückgeführt und der
Ausgangslösung beigemischt wurde.
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Aus der Zusammensetzung der in diesem Fall abgeführten
Permeations-Flüssigkeit wurde die Abweisungsrate jeder Komponente
nach der folgenden Gleichung berechnet.
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Abweichungsrate (%) = (1- Konzentration in Permeationsflüssigkeit/Konzentration in zugeführte Lösung)· 100
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Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Analysemethode:
Flüssigkeitschromatographie (α-A(M)PM, α-APM, α-AP, Cl&supmin;).
Tabelle 1
Art der Membran Abweisungsrate NaCl-Abweisungsrate (%) (Vergleich) Unmittelbar nach Beginn der Permeation Nach Einengung auf die 2,5-fache Konzentration
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Aus diesem Beispiel wird verständlich, daß, wenn die NaCl-
Abweisungsrate der Umkehrosmose-Membran kleiner als 30% ist,
die Gewinnungsrate an wertvollen Bestandteilen stark
herabgesetzt ist. Gleichzeitig wird auch deutlich, daß α-A(M)PM in den
wertvollen Bestandteilen die Eigenschaft hat, besonders
bereitwillig hindurchzutreten, ungeachtet der Tatsache, daß sein
Molekulargewicht groß ist.
Beispiel 2
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Unter Kühlen wurde 28%iges NH&sub3;-Wasser zu der durch Abtrennen
von α-APM-Hydrochlorid erhaltenen Mutterlauge zugesetzt, die
0,89% α-APM, 1,54% α-A(M)PM, 0,31% α-A(M)P, 0,48% α-AP und
12,6% HCl enthielt, um bis auf einen pH-Wert von 5,2 zu
neutralisieren. Die neutralisierte Lösung wurde bei einer
Temperatur von 25ºC und unter einem Druck von 40 kg/cm ²G einer
Flachmembran-Permeationsvorrichtung zugeführt, in die eine Polyamid-
Umkehrosmose-Membran (A) mit einer Nacl-Abweisungsrate von 50%
bzw. zum Vergleich eine Polysulfon-Umkehrosmose-Membran mit
einer Nacl-Abweisungsrate von 25% eingesetzt war. Während die
nicht hindurchgetretene Flüssigkeit in einem Behälter
neutralisiert wurde, um sie zum Zurückführen-in den Kreislauf der
Permeationsvorrichtung zuzuführen, wurde die Lösung entsalzt und
eingeengt, bis das Volumen der neutralisierten Flüssigkeit das
ursprüngliche Volumen erreichte. Danach wurde Wasser zugesetzt,
bis das Volumen den ursprünglichen Wert erreichte. Durch
Wiederholen dieses Vorgangs wurde das System weiter entsalzt und
eingeengt, bis das Volumen die Hälfte des ursprünglichen Wertes
erreichte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Art der Membran Rückstandsrate Polyamidtyp (A) Polysulfontyp (B)
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Aus diesem Beispiel wird deutlich und ersichtlich, daß
dieselben Ergebnisse wie in Beispiel 1 erhalten wurden.
Beispiel 3
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Unter vermindertem Druck wurden 1,5 Liter einer 9,2 g α-APM,
26,8 g α-A(M)PM, 7,6 g α-AP, 2,2 g α-A(M)P und 38 g NaCl pro
Liter enthaltenden Lösung eingeengt, bis das Volumen auf 0,6
Liter reduziert war. Das Konzentrat wurde in drei gleiche Teile
(A, B und C) geteilt, die jeweils in einen mit einem Rührer
versehenen 500-ml-Dreihalskolben eingebracht wurden. Zu A
wurden 8 ml Methanol und 43 ml 35%ige Chlorwasserstoffsäure und
zu B 10 ml 35%ige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Jedes
Gemisch wurde 2 Stunden auf 40ºC erhitzt, um etwa 20% α-A(M)PM
der Ester-Demethylierung zu unterziehen. Dann wurden 8 ml
Methanol und 33 ml 35%ige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Zu
c wurden 20 ml 35%ige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das
Gemisch 4 Stunden auf 40ºC erhitzt, um etwa 75% α-A(M)PM der
Demethylierungsveresterung zu unterziehen. Dann wurden 8 ml
Methanol und 23 ml 35%ige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt.
Danach wurde jedes Gemisch in einen auf 10ºC eingestellten
Thermostaten gegeben, wonach 3 Tage unter Rühren kristallisiert
wurde. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Nach
Waschen mit einer kleinen Menge kalter 2 n
Chlorwasserstoffsäure wurden die Kristalle bei 50ºC unter vermindertem Druck
getrocknet.
