DE3787082T2

DE3787082T2 - Verfahren zur Herstellung von alpha-L-Aspartyl-L-phenyl-alanine-methylester mit kleiner Hygroskopizität.

Info

Publication number: DE3787082T2
Application number: DE87310909T
Authority: DE
Inventors: Chojiro Higuchi; Toshio Katoh; Ryuichi Mita; Takeshi Oura; Akihiro Yamaguchi
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1987-12-11
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2007-12-12
Also published as: US4962222A; BR8706921A; EP0272062A2; EP0272062B1; DE3787082D1; KR900008013B1; JPS63156800A; CA1318458C; KR880007561A; AU8229187A; NO875312L; JPH0832719B2; AU589053B2; NO875312D0; EP0272062A3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester mit geringer Hygroskopizität und ausgezeichneter Lagerbeständigkeit.
α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester (nachfolgend abgekürzt als "α-APM") ist eine Substanz, die als Süßmittel brauchbar ist. Sie ist nahezu 200 Mal süßer als Rohrzucker und darüber hinaus gleicht ihr Süßgeschmack dem von Zucker. Aus diesen Gründen wächst zur Zeit die Nachfrage nach diesem Stoff als diätetisches Süßmittel.
Von α-APM ist bekannt, daß es in einer von zwei kristallinen Formen vorliegt, welche unterschiedliche Hygroskopizität besitzen, nämlich Form I und Form II. Die kristalline Form I hat hohe Hygroskopizität, so daß der Wassergehalt im Gleichgewicht bis zu 10% erreichen kann. Im Gegensatz dazu besitzt die kristalline Form II geringe Hygroskopizität und der Wassergehalt beträgt nur etwa 3% im Gleichgewicht (USP 4,579,747).
Wenn α-APM der kristallinen Form I als Endprodukt geschaffen wird, dann steigert sich sein Wassergehalt aufgrund seiner hohen Hygroskopizität nach der Herstellung bis zu seiner Versendung, so daß es ein außerhalb seiner Spezifikation liegendes Produkt wird (der Wassergehalt von α-APM ist in Japanese Standard for Food Additives mit maximal 4,5% an gegeben). Es ist daher notwendig, der Lagerung der Produkte besondere Aufmerksamkeit zu widmen. Selbst wenn diese Produkte mit einem der verschiedenen Süßmittel zu einem Süßstoff in Form von entweder Granulaten oder Tabletten formuliert werden, dann kann der Süßstoff einer Braunfärbung unterliegen. Im Falle von Granulaten ist bekannt, daß die Fließfähigkeit der Granulate während der Lagerung nachläßt. Andererseits ist im Falle von Tabletten bekannt, daß dieselben bei Zugabe von Wasser zur Auflösung neigen und im Verlaufe der Lagerung einem Zerfall unterliegen. Die so reduzierte Fließfähigkeit und die Bereitschaft zum Zerfall sind bekannt und führen zu einer Verminderung der Löslichkeit.
Wenn α-APM als Endprodukt in der kristallinen Form II erzeugt wird, dann treten diese Schwierigkeiten selten auf. Es ist daher wünschenswert, α-APM in der kristallinen Form II herzustellen und dasselbe in der gleichen kristallinen Form zu einem Endprodukt zu formulieren.
Für die Herstellung von α-APM sind eine Reihe von Verfahren bereits offenbart worden, die sich auf chemische Verfahren beziehen. Verschiedene Verfahren sind bekannt, die beispielsweise darin bestehen, daß ein N-geschütztes L-Asparginsäureanhydrid und L-Phenylalanin-methylester der Kondensation unterworfen werden und dann der erhaltene N-geschützte-α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester seiner Schutzgruppe beraubt wird, oder daß N-Formyl-α-L-Aspartyl-L-phenylalanin verestert wird, was durch Kondensation von N-Formyl-L-Asparginsäureanhydrid und L-Phenylalanin oder seinem Deformylierungsprodukt, d. h. α-L-Aspartyl-L-phenylalanin, in einer mäßig zusammengesetzten Chlorwasserstoffsäure und Methanol erfolgt. Welches Verfahren auch immer angewendet wird, α-APM wird weiterverarbeitet und/oder in ein Endprodukt überführt, indem es der Reinigung bzw. der Umkristallisation unterworfen wird. Es ist indessen üblich, α-APM der Reinigung wie der Umkristallisation aus Wasser oder einem gemischten Lösungsmittel aus einem Alkohol und Wasser zu unterwerfen und dann die so gereinigten Kristalle bei einem Endprodukt zu trocknen, weil α-APM in organischen Lösungsmitteln entweder unlöslich oder kaum löslich ist. Die durch solches Reinigungsverfahren erhaltenen α-APM-Kristalle haben jedoch im allgemeinen die Kristallform I und neigen daher zu hoher Hygroskopizität und schlechter Lagerstabilität.
