JPS63156800A - 吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、吸湿性の小さい、保存安定性の優れたα−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
の製造法に関する。

より詳しくは、製造プロセスを通して固液分離されたα
−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンのケーキを
水分含有量３０重量％以下の水と混和する有機溶媒で洗
浄するか、或いは水分含有量３０重量％以下に調整され
た水と混和する有機溶媒中で撹拌処理した後、固液分離
したのち、６０℃以下の温度で乾燥することを特徴とす
る吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルの製造法に関する。

本発明のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル（以下、α−ＡＰＭと略記する）は甘味
剤として有用な物質である。しょ糖の２００倍近い高甘
味を有し、かつ、しょ糖に類似の甘味質であることから
最近ダイエツト甘味剤として、その需要が伸長しつつあ
る。

（従来技術及び問題点） α−ＡＰＭには吸湿性の異なる２種類の結晶型、即ち、
Ｉ型ならびに■型が存在することが知られている。特開
昭６０−３７９４９号によればＩ型結晶は吸湿性の平衡
水分量がおよそ１０％にも達する吸湿性の大きい結晶型
であるのに対して、■型結晶はその吸湿の程度は小さく
、平衡水分量はおよそ３％程度である。

■準結晶のα−ＡＰＭを製品とした場合には、その大き
な吸湿性のため、製品製造から出荷までの過程で、水分
含有量が増加し、規格外製品（日本食品添加物規格では
α−ＡＰＭの水分規格は４．５％以下）に変化し易く、
その為に製品の保存には格段の注意を払う必要があるこ
と、また各種賦形剤とともに顆粒化または錠剤化して甘
味剤製品とした場合にも使用する賦形剤の種類によって
は褐変現象を起こしたり、保存時の顆粒の流動性の低下
、錠剤における水中投入時の崩壊性の低下を起こし易く
、さらには溶解性の低下にもつながることが知られてい
る。

これに対して■準結晶のα−ＡＰＭを製品とした場合に
は、このようなトラブルが生じ難く、その為にα−ＡＰ
Ｍは、この■準結晶の形態での製造し製品とすることが
望まれている。

すでに、α−ＡＰＭの製造法として、これまでに化学的
製造法を中心として色々な製造法が開示されている。Ｎ
−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルを縮合し、得られたＮ−保護−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを脱保護して製造する方法、或いはＮ−ホルミル−し
−アスパラギン酸無水物をＬ−フェニルアラニンと縮合
して得られるＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ
−フェニルアラニンまたはその脱ホルミル化生成物であ
るα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンを塩酸
−メタノール媒体中でエステル化して製造する方法など
多岐に亘る製造法が公知である。いずれの方法において
もα−ＡＰＭは再結晶等の精製操作を行って最終製品と
されるものである。しかし、この精製過程においては、
α−ＡＰＭが有機溶媒に不溶乃至難溶である為、水また
はアルコールと水の混合溶媒からの再結晶操作など精製
操作を経たのち乾燥して製品とするのが一般的である。

しかしながら、このような精製操作で得られるα−ＡＰ
Ｍの結晶は通常■型の結晶であり、吸湿性の高い保存安
定性に乏しい結晶である。

従来、吸湿性の小さい■準結晶の製造に関しては、唯一
特開昭６０−３７９４９号の方法が知られているにすぎ
ない。この方法によれば、通常の方法で得られるＩ準結
晶を８０℃以上の温度で乾燥することによって、Ｉ準結
晶から■準結晶に変換させるとされている。

しかしながら、α−ＡＰＭはその構造からも明らかなよ
うに熱により分子内環化反応を起こし、無味のジケトピ
ペラジン化合物（５−ベンジル−３，６−シオキソピペ
ラジンー２−酢酸）に変化し易く、その為に製品規格上
もこの化合物の許容量が規定されている（日本の食品添
加物基準によればα−ＡＰＭ中の該化合物の許容量は最
大１．５％）。前記の特開昭に記載の方法では８０℃以
上という高い温度で乾燥するので、望ましくない化合物
である上記のジケトピペラジン化合物の副生を起し易い
。その結果、この副生の程度によってはこの化合物の含
有量を製品の規格値以下とするために、再処理しなけれ
ばならない場合も生じる。

因みに、本発明者らが、前記の特開昭に記載の製造例１
の追試、すなわち、α−ＡＰＭの塩酸塩を水中１０％炭
酸ナトリウム水溶液で中和後、濾過、水洗して得たα−
ＡＰＭの結晶を９０℃で減圧乾燥した結果、得られたα
−ＡＰＭはそのＸ線回折スペクトルから確かに■型の結
晶型を有していたが、ジケトピペラジン化合物含有量を
分析したところ、２．３％も検出され、明らかに規格値
を超える数値であった。

