KR20010043389A

KR20010043389A - 신규한 아스파르탐 유도체 결정 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20010043389A
Application number: KR1020007012411A
Authority: KR
Inventors: 기시시타아키히로; 나가시마가즈타카; 이시다히로토시; 나가이다케시
Original assignee: 에가시라 구니오; 아지노모토 가부시키가이샤
Priority date: 1998-05-08
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2001-05-25
Also published as: BR9910298A; CN1299372A; WO1999058554A1; JPH11322788A; EP1076064A1; CA2331810A1; EP1076064A4

Abstract

N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 수용액으로부터 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 석출시키는 데 있어서,

결정 개시 온도를 25℃ 이하로 조절하고, 경우에 따라, 이를 냉각시킨 다음, 석출 결정(B형 결정)을 고액 분리(固液分離)시켜 건조시킨다.

이렇게 하여 건조시킨 결정은 용해 속도가 우수한 에스테르의 신규한 결정(D형 결정)이다. 이러한 결정은 분말 X선 회절법으로 측정하는 경우, 적어도 5.4^o, 8.4^o, 18.8^o및 17.6^o의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 회절 X선 피크를 나타냄을 특징으로 한다.

Description

신규한 아스파르탐 유도체 결정 및 이의 제조방법{Novel aspartame derivative crystal and process for producing the same}

N-(3,3-디메틸부틸)-APM은 감미 효력이 중량비로 아스파르탐의 50배 이상이며 슈크로스(식탁 설탕)의 약 10,000배이므로, 대단히 강력한 감미제를 구성할 수 있다.

감미제는 주로 식품 속에 사용하여 사람에 의해 소비됨을 목적으로 하는 것이므로, 불순물 또는 분해물을 사실상 함유하지 않는 고순도의 제품을 제조할 수 있도록 하는 방법에 따라 제조하지 않으면 안된다. 또한, 이러한 방법은 공업적 규모로 사용할 수 있게 하기 위해, 재현성이 있으며 원가가 비교적 낮아지도록 확립되지 않으면 안된다.

이미 공지되어 있는 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 결정구조는 국제 공개특허공보 제WO 95/30689호에 IR 스펙트럼 데이터로서 기재되어 있다. 또한, 본 발명자들은 이러한 결정은 단결정 구조해석의 결과, 1수화물이며 분말 X선 회절법으로 측정하는 경우에 적어도 6.0^o, 24.8^o, 8.2^o및 16.5^o의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 회절 X선의 특유한 피크를 나타냄을 확인했다. 그리고, 본 발명자들은 편의상 이러한 결정을 A형 결정이라고 호칭하는 것으로 한다.

그러나, 이러한 A형 결정은 물에 대한 용해속도가 느리며 제품 품질의 면에서 상업상 및 공업상의 문제로 되고 있다.

이러한 종래 기술의 배경하에 본 발명의 과제는 용해성이 개선된 고감미도 감미료인 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 신규한 결정을 제공하는 것이다.

본 발명은 고감미도 감미물질인 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 용해성(가용성)이 개선된 신규한 결정 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, L-α-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(APM)는 익히 공지되어 있는 바와 같이 이미 상업화가 확립된 아미노산계 고감미도 감미료의 일종이며 APM 또는 아스파르탐이라고 약칭되고 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 감미물질은 APM 또는 아스파르탐의 유도체라고 생각될 수 있으므로, 이후로는 이를 N-(3,3-디메틸부틸)-APM이라고 약칭한다.

도 1은 B형 결정의 분말 X선 회절도이다.

도 2는 D형 결정의 분말 X선 회절도이다.

도 3은 A형 결정의 분말 X선 회절도이다.

본 발명자들은 이러한 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, N-(3,3-디메틸부틸)-APM을 함유하는 수용액을 결정 석출시키는 데 있어서, 결정이 석출을 개시하는 온도(결정 개시 온도)를 조절하고, 이러한 방식으로 석출된 결정을 고액 분리(固液分離)시키고 건조시켜 용해성이 개선된 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 신규한 결정이 수득됨을 밝혀내고, 이러한 발견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 이와 관련하여, 당해 신규한 결정은 D형 결정이라고 호칭하는 것으로 한다.

즉, 본 발명은 CuKα선을 사용하는 분말 X선 회절법으로 측정하는 경우, A형 결정과는 상이한 회절 각도에서 즉, 적어도 5.4^o, 8.4^o, 18.8^o및 17.6^o의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 회절 X선의 특유한 피크를 나타냄을 특징으로 하는, N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 신규한 결정(D형 결정) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 D형 결정을 취득하기 위해서는, 예를 들면, 다음의 순서로 수행할 수 있다. 즉, 예를 들면, N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 수용액을 결정 석출처리하는 경우, 결정 개시온도를 25℃ 이하, 바람직하게는 20℃ 이하, 보다 바람직하게는 10℃ 이하로 조절하고, 석출 결정을 고액 분리시키고 건조시켜 목적하는 D형 결정을 수득할 수 있다.