Bezüglich der Herstellung der Kristalle der II-Form mit geringer Hygroskopizität ist nur ein Verfahren bekannt, bei welchem die nach einem herkömmlichen Verfahren erhaltenen I-Kristalle bei einer Temperatur von 80ºC oder höher getrocknet werden, so daß ihre kristalline Form von 1 nach II umgewandelt wird (US-Patent 4,579,747).
α-APM ist indessen einer innermolekularen Zyklisierungsreaktion zugänglich, was leicht aus seiner Struktur zu ersehen ist, so daß dasselbe dazu neigt, in eine Diketopiperazin-Verbindung (5-Benzyl-3,6-dioxopiperazin-2-Essigsäure), welche keinen Süßgeschmack hat, umgewandelt zu werden. Demzufolge wird der tolerierbare maximale Gehalt dieser Verbindung durch die Produkt-Spezifikationsvorschriften geregelt. (Der tolerierbare Gehalt dieser vorerwähnten Verbindung in α-APM liegt bei maximal 1,5% gemäß Japanese Standard for Food Additives). Da α-APM bei einer erhöhten Temperatur von 80ºC oder mehr in diesem vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren getrocknet wird, scheint die Nebenproduktion einer unerwünschten Verbindung, d. h. der vorstehend beschriebenen Diketopiperazinverbindung, stattzufinden. Als Resultat ist eine erneute Verarbeitung in einigen Fällen unerläßlich, um den Gehalt an dieser oben beschriebenen Verbindung unter den für die Verbindung vorgeschriebenen Wert zu senken.
Zufällig haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung das Herstellungsbeispiel i der obenerwähnten US-Patentbeschreibung nachgearbeitet, nämlich die Kristalle von α-APM bei 90ºC und unter vermindertem Druck getrocknet, die durch Filtration und Wasserwaschen im Anschluß an die Neutralisation des α-APM-Hydrochlorids mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat in Wasser erhalten worden waren. Als Ergebnis hat das so erhaltene α-APM, wie sich aus dem Röntgenstrahlen-Brechungsspektrum ergibt, sicherlich die kristalline Form II. Bei einer Analyse des Gehaltes an der Diketopiperazin-Verbindung hat sich jedoch gezeigt, daß dieselbe in einer Menge von 2,3% vorliegt. Dieser Wert ist offensichtlich höher als der tolerierbare maximale Gehalt, der für diese Diketopiperazin-Verbindung festgesetzt ist.
Wie vorstehend durch die Experimente der Erfinder festgestellt, neigt das Verfahren, bei dem α-APM unter Temperaturbedingungen von 80ºC und höher behandelt wird, dazu, Nebenprodukte von einer oder mehreren unerwünschten Verbindungen zu bilden, so daß das Verfahren unter einem industriellen Gesichtspunkt keineswegs als ein bevorzugtes Verfahren gelten kann.
Es ist ganz wesentlich, die Trocknungstemperatur beträchtlich zu senken, um die Nebenproduktion der Diketopiperazin-Verbindung zu minimalisieren oder zu verhindern. Es ist daher wünschenswert ein Verfahren zu entwickeln, welches II-Kristalle durch Trocknen von α-APM bei relativ tiefen Temperaturen liefert.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können eine oder beide nachfolgenden Aufgaben lösen.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein verbessertes Verfahren zur Erzeugung von α-APM-II-Kristalle mit niedriger Hygroskopizität zu erzeugen.
Eine andere Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens, durch welches α-APM-II-Kristalle mit niedriger Hygroskopizität erhalten werden, selbst wenn das Trocknen unter milden Bedingungen vorgenommen wird, um die Nebenproduktion der Diketopiperazin-Verbindung beim Trocknen zu verhindern.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehend geschilderten Aufgaben zu lösen. Als Ergebnis haben sie überraschenderweise festgestellt, daß II-Kristalle mit ausreichend niedriger Hygroskopizität erhalten werden können, selbst wenn unter milden Bedingungen von 60ºC oder niedriger getrocknet wird, ohne daß Bedarf fuhr ein Trocknen bei einer Temperatur von 80ºC und höher besteht, so lange ein feuchter Filterkuchen von α-APM bei einem gewünschten Herstellungsverfahren, beispielsweise mit Methanol, gewaschen wird. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Umwandlung eines α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester ("α-APM") der Kristallform I in α-APM, geschaffen welches wenigstens einen gesteigerten Anteil der kristallinen Form II enthält und welches die folgenden aufeinanderfolgenden Stufen umfaßt
(I) Inkontaktbringen eines Kuchens von α-APM, enthaltend die kristalline Form I, wobei der Kuchen durch Feststoff-Flüssigkeits-Trennung durch ein gewünschtes Herstellungsverfahren für α-APM erhalten worden ist, mit einem organischen Lösungsmittel mit gleichmäßiger Phase, welches trocken ist oder Wasser in einer Menge von bis zu 30 Gew.-% enthält, um dadurch den Kuchen mit dem organischen Lösungsmittel zu behandeln;