このように８０℃以上の温度条件下で乾燥する方法は、
望ましくない化合物の副生を起し易く、工業的見地より
好ましい方法とは言い難い。

ジケトピペラジン化合物の副生を抑制するには本質的に
乾燥温度を下げる必要があり、比較的低い温度で乾燥し
て■準結晶の得られる方法の開発が望まれている。

（問題点を解決するための手段） このような吸湿性の小さいα−ＡＰＭＩＩ型結晶を製造
する技術の水準に鑑み、乾燥時のジケトピペラジン化合
物副生を抑制する為に、より温和な温度条件下で乾燥し
ても、吸湿性の小さいα−ＡＰＭＩＩ型結晶を製造しう
る方法を鋭意検討した結果、驚くべきことに製造プロセ
スを通して得られたα−ＡＰＭの湿ケーキを、例えばメ
タノールで洗浄する操作を行なうと、８０℃以上の高い
温度下での乾燥を必要とすることなく、６０℃以下の温
和な条件で乾燥しても十分に吸湿性の小さい■型結晶が
製造できることがわかった。例えば、α−ＡＰＭの塩酸
塩を水中炭酸ナトリウム水溶液で等電点中和し、固液分
離して得られたα−ＡＰＭの湿ケーキ及びこの温ケーキ
をケーキ中のα−ＡＰＭに対して１倍量のメタノールで
４回洗浄して得られた湿ケーキを減圧下４０〜４５℃で
乾燥した。そしてこれらの乾燥品について食品添加物基
準の乾燥減量（１０５℃／４時間）を測定したところ、
前者の水含有量は５．３％、後者は１．９％であった。

またＸ線回折スペクトル測定の結果、前者はＩ型結晶、
後者は■型結晶であった。

さらにこの方法を詳細に検討した結果、洗浄メタノール
は必ずしも無水である必要はなく、３０重量％程度まで
の水を含有することが許容されること、また洗浄操作に
代わり湿ケーキを溶媒中で撹拌処理する方法であっても
良いこと、さらにはメタノールの他に水と混和する極性
溶媒でも良いことなどがわかり、本発明の方法に到達し
た。

すなわち、本発明は製造プロセスを通して得られるα−
ＡＰＭの湿ケーキを水分含有量３０重量％以下の水と混
和する有機溶媒で洗浄するか、或いは該ケーキをケーキ
中の水分も考慮して水分量３０重量％以下に調整された
水と混和する有機溶媒中で撹拌処理し固液分離したのち
、６０℃以下の温度で乾燥することを特徴とする吸湿性
の小さいα−ＡＰＭｎ型結晶の製造法である。

また本発明の方法は、単に吸湿性の小さいα−ＡＰＭ製
造法としてだけではなく、α−ＡＰＭ製造工程を通して
、例えば精製工程等において前記したジケトピペラジン
化合物が副生じ、最終的に精製分離されたα−ＡＰＭの
湿ケーキ中にもこのジケトピペラジン化合物が混入して
きた場合、その除去方法としても有効であることも見出
した。

本発明の方法において、α−ＡＰＭの製造法としては、
特に限定されるものではな（、各種の方法で得られるα
−ＡＰＭにも適用できる。例えば、α−Ｌ−アスパルチ
ル−し一フェニルアラニンを塩酸−メタノール媒体中で
エステル化し、ついでα−ＡＰＭ塩酸塩を水中塩基で中
和して得られるα−ＡＰＭ結晶、さらにはその結晶を水
中または水とアルコールの混合溶媒から再結晶精製して
得たα−ＡＰＭの結晶、あるいはＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルをアルコールと水の媒体中接触還元し
触媒分離後、晶析して得られるα−ＡＰＭ結晶など種々
の方法で得られるα−ＡＰＭの結晶に適用できる。

本発明の方法においてその具体的実施態様として、つぎ
のような２通りの方法が挙げられる。

第１の方法は、各種の製造法で得られたα−ＡＰＭの湿
ケーキを水含有量が３０重量％以下の水と混和する有機
溶媒で洗浄する方法である。この場合、固液分離された
α−ＡＰＭは分離器（濾過器）に堆積しているので、こ
のケーキ中に所定の有機溶媒を流してα−ＡＰＭ湿ケー
キを洗浄するような操作だけであっても足りる。