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Die Infrarotabsorptionsspektren dieser Kristalle waren mit
denen von α-APM-Hydrochlorid identisch. Die Ergebnisse
hinsichtlich Ausbeute, Gewinnungsrate und Reinheit
(Flüssigkeitschromatographie) sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Nr. I/II-Verhältnis in der Ausgangslösung Ausbeute (g) Reinheit (%)*²)Gewinnungrat (%)*³) Konzentration des in der Mutterlauge verbliebenen α-A(M)PM (g/dl) *1) (Molzahl von α-A(M)PM)/(Summe der Molzahlen von α-APM, α-A(M)P und α-AP) *2) Reinheit als α-APM-Hydrochlorid-Dihydrat *3) Gewinnungsrate (%)
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= (Molzahl von α-APM in Kristallform)/(Gesamtmolzahl von α-APM, α-A(M)PM, α-A(M)PM, α-A(M)P und α-AP in Ausgangslösung) · 100
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Aus diesem Beispiel ist leicht verständlich, daß, wenn das
I/II-Verhältnis in der für die Kristallisationsstufe
vorgesehenen Ausgangslösung größer als 1,0 ist, die Ausbeute an α-APM
als Produkt deutlich herabgesetzt ist.
Beispiel 4
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α-APM wurde durch Neutralisation von verunreinigtem α-APM-
Hydrochlorid, das 2,2% a-AP und 3,4% a-A(M)PM enthielt,
kristallisiert. Die so erhaltene Mutterlauge wurde weiter
eingeengt und erneut der Kristallisation von α-APM unterzogen. Die
durch Abtrennen von α-APM erhaltene Mutterlauge
(Zusammensetzung: 0,95 g/dl α-APM, 0,77 g/dl α-AP, 0,97 g/dl α-
A(M)PM, 0,22 g/dl α-A(M)P, 0,17 g/dl DKP und 5,9 g/dl NH&sub4;Cl,
pH-Wert 4,9) wurde auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise
wiederholten Konzentrations- und Dialysevorgängen unterzogen,
wobei eine Polyamid-Umkehrosmose-Membran mit einer NaCl-
Abweisungsrate von 50% verwendet wurde. Auf diese Weise wurden
vier Arten von behandelten Lösungen mit verschiedenen NH&sub4;Cl-
Entsalzungsraten erhalten.
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Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Behandelte Lösung Nr. Entsalzungsrate Zunahme der Konzentration Gesamtausbeute an wertvollen Stoffen, wie α-APM usw. *1) III/I+II-Verhältnis in der behandelten Lösung *1) α-APM, α-A(M)PM, α-A(M)P und α-AP
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Die vier durch das vorstehend erläuterte Verfahren erhaltenen
entsalzten Lösungen wurden auf eine Konzentration an wertvollen
Bestandteilen, wie α-APM usw., von 1,65 g/dl eingeengt,
berechnet als Gesamtstickstoff. Jedes Konzentrat wurde in einen mit
einem Rührer versehenen 300-ml-Dreihalskolben eingebracht.
Jedes Konzentrat wurde mit 6 ml Methanol und 51 ml 35%iger
Chlorwasserstoffsäure versetzt und in einen auf 10ºC
eingestellten Thermostaten gegeben, wonach 3 Tage unter Rühren
kristallisiert wurde. Die ausgefällten Kristalle wurden
abfiltriert. Nach Waschen mit einer kleinen Menge kalter 2 n
Chlorwasserstoffsäure
wurden die Kristalle bei 50ºC unter
vermindertem Druck getrocknet.
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Die Infrarotabsorptionsspektren dieser ,Kristalle waren mit
denen von α-APM-Hydrochlorid identisch. Die Ergebnisse
hinsichtlich Ausbeute, Gewinnungsrate und Reinheit
(Flüssigkeitschromatographie) sind in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Aus entsalzter Lösung Aus Mutterlauge, von der α-APM abgetrennt worden ist Nr. III/I+II-Verhältnis in der Ausgangslösung Ausbeute (g) Reinheit *1) Gewinnungsrate (1) *1) Reinheit als α-APM-Hydrochlorid *2) NH&sub4;Cl-Gehalt, 29,1% *3) Wert, der durch Zusetzen von Wasser erhalten wird, bis NH&sub4;Cl vollständig gelöst ist
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Aus diesem Beispiel wird deutlich, daß, wenn das III/I+
II-Verhältnis in der behandelten Lösung größer als 1,0 ist, die
erhaltenen Kristalle nicht rein sind und Arbeit für ihre
weitere Reinigung aufgewendet werden muß, so daß deshalb die
Ausbeute
deutlich herabgesetzt ist. Andererseits wird deutlich,
daß auch, wenn das III/I+II-Verhältnis kleiner als 0,3 ist, die
wertvollen Bestandteile dann zusammen mit den Salzen in die
hindurchgetretene Flüssigkeit transportiert werden, was einen
Verlust an wertvollen Bestandteilen zur Folge hat, so daß sich
eine Herabsetzung der Ausbeute ergibt.