(II) das entstehende Gemisch aus dem Kuchen und dem organischen Lösungsmittel der Feststoff-Flüssigkeits-Trennung unterworfen wird, um so einen Kuchen zu erhalten und
(III) der zuletzt genannte Kuchen bei einer Temperatur getrocknet wird, die nicht höher als 60ºC ist.
Als Beispiel wurde ein feuchter Kuchen von α-APM erhalten, indem α-APM-Hydrochlorid mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat in Wasser der isoelektrischen Neutralisation unterworfen wird, um α-APM auszukristallisieren und dann die erhaltene Mischung der Feststoff-Flüssigkeits- Trennung zu unterwerfen. Ein Anteil des feuchten Kuchens wurde viermal mit Methanol in einem Gewichtsanteil soviel wie dem 1-fachen des α-APM gewaschen, um einen neuen feuchten Kuchen zu erhalten. Der Anteil des erstgenannten feuchten Kuchens und des anderen feuchten Kuchens wurden jeweils bei 40 bis 45ºC unter vermindertem Druck getrocknet. Hinsichtlich der so erhaltenen getrockneten Produkte wurden ihre Gewichtsverluste beim Trocknen nach dem Verfahren, wie es in Japanese Standard for Food Additives vorgeschrieben wird, bestimmt (105ºC/4 Stunden). Die Wassergehalte des erstgenannten und des letztgenannten Produktes ergaben sich zu 5,3% bzw. 1,9%. Als Ergebnis der Messungen mit dem Röntgenstrahl-Brechungsspektrum erwiesen sich die erstgenannten und die später genannten Produkte als I-Kristalle bzw. II-Kristalle.
Als Ergebnis weiterer detaillierter Untersuchungen des obenerwähnten Verfahrens wurde ebenfalls gefunden, daß das Waschen mit Methanol für das Trocknen nicht unbedingt erforderlich ist, und daß dasselbe Wasser in einer Menge bis zu 30 Gew.-% enthalten kann, der feuchte Kuchen in einem Lösungsmittel gerührt werden kann, anstatt gewaschen zu werden, und das Lösungsmittel nicht auf Methanol und andere trockne oder wasserhaltige polare Lösungsmittel beschränkt ist, die in der Lage sind, in Wasser eine gleichmäßige Phase zu bilden und die ebenfalls benutzt werden können. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist daher erreicht worden.
Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Umwandlung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester ("α-APM") von der kristallinen Form I in die kristalline Form II, wodurch die Hygroskopizität herabgesetzt wird und wobei das Verfahren die folgenden aufeinanderfolgende Stufen umfaßt:
(I) das Inkontaktbringen eines Kuchens von α-APM mit einer kristallinen Form I, wobei der Kuchen durch Feststoff-Flüssigkeits-Trennung durch ein gewünschtes Herstellungsverfahren für α-APM erhalten worden ist, mit einem organischen Lösungsmittel mit gleichmäßiger Phase, welches trocken ist oder Wasser in einer Menge von bis zu 30 Gew.-% enthält, um dadurch den Kuchen mit dem organischen Lösungsmittel zu behandeln;
(II) das entstehende Gemisch aus dem Kuchen und dem organischen Lösungsmittel der Feststoff-Flüssigkeits- Trennung unterworfen wird, um so einen Kuchen zu erhalten und
(III) Trocknen des zuletzt genannten Kuchens bei einer Temperatur, die nicht höher als 60ºC ist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist nicht nur als Herstellungsverfahren für α-APM mit niedriger Hygroskopizität wirksam, sondern auch als ein Verfahren zur Entfernung der vorstehend erwähnten Diketopiperazin-Verbindung, wobei die Diketopiperazin-Verbindung ein Nebenprodukt bei dem Herstellungsverfahren von α-APM ist, beispielsweise in ihrer Reinigungsstufe oder dergleichen,und die in einem feuchten Kuchen des gereinigten α-APM verbleibt und letztlich isoliert wird.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können α-APM Kristalle mit niedriger Hygroskopizität durch ein einfaches Verfahren des Waschens oder Rührens in einem organischen Lösungsmittel oder einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel gleichmäßiger Phase und anschließendes Trocknen unter milden Bedingungen, d. h. bei Temperaturen, die 60ºC nicht überschreiten, erhalten werden. Die Verwendung solch niedriger Trocknungstemperaturen hat es möglich gemacht, die Nebenproduktion von Verunreinigungen, wie der Diketopiperazin-Verbindung, bei dem Trocknen zu verringern, wodurch die Herstellung von α-APM mit stabiler Qualität erreicht worden ist. Die vorliegende Erfindung besitzt daher vom industriellen Standpunkt aus gesehen große Bedeutung.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Hinsichtlich der α-APM-Kuchen, auf die das Verfahren der vorliegenden Erfindung angewendet wird, besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich ihrer Herstellungsverfahren. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann auf α-APM-Kuchen angewendet werden, die durch verschiedene Verfahren erhalten worden sind. So kann das Verfahren der Erfindung Anwendung finden auf einen Kuchen, der durch Feststoff-Flüssigkeits-Trennung von α-APM Kristallen aus ihrer entsprechenden Mutterlauge erhalten worden ist. Die α-APM Kristalle können auf verschiedenen Wegen erhalten werden, beispielsweise durch Veresterung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin in einem Medium von Chlorwasserstoffsäure und Methanol und anschließende Neutralisierung des erhaltenen α-APM-Hydrochlorids mit einer Base in Wasser, durch Umkristallisieren und Reinigen der oben erhaltenen α-APM Kristalle aus Wasser oder einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem Alkohol, oder durch katalytische Reduzierung von N-Benzyloxycarbonyl-α-L- aspartyl-L-phenylalanin-methylester in einem Medium aus einem Alkohol und Wasser und nach Abtrennung eines Katalysators Kristallisierung des Reaktionsproduktes.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird ein α-APM Kuchen, der durch Feststoff-Flüssigkeits-Trennung durch das gewünschte Herstellungsverfahren von α-L-Aspartyl-L- phenylalanin-methylester erhalten worden ist, mit einem organischen Lösungsmittel gleichmäßiger Phase in Kontakt gebracht, welches trocken sein kann oder Wasser in einer Menge bis zu 30 Gew.-% enthalten kann, wodurch der Kuchen mit dem organischen Lösungsmittel behandelt wird. So wird z. B. der Kuchen mit einem organischen Lösungsmittel gleichmäßiger Phase gewaschen, welches trocken sein kann oder Wasser in einer Menge bis zu 30 Gew.-% enthalten kann, oder er wird in einem organischen Lösungsmittel gleichmäßiger Phase gerührt, welches trocken sein kann oder Wasser in einer Menge bis zu 30 Gew.-% enthalten kann. Die erhaltene Mischung wird dann der Feststoff-Flüssigkeits- Trennung unterworfen und ein so erhaltener α-APM Kuchen wird anschließend bei Temperaturen von nicht über 60ºC getrocknet.
Der Art und Weise des Inkontaktbringens des α-APM Kuchens mit dem organischen Lösungsmittel zur Behandlung des α-APM Kuchens mit dem organischen Lösungsmittel werden keine besonderen Beschränkungen auferlegt, so lange als das α-APM mit dem organischen Lösungsmittel in genügender Weise in Kontakt kommt. Als spezielle Art der Durchführung des Inkontaktbringens und Behandelns werden die folgenden beiden Verfahren als Beispiel angeführt.
In einem ersten Verfahren wird ein feuchter Kuchen aus α-APM, der durch eines der verschiedenen Herstellungsverfahren erhalten worden ist, mit einem organischen Lösungsmittel von gleichmäßiger Phase gewaschen, wobei das Lösungsmittel trocken sein kann oder Wasser in einer Menge bis zu 30 Gew.-% aufweisen kann. Da ein α-APM Kuchen, der durch Feststoff-Flüssigkeits-Trennung erhalten worden ist, in einem Separator (Filter) verbleibt, ist es nicht notwendig, ein gewünschtes organisches Lösungsmittel, welches fakultativ Wasser in einer Menge bis zu 30 Gew.-% enthalten kann, in den α-APM Kuchen zu gießen, um den α-APM- Kuchen zu waschen.
In einem zweiten Verfahren wird ein feuchter Kuchen aus α-APM, der nach einem der verschiedenen Herstellungsverfahren hergestellt und gegebenenfalls durch Feststoff- Flüssigkeits-Trennung erhalten worden ist, in ein organisches Lösungsmittel gleichmäßiger Phase gegeben. Nach dem Rühren wird die erhaltene Mischung wieder der Feststoff- Flüssigkeits-Trennung unterworfen. In diesem Falle ist das bei dem zweiten Verfahren verwendete organische Lösungsmittel nicht notwendigerweise trocken. Einschließlich des in dem feuchten α-APM Kuchen enthaltenen Wassers kann die organische Phase für die Rührbehandlung ein gleichmäßiges System sein und kann Wasser in einer Menge bis zu 30 Gew.-% enthalten.
Bezüglich des in diesen Verfahren verwendeten organischen Lösungsmittels bestehen keinerlei Beschränkungen, solange dasselbe ein gleichmäßiges System mit dem Wasser bildet. Im Hinblick auf das nachfolgende Trocknen wird ein Lösungsmittel, dessen Siedepunkt bis zu 120ºC unter Normaldruck beträgt, ausgewählt.
Spezielle Beispiele für das organische Lösungsmittel können alkoholartige Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, Isobutanol und tert-Butanol; ketonartige Lösungsmittel wie Aceton und Methyläthylketon; carbonsäureartige Lösungsmittel wie Ameisensäure und Essigsäure; esterartige Lösungsmittel wie Methylformiat, Äthylformiat und Methylacetat; ätherartige Lösungsmittel wie Dioxan und Tetrahydrofuran; 2-Methoxyäthanol; Acetonitril usw. umfassen. Unter diesen werden die alkoholartigen Lösungsmittel, die ketonartigen Lösungsmittel, die ätherartigen Lösungsmittel und Acetonitril hauptsächlich verwendet. Diese Lösungsmittel brauchen nicht besonders trocken zu sein. Es ist daher möglich, ein organisches Lösungsmittel gleichmäßiger Phase zu verwenden, welches Wasser in einer gewissen Menge enthält. Der zulässige Wassergehalt beträgt 30 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 20 Gew.-% oder weniger bei dem ersten Verfahren, während der zulässige Wassergehalt bei der Rührbehandlung 30 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 20 Gew.-% oder weniger beträgt, einschließlich des Wassergehaltes des α-APM-Kuchens bei dem zweiten Verfahren. Ein praktisch trockenes organisches Lösungsmittel kann offensichtlich ebenfalls verwendet werden. Wenn der Wassergehalt die obere Grenze überschreitet, dann können die Aufgaben der vorliegenden Erfindung nicht gelöst werden, unabhängig von der Menge des verwendeten Lösungsmittels, selbst wenn der erhaltene α-APM Kuchen unter milden Bedingungen, die 60ºC nicht überschreiten, getrocknet wird. Unter den vorstehenden als Beispiel erwähnten organischen Lösungsmitteln befinden sich einige Lösungsmittel, deren maximale Wassergehalte, welche die Bildung einer gleichmäßigen organischen Lösungsmittelphase erlauben, geringer sind als 30 Gew.-%, obgleich die maximalen Wassergehalte in Abhängigkeit von der Temperatur variieren. Wenn solch ein Lösungsmittel verwendet wird, dann ist die Verwendung eines organischen Lösungsmittels, welches Wasser in einer geringeren Menge als dem für die Bildung eines gleichmäßigen Systems erforderlichen Wassergehalt, wesentlich zur Lösung der Aufgaben der Erfindung.
Wenn das organische Lösungsmittel in zu geringer Menge verwendet wird, dann ist das anschließende milde Trocknen allein nicht ausreichend, um die Aufgaben der vorliegenden Erfindung zu lösen. Andererseits ist es nicht wirtschaftlich, das organische Lösungsmittel in einer zu großen Menge zu verwenden im Hinblick auf die Wiedergewinnung des Lösungsmittels. Bei dem ersten Verfahren, d. h. dem Waschverfahren, wird das organische Lösungsmittel in einer Menge vom einfachen bis zum zehnfachen des Gewicht des α-APM Kuchens verwendet. Bei dem zweiten Verfahren kann das organische Lösungsmittel in einer Menge verwendet werden die ausreicht, um die Rührbehandlung des α-APM Kuchens durchzuführen, im allgemeinen das 2 bis 20-fache des Gewichtes des α-APM Kuchens.
Welches Verfahren auch immer gewählt wird, so ist es unnötig, den Kontakt und die Behandlung bei einer besonders hohen Temperatur durchzuführen.
In verschiedenen Herstellungsverfahren beginnt der α-APM Kuchen bereits bei Umgebungstemperatur oder einer Temperatur, die etwas niedriger ist, sich auszuscheiden. Daher wird das Inkontaktbringen und Behandeln im allgemeinen bei Umgebungstemperatur oder einer niederen Temperatur, speziell bei 0 bis 40ºC, durchgeführt. Es ergeben sich indessen keine Schwierigkeiten, wenn das Inkontaktbringen und das Behandeln bei Temperaturen außerhalb des obengenannten Bereiches stattfindet. Die Verwendung solcher Temperaturen ist jedoch für den Gesichtspunkt der Rückgewinnungsrate des α-APM und unter dem Gesichtspunkt der Energiebilanz nachteilig.
Ein in der vor stehend beschriebenen Weise erhaltener α-APM Kuchen wird dann getrocknet. Es ist unnötig dieses Trocknen bei einer besonders hohen Temperatur durchzuführen. Das bloße Trocknen unter milden Temperaturbedingungen von 60ºC oder weniger ist ausreichend, um die α-APM Kristalle mit geringer Hygroskopizität zu erhalten.
Das Trocknen kann unter Normaldruck, vermindertem Druck oder unter frei belüfteten Bedingungen erfolgen.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend im einzelnen durch die folgenden Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1:

In 300 ml Wasser wurden 36,7 g (0,1 Mol) α-APM·HCl Dihydrat suspendiert. Während des Rührens bei Raumtemperatur wurde eine 10%ige Lösung von Natriumcarbonat nach und nach tropfenweise zugegeben, bis der pH-Wert von 5,2 erreicht war.
Nach dem einstündigen Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wurde auf 5ºC abgekühlt. Die Kristalle des ausgefallenen α-APM wurden durch Filtrieren gesammelt und dann mit kaltem Wasser gewaschen. Danach wurde der erhaltene feuchte Kuchen viermal mit 20 ml Anteilen von Methanol gewaschen. Der so erhaltene Filterkuchen wurde in gleiche Hälften aufgeteilt. Ein Teil wurde bei 40 bis 45ºC unter vermindertem Druck getrocknet, während der andere Teil bei 40 bis 45ºC unter Normaldruck getrocknet wurde. Nach dem Trocknen betrugen die Gewichte der beiden Teile 12,9 g bzw. 13,1 g.
Aus den so erhaltenen getrockneten Produkten wurden 1,0 g Proben genau abgewogen und ihre Gewichtsverluste nach vierstündigem Trocknen bei 105ºC unter Normaldruck wurden bestimmt. Die Gewichtsverluste nach dem Trocknen beliefen sich auf 1,8% bzw. 2,0%. Die entsprechenden Röntgenstrahlen-Brechungsspektren zeigten die II-Form der Kristalle an. Die so erhaltenen kristallinen Proben wurden bei einer Temperatur von 30ºC und einer 80%igen Raumfeuchtigkeit stehen gelassen. Die Probenahme wurde periodisch wiederholt, so daß der Gewichtsverlust während der vierstündigen Zeitspanne bei 105ºC und damit ihr hygroskopisches Verhalten untersucht wurde. In jeder dieser Proben überstieg der Gewichtsverlust beim Trocknen 3,2% nicht und das Gewicht blieb konstant, wenn der Gewichtsverlust beim Trocknen im Bereich von 3,0 bis 3,2% lag.