第２の方法は、各種の方法で製造され最終的に固液分離
されて得られるα−ＡＰＭの湿ケーキを水と混和する有
機溶媒中で撹拌処理して再び固液分離する方法である。

この場合、使用する有機溶媒は必ずしも無水である必要
はなく、α−ＡＰＭ湿ケーキ中の水を加味して３０重量
％まで許容される。

上記第１ならびに第２の方法において使用される有機溶
媒は水と混和するものであれば特に限定はないが、その
後の乾燥を考慮して常圧下で沸点がおよそ１２０℃程度
までの溶媒が選択される。

具体的にはメタノール、エタノール、１−プロパツール
、２−プロパツール、１−ブタノール、２−ブタノール
、イソブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのア
ルコール系溶媒、アセトンまたはメチルエチルケトンな
どのケトン系溶媒、ギ酸または酢酸などのカルボン酸系
溶媒、ギ酸メチル、ギ酸エチルまたは酢酸メチルなどの
エステル系溶媒、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン
などのエーテル系溶媒、２−メトキシエタノールあるい
はアセトニトリル等である。この中でも、とくにアルコ
ール系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒またはアセ
トニトリルが多用される。これらの有機溶媒は実質的に
無水である必要はなくある程度までの水の含有を許容で
きる。水の許容量は前記第１の方法においては３０重量
％以下、好ましくは２０重量％以下であり、また第２の
方法においてはα−ＡＰＭケーキ中の水分を加味して３
０重量％以下、好ましくは２０重量％以下である。勿論
実質的に無水の有機溶媒も使用できる。水の含有量が上
記の上限を越えると、溶媒の使用量に関係なく得られた
α−ＡＰＭのケーキを、６０℃以下の穏和な条件下で乾
燥しても本発明の目的は達成されない。

また、有機溶媒の使用量が少なすぎると、その後の温和
な乾燥だけでは、同じ（本発明の目的は達成されず、ま
た著しく過剰に用いることは溶媒の回収を考慮すると経
済的ではない。通常、有機溶媒の使用量は第１の洗浄法
ではα−ＡＰＭのケーキに対して１〜１０重量倍であり
、また第２の方法ではα−ＡＰＭのケーキを撹拌処理す
るに可能な量であればよ（、通常２〜２０重量倍で使用
される。

上記の処理はいずれの方法であっても、とくに高い温度
で行う必要はない。

一般に各種の製造法では最終的にα−ＡＰＭは周囲の環
境温度乃至はそれより低い温度で単離されてくる。従っ
て、処理温度も通常周囲環境温度またはそれより低い温
度で行われ、具体的には０〜４０℃で良い。、この範囲
外の温度で行っても問題はないがα−ＡＰＭの回収率や
エネルギー効率の点で不利となるだけで、とりわけ利点
のあるものではない。

以上のようにして、製造プロセスを通して固液分離され
たα−ＡＰＭのケーキを水分含有量３０重量％以下の水
と混和する有機溶媒で洗浄するか、またはこのケーキを
水分含有量３０重量％以下の水　　　　　　・と混和す
る有機溶媒中にて撹拌処理した後、固液分離して得られ
たα−ＡＰＭのケーキは次いで乾燥する。

この乾燥はとりわけ高い温度で乾燥する必要はなく、６
０℃以下の穏和な温度条件下の乾燥だけで吸湿性の小さ
いα−ＡＰＭの結晶を得ることができる。

乾燥は、常圧下、減圧下或いは通気条件下いずれの方法
も可能である。

（作用と効果） 本発明の方法によれば有機溶媒または含水有機溶媒によ
る洗浄或いはそれらの溶媒中での撹拌処理という簡単な
操作で、その後の乾燥温度６０℃以下という温和な乾燥
条件下に吸湿性の小さいα−ＡＰＭ結晶が得られる。乾
燥温度を下げられることはα−ＡＰＭの熱的安定性を考
えた場合乾燥時のジケトピペラジン化合物等の不純物副
生を抑制でき、安定した品質のα−ＡＰＭの製造が可能
となる。工業的にも意義の大きいものがある。

（実施例） 以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１ α−ＡＰＭ塩酸塩の２水和物３６．７ｇ（０，１モル）
を３００ｍ１の水に懸濁させた。室温で撹拌しながら１
０％炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが５．２になるまで徐
々に滴下した。室温で１時間かきまぜたのち５℃に冷却
した。析出しているα−ＡＰＭの結晶を濾別し、冷水で
洗浄した。その後この湿ケーキをさらに冷却された２０
ｍ１のメタノールで４回洗浄した。得られたケーキを２
等分し、一方は４０〜４５℃での減圧乾燥、他方は４０
〜４５℃での常圧乾燥を行った。