N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 제조방법은 각종 합성법 등의 여러 가지 종류의 방법이 공지되어 있지만, 본 발명의 결정은 N-(3,3-디메틸부틸)-APM 그 자체의 제조방법의 종류에 의존하지 않고 얻어지는 것은 말할 필요도 없다.

N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 결정 석출 용매로서는 수성 용매(물 단독 또는 물과 에틸알콜, 메틸알콜, 아세트니트릴 등의 유기용제를 임의로 혼합한 것)를 사용할 수 있지만, 바람직하게는 물이다.

결정 개시점(결정 개시 온도)를 조절하기 위해서는 당업자이면 결정 석출개시전의 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 농도, 냉각속도, 교반속도 등을 조절함으로써 매우 용이하게 달성할 수 있다.

결정이 석출된 후에 보다 낮은 온도까지 다시 냉각시켜 교반 등을 수행함으로써 결정 석출 수율을 확보할 수 있는 것은 말할 필요도 없다.

결정 석출에 의해 석출된 결정을 고액 분리시킨다. 이렇게 하여 수득한 습결정은 분말 X선 회절법에서 회절 각도(2θ, CuKα선)가 적어도 5.1^o, 21.1^o, 21.3^o및 8.3^o에서 특징적인 피크를 나타낸다. 편의상, 이러한 결정을 B형 결정이라고 한다. 고액 분리 방법으로서는 여과 또는 원심분리 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것이 아니다.

B형 결정은 이를 단순히 건조시킴으로써 목적하는 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 결정을 제조할 수 있다.

B형 결정을 건조시켜 D형 결정으로 변환하기 위한 건조장치에는 특별한 제한은 없으며, 통풍 건조기, 유동 건조기, 진공 건조기, 스프레이 건조기, 미크론 건조기 등을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 진공 건조기이다.

B형 결정을 건조시켜 D형 결정으로 변환시키는 경우에 건조의 정도는, 바람직하게는 수분 함량이 3 내지 6중량%로 될 때까지이다.

이렇게 하여 수득한 결정은 그대로 제품으로서 사용할 수 있으며, 또한 다시, 필요에 따라, 또는 경우에 따라, 조립 처리하여 입도가 큰 제품을 수득할 수도 있다. 이러한 경우의 조립기에도 특별한 제한은 없지만, 압편(厭扁) 조립기가 바람직하다.

다음에서 참고예 및 실시예에 따라 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

참고예 1: N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 조제

가스상 수소를 액체층으로 매우 양호하게 이행하는 것이 보증하는 교반 날개가 구비되어 있는 반응기 속으로 교반하면서 연속적으로 다음을 투입한다. 즉, 이온교환수 700ml, 아세트산 4.21ml, 10% 팔라듐탄소 20g, 메탄올 1,300ml, 아스파르탐 56g 및 3,3-디메틸부틸알데히드 25ml이다.

반응기를 질소 가스 기류에서 충전시키고, 반응 혼합물을 유속 200ml/분으로 실온에서 수소화한다. 반응 혼합물을 샘플링하여 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 생성물을 분석함으로써 반응의 진행을 모니터링한다. 6시간 동안 수소화 반응한 후, 반응기를 질소 가스 기류로 채우고, 촉매를 미세공 필터(0.45μm)로 여과하여 당해 반응을 정지시킨다.

수득한 여과액(1,494g)을 분석한 결과, 수율은 81%이다. 이어서, 이러한 여과액을 281g로 농축시켜 메탄올을 제거하고, 10℃에서 밤새 교반하면서 결정을 석출시킨다. 최종적으로, N-(3,3-디메틸부틸)-APM 백색 습(濕)결정(수율 77%) 87g을 고순도(99% 이상, HPLC)로 수득한다.

참고예 2: B형 결정의 제조(기1)

참고예 1에서 조제한 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 일부를 사용하여 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 농도가 2.5중량%로 되도록 N-(3,3-디메틸부틸)-APM 수용액 100g을 조제한다(60℃에서 용해). 이어서, 이를 60℃로부터 25℃에 도달하는 시점에서 백색 결정이 결정화를 개시한다. 액온을 20℃까지 냉각시켜 밤새 숙성시킨 후에 결정을 여과하여 수득한다.

위에서 수득한 습결정을 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 회절 X선을 측정한다. 얻어진 분말 X선 회절도를 도 1에 도시한다.