Beispiele 2 bis 8 und Vergleichsbeispiel 1:

In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden 36,7 g (0,1 Mol) des α-APM·HCl Dihydrat mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat in Wasser neutralisiert, anschließend filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen, um so die α-APM Kristalle zu erhalten. Die solchermaßen erhaltenen Kristalle wurden umkristallisiert und aus 250 ml 50%iger Methanollösung (Vol.-%) gereinigt. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurde ein Kuchen durch Filtrieren erhalten. Anteile des Kuchens wurden separat gewaschen, wobei die Art und der Wassergehalt des Lösungsmittels geändert wurden. Die so erhaltenen Kuchen wurden separat bei 40 bis 45ºC unter verminderten- Druck getrocknet. Für jedes getrocknete Produkt wurde der Gewichtsverlust beim Trocknen (105ºC/4 Stunden) bestimmt und unter der Bezeichnung Gewichtsverlust beim Trocknen sowie der Hygroskopizitätsgrad nach 2 tägiger Aufbewahrung bei 30ºC und 80% relativer Raumfeuchtigkeit bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Waschlösungsmittel Bsp. Nr. Art Menge Ausbeute Gewichtsverlust nach dem Trocknen Hygroskopizität Methanol Methanol dito Methanol dito Isopropanol dito Dioxan dito Acetonitril dito Aceton dito Vgl.Beisp. Methanol dito
Gewichtsverlust nach 4stündiger Wärmebehandlung bei 105ºC.
Gewichtsverlust beim Trocknen wurde gemessen, nachdem jede Probe 2 Tage bei 30ºC und einer 80%igen relativen Raumfeuchtigkeit gestanden hatte und dann 4 Stunden lang bei 150ºC wärmebehandelt worden war. Die Hygroskopizität wurde als Gewichtsverlust angegeben.

Beispiel 9:

In der gleichen leise wie in Beispiel 1 wurden 36,7 g (0,1 Mol) des α-APM·HCl Dihydrats mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung in Wasser neutralisiert, anschließend durch Filtrierung und Waschen mit kaltem Wasser die α-APM Kristalle erhalten. Die Menge des feuchten Kuchens betrug 59,8 g (α-APM Gehalt 26,1 g). Der feuchte Kuchen wurde unter Rühren 1 Stunde lang bei Raumtemperatur in 330 ml Methanol behandelt und anschließend filtriert. Die so erhaltenen Kristalle wurden bei 50 bis 60ºC unter vermindertem Druck getrocknet und ergaben 24,0 g α-APM. Der Gewichtsverlust beim Trocknen wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 gemessen. Als Resultat ergab sich beim Trocknen ein Gewichtsverlust von 2,0%. Eine übrig gebliebene Probe, die 2 Tage lang bei 30ºC und einer 80%igen relativen Raumfeuchtigkeit stehengeblieben war, hatte nach dem Trocknen einen Gewichtsverlust von 3,1%.

Vergleichsbeispiel 2:

Der feuchte α-APM Kuchen, der in Beispiel 9 durch Neutralisieren von α-APM·HCl erhalten worden war, wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde lang in 330 ml Wasser, die 65 Gew.-% Methanol enthielten, behandelt und anschließend filtriert. Nach dem Trocknen wurden die erhaltenen Kristalle bei 50 bis 60ºC unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei wurden 23,8 g α-APM erhalten. Sein Gewichtsverlust beim Trocknen und der Gewichtsverlust einer Probe der Kristalle nach dem zweistündigen Stehen bei 30ºC und einer 80%igen relativen Feuchtigkeit betrugen 4,8% bzw. 9,3%.

Beispiel 10:

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 wurden 36,7 g (0,1 Mol) α-APM·HCl Dihydrat mit 10%iger wäßriger Lösung von Natriumcarbonat in Wasser neutralisiert, anschließend die so ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und nach ihrem Waschen mit kaltem Wasser wurde bin feuchter α-APM- Kuchen erhalten. Der erhaltene feuchte Kuchen wurde umkristallisiert und aus einem gemischten Lösungsmittel aus 150 ml Methanol und 150 ml Wasser gereinigt. Ein feuchter α-APM Kuchen, der so kristallisiert und abgetrennt worden war, wurde viermal mit 30 ml Anteilen Methanol gewaschen. Der erhaltene Kuchen wurde dann bei 40 bis 45ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 23,8 g α-APM in gereinigter Form erhalten wurden.
Die Bestimmung des Gewichtsverlustes beim Trocknen ergab einen Verlust von 1,7%. Das Röntgenstrahlen-Brechungsspektrum zeigte II-Form Kristalle an. Eine Probe des oben erhaltenen α-APM wurde zwei Tage bei 30ºC und 80%iger relativer Raumfeuchtigkeit stehen gelassen. Der Gewichtsverlust der Probe betrug nach dem Trocknen 2,9%.

Claims

1. Ein Verfahren für die Umwandlung eines alpha-L- Aspartyl-L-phenyl-alanin-ethylesters ("α-ATM"), das aus der kristallinen Form I besteht, in α-APM, das wenigstens einen erhöhten Anteil der kristallinen Form II umfaßt, das die folgenden aufeinanderfolgenden Verfahrensschritte umfaßt:

(i) daß ein Kuchen eines α-APM, umfassend die kristalline Form I, wobei der Kuchen durch Feststoff- Flüssigkeits-Trennung durch ein gewünschtes Herstellungsverfahren für α-APM erhalten worden ist, mit einem organischen Lösungsmittel mit gleichmäßiger Phase in Kontakt gebracht wird, welches trocken ist oder Wasser in einer Menge von bis zu 30 Gew.-% enthält, um dadurch den Kuchen mit dem organischen Lösungsmittel zu behandeln;

(ii) daß das entstehende Gemisch aus dem Kuchen und dem organischen Lösungsmittel Feststoff-Flüssigkeits- Trennung unterworfen wird, um so einen Kuchen zu erhalten; und

(iii) daß der zuletzt genannte Kuchen bei einer Temperatur getrocknet wird, die nicht höher als 60ºC ist.

2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Produkt α-APM mit kristalliner Form II ist.

3. Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 oder 2 beansprucht ist, bei dem der Kontakt zwischen dem Kuchen und dem organischen Lösungsmittel in Verfahrensschritt (i) durchgeführt wird, indem der zuerst genannte Kuchen mit dem organischen Lösungsmittel gewaschen wird.

4. Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 oder 2 beansprucht ist, bei dem der Kontakt zwischen dem Kuchen und dem organischen Lösungsmittel in dem Verfahrensschritt (i) durchgeführt wird, indem der Kuchen in dem organischen Lösungsmittel gerührt wird.

5. Das Verfahren, wie es in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht wird, bei dem das organische Lösungsmittel ein alkoholisches Lösungsmittel ist.

6. Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Ausgangsmaterial ein Kuchen von α-APM ist, der als eine Verunreinigung 5-Benzyl-3,6- dioxopiperazin-2-essigsäure enthält, und das Verfahren dazu dient, diese Verunreinigung zu entfernen.