乾燥後の重量はそれぞれ１２．９ｇ、１３．１ｇであっ
た・ 得られた乾燥品のそれぞれについて１．０ｇを精秤し、
常圧下１０５℃４時間の条件下に乾燥減量を測定した所
、乾燥減量はそれぞれ１．８％、２．０％であった。ま
たそれぞれのＸ線回折スペクトルは■型結晶を示した。

また得られた再結晶を温度３０℃１相対湿度８０χの条
件下に放置し、経時的にサンプリングし、１０５℃４時
間の条件下での乾燥減量を追跡し、その吸湿性を調べた
結果、両サンプルとも乾燥減量は３．２％を超えること
はなく、３゜０〜３．２χで恒量となった。

実施例２〜８、比較例１ α−ＡＰＭ塩酸塩の２水和物３６．７ｇ（０，１モル）
を実施例１と同様にして水中、１０χ炭酸ナトリウム水
溶液で中和し、濾過、冷水洗浄することによりα−ＡＰ
Ｍ結晶を得た。この結晶を５０％（体積％）メタノール
２５０ｍ１から再結晶精製した。５℃に冷却後、濾過し
たケーキを溶媒の種類ならびに溶媒中の水分含有量を変
えて洗浄し、得られたケーキを減圧下、４０〜４５℃で
乾燥した。各乾燥品について乾燥減量（１０５℃／４時
間）ならびに温度３０℃２相対湿度８０χの条件下での
２日間放置後の吸湿性の程度を乾燥減量の値で調べた。

結果を表−１に示す。

表−１ ｂ）温度３０℃１相対湿度８０χの条件下に２日間放置
した後１０５℃／４時間加熱処理して乾燥減量を測定。

吸湿性はその減量率で示した。

実施例９ α−ＡＰＭ塩酸塩の２水和物３６．７ｇ（０，１モル）
を実施例１と同様にして水中１０χ水酸化ナトリウム水
溶液で中和し、濾過、冷水洗浄することによりα−ＡＰ
Ｍ結晶を得た。湿ケーキの量５９．８ｇ（α−ＡＰＭ含
有量２６．１ｇ）。この湿ケーキを３３０ｍ１のメタノ
ール中で室温、１時間撹拌処理し、濾過した。５０〜６
０℃で減圧乾燥したのち２４．Ｏｇのα−ＡＰＭを得た
。このものの乾燥減量を実施例１と同様にして測定した
結果２．０％であった。また３ｏ″Ｃ相対湿度８０χの
条件下に２日間放置したサンプルの乾燥減量値は３．１
％であった。

比較例２ 実施例９においてα−ＡＰＭ塩酸塩を中和して得たα−
ＡＰＭの湿ケーキを６５重量％メタノール水３３０ｍ１
中で室温１時間撹拌処理し、濾過した。

５０〜６０℃で減圧乾燥後２３．８ｇのα−ＡＰＭを得
た。

このものの乾燥減量及びこのものを３０℃１相対湿度８
０χの条件下に２日間放置した後のサンプルの乾燥減量
はそれぞれ４．８％、９．３％であった。

実施例１０ 実施例１と同様にしてα−ＡＰＭ塩酸塩の２水和物３６
．７ｇ　（０，１モル）を、水中１０χ炭酸ナトリウム
水溶液で中和し、析出した結晶を濾別し、冷水で洗浄す
ることによりα−ＡＰＭの湿ケーキを得た。

得られた湿ケーキをメタノール１５０ｍ１と水１５０ｍ
１の混合溶媒から再結晶精製した。晶析分離されたα−
ＡＰＭの湿ケーキを３０ｍ１　のメタノールで４回洗浄
した。得られたケーキを４０〜４５℃で減圧乾燥し２３
．８ｇの精製されたα−ＡＰＭを得た。

このものの乾燥減量値を測定の結果１．７％であった。

またＸ線回折スペクトルは■型結晶を示し、また３０℃
１相対湿度８０χの条件下に２日間放置後のサンプルの
乾燥減量の値は２．９％であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）製造プロセスを通して固液分離されたα−Ｌ−アス
   パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのケー
   キを、水分含有量３０重量％以下の水と混和する有機溶
   媒で洗浄するか、或いは水分含有量３０重量％以下に調
   整された水と混和する有機溶媒中で撹拌処理した後、固
   液分離しその後６０℃以下の温度で乾燥することを特徴
   とする吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
   ニルアラニンメチルエステルの製造法。