도면에서 명백한 바와 같이 이러한 습결정은 적어도 5.1^o, 21.1^o, 21.3^o및 8.3^o에서 특징적인 회절 피크를 나타낸다. 앞에서 언급한 바와 같이 이러한 결정은 B형 결정이다.

실시예 1: D형 결정의 제조(번호: 1)

이러한 습윤 B형 결정을 진공 선반식 단계 건조기로 50℃에서 수분 함량이 5중량%로 될 때까지 건조시킨다.

이러한 건조 결정을 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 회절 X선을 측정한다. 얻어진 분말 X선 회절도를 도 2에 도시한다.

도면에서 명백한 바와 같이 건조 결정은 적어도 5.4^o, 8.4^o, 18.8^o및 17.6^o에서 특징적인 회절 피크를 나타낸다. 먼저 언급한 바와 같이 이러한 결정은 D형 결정이다.

참고예 3: B형 결정의 제조(번호: 2)

참고예1에서 조제한 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 일부를 사용하여 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 농도가 2중량%로 되도록 N-(3,3-디메틸부틸)-APM 수용액 100g을 조제한다(6O℃에서 용해). 이어서, 이를 60℃로부터 10℃까지 5분 동안에 걸쳐 교반하면서 냉각시킨다. 액온이 10℃에 도달하는 시점에서 백색 결정이 결정이 생기는 것을 개시한다. 액온을 10℃로 유지하여 밤새 숙성시킨 후에 결정을 여과하여 수득한다.

위에서 얻어진 습결정을 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 회절 X선을 측정한 결과, B형 결정으로 동정된다.

실시예 2: D형 결정의 제조(번호: 2)

이러한 건조 결정을 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 회절 X선을 측정한 결과, D형 결정으로 동정된다.

참고예 4: A형 결정의 제조

참고예 1에서 조제한 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 일부를 사용하여 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 농도가 3중량%로 되도록 N-(3,3-디메틸부틸)-APM 수용액 100g을 조제한다(60℃에서 용해). 이어서, 이를 60℃로부터 30℃까지 5분간에 걸쳐 교반하면서 냉각시킨다. 액온이 30℃에 도달하는 시점에서 백색 결정이 결정화를 개시한다. 액온을 30℃로 유지하여 밤새 숙성시킨 후에 결정을 여과하여 수득한다.

(a) 위에서 수득한 습결정을 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 회절 X선을 측정한다. 얻어진 분말 X선 회절도를 도 3에 도시한다.

도면에서 명백한 바와 같이 이러한 습결정은 적어도 6.0^o, 24.8^o, 8.2^o및 16.5^o에서 A형 결정의 특징적인 회절 피크를 나타낸다.

또한, (b) 이러한 습결정을 50℃로 설정한 진공 선반식 단계 건조기 내에서 건조시켜 수분 5중량%의 건조 결정을 수득한다. 이러한 건조 결정을 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 측정한 결과, 역시 A형 결정이다.

또한, IR 스펙트럼(KBr)으로 측정한 결과, WO 95/30689에 기재된 값과 일치한다.

검사예 1: 건조 결정의 용해속도 측정

A형 결정[참고예4의 (b)] 및 D형 결정(실시예1)의 용해속도를 하기에 기재된 방법으로 측정한다. 즉, 장치는 도야마산교가부시키가이샤제 「DISSOLUTION TESTER(NTR-6100)」를 사용한다. A형 결정 및 D형 결정의 각 0.5g을 20℃로 유지한 900ml의 이온교환수에 투입하여 교반 회전수를 100rpm으로 하여 결정이 완전히 용해되기까지의 시간을 측정한다.

따라서, A형 결정은 약 35분이 소요되는 데 반하여 D형 결정은 약간 약 5분이면 완전히 용해된다.

위에서 명백한 바와 같이 본 발명의 D형 결정은 A형 결정과 비교하여 용해성이 현저하게 개선된 유용한 결정인 것으로 판명됐다.

고감미도 감미료인 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 용해도가 개선된 신규한 결정을 제공할 수 있으며 탁상 감미료, 음료 생산용 감미료, 기타에서의 감미료로서 사용할 수 있다.

Claims

적어도 5.4^o, 8.4^o, 18.8^o및 17.6^o의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 회절 X선의 특유한 피크를 나타냄을 특징으로 하는, N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 신규한 결정.
N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 수용액으로부터 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 석출시키는 데 있어서,

결정 개시 온도를 25℃ 이하로 조절하고, 필요에 따라, 또는 경우에 따라, 다시 냉각시킨 다음, 석출 결정을 고액 분리(固液分離)시켜 건조시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 신규한 결정의 제조방법.
제2항에 있어서, 수분 함량이 3 내지 6중량%로 될 때까지 석출 결정을 건조시킴을 특징으로 하는, 신규한 결정의 제조